CN1687100A - 修饰性核苷酸及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及修饰性核苷酸及其用途。本发明发现一类修饰性核苷酸具有抗细菌和真菌作用，可用于制备抗感染药物。
Description
技术领域：
本发明涉及一类修饰性核苷酸，具体涉及一种质子化的核苷酸；本发明还涉及此类化合物的药用组合物，以及所述修饰性核苷酸在制备抗感染药物中的应用。
背景技术：
虽然目前已有多种抗细菌和抗真菌药物。但由于这些抗感染药物的滥用导致出现了众多的药物抗性致病原，有些细菌甚至出现对多种药物的抗性。因此，新的抗感染药物的开发已成为今后新药发展的主要领域和方向。这类新药应具备高效，能促进现有抗感染药物的效果和低剂量等特点，从而降低产生新的抗性病原的可能性。
修饰性核苷酸已被广泛用于疾病的治疗。例如，AZT，ddI，d4T等用于治疗艾滋病。5′-trifluormethyl-2′-deoxyuridine用于治疗疱疹性角膜炎。5′-iodo-1-(2-deoxy-2-fluoro-b-D-arabinofuranosyl)cytosine用于治疗巨细胞病毒，疱疹病毒，EB病毒等的感染(Drug Design and Development，Povl Krogsgaard-Larsen and Hans Bundgaard，Eds，HarwoodAcademic Publishers，1991，ch15)但这类化合物目前仅限于在抗病毒方面的应用，至今尚未用于对细菌和真菌的抗感染方面。
发明内容：
本发明的目的是提供一类新型的抗感染化合物。
本发明发现利用天然核苷酸为基本结构，利用优化的化学合成途径用取代基对其进行取代，所得修饰的核苷酸具有抗细菌和真菌感染活性，并且能增加天然核苷酸的稳定性。
所述修饰的核苷酸的基本结构为：
其中，X和Y分别为5′和3′端保护基团，可为相同或不同的化学基团。这些基团选自直链烷基(如乙基、丙基、丁基)、羟基烷基(如羟丙基、羟丁基)、烷氧基烷基等；
优选的X或Y是正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、4-羟基正丁基(HO-CH3CH2CH2CH2-)；
Z选自H、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的嘌呤基；优选的Z是胸腺嘧啶基和H；
A选自H、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、烯基、烷基醇、苯酚基、烯醇等。
以下三个化合物(其代号分别为NBC-2、NBC-3和NBC-4)是本发明的优选化合物，
| 化合物代号 | X | Y | Z | A |
| NBC-2 | HO-CH3CH2CH2CH2- | HO-CH3CH2CH2CH2- | 胸腺嘧啶基 | -OCH3 |
| NBC-3 | CH3CH2CH2CH2- | CH3CH2CH2CH2- | 胸腺嘧啶基 | H |
| NBC-4 | CH3CH2CH2CH2- | CH3CH2CH2CH2- | H | H |
结构为：
NBC-2
NBC-3
NBC-4
本发明还可以利用质子化过程对修饰性核苷酸进行酸化处理。所述质子化或酸化是指将质子或氢离子加到修饰性核苷酸中的磷酸或保护基团的质子受体上的过程。随着化合物溶液的PH降低，核苷酸被质子化修饰的程度随之增加。当质子化的核苷酸溶于中性水时(PH值约为7)，由于核苷酸被质子化，产生的溶液的PH也会降低。
合成方法为：用碱基与酰胺化物(amidite)反应，然后对3′和5′用保护基进行保护。该合成方法为一步法过程，无需层析分离中间产物。利用此合成途径，产量可达数克至数公斤，纯度通常大于99％。
上述修饰性核苷酸还可进一步经脂质体包装，使其抗感染作用更好；
所述脂质体颗粒大小范围在60nm～110nm之间，优选范围在80nm～100nm之间；
所述脂质体内修饰性核苷酸与脂质的比例(药脂比)为1∶9～1∶3，优选的药脂比为1∶5～1∶3。
所述脂质体含有中性脂类、胆固醇类或聚乙二醇类等物质。在制备脂质体的优选方案中，使用如部分氢化的大豆卵磷脂(Partially hydrogenated soy phosphatidylcholine，PHSPC)、胆固醇(cholesterol)、末端甲氧基的聚乙二醇(methoxy-terminated polyethyleneglycol，mPEG)、乙醇胺磷酸二硬脂酸酯(distearoyl phosphatidyl ethanolamine，DSPE)为原料。
在本发明的一个优选的实例中，所述脂质体中含有部分氢化的大豆卵磷脂(PHSPC)、胆固醇、末端甲氧基的聚乙二醇—乙醇胺磷酸二硬脂酸酯，含量比例为50～60∶30～40∶5～10。
可采用各种本领域技术人员熟知的方法进行脂质体的制备。优选采用乙醇注射法对修饰性核苷酸进行包装，所制备的脂质体具有在体内稳定和循环时间长等特点。
本发明提供的修饰性核苷酸具有抑制细菌生长的活性。所述细菌包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，例如，金黄色葡萄球菌(Straphylococcus aureas)，脓链球菌(Streptococcuspyogenes)，肺炎双球菌(Streptococcus pheumoniae)，分枝杆菌(mycobacterum)和大肠杆菌(E.coli)。本发明提供的修饰性核苷酸具有广泛的临床应用范围，可用于治疗急性，慢性，局部或全身感染。
本发明提供的修饰性核苷酸还具有广谱抑制真菌生长的活性，可用于治疗皮肤真菌病、念珠菌病、花斑菌癣、腿癣、头癣、癣菌病等。所抑制的真菌菌属包括：Trichphyton，Epidermophyton，Microsporum，Candida albicans，Pityrosporum orbiculare，Trichophytonmentagrophytes，Trichphyton mbrum，Epidermophyton floccosum和Trichophyton tonsurans等.
用本发明提供的修饰性核苷酸可以与本领域技术人员熟知的各种药物可接受的载体、辅剂配合，制备成各种剂型的抗菌药物制剂。这些药物可通过常规给药方式应用于临床。
所述抗菌药物制剂包括口服剂，如片剂、胶囊，针剂、外用药，如溶液剂、外用凝胶，外用药膏，还可制成气雾剂等。其制备方法可参照常规药物制剂制备的方法。
具体实施方式：
实施例1 NBC-3的化学合成
将胸腺嘧啶(5.6克)溶于无水丙腈中，共蒸发后，再溶于85毫升无水二氯甲烷中。再将12.67克正丁基氰基乙基-N，N-二异丙基磷酰胺(n-butylcyanoethyl-N，N-diisopropylphosphoramidite)加入胸腺嘧啶溶液中。经剧烈混匀后，加入3.32克(Tetrazole)，过夜搅拌。反应混合物在盐冰浴中(-10℃)冷却后，缓慢加入10ml t-butylhydroperoxide的癸烷溶液(5～6M)。待反应完成后(约2～3小时)，将反应混合物转入分液漏斗，并用50毫升含5％二硫化钠的二氯甲烷洗两次，再用50毫升饱和氯化钠洗一次。待乳浊液分层后，分出有机相。
有机相经过滤后，用旋转真空干燥器挥发二氯甲烷。再用***洗涤含油的癸烷(3×25毫升)，并小心倒掉上层***。再将油相溶于二氯甲烷后(12.5毫升)，加入125毫升***。经过约15分钟静放后，倒掉溶剂，并在真空中干燥油相。
最后将经干燥的油相溶于甲醇(每克油加入10毫升甲醇)，并加入2当量的NaOH，在室温下搅拌约1～2小时，反应混合物经真空浓缩后，用干甲醇共蒸发除去残留水分，使产物成为胶质状。再用丙腈将此胶质物固体化(100毫升，约1～2小时)，然后用真空干燥固体。此固体即为胸嘧啶-3’-5’双磷酸丁酯(Thyamidine-3’-5’-bis-butyl phosphate)。
此产物经31P NMR和1H NMR分析，其纯度大于99％。
实施例2 NBC-3的质子化
NBC-3的质子化可通过使用酸溶液来完成。这些酸溶液包括磷酸、硝酸，盐酸或乙酸。在本实施例中，0.1N的HCl加入到NBC-3溶液中(每毫升100～300 A260单位)直到PH达到1～4.5。
酸化处理后的NBC-3溶液经柱层析(抗酸型BioRad或P4柱)，除去过量的酸和盐。再经冷冻干燥，获得质子化的NBC-3。
当该化合物溶解于水或生理盐水时，溶液的PH应当在1～4范围内。
实施例3 NBC-3脂质体的制备
制备方法采用乙醇注射法。首先将PHSPC，胆固醇和mPEG-DSPE按56∶38∶6溶于乙醇中(脂类终浓度为150mM，乙醇含量约为30％)，搅拌至清亮溶液。
在旋涡震荡器上，缓慢将脂溶液加入到NBC-3溶液中(50mg/ml)。脂溶液与NBC-3溶液的比例为1∶2(v/v)。混合物经200mm的聚碳酸酯膜挤压过滤，形成脂质体。脂质体溶液再经超声处理20秒，冻融四次(冷冻5分钟，融解5分钟)，最后，经透析过夜除去乙醇。再经Sepharose柱将脂质体与未包装的游离NBC-3分开。
用此法制备的脂质体颗粒大小在60～110nm范围之间，NBC-3-5脂类的药脂比为1∶4。
实施例4 NBC-3的抗细菌活性的测定
实验利用脓杆菌慢性呼吸道感染的大鼠模型对NBC-3的活性进行测定(Cash H.A等1979，Amer.Rev.Respir.Dis，119：453-459)。大鼠经麻醉后，通过气管接种肠杆菌(1×107CFU/每只大鼠)，使慢性感染建立。大鼠的麻醉采用注射Ketamine(每公斤体重注射90mg)和Xylazine(每公斤体重注射10mg)。
脂质体包装的NBC-3的给药方式采用一次性通过气管注入大鼠肺部(每只大鼠的剂量为200A)。四天后，处死大鼠，收集肺器官，并对肺组织进行匀浆处理(5ml PBS)
取100微升匀浆液，接种于Trypficase Soya Agar，在37℃下保温1～2天。最后统计菌落生长情况(见下表)。
| 大鼠 | 菌落形成单位(CFU)×104 | |
| PBC对照 | NBC-3处理 | |
| 1 | 0.78 | 0.48 |
| 2 | 1.60 | 0.54 |
| 3 | 20.00 | 0.86 |
| 4 | 3.10 | 0.16 |
| 5 | 0.12 | 0.30 |
| x±SE | 5.12±3.8 | 0.46±0.11 |
从上表可见，与对照相比，NBC-3能够显著地抑制细菌的生长。
实施例5 NBC-3的抗真菌活性
实验利用二种真菌株来证实NBC-3的抗真菌活性。这两个菌株分别为：Candidaalbicans和Saccharomyces pastorianus。实验在24孔板上进行。每孔加入30微升NBC-3(浓度见下表)，20微升真菌细胞(约10个真菌细胞)，150微升10％的Sabouraud dexfrose培养液。
培养板在25℃下，摇动培养24小时，再放在室温下培养24小时后，观察测定真菌生产情况。结果见下表，其中，-代表完全抑制；+代表轻度生长；++代表中度生长；+++代表高度生长。
| 真菌株 | 真菌在不同浓度NBC-3中的生长 | |||||
| 25OD | 12.5OD | 6.25OD | 3.13OD | 1.56OD | 对照 | |
| Candida albicans | - | + | ++ | +++ | +++ | +++ |
| Saccharomycespastorianus | - | - | - | - | + | +++ |
从上表可见，NBC-3可以抑制真菌的生长，在一定的浓度范围内，NBC-3可以完全杀死真菌细胞。
实施例6 NBC-3抗微生物活性浓度的测定
测定使用96-孔板进行。每孔中加入150微升Meuller-Hinton broth(MHB)、30微升经系列稀释的NBC-3和20微升微生物液体(约为106CFU/ml)。在37℃下保温24小时后，记录微生物生长情况。结果见下表。
| 微生物名称 | 特性 | 抑制细菌生长最低浓度(mM) |
| Staph.Aureus | Methicillin & Getamycin抗性 | 0.8 |
| Entero.Faecalis | Vancomycin高度抗性 | 1.6 |
| E.coli | ATCC35218多重药物抗性 | 1.6 |
| Pseudomonas aeruginosa | ATCC9027 | 1.6 |
| Mycobacterium Tuberculosis | H37Rv | 0.8 |
| Candida albicans | 10231 | 6.4 |
| Saccharomyces pastorianus | 2366 | 0.8 |
如上表所示，NBC-3可抑制广泛的微生物生长，特别对药物抗性菌尤为有效。
实施例7 NBC-3抗细菌感染的临床实验
病例选择：用NBC-3进行了抗细菌感染的临床实验研究，选择病例年龄在8-80岁，均发生不同部位的细菌感染，包括面部、四肢、皮肤等感染。
实验药物：脂质体包装的NBC-3液体制剂
实验方法：每日于患处涂抹药物2～4次；对急性感染病人3天后记录治疗效果；对慢性感染病人7天后记录治疗效果。
感染程度按轻重分为10个等级，其中1为最轻级，10为最重级；每级中又分为四个亚级，以不同数量的“+”表示，“+++”为最重的亚级。
实验结果：所有受试者经用药后，均不同程度明显减轻了感染程度。具体实验结果见下表：
| 病例号 | 患者姓名 | 性别 | 年龄 | 疾病 | 治疗前感染程度 | 治疗后感染程度 |
| 1 | L.C. | 男 | 41 | 口腔溃疡 | 10+ | 1-2 |
| 2 | C.S. | 女 | 42 | 感染性鼻疖 | 9 | 1 |
| 3 | J.B. | 女 | 52 | 局部鼻感染 | 5 | 1 |
| 4 | J.R. | 女 | 13 | 痤疮 | 4 | 1 |
| 5 | D.B. | 女 | 51 | 尿道炎 | 8 | 1 |
| 6 | A.R. | 女 | 54 | 尿道炎 | 9 | 4 |
| 7 | L.B. | 女 | 65 | 尿道炎 | 7 | 1 |
| 11 | K.C. | 男 | 67 | 糖尿病型手部溃疡 | 10+++ | 4 |
| 12 | D.C. | 男 | 59 | 蜂窝织炎 | 10+++ | 5 |
| 13 | F.C. | 男 | 80 | 糖尿病型脚部溃疡 | 10+++ | 2 |
| 14 | S.H. | 女 | 60 | 皮肤感染 | 7 | 1 |
| 15 | N.M. | 女 | 46 | 皮肤感染 | 10+ | 1 |
| 16 | K.M. | 女 | 8 | 虫咬性感染 | 5 | 1 |
| 17 | T.B. | 男 | 55 | 刺伤 | 6 | 1 |
| 21 | J.M. | 女 | 28 | 链球菌感染 | 5 | 1 |
| 22 | M.F. | 男 | 37 | 手术伤口感染 | 8 | 1 |
| 23 | C.G. | 女 | 64 | 手术伤口感染 | 9 | 1 |
| 24 | K.F. | 女 | 31 | 瘘 | 8 | 1 |
| 25 | R.C. | 女 | 59 | 瘘 | 10 | 2 |
| 26 | P.C. | 女 | 46 | 瘘 | 9 | 4 |
| 30 | B.D. | 男 | 17 | 痤疮 | 10 | 5 |
| 31 | Z.M. | 男 | 14 | 痤疮 | 5 | 2 |
| 32 | M.R. | 女 | 36 | 痤疮 | 6 | 1 |
| 33 | K.Y. | 女 | 38 | 痤疮 | 6 | 3 |
| 34 | S.G. | 男 | 17 | 痤疮 | 7 | 1 |
| 35 | M.B. | 女 | 15 | 痤疮 | 5 | 1 |
| 36 | C.B. | 女 | 16 | 痤疮 | 5 | 2 |
| 37 | J.F. | 女 | 28 | 痤疮 | 5 | 2 |
| 38 | M.H. | 女 | 40 | 痤疮 | 5 | 1 |
| 39 | S.H. | 女 | 17 | 痤疮 | 5 | 1 |
| 45 | D.W. | 女 | 42 | 尿道炎 | 8 | 1 |
| 46 | D.T. | 女 | 38 | 刺伤 | 7 | 2 |
| 47 | M.J. | 女 | 40 | 刺伤 | 10+ | 3-4 |
| 48 | T.L. | 女 | 12 | 痤疮 | 4 | 2 |
| 49 | M.L. | 女 | 15 | 痤疮 | 5 | 1 |
| 50 | J.B. | 女 | 57 | 尿道炎 | 7 | 1 |
| 51 | S.M. | 女 | 32 | 真菌感染 | 4 | 1 |
| 52 | E.Y. | 男 | 38 | 毛囊炎 | 9 | 2 |
| 53 | J.V | 男 | 6 | 蜂窝织炎 | 10+ | 2 |
| 54 | D.L. | 女 | 32 | 痤疮 | 4 | 1 |
| 55 | K.S. | 女 | 17 | 痤疮 | 10 | 1-2 |
| 56 | B.M. | 男 | 12 | 痤疮 | 6 | 2 |
| 57 | J.C. | 男 | 16 | 痤疮 | 7 | 1 |
| 58 | J.W. | 女 | 26 | 痤疮 | 5 | 1 |
| 59 | T.A. | 女 | 13 | 痤疮 | 5 | 1 |
| 60 | J.H. | 男 | 15 | 痤疮 | 8 | 2 |
| 61 | B.R. | 男 | 15 | 痤疮 | 9 | 3 |
| 62 | H.D. | 女 | 17 | 痤疮 | 10 | 3 |
| 63 | K.M. | 女 | 8 | 耳环孔发炎 | 7 | 1 |
| 64 | P.W. | 女 | 43 | 耳环孔发炎 | 7 | 1 |
| 65 | M.B. | 女 | 40 | 耳环孔发炎 | 7 | 1 |
| 66 | S.M. | 女 | 33 | 耳环孔发炎 | 5 | 1 |
实施例8 NBC-3抗真菌感染的临床实验
病例选择：用NBC-3进行了抗细菌感染的临床实验，8例受试者均有不同程度的脚癣，其感染程度由专科医生确定。
实验药物：脂质体包装的NBC-3喷雾制剂，规格为20 A260单位/ml
实验方法：每日于患处喷药物3次，每次100微升；2周后由专科医生检查并记录治疗效果；感染程度按轻重分为10个等级，其中1为最轻级，10为最重级。
实验结果：受试者局部用药后，均明显减轻了感染程度，具体结果见下表：
| 病例号 | 患者姓名 | 性别 | 年龄 | 治疗前感染程度 | 治疗后感染程度 |
| 8 | P.C. | 女 | 46 | 9 | 1 |
| 9 | K.G. | 女 | 32 | 5 | 1 |
| 10 | W.P. | 女 | 51 | 6 | 2 |
| 18 | P.Y. | 女 | 61 | 7 | 1 |
| 19 | D.A. | 男 | 77 | 8 | 1 |
| 20 | R.C. | 男 | 46 | 7 | 1 |
| 28 | T.H. | 女 | 39 | 7 | 1 |
| 29 | S.L. | 女 | 42 | 8 | 1 |
实施例9 NBC-2和NBC-4抗微生物活性的测定
测定使用96-孔板进行。每孔中加入50微升10％的Meuller-Hinton broth(MHB)、30微升经系列稀释的受试药物(NBC-2和NBC-4)，20微升微生物液体(约为106CFU/ml)。在37℃下保温24小时后，记录微生物生长情况，并测定最低抑菌浓度。结果见下表：
NBC-2的最低抑菌浓度
| 微生物名称 | 特性 | 抑制细菌生长最低浓度(mM) |
| Staph.Aureus | Methicillin & Getamycin抗性 | 1.74 |
| Entero.Faecalis | Vancomycin高度抗性 | 1.74 |
| E.coli | ATCC35218多重药物抗性 | 1.74 |
| Pseudomonas aeruginosa | ATCC9027 | 1.74 |
| Mycobacterium Tuberculosis | H37Rv | 1.74 |
| Candida albicans | 10231 | 13.90 |
| Saccharomyces pastorianus | 2366 | 1.74 |
NBC-4的最低抑菌浓度
| 微生物名称 | 特性 | 抑制细菌生长最低浓度(mM) |
| Staph.Aureus | Methicillin & Getamycin抗性 | 1.60 |
| Entero.Faecalis | Vancomycin高度抗性 | 1.60 |
| E.coli | ATCC35218多重药物抗性 | 1.60 |
| Pseudomonas aeruginosa | ATCC9027 | 1.60 |
| Mycobacterium Tuberculosis | H37Rv | 3.20 |
| Candida albicans | 10231 | 12.80 |
| Saccharomyces pastorianus | 2366 | 1.60 |
如上二表所示，NBC-2和NBC-4可抑制广泛的微生物生长，特别对药物抗性菌尤为有效。
Claims (10)
1.一种抗微生物化合物，其结构为
其中，X和Y选自直链烷基、羟基烷基、烷氧基烷基；
Z选自H、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的嘌呤基；
A选自H、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、烯基、烷基醇、苯酚基、烯醇。
2.权利要求1所述的抗微生物化合物，是质子化的化合物；其中X和/或Y选自正丁基或4-羟基正丁基；Z选自胸腺嘧啶基或H；A选自H或甲氧基。
3.权利要求1所述的抗微生物化合物，其中X和Y均为CH3CH2CH2CH2-，Z是胸腺嘧啶基，A是H。
4.权利要求1所述的抗微生物化合物，特征是以脂质体形式存在。
5.权利要求4所述的抗微生物化合物，所述脂质体中含有下述物质的一种或几种：中性脂类、胆固醇类、聚乙二醇；脂质体中药脂比为1∶9～1∶3；脂质体颗粒大小为60～110nm。
6.权利要求5所述的抗微生物化合物，所述脂质体颗粒大小为80nm～100nm；药脂比为1∶5～1∶3。
7.权利要求5所述的抗微生物化合物，所述脂质体中含有部分氢化的大豆卵磷脂(PHSPC)、胆固醇、末端甲氧基的聚乙二醇—乙醇胺磷酸二硬脂酸酯，含量比例为50～60∶30～40∶5～10。
8.权利要求7所述的抗微生物化合物，所述脂质体中部分氢化的大豆卵磷脂(PHSPC)、胆固醇、末端甲氧基的聚乙二醇—乙醇胺磷酸二硬脂酸酯含量比例为56∶38∶6，颗粒大小为80nm～100nm，药脂比为1∶4。
9.一种抗微生物药物组合物，含有权利要求1～8所述的抗微生物化合物。
10.用权利要求1～8所述的化合物制备抗微生物药物的用途。
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