CN1690060A - 一种制备i型硫酸氯吡格雷的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备I型硫酸氯吡格雷的方法,包括如下步骤:在惰性气体保护与冰水冷却的条件下,向氯吡格雷盐的有机溶剂混合液中滴加碳酸钠/钾的水溶液,直至混合液的上层溶液pH值大于9;静置分层,用相同有机溶剂萃取水层,与有机相合并后干燥、浓缩得到游离的氯吡格雷碱;再溶于溶剂中,滴加化学计量的硫酸溶液,使氯吡格雷与硫酸成盐生成氯吡格雷硫酸氢盐,控制滴加时混合液的温度在-20~5℃之间;将混合液过滤,真空干燥,即可得到I型硫酸氯吡格雷。经X衍射、红外及DSC谱图等方法确定本发明提供的方法制备的硫酸氯吡格雷为I型晶型,其熔点为181~186℃,比旋度为:52.0~55.0°(c=1,甲醇)。该方法可以方便稳定地制备I型硫酸氯吡格雷。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备I型硫酸氯吡格雷的方法。
背景技术
氯吡格雷(methyl alpa-5(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thieno pyridyl)-acetate)的结构式如式I所示:
式I
硫酸氯吡格雷为氯吡格雷的硫酸盐,其在医药方面是一种抗血小板活性药物。硫酸氯吡格雷存在着多种晶型,如不定型、I型、II型或近来又发现其它的晶体形式。其中作为医药用途,人们更希望得到I型硫酸氯吡格雷。现有的制备方法得到的硫酸氯吡格雷晶体多为不定型、II型或I型与II型的混合物。在专利US281459中公开了一种制备I型硫酸氯吡格雷的方法,但在实际合成中,根据此法人们无法得到稳定的I型硫酸氯吡格雷产品,而往往是I型与II型的混合物,且以II型产物为主。
发明内容
本发明的目的在于克服现有方法不能提供稳定的I型硫酸氯吡格雷的缺陷,从而提供一种可以得到高纯度且性质稳定的制备I型硫酸氯吡格雷的方法。
本发明的目的是通过如下的技术方案实现的:
本发明提供的制备I型硫酸氯吡格雷的方法,包括以下步骤:
1)在惰性(优选N2,Ar2)气体保护与冰水冷却的条件下,向0.01~0.05mol(优选0.02~0.03mol)氯吡格雷盐与50~300ml(优选100ml)有机溶剂A的混合液中,边搅拌边滴加碳酸钠或碳酸钾与30~50毫升离子水组成的水溶液,加入的碳酸钠或碳酸钾与氯吡格雷盐的摩尔比为1.0~3.0(优选1.2~1.5);继续搅拌直至混合液的上层溶液pH值大于9;
2)将步骤1)得到的混合液静置分层,分出下层有机相;上层水层用相同有机溶剂A 30~150ml萃取一次;合并有机相,用硫酸钠或硫酸钾干燥后,浓缩至干,得到游离的氯吡格雷碱;
3)向步骤2)得到的游离的氯吡格雷碱中加入溶剂B 100~300ml,搅拌1小时,使固体残余物完全溶解;将混合液冷却至-20~5℃(优选-15~-5℃),开始滴加化学计量的硫酸溶液,使氯吡格雷与硫酸成盐生成氯吡格雷硫酸氢盐,控制滴加时混合液的温度在-20~5℃(优选-15~-5℃)之间;滴加完毕后,在-20~20℃(优选-10~10℃)继续搅拌10小时;
4)将步骤3)得到的混合液过滤,滤渣用溶剂B 10ml洗涤4次,在40~70℃(优选50~55℃)真空干燥,得到I型硫酸氯吡格雷。
所述步骤1)的氯吡格雷盐为氯吡格雷樟脑磺酸盐、盐酸盐或硫酸盐。
所述步骤1)的溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、***、叔丁基甲基醚或异丙醚。
所述步骤3)的溶剂B为***、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、异丙醚、二氯甲烷或叔丁基甲基醚。
所述步骤3)的硫酸溶液可以用溶剂稀释过的各种浓度的硫酸,也可以是80%以上的硫酸直接使用。
使用本发明提供的方法可以方便稳定地制备I型硫酸氯吡格雷,其收率为50~85%,熔点为181~186℃,比旋度为:52.0~55.0°(c=1,甲醇)。制备的硫酸氯吡格雷的晶型可以根据X衍射、红外及熔点等方法来确定,其红外光谱的主要特征峰为:2987、1753、1222、1175及841cm-1;X光衍射的衍射峰为9.2,10.9,15.2,17.9,18.5,20.6,23.0,23.2,23.4与25.5±0.2;以及DSC谱图都证实了该硫酸氯吡格雷为I型结构的氯吡格雷硫酸氢盐。
附图说明
图1为实施例1制备的硫酸氯吡格雷的X衍射谱图;
图2为实施例1制备的硫酸氯吡格雷的红外光谱图;
图3为实施例1制备的硫酸氯吡格雷的DSC曲线。
具体实施方式
实施例1、
在氩气保护下,12.6克氯吡格雷硫酸盐(0.03mol)与300毫升氯仿一起加入到500毫升三口瓶内,在搅拌下与冰水冷却下,滴加4.5克碳酸钾(0.045mol)与40毫升离子水组成的水溶液,搅拌直至上层pH值大于9;静置分层,分出下层有机相,上层水层用氯仿150毫升萃取一次,合并有机相,用硫酸钾干燥后,浓缩至干,得到游离的氯吡格雷碱;向此游离的氯吡格雷碱中加入叔丁基甲基醚300ml,搅拌1小时,使固体残余物完全溶解;将混合液冷却至-15℃,开始滴加化学计量的40%硫酸溶液,使氯吡格雷与硫酸成盐生成氯吡格雷硫酸氢盐,控制滴加时混合液的温度在-15~-5℃之间;滴加完毕后,在-10~10℃继续搅拌10小时;将此混合液过滤,滤渣用叔丁基甲基醚10ml洗涤4次,在40~70℃真空干燥,得到10.7克I型硫酸氯吡格雷,其比旋度为:52.0°(c=1,甲醇),熔点:181~186℃,收率85%。
其X衍射谱图如图1所示,衍射峰为9.2,10.9,15.2,17.9,18.5,20.6,23.0,23.2,23.4与25.5±0.2;其红外光谱如图2所示,主要特征峰为:2987、1753、1222、1175及841cm-1;其DSC谱图如图3所示。这些都证实了该硫酸氯吡格雷为I型结构的氯吡格雷硫酸氢盐。
实施例2、
在氮气保护下,氯吡格雷樟脑磺酸盐5.39g(0.01mol)与50毫升二氯乙烷一起加入到250毫升三口瓶内,在搅拌下与冰水冷却下,滴加1.48克碳酸钾(0.015mol)与30毫升离子水组成的水溶液,搅拌一小时,测上层pH值大于9;静置分层,分出下层有机相,上层水层用二氯乙烷30毫升萃取一次,合并有机相,用硫酸钠干燥后,浓缩至干,得到游离的氯吡格雷碱;向此游离的氯吡格雷碱中加入乙酸乙酯100ml,搅拌1小时,使固体残余物完全溶解;将混合液冷却至-5℃,开始滴加2.2克90%硫酸,使氯吡格雷与硫酸成盐生成氯吡格雷硫酸氢盐,控制滴加时混合液的温度在-20~5℃之间;滴加完毕后,在-20~20℃继续搅拌10小时;将此混合液过滤,滤渣用乙酸乙酯10ml洗涤4次,在50~55℃真空干燥,得到2.4克I型硫酸氯吡格雷,其比旋度为:53.7°(c=1,甲醇),熔点:182~183℃,收率57%。
实施例3、
在氮气保护下,7.15克氯吡格雷盐酸盐(0.02mol)与100毫升二氯甲烷一起加入到250毫升三口瓶内,在搅拌下与冰水冷却下,滴加2.5克碳酸钠(0.023mol)与30毫升离子水组成的水溶液,搅拌一小时,测上层pH值大于9;静置分层,分出下层有机相,上层水层用二氯甲烷50毫升萃取一次,合并有机相,用硫酸钠干燥后,浓缩至干,得到游离的氯吡格雷碱;向此游离的氯吡格雷碱中加入甲酸乙酯150ml,搅拌1小时,使固体残余物完全溶解;将混合液冷却至-10℃,开始滴加2克浓硫酸,使氯吡格雷与硫酸成盐生成氯吡格雷硫酸氢盐,控制滴加时混合液的温度在-5~5℃之间;滴加完毕后,在0~15℃继续搅拌10小时;将此混合液过滤,滤渣用甲酸乙酯10ml洗涤4次,在50~55℃真空干燥,得到5.4克I型硫酸氯吡格雷,其比旋度为:54.1°(c=1,甲醇),熔点:182.3~183.5℃,收率64%。
实施例4、
在氮气保护下,10.78g氯吡格雷樟脑磺酸盐(0.02mol)与100毫升异丙醚一起加入到250毫升三口瓶内,在搅拌下与冰水冷却下,滴加2.2克碳酸钠(0.021mol)与50毫升离子水组成的水溶液,搅拌一小时,测上层pH值大于9;静置分层,分出下层有机相,上层水层用异丙醚50毫升萃取一次,合并有机相,用硫酸钾干燥后,浓缩至干,得到游离的氯吡格雷碱;向此游离的氯吡格雷碱中加入异丙醚150ml,搅拌1小时,使固体残余物完全溶解;将混合液冷却至-10℃,开始滴加化学计量的浓硫酸,使氯吡格雷与硫酸成盐生成氯吡格雷硫酸氢盐,控制滴加时混合液的温度在-5~5℃之间;滴加完毕后,在-5~15℃继续搅拌10小时;将此混合液过滤,滤渣用异丙醚10ml洗涤4次,在50~55℃真空干燥,得到4.2克I型硫酸氯吡格雷,其比旋度为:53.5°(c=1,甲醇),熔点:182~183℃,收率50%。
Claims (5)
1、一种制备I型硫酸氯吡格雷的方法,包括以下步骤:
1)在惰性气体保护与冰水冷却的条件下,向0.01~0.05mol氯吡格雷盐与50~300ml有机溶剂A的混合液中,边搅拌边滴加碳酸钠或碳酸钾与30~50毫升离子水组成的水溶液,加入的碳酸钠或碳酸钾与氯吡格雷盐的摩尔比为1.0~3.0;继续搅拌直至混合液的上层溶液pH值大于9;所述的溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、***、叔丁基甲基醚或异丙醚;
2)将步骤1)得到的混合液静置分层,分出下层有机相;上层水层用相同有机溶剂A 30~150ml萃取一次;合并有机相,用硫酸钠或硫酸钾干燥后,浓缩至干,得到游离的氯吡格雷碱;
3)向步骤2)得到的游离的氯吡格雷碱中加入溶剂B 100~300ml,搅拌1小时,使固体残余物完全溶解;将混合液冷却至-20~5℃,开始滴加化学计量的硫酸溶液,使氯吡格雷与硫酸成盐生成氯吡格雷硫酸氢盐,控制滴加时混合液的温度在-20~5℃之间;滴加完毕后,在-20~20℃继续搅拌10小时;所述的溶剂B为***、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、异丙醚、二氯甲烷或叔丁基甲基醚;
4)将步骤3)得到的混合液过滤,滤渣用溶剂B 10ml洗涤4次,在40~70℃真空干燥,得到I型硫酸氯吡格雷。
2、如权利要求1所述的制备I型硫酸氯吡格雷的方法,其特征在于,所述的步骤1)的惰性气体为氮气或氩气。
3、如权利要求1所述的制备I型硫酸氯吡格雷的方法,其特征在于,所述步骤1)的氯吡格雷盐为氯吡格雷樟脑磺酸盐、盐酸盐或硫酸盐。
4、如权利要求1所述的制备I型硫酸氯吡格雷的方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)在氮气或氩气保护与冰水冷却的条件下,向0.02~0.03mol氯吡格雷盐与100ml有机溶剂A的混合液中,边搅拌边滴加碳酸钠或碳酸钾与30~50毫升离子水组成的水溶液,加入的碳酸钠或碳酸钾与氯吡格雷盐的摩尔比为1.2~1.5;继续搅拌直至混合液的上层溶液pH值大于9;所述溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、***、叔丁基甲基醚或异丙醚;
2)将步骤1)得到的混合液静置分层,分出下层有机相;上层水层用相同有机溶剂A 30~150ml萃取一次;合并有机相,用硫酸钠或硫酸钾干燥后,浓缩至干,得到游离的氯吡格雷碱;
3)向步骤2)得到的游离的氯吡格雷碱中加入溶剂B 100~300ml,搅拌1小时,使固体残余物完全溶解;将混合液冷却至-15~-5℃,开始滴加化学计量的硫酸溶液,使氯吡格雷与硫酸成盐生成氯吡格雷硫酸氢盐,控制滴加时混合液的温度在-15~-5℃之间;滴加完毕后,在-10~10℃继续搅拌10小时;所述溶剂B为***、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、异丙醚、二氯甲烷或叔丁基甲基醚;
4)将步骤3)得到的混合液过滤,滤渣用溶剂B 10ml洗涤4次,在50~55℃真空干燥,得到I型硫酸氯吡格雷。
5、如权利要求4所述的制备I型硫酸氯吡格雷的方法,其特征在于,所述步骤1)的氯吡格雷盐为氯吡格雷樟脑磺酸盐、盐酸盐或硫酸盐。
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