CN1685186A - 冷冻、混合和解冻生物制药材料的***和方法 - Google Patents

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Abstract

一种用于控制冷冻、贮存和解冻生物制药材料的***，包括用于接收生物制药材料保持容器的腔室。还包括至少一对面对所述生物制药材料保持容器的相对表面。所述相对表面至少一个包括用于接触容器的活动接触表面，从而限制容器与所述活动接触表面之间的间隙。还包括至少一个传热表面，响应所述活动接触表面接触所述容器，所述至少一个传热表面被热耦合到所述生物制药材料保持容器上。另外，所述腔室被配置用来接收用于支撑保持有生物制药材料的容器的支架。此外，该***还包括驱动器，用于使保持有容器的支架在腔室内移动。

Description

冷冻、混合和解冻生物制药材料的***和方法
相关申请
本申请是2002年9月23日提交的第10/254,036号美国专利申请《冷冻、贮存和解冻生物制药材料的***和方法》的后续申请，后者被引入此处以作参考。另外，本申请还是2002年9月23日提交的第10/254,025号美国专利申请的《冷冻、贮存和解冻生物制药材料的***和方法》的后续申请，后者被引入此处以作参考。此外，与本申请同一天提交的第10/455,223号美国专利申请《冷冻、贮存、运输和解冻生物制药材料的***和方法》的内容被引入此处以作参考。另外，2001年7月13日提交的第09/905,488号美国专利申请(2002年9月24日授权的美国专利US6,453,683 B1)和2001年5月22日提交的第09/863,126号美国专利申请的内容也被引入此处以作参考。
技术领域
总的来说，本发明涉及生物制药材料、保存方法和保存***，尤其涉及冷冻、混合和解冻生物制药材料的***和方法
背景技术
在制造、使用、运输、贮存和销售生物制药材料时，其保存(例如低温保存)很重要。例如，在各处理步骤之间以及在贮存过程中，生物制药材料常常靠冷冻保存。与之相似，作为开发过程的一部分，生物制药材料常常被冷冻和解冻，以提高质量或简化开发过程。
在冷冻生物制药材料时，生物制药材料的综合质量、尤其是药物活性应得到理想地保存，使生物制药材料基本不会降级。
当前，生物制药材料的保存(尤其是批量的保存)常常涉及到将盛有液体生物制药材料的容器放在柜式冷冻机、卧式冷冻机或小型冷冻间内，并允许生物制药材料冷冻。尤其是，容器(其体积通常为1升或几升，甚至可能高大10升或数十升)常常被放在柜式冷冻机、卧式冷冻机或小型冷冻间内的架子上，并允许生物制药材料被冷冻。这些容器可以是不锈钢器皿、塑料瓶或烧瓶、或塑料袋。它们通常装有特定的体积，以允许冷冻和膨胀，然后将其转移到温度通常在-20℃到-70℃甚至更低的冷冻机内。
为了有效利用冷冻机内可以利用的空间，这些容器被并排放在一起，有时还被堆成各种排放规律的阵列。在这些条件下，生物制药溶液以不同的速率冷却，冷却速率取决于每个容器与周围冷空气的接触情况以及该容器被相邻容器遮挡的程度。例如，与远离冷却源和/或位于阵列内部的容器相比，靠近冷却源的容器或容器阵列外侧的容器会被更快速地冷却。
一般来说，冷冻机内相邻放置的多个容器之间会产生热梯度。那么冷冻速率和产品质量就取决于冷冻机的实际负荷、容器之间的空间、以及冷冻机内的空气流动。例如，根据各容器在冷冻机内的位置，各容器的内容物会有不同的受热过程。另外，如果一批生物制药材料的各个部分使用不同的容器，由于多个容器在冷冻机内冷冻时的受热过程不同，那么即使是对同一批生物制药材料，其各部分也会有不同的结果，如果贮存排列不规则而又随机，则更是如此。多次冷冻得到的另一个结果是某些容器可能冷却得很慢，以致于目标溶质无法在冰相内再次得到，而是仍保留在逐步变少的液相内。这种现象被称为“低温浓缩”。在某些情况下，这种低温浓缩可能会造成生物制药制品析出，从而导致产品流失。
一次性的容器例如塑料袋或其它挠性容器常常被损坏，这也导致生物制药材料流失。尤其是当生物制药材料在冷冻过程中体积膨胀时，会在装过量的袋子内或在与那袋材料相邻的一袋密闭液体内产生过高的压力，这可能会破坏或损坏袋子的完整性。此外在冷冻、解冻或运输这些容器的过程中，由于例如振动、磨损、冲击、或由于操作者的错误而造成的其它不当处理事故或袋子在使用中保护不当，此类一次性容器例如塑料袋的处理常常造成其损坏。
与之相似，解冻成批的生物制药材料通常要涉及到将其从冷冻机中取出，并允许他们在室温下解冻。这种不受控制的解冻也可以导致产品流失。一般来说，与较慢的解冻相比，快速解冻生物制药材料会使产品流失较少。此外，在解冻过程中也希望可以控制生物制药材料的温度，这是由于一些生物制药材料与高温接触也会导致产品流失。例如，希望生物制药材料在解冻过程中保持在约0℃，此时它仍为液固并存的形式。
此外，希望在高于、低于或等于环境温度的均匀温度下混合成批的液体生物制药材料。在制造、使用、运输和贮存生物制药材料时，生物制药材料在容器内的混合很重要。例如，在各处理步骤之间，生物制药材料常常通过混合被调和、复合或配制，并且在贮存过程中保持均匀。与之相似，作为开发过程的一部分，生物制药材料常常通过混合被调和、复合或配制，以提高质量或简化开发过程。
当前，在某些方面，成批生物制药材料的混合涉及到将包括生物制药材料的产品从容器内转移到带有机械搅拌器的罐内、混合并将材料转移回容器内。在这些操作过程中，密封性会被破坏，并且产品的无菌性和纯度会打折扣。均匀的产品在转移回其最初的容器之后可能再次分离。多次转移可能使产品暴露于过量的剪切和气液界面，这些又会反过来影响产品。这样，就希望不用将生物制药材料转移出容器或将混合器***到容器内即可完成这种混合，例如优选非侵害式混合。在使用这种非侵害式的混合时，生物制药材料的综合质量、无菌性、尤其是药物活性应得到理想地保存，使生物制药材料基本不会降级。
因此，需要冷冻、解冻和混合生物制药材料(尤其是批量生物制药材料)的***和方法，所述***和方法可以被控制，不会造成生物制药材料流失，并且是可重复的。
发明内容
本发明第一方面提供一种用于冷冻生物制药材料尤其是批量生物制药材料的***，它包括一个用于接收生物制药材料保持容器的腔室。该***还包括至少一对面对生物制药材料保持容器的相对表面。至少一个相对表面包括一个用于接触容器的活动接触表面，从而限制了容器和接触表面之间的间隙。响应所述活动接触表面接触所述容器，还包括至少一个热耦合到生物制药材料保持容器上的传热表面。
本发明第二方面提供一种用于冷冻生物制药材料尤其是批量生物制药材料的方法。该方法包括将生物制药材料保持容器***到温度控制单元的一个腔室内。该方法还包括使至少一个接触表面在腔室内移动，从而使容器与至少一个传热表面接触，从而限制容器与至少一个传热表面之间的间隙。
本发明第三方面提供一种用于冷冻、解冻或混合生物制药材料的***，它包括一个用于接收生物制药材料保持容器的腔室。还包括用于使容器在腔室内移动的驱动器和用于控制腔室温度从而控制生物制药材料温度的装置。
本发明第四方面提供一种用于冷冻、解冻或混合生物制药材料的方法，它包括将生物制药材料保持容器***到温度控制单元的一个腔室内。另外，控制腔室的温度，并且容器在温度控制单元内可操作地移动。
附图说明
在说明书后的权利要求书中特别指明了本发明的主题，并明确要求对其进行保护。下面将参照附图详细说明优选实施例，从中不难理解本发明上述的和其它的特点和优点。其中：
图1是根据本发明的与运输车相邻的温度控制单元的透视图，其中温度控制单元接收了一个支撑挠性容器的支架；
图2是图1中的温度控制单元的横截面侧视图；
图3是图1中的温度控制单元的横截面侧视图，显示了压缩挠性容器的板；
图4是可以接收在图1中的支架和温度控制单元内的挠性容器的透视图；
图5是和图4中的挠性容器以及图1中的温度控制单元一起使用的支架的透视图；
图6是接收在图5的支架中的图4的挠性容器的透视图；
图7是图1的一部分的透视图，显示了对齐的温度控制单元的支撑件和运输车的支撑杆；
图8是具有对齐突起的运输车的另一个例子；
图9是图8中运输车的对齐突起的放大透视图；
图10是根据本发明的温度控制单元的另一个实施例的左横截面侧视图；
图11是图10中的***的横截面主视图，其中接收有一个支架；
图12是图10中的温度控制单元的右横截面侧视图；
图13是图10中的温度控制单元的横截面俯视图；
图14是结合到冷却机上的图10的温度控制单元的顶视图；
图15是温度控制单元的另一个实施例，它具有用于接收多个挠性容器的多个内部，这些挠性容器由多个支架支撑，这些支架与具有多个槽的车相邻，这些槽用于接收多个支架；
图16是根据本发明的温度控制单元的另一个实施例的横截面侧视图；
图17是图16中的温度控制单元的横截面主视图；
图18是图16中的温度控制单元的横截面后视图；
图19是图16中的温度控制单元的横截面俯视图；
图20是根据本发明的温度控制单元的另一个实施例的横截面侧视图；
图21是图20中的温度控制单元的横截面主视图；
图22是图20中的温度控制单元的横截面后视图；
图23是图20中的温度控制单元的横截面俯视图；以及
图24是根据本发明的温度控制单元的另一个实施例的横截面主视图。
具体实施方式
根据本发明的原则，提供了多种用于冷冻、解冻和/或混合生物制药材料的***和方法。
在图1-7所示的典型实施例中，显示了用于冷却、冷冻、保存、处理、运输、解冻和/或混合生物制药材料的***的各个部分。该***可以包括用于接收无菌容器例如适于容纳生物制药材料的挠性容器10的温度控制单元20(例如冷冻-解冻模块)。此外，温度控制单元20可用于接收支撑容器10的支撑结构，例如支架15。
温度控制单元20用于控制其腔室或内部26的温度，如图1-3所示，它可以包括一个或多个狭槽25。另外，温度控制单元20本身可以包括或者说可以被结合到控制部分21和/或传感器(例如温度传感器18)上，因此当挠性容器10被***到温度控制单元20的内部26内时，允许用户控制生物制药材料在挠性容器10内的例如加热、冷却、冷冻、搅拌、解冻或混合。举例来说，通过吹送连续的冷或暖空气流、或通过使容器与冷或暖表面直接接触、或通过喷洒冷却液体(例如液氮)可以控制放在温度控制单元20内的挠性容器10的内容物的加热、冷却、冷冻或解冻。
在一个实施例中，温度控制单元20包括具有一块或多块传热板或导热板的换热器，用于加热和/或冷却挠性容器10以及其内容纳的生物制药材料，如图7所示，该图显示了内部26的其中一个狭槽25的横截面主视图。例如，温度控制单元20可以包括用于接触挠性容器10以冷却或加热其内容物的板28。一块或多块板28可以让传热流体例如水、油、乙二醇、硅酮油、热空气、冷空气、乙醇、氟利昂、冷冻的盐水、液氮或本领域熟练技术人员知道的其它传热流体在其内循环。板28还可以包括传热强化结构，例如翅和销，这是由于产品解冻需要高的热通量，本领域熟练技术人员不难理解这一点。
一块或多块板28也可以包括安装在板28的内部或外部上的温度传感器，或者说它可以与其形成一体。温度传感器18可以检测到一块或多块板28以及它上面一个或多个位置处的温度。温度控制单元20的控制器部分21可以耦合到温度传感器18以及温度控制单元20的传热流体控制部分22上。当温度传感器18检测到温度时，由控制器部分21控制的传热流体控制部分22可以使这些传热流体通过板28循环。控制器部分21可以控制传热流体控制部分22以控制传热流体的温度。
在另外一个例子中，温度传感器(未示出)可以位于板的传热流体入口(未示出)内和/或这块板的传热流体出口(未示出)内。在这两个点处测得的温差可用于确定保持在容器10内的生物制药材料的温度。这样，控制器21可以调节传热流体向一块或多块板28的流动，从而调节保持在容器10内的生物制药材料的温度，其中容器10位于温度控制单元20的内部26的狭槽25内。更具体地是，控制器21可以造成传热流体控制部分22使传热流体在板28内循环，从而提升或降低板28的温度，以降低或提升与板28接触的容器10的温度。这样，生物制药材料的温度得以被控制(例如，它可以被解冻或冷冻)。在另外一个例子中，通过让控制器部分21以预定的方式控制传热流体向板28的流动就可以如此控制传热板28，无需来自耦合到板28上的传感器或传热流体的反馈。
温度传感器和保持在温度控制单元内的生物制药材料的控制的其它例子在2002年7月15日提交的第10/188,639号共有的美国专利申请《具有受控的树枝状冷冻前锋速度的低温保存***》有充分的说明，该申请是美国专利US6,453,683的后续申请，后者又是第09/863,126号美国专利申请的后续申请，其全文被引入此处以作参考。
另外，如图2-3所示，一块或多块板28可以是可移动的，因此当挠性容器10被接收在支架15内且支架15被接收在温度控制单元20的内部26的狭槽25内时，板28可以压缩挠性容器10。此外，板28还可以是静止的，并且温度控制单元20可以包括一块或多块非温度控制的活动板、表面或壁面(未示出)，当挠性容器10和支架15被接收在狭槽25内时，这些活动板可用于压缩挠性容器10。在一个例子中，这些非温度控制的活动板可以压缩一个容器，而该容器可通过鼓风冷冻或无需接触传热板(例如通过对流冷却)即可控制容器温度的其它装置来冷却。在另外一个例子中，板28可以控制容器的温度，并且沿着这些额外的非温度控制的活动板、表面或壁面可以移动。
挠性容器10可以由层叠薄膜构成，它包括多个层，并且其内部容积可以在例如0.01-100升之间。此外，挠性容器可以有多种尺寸以适应不同的用途，例如，可以使用8.3升和16.6升的挠性容器。另外，挠性容器10内部与生物制药产品接触的层可以由例如低密度聚乙烯、甚低密度聚乙烯乙烯醋酸乙烯共聚物、聚酯、聚酰胺、聚氯乙烯、聚丙烯、聚氟乙烯、聚亚乙烯氟、聚氨酯或氟代乙丙烯形成。气体或水蒸气阻挡层也可以由在聚酰胺中的乙烯/乙烯醇共聚物的混合物或乙烯醋酸乙烯共聚物形成。此外，挠性容器10可以包括一个具有高机械强度的层(例如聚酰胺)和一个对热焊接有绝缘效果的外层(例如聚酯)。这些层可以适应温暖或寒冷的条件，并且可以经受住为消毒而进行的电离辐射。另外，挠性容器10可以有大的表面积体积比和相对较薄的壁，因此当其放在温度控制单元20内时，可以促进通过它的热传递。组成挠性容器的材料的一个例子公开在Vallot的美国专利US5988422中，该专利的全部主题被引入此处以作参考。另外，挠性容器10可以是一次性的，这样不但使用方便，此外在重复使用其它类型的容器时，可防止因此而可能造成的挠性容器10内部的交叉污染。
容器10可以被构造用来接收和容纳冷冻的和/或液态的生物制药材料。在一个实施例中，生物制药材料可以包括蛋白质溶液、蛋白质配方、氨基酸溶液、氨基酸配方、肽溶液、肽配方、DNA溶液、DNA配方、RNA溶液、RNA配方、核酸溶液、核酸配方、抗体及其片断、酶及其片断、疫苗、病毒及其片断、生物细胞悬浮液、生物细胞片断悬浮液(包括细胞器、细胞核、内含体、膜蛋白和/或细胞膜)、组织片断悬浮液、细胞集合体悬浮液、溶液中的生物组织、溶液中的器官、溶液中的胚胎、细胞培养基、血清、生物制剂、血液制品、保存液、发酵液、带有或没有细胞的细胞培养液、上述物质的混合物以及生物催化剂及其片断。
无菌的挠性容器10可以被构造成适于被接收在用于支撑挠性容器10的支架15内。例如，如图4-6所示，挠性容器10可以包括朝外伸且适于被接收在支架15的槽200内的凸缘100。例如，凸缘100可以是在尺寸上适于被接收在槽200内的塑料加强杆。这样，凸缘100和挠性容器10就可以向下垂直***或垂直向上取出，但由于凸缘100与槽200啮合，因此不可以沿横向或除上、下方向以外的其它方向移动。这样，凸缘100可使放于其上的载荷沿挠性容器10的三个不同侧面(即两个侧面和底面)分布，从而可以沿横向支撑挠性容器10、在充填过程中保持挠性容器10的形状、减少容器10的松弛并确保挠性容器10的尺寸稳定性。
此外，挠性容器10可以包括从挠性容器10的顶侧11伸出的水平延伸的凸缘或棒(未示出)。水平延伸的凸缘可以被构造成适于被接收在槽200内，并且可以基本垂直于凸缘100。水平延伸的凸缘也可以被构造成连接到支架15的顶部上，这样当挠性容器10被接收在支架15内时，可以减少挠性容器10的松弛。
挠性容器10也可以包括显示突起110或用于接收标签的其它部件，从而就挠性容器10的内容物向用户提供标识。这种标签可以包括书写的信息、植入的微型芯片、RF发射机和/或电子或磁性条形码，用于标识挠性容器10的内容物，从而便于识别、追踪、和/或表征其内容物。因此当支架15贮存在还有看起来与之相似的其它支架和挠性容器的大型冷冻机内时，使用标签可以简化贮存在挠性容器10的材料的管理，其中挠性容器10被放在支架15内。
如图4和6所示，挠性容器10可以包括一个或多个端口或导管120，从而允许向挠性容器10内充填或从其内部排出生物制药材料或其它固体、液体或气体。导管120也可以用于将测量探测器(未示出)***到挠性容器10内(例如pH电极、电导率传感器、温度探测器、离子选择电极、光谱光度探测器、超声传感器、光纤)。导管120可以放在容器的顶部和/或挠性容器10的底部。导管的位置可便于容器的充填或排放。导管120可以与挠性容器10形成一体，或者可以连接到容器的接收部上。例如，可以用放在入口内的配件将导管120连接到接收部上。配件(例如美国专利US6186932公开的那些配件)可用来连接这些导管。另外，最好使用可以保持容器或挠性容器内的内容物无菌的配件。这些配件可以被构造成不同的形状，例如直线形配件和/或角形配件，如果需要，包括90°的弯头。在另一个例子中，导管120可以包括一个过滤器(未示出)，以从生物制药材料中过滤出任何杂质或其它不想要的材料。
例如，一根导管120可以是容器10底部上的排料管121。排料管121可以包括夹子122或阀门(未示出)，从而允许有选择地排放容器10。此外排料管121可以是任意长度，从而允许有效地排放容器10。在一个例子中，排料管121的长度可以使它被接收在支架15的导管接收槽255内。更具体地是，导管121的长度允许它从容器10的底部延伸到容器10的侧部再到支架15的顶部最后回到槽255内支架15的底部。槽255还可以包括沿其长度间隔开的保持件256，排料管121可以***其下。保持件256可以跨过槽255延伸一段距离(图8)，因此排料管121可以***到保持件256之下，但保持件256可以防止排料管121从槽255中移出。在另一个例子中，一根导管120可以包括从容器10的外部延伸到其内部的套管(未示出)，因此温度探测器和其它探测装置可以***到该套管内，从而允许测量容器10内的生物制药材料。这种温度传感器的一个例子是电阻测温器。在另一个例子中，导管120的第一顶部导管124可以包括夹子123或阀门(未示出)，从而允许通过它以与排料管121和夹子122相似的方式选择性地充填和/或排放生物制药材料。
支架15可以被构造成用于接收和支撑挠性容器10，从而为挠性容器10提供额外的刚性和支撑，这样便于它的处理、贮存、运输和/或温度控制。支架15可以包括第一开口210和第二开口211(图2-3和5-6)，开口211位于支架15的与开口210相对的侧面上。当挠性容器10被接收于温度控制单元20的内部26内时，这些开口使挠性容器10的大量表面暴露给温度控制单元20的内部26。通过这些开口，挠性容器10可以接触各传热表面，例如板28(图2-3)、控制温度下的空气或温度控制单元20内喷洒的冷却液体。例如，挠性容器10的第一侧12可以通过开口210接触温度控制单元20(图1)的内部26的传热面(例如其中的一块板28)，以控制挠性容器10内生物制药材料的温度。在另外一个例子中，挠性容器10的侧面12可以暴露给温度控制单元20内的静止的或循环的空气。例如，当挠性容器10被接收在支架15且支架15被接收在温度控制单元20的狭槽25内时，生物制药材料可以在挠性容器10内被冷冻或解冻。
支架15还可以包括向上延伸的侧面260、底部270和顶部280，用于保护和支撑挠性容器10。另外，如图5和6清楚所示，顶部280可以包括一个或多个手柄285。支架15可以优选由保持稳定并保持其结构性质的材料形成。特别是，这些材料应该保持其承载能力，并表现出不高于-80℃的玻璃转化温度，此外对生物制药中常用的各种清洁剂和清洁方法有抵抗力，例如对氢氧化钠、次氯酸钠(CLOROX)、过乙酸等有抵抗力。
例如，侧面260可以由氟聚合物树脂(例如特氟隆)形成，而顶部280和底部270可以由不锈钢形成。另外，侧面260、底面270和/或顶部280可以由包括铝、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯和聚砜(例如)在内的任何数目的其它材料制成。还有一些材料可以包括合成材料，例如玻璃强化塑料、碳纤维强化树脂或已知可以提供高强度/重量比的其它工程塑料，这些材料可以在所关心的各种温度下使用。本领域熟练技术人员不难理解，侧面260、底面270和/或顶部280可以是单件的、或整体形成为一件，或适当连接在一起。此外，侧面260、底面270和/或顶部280可以由相同的材料(例如不锈钢)形成，或者由不同的材料形成然后连接在一起。支架15也可以包括一个或多个用于将支架15保持在垂直位置的底部元件14。本领域熟练技术人员不难理解，底部元件14可以整体形成到或连接到支架15的一个或多个侧面260上。
另外，如图2-3所示，当挠性容器10充填有大量的生物制药材料并且挠性容器10和支架15被接收在温度控制单元20的内部26的狭槽25内时，如上所述，温度控制单元20的板28(图2-3)可以被构造成适于接触并压缩挠性容器10。此外，如图3所示，挠性容器10的内容物可以被冷冻或固化，同时在温度控制单元20内板28压缩挠性容器10，从而造成挠性容器10在支架15的第一开口210和第二开口211(图4)之间的方向上具有尺寸或宽度115，这一尺寸或宽度小于或等于支架15的内部240与宽度115相同方向上的尺寸或宽度230。这样，其内在冷冻生物制药材料的挠性容器10可以被限制在由支架15限定的壳或厚度内。通过将挠性容器10压缩在支架15内，其内有生物制药材料的挠性容器10可以得到一个基本为矩形的横截面。如图3所示，该横截面促进了挠性容器10和传热板28之间的接触。在挠性容器10的各角更是如此，这就允许以均匀的方式沿垂直于板28的方向进行冷冻。此外，压缩挠性容器10可以迫使挠性容器10内的生物制药材料占据板28和挠性容器10之间的任何空隙或空间。通过减少这些空隙或空间或使其最小化，板28与挠性容器10的接触可以更均匀，从而更均匀地冷却挠性容器10内的生物制药材料。在另外一个例子中，通过与板28的这种接触，生物制药材料可以在温度控制单元20加热或解冻。
如图7所示，运输车290可以被构造用来接收用于支撑生物制药材料保持容器10的支架15，从而允许生物制药材料被运输和/或贮存在其内。例如，支架15的宽度230可以小于或等于车290的车槽297的尺寸或宽度295，从而允许支架15被接收在车290内。
在一个例子中，如图1和7所示，温度控制单元20的每个槽25还可以包括用于将支架15保持在温度控制单元20内部26的狭槽25内的支撑件122。另外，如图1、2、3和7所示，支撑件122可以包括一根或多根支架支撑杆121和一个用于接收支架15的开口24。特别的是，支架15的顶部17可以被定位在支架支撑杆121上，而挠性容器10和支架15的其余部分可以被接收在狭槽25内的支撑件122的开口24内。在另外一个实施例中，支架15可以包括位于其外表面上的突起(未示出)，这些突起可以与支架支撑杆121内表面上的槽(未示出)啮合，从而将支架15支撑在狭槽25内。此外，这些突起可以在支撑杆121上，而槽可以在支架15上。在其它实施例中，支架15可以搁在狭槽25的底面291上，且支撑杆121为支架提供横向支撑。
温度控制单元20和运输车290可以位于相邻的位置，因此支架15可以从支撑件122滑到运输车290的槽297内。另外车槽297可以包括一个或多个用于将支架15支撑在车槽297内的槽支撑件或支撑杆292。在一个例子中，支撑件22(例如支架支撑杆121)顶部的高度可以与支撑杆292顶部的高度相同，从而便于支架15在两者之间移动。在另一个例子中，当支架15的底部被连接到支撑件22时，其高度可以与车槽297底部298的高度相同，从而便于支架15在两者之间移动。这样，当温度控制单元20和车290处于相邻的位置时，就可以轻松地将支架15从温度控制单元20内部26(例如从狭槽25)移动到车290的槽297内。例如，可以用手把支架15从与温度控制单元20相邻的运输车290滑动到支撑杆121上。支架支撑杆121可以涂上一种材料，或者由这种材料形成，这种材料允许支架15轻松地滑动。如图1、7和8所示，运输车290可以具有多个槽297，当其与具有多个狭槽25的温度控制单元20相邻时，用于接收多个支架15(图8中未示)。如图8所示，用户可以将支架15从车290上直接滑到狭槽25内。此外，这些支架可以以相同的方式从狭槽25滑到槽297内。
如图1、8和9所示，温度控制单元20也可以包括一个或多个用于接收一个或多个对齐突起293的凹槽23。对齐突起的尺寸适于装配在凹槽23内，因此通过将对齐突起293接收在凹槽23内，狭槽25可以与槽297对齐。这种对齐便于支架15从车290的槽297滑动到温度控制单元20内部26的狭槽25内，反之亦然。更具体地是，如图1所示，支撑件122的支撑杆121可以与杆292对齐，因此当对齐突起293被接收在凹槽23内时，支架15可以沿直线从温度控制单元20滑动到车290，反之亦然。另外，在一个未示出的例子中，温度控制单元20可以包括可接收在车290的凹槽(未示出)内的对齐突起(未示出)。在另外一个例子中，温度控制单元20可以包括一个或多个凹槽以及一个或多个突起，而车290也可以包括一个或多个凹槽以及一个或多个突起，各突起被接收在各凹槽内，从而使温度控制单元和车对齐。
在一个未示出的例子中，车290可以有多个绝缘壁(未示出)，用于减少保持有一个或多个挠性容器10的支架15在贮存或运输过程中的热量损失。另外，为了使挠性容器10中盛放的生物制药产品长期保存在液态或冷冻状态下，小型冷冻间、卧式或柜式冷却机或冷冻机(未示出)可以装有多个适于接收支架15的杆或槽支架或支撑杆(未示出)。这些杆或支架也可以位于与杆292相同的高度，从而便于支架15在两者之间由用户移动。
在另外一个未示出的例子中，温度控制单元20可以在轮子(未示出)上移动，从而允许牵引结构(未示出)沿轨道(未示出)牵引或推动它。这一运动可以包括温度控制单元20的摆动或往复运动。例如，温度控制单元20可以从第一位置沿轨道(未示出)运行到第二位置，然后还可以返回到第一位置。这两个位置之间的距离限定了一个冲程距离。轨道可以被构造成用于将轮子(未示出)保持在其间。这种运动的其它例子包括变化的加速运动、在每个冲程末尾停止的摆动、以及具有附加振动的运动，这些公开在共有的美国专利申请No.09/579,846中，该文被引入此处以作参考。另外，轨道(未示出)可以是例如U形的、V形的、L形的、或倒V形的，从而保持温度控制单元20沿固定的方向和/或固定的路线运动，这也公开在所参考的专利申请中。
其内有支架15和容器10的温度控制单元20的这种运动可以搅拌保持在容器10内的生物制药材料，从而促进其解冻和混合。这种混合可以出于加工目的而进行，并且可以与例如溶解、均质化、化学/生化反应、调配或复合结合起来。例如，由于容器10的一个或多个侧面(例如第一侧面12)的运动而施加的力可以造成保持在容器10的部分或全部生物制药材料湍动。这种湍动可以促进生物制药材料的解冻和混合。更具体地是，使靠近容器壁的部分解冻的包括生物制药材料的固液混合物产生运动可以加速生物制药材料的解冻速率，其中容器壁可以接触传热表面，例如板28。液体和固体的运动模式可能相似也可能不相似(器皿内漂浮的固体物质的动力学与液体物质的动力学可能相似也可能不相似)。因此，在固体部分完全解冻之后，运动参数(例如冲程或频率)可能改变。例如，在生物制药材料的解冻过程中，温度控制单元20的摆动或往复运动速率可能大于生物制药材料解冻之后的速率，并且没有解冻就会出现混合。这些速率可根据各种因素确定，这些因素包括液位、摆动的时间和/或距离、以及所用容器的几何形状。
液体和固体相对容器及其内部结构的上述动态运动可以使液相产生湍流，影响传热表面例如容器的加热壁和底部以及熔融固体表面处的边界层，并混合液体。结果，表面和生物制药溶液的液固相之间的传热得以大大加强。增加的传热速率导致非常快速的解冻，这可能减少或消除在传统的慢速解冻过程中存在的产品降级。
另外，上述的混合取决于容器的形状、液体深度和运动参数(例如频率、振幅)。此外，这种混合是不扩散的，因为不必将搅拌器或其它混合器***其内以便于混合。相反，混合是由因温度控制单元20的运动而施加到容器10内生物制药材料上的力引起的，从而造成生物制药材料湍动。这种混合的非扩散性限制了生物制药材料的污染，这是由于不需要将混合机械***到容器10内，并且无需打开容器即可混合其内的内容物。这样就可以保持生物制药材料无菌。此外，在另外一个例子中，由保持在容器10内的危险生物材料造成的环境污染可得以避免，这是由于不需要打开容器10***混合机械，当从容器10内取出混合机械时可能会污染环境。
如上所述，可以利用温度控制单元20的运动(例如摆动或往复运动)来促进保持在容器10内的生物制药材料的解冻和混合。这种摆动可以是和谐的也可以是不和谐的。此外，这种运动可以是微动(例如小振幅高频率)也可以是宏动(例如大振幅低频率)，这在共有的美国专利申请No.09/579,846中已经公开。此外，也可以将微动和宏动结合起来。这种运动与无动解冻相比可以加速解冻，并且可以加强混合和产品的均质化。用于解冻时，温度控制单元20沿轨道(未示出)的摆动频率优选可达20Hz。这种运动也可以和较高频率的运动(举例来说，诸如50Hz的运动)叠加在一起。另外，为了进行混合和其它处理，较高的频率也可以用在沿轨道(未示出)的运动中。
用于接收由支架15支撑的挠性容器10的温度控制单元400的另一个例子如图10-13所示。支架15可以被接收在温度控制单元400的腔室或内部415内的接收支架401上，接收支架401具有第一杆402和第二杆403。传热板428可以向相移动，并且可以压缩保持在挠性容器10内的生物制药材料并控制其温度。传热流体可以通过传热导管410被送到板428并从其接收。由手动致动或由计算单元(未示出)控制的可以伸缩的线性致动机构或活塞405可以使板428运动。活塞405(如图10的虚线所示)缩回可使板428向相移动，而活塞405(如图10所示)伸出可使板428背向移动。
特别的是，活塞405的缩回可以通过驱动轴元件406旋转驱动轴420，以旋转第一旋转元件425，从而朝向挠性容器10驱动传热板428的第一传热板429，并驱动传热板428的第二传热板427。第二旋转元件430支撑第一板429的底部，并绕枢轴432旋转。中间联结元件435可以联结到轴420上，因此因活塞405缩回而引起的轴420的旋转会使中间联结元件435运动。交叉联结元件440借助销437可以被耦合到中间联结元件435上，因此因轴420旋转而引起的中间联结元件435的运动会造成交叉联结元件440朝向温度控制单元400的右侧450移动。交叉联结元件440也可以借助第二从动轴元件426连接到第二从动轴470上。第三旋转元件460可以连接到第二从动轴470和第二板427上。这样，交叉联结元件440朝向右侧450的移动可以造成第二从动轴470移动，从而使第三旋转元件460和从而板427朝向挠性容器10和第一板429旋转。第四旋转元件465可以连接到第二板427上，并且可以绕旋转轴467旋转以支撑第二板427的底部。本领域熟练技术人员不难理解，活塞405伸出可以造成第一板429和第二板427背向并背离挠性容器10移动。另外，其它旋转元件480可以连接到驱动轴420、第二从动轴70、旋转轴432和旋转轴467以及板428上以支撑这些板，并允许其向相旋转。
另外，支撑挠性容器10的支架15可以在温度控制单元400内移动、往复运动或摆动以搅拌容器10的内容物。更具体地是，当支架15被接收支架401接收时，这种搅拌促进了保持在容器10内的生物制药材料的解冻和混合。例如，通过位于内部415外侧且安装在搅拌座505上的往复活塞500(如图11所示)可以使接收支架401往复运动。往复活塞500可以被构造用来伸缩以使内部415内的接收支架401(图12)往复运动。如图11和12所示，接收支架401可以沿此伸缩方向在往复旋转元件510上移动，往复旋转元件510将接收支架410的下降连接元件520连接到连接到下平台540上的突出连接元件530上。往复旋转元件510通过往复旋转元件510相对端处的销550被连接到下降连接元件520和伸出连接元件530上，从而允许这种运动。内部415被密封，因此可防止生物制药材料或其它材料泄漏到内部415外。这样，往复旋转元件510、下降连接元件520和伸出连接元件530可以防止产品溢出，这可能会限制由接收支架401内的支架15支撑的挠性容器10的运动引起的生物制药材料的搅拌。内部415也可以包括一个用于收集任何溢出的生物制药材料或其它材料的可取下的盘551，溢出可能发生在内部415内。在另外一个例子中，盘551可以不是可取下的，并且它可以包括一个阀门，从而允许有选择性地释放其内收集的材料。
另外，本领域熟练技术人员不难理解内部415内的接收支架401的运动(例如往复运动)可以由用于使接收支架401移动的任何装置引起。例如，这种运动可以由机械引起，例如由带有齿轮箱和凸轮的电动机引起，其中凸轮具有凸轮臂。其它例子包括电磁螺旋管、液压活塞或气动活塞，并且可通过弹簧返回。另外的例子包括电磁装置，诸如耦合到发动机上的曲轴或其它电磁装置。另外，如图10-13所示，温度控制单元400可以在轮子560上移动和/或往复运动。而且，接收支架401相对腔室415可以是静止的，也可以在内部415内与温度控制单元400作为一个整体同时在轮子560上运动。接收支架401和温度控制单元400在轮子上的运动方向可以相同也可以不同。此外，正如就接收支架401和温度控制单元20所述那样，用于引起运动的任何装置都可以使温度控制单元400运动。在另外一个未示出的例子中，温度控制单元的内部或腔室可以与其内支撑挠性容器的支撑件或支架一起移动，而不是让温度控制单元作为一个整体移动。
图14显示了耦合到温度调节器或冷却机411上的温度控制单元400，它用于向板428(图10-13)提供传热流体以控制保持在内部415(图10-13)内的挠性容器10内的生物制药材料的温度。此外，图15显示了一个温度控制单元413，除了包括具有多个狭槽417的内部416之外，它与温度控制单元400相同，其中狭槽417用于接收保持多个挠性容器的多个支架15。每个狭槽417可以包括耦合到温度调节器和/或冷却机411上的板428，以控制保持在其内的生物制药材料的温度。生物制药材料的温度可以由位于温度控制单元内的温度传感器和/或控制器控制和/或监测，这在前面已有说明，其中温度控制单元热耦合到冷冻机上。由传感器和/或控制器测得的温度可以由计算单元处理，用于控制由冷冻机提供给温度控制单元的传热流体的温度。此外，每个狭槽417可以在多个接收支架401上移动，从而允许搅拌每个狭槽417内保持的挠性容器10内保持的生物制药材料。运输车290可以位于与温度控制单元413相邻的位置，用于将支架15转移到一个或多个狭槽417内。
用于接收由支架15支撑的挠性容器10的温度控制单元600的另一个例子如图16-19所示。支架15可以被接收在温度控制单元600的内部615内的接收支架601上。传热板628可以向相移动，并且可以压缩保持在挠性容器10内的生物制药材料并控制其温度。传热流体可以通过传热导管610被送到板628并从其接收。由手动致动或由计算单元(未示出)控制的可以伸缩的线性致动机构或活塞605可以使板628运动。如图16-19所示，活塞605伸出可使板628向相移动，而活塞605缩回可使板428背向移动。这样，当需要压缩和/或冷冻挠性容器10内保持的生物制药材料时，活塞605可以伸向挠性容器10。相应地，活塞605可以缩回，从而允许支架15***到接收支架601上，或从其上收回。活塞605安装在温度控制单元600的外表面610上。在另外一个例子中，如图20-23所示，活塞705安装在温度控制单元700的内部支架707上，并且可使板728向相移动，从而促进由接收支架701上的支架15支撑的挠性容器10内保持的生物制药材料的冷冻和/或压缩。这样，本领域熟练技术人员不难理解，可以使用各种装置使传热板(例如板28、板428、板628、和板728)向相或背向移动。
用于接收多个支架15的温度控制单元800的一个例子如图24所示，它包括左板支架801和右板支架802。左板支架801连接到左传热板826上，而右板支架802连接到右传热板827上。支架15被接收在支架803上。左线性致动机构或活塞810安装在温度控制单元800的侧壁815上。活塞810可以伸出，通过施加力以使左板支架801伸出，从而将左板826压向右板827；或者说活塞810可以缩回，通过收回左板支架801，从而使左板826离开右板827。右活塞820可以安装在温度控制单元800的右壁825上。通过活塞820伸出将力施加到右板支架802上可使右板827移向左板826；通过缩回活塞820可使右板827离开左板826。如上所述，当挠性容器10接触到向相移动的板(例如板826和827)和/或被其压缩时，可以冷冻由支架15支撑的挠性容器10内保持的生物制药材料，或对其温度作其它控制。此外，左板826和右板827可以背向移动，从而便于将支撑挠性容器10的支架15***到温度控制单元800内。
另外，本领域熟练技术人员不难理解，各种支架都可用于支撑挠性容器10，并且都可以被接收在温度控制单元(例如温度控制单元20、400、600和700)，同时还可以与支撑件122或其它支撑装置(例如支撑杆121、接收支架401、接收支架601、接收支架701和接收支架803)啮合。这些支架的例子公开在2002年9月23日提交的共有的第10/254,036号美国专利中请《冷冻和贮存生物制药材料的***和方法》内。
尽管这里所述容器为挠性容器，但是容器可以由聚乙烯之类的半刚性材料制成。在空的时候或在充填有生物制药材料的时候，这种半刚性材料靠其自身即可保持其形状和/或直立。这种容器的一个例子可以包括与标准塑料牛奶壶相似的容器。例如，将由这种相似的半刚性材料制成的容器连接到支架上可得到额外的刚性。此外，无论是由挠性材料还是由半刚性材料形成的容器都包含与温度控制单元(例如温度控制单元20)的内表面(例如传热板)接触的外表面，因此温度控制单元的冷却(例如冷却到0度以下)或加热内表面与容纳生物制药材料的容器的外表面之间直接接触。在另外一个例子中，用于保持生物制药材料的容器的外表面可以与温度控制单元的内部(例如内部25)内的空气流接触，从而冷却和/或加热内有生物制药材料的容器，从而使生物制药材料的温度得以控制。
这样，上述挠性容器内的生物制药材料可以在温度控制单元20或所述其它温度控制单元内被冷却，或者进行其它形式的温度调节(例如冷却到0度以下)。当这种操作完成时，将挠性容器和支架或其它支撑结构一起取出就可以将挠性容器从温度控制单元20内取出来，其中，挠性容器被接收在或连接到支架或其它支撑结构上。保持有挠性容器的支架或其它支撑结构可以贮存在大的冷却机或冷冻机内，其内部的空气温度例如约为-20℃。
下面说明处理和/或保存生物制药材料的典型工艺。如图5-6所示，挠性容器10被***到支架15内。另外，支架15可以放在运输车290(图1)上，并被运输到充填工位(未示出)，生物制药材料(例如液体的生物制药材料)在该工位通过导管120被注入到挠性容器10内。在一个例子中，支架15可以从运输车290滑到磅秤(未示出)的磅秤支撑杆(未示出)上。然后挠性容器10可以被充填到某一重量，该重量由磅秤确定。在另外一个例子中，车290可以移动到磅秤(未示出)上，该磅秤不包括磅秤支撑杆，并且它被构造用来接收车290，并且可以在它上面充填挠性容器10。
充填之后，保持在支架15内的挠性容器10可以从运输车290转移到温度控制单元20内，如图1所示，在这里板28可以压缩容器10和其内的生物制药材料。更具体地是，支架15可以从车槽297的支撑杆292滑到狭槽25的支撑件122上。如美国专利申请No.09/905,488所述，生物制药材料在温度控制单元20内以受控方式被冷却到例如-20℃甚至更低，因此冷冻速率(包括从容器侧面到中心的树枝状冷冻前锋速度)被控制在上、下限之内。这样就可以防止或抑制生物制药材料的低温浓缩，从而防止生物制药材料出现不希望的降级。挠性容器10内的生物制药材料被冷冻之后，可以从温度控制单元20的支撑件122上取下支架15和挠性容器10，并将其放在车290的支撑杆292上，用于将其运输到大型冷冻机(例如内部贮存气温约为-20℃的小型冷冻间)内，大型医疗机构(例如医院)通常有这些大型冷冻机。在另外一个例子中，容器10可以从支撑杆290移动到这种冷冻机的冷冻机杆(未示出)上。
此外，上述的挠性容器可以从冷冻机或用于将挠性容器及其内容物贮存在受控温度下的其它***中取出。内有生物制药材料的这些挠性容器然后可以被接收在用于加热、融化、搅拌、混合和/或解冻容纳在挠性容器内的生物制药材料的温度控制单元内。例如，支撑内有冷冻的生物制药材料的挠性容器10的支架15可以放在温度控制单元20内，在这里它的温度可以由传热板28控制(例如解冻)。此外，温度控制单元20可以沿轨道(未示出)移动(例如往复运动)以搅拌生物制药材料，从而便于其解冻和/或混合。另外，支撑挠性容器10的支架15可以在温度控制单元20的狭槽25内移动或往复运动，从而进一步便于这一解冻。解冻过程一旦完成，通过使温度控制单元20沿轨道(未示出)移动和/或使支架15在温度控制单元20的狭槽25内移动就可以混合挠性容器10的生物制药材料。在另外一个例子中，在冷冻过程中直到生物制药材料内形成冰晶之前的某一点处，使支架20内保持的挠性容器10在温度控制单元的内部内移动就可以混合液体生物制药材料。在冰晶形成前停止这种搅拌，冷冻过程会继续进行，而支架处于静止位置。本领域熟练技术人员不难理解上述方法也适用于温度控制单元400、600和700。
根据上述说明书，本领域熟练技术人员不难理解，这里所述挠性容器适于用在各种形状或尺寸的容器、支架、贮存单元、支撑结构、运输车、温度控制单元、换热器和/或处理器内。此外，支架、容器、支撑结构、换热器、温度控制单元和/或处理器适于接收各种形状或尺寸的挠性容器。这些支架或支撑结构适于长期或短期贮存容纳有液态或冷冻态生物制药材料的挠性容器，或者适于运输容纳有液态或冷冻态生物制药材料的挠性容器。例如，贮存单元或运输车可以被绝热，从而允许材料在长时间内保持给定的温度。此外，这些运输车、挠性容器、支架、容器、支撑结构、温度控制单元、换热器和/或处理器可以适于与除生物制药材料以外的材料一起使用。最后，贮存容器、支撑结构、温度控制单元或支架可以安装有各种运输机构，例如轮子、滑道、滑块、干冰贮存室、或便于运输或组织的其它设备。
尽管已在这里对本发明作了详细的解释和说明，但相关领域熟练技术人员不难理解，只要不违背本发明的原则就可以作出各种改进、增加、替换等，并且认为这些改进、增加、替换都在下面的权利要求所限定的本发明的保护范围之内。

Claims (63)

1、一种用于冷冻生物制药材料的***，所述***包括：
用于接收生物制药材料保持容器的腔室；
面对所述生物制药材料保持容器的至少一对相对表面；
所述相对表面至少一个包括用于接触容器的活动接触表面，从而限制容器与所述活动接触表面之间的间隙；和
至少一个传热表面，响应所述活动接触表面接触所述容器，所述至少一个传热表面被热耦合到所述生物制药材料保持容器上。
2、如权利要求1所述***，其特征在于，所述接触表面用于压缩所述容器，从而限制容器与所述至少一个传热表面之间的间隙。
3、如权利要求1所述***，其特征在于，所述至少一个传热表面包括所述相对表面中的至少一个。
4、如权利要求1所述***，其特征在于，所述容器包括挠性容器和半刚性容器中的至少一种。
5、如权利要求1所述***，其特征在于，所述腔室用于接收保护和/或支撑容器的支架。
6、如权利要求5所述***，其特征在于，所述支架包括具有第一开口的第一侧和具有第二开口的第二侧，当容器被接收在支架内且支架被接收在所述腔室内时，容器通过第一开口和第二开口与所述腔室连通。
7、如权利要求6所述***，其特征在于，所述至少一个传热表面被配置用来通过支架的第一开口和第二开口中的至少一个接触容器。
8、如权利要求5所述***，其特征在于，支架包括一个厚度，并且所述腔室包括狭槽，所述狭槽的尺寸适于在其中接收支架。
9、如权利要求8所述***，其特征在于，支架包括第一支架，且所述狭槽被配置用来在其中接收第二支架。
10、如权利要求8所述***，其特征在于，还包括用于将支架支撑在所述狭槽内的支撑件。
11、如权利要求10所述***，其特征在于，支架包括第一支架，且所述支撑件被配置用来支撑第二支架。
12、如权利要求8所述***，其特征在于，所述狭槽包括用于接收第一支架的第一狭槽，还包括用于接收第二支架的第二狭槽。
13、如权利要求5所述***，其特征在于，还包括用于使支架在所述腔室内移动的至少一个驱动器，从而使生物制药材料在解冻循环中混合。
14、如权利要求5所述***，其特征在于，还包括用于使支架在所述腔室内移动的至少一个驱动器，从而使生物制药材料在形成冰晶之前的冷冻循环中混合。
15、如权利要求5所述***，其特征在于，还包括用于使支架在所述腔室内移动从而搅拌生物制药材料的至少一个驱动器。
16、如权利要求5所述***，其特征在于，还包括用于使其内接收有支架的腔室移动的至少一个驱动器，从而使生物制药材料在解冻循环中混合。
17、如权利要求5所述***，其特征在于，还包括用于使其内接收有支架的腔室移动的至少一个驱动器，从而使生物制药材料在形成冰晶之前的冷冻循环中混合。
18、如权利要求5所述***，其特征在于，还包括用于使其内接收有支架的腔室移动从而搅拌生物制药材料的至少一个驱动器。
19、如权利要求1所述***，其特征在于，还包括当生物制药材料容纳在所述腔室内的容器中时，用于调节生物制药材料温度的装置。
20、如权利要求1所述***，其特征在于，还包括控制器，用于调节流向所述至少一个传热表面的传热流体的流量和传热流体的温度中的至少之一。
21、一种用于冷冻生物制药材料的方法，该方法包括：
将生物制药材料保持容器***到温度控制单元的腔室内；
使至少一个接触表面在腔室内移动以接触容器，从而限制容器与至少一个接触表面之间的间隙；并且
响应至少一个接触表面接触容器，将生物制药材料保持容器热耦合到至少一个传热表面上。
22、如权利要求21所述方法，其特征在于，接触包括压缩容器，从而限制容器与至少一个传热表面之间的间隙。
23、如权利要求21所述方法，其特征在于，至少一个接触表面包括至少一个传热表面。
24、如权利要求21所述方法，其特征在于，接触包括通过支撑容器的支架上的至少一个开口接触容器。
25、如权利要求21所述方法，其特征在于，容器包括挠性容器和半刚性容器中的至少一种。
26、如权利要求21所述方法，其特征在于，还包括当生物制药材料容纳在腔室内的容器中时，调节腔室的温度，从而调节生物制药材料的温度。
27、如权利要求21所述方法，其特征在于，还包括当生物制药材料容纳在腔室内的容器中时，调节腔室内至少一个传热表面的温度，从而调节生物制药材料的温度。
28、如权利要求21所述方法，其特征在于，***容器包括将支撑容器的支架***到腔室内。
29、如权利要求28所述方法，其特征在于，***容器包括将支架***到腔室内的支撑件上。
30、如权利要求29所述方法，其特征在于，还包括将支撑第二容器的第二支架***到支撑件上。
31、如权利要求29所述方法，其特征在于，支撑件位于腔室的狭槽内。
32、如权利要求21所述方法，其特征在于，还包括在解冻过程中，用驱动器使容器在腔室内移动，从而混合生物制药材料。
33、如权利要求21所述方法，其特征在于，还包括在生物制药材料内形成冰晶之前的冷冻过程中，用驱动器使容器在腔室内移动，从而混合生物制药材料。
34、如权利要求21所述方法，其特征在于，还包括用驱动器使容器在腔室内移动，从而搅拌生物制药材料。
35、如权利要求21所述方法，其特征在于，还包括在解冻循环过程中，用驱动器使腔室移动，从而混合生物制药材料。
36、如权利要求21所述方法，其特征在于，还包括在生物制药材料内形成冰晶之前的冷冻循环过程中，用驱动器使腔室移动，从而混合生物制药材料。
37、如权利要求21所述方法，其特征在于，还包括用驱动器使腔室移动，从而搅拌生物制药材料。
38、一种用于冷冻、解冻或混合生物制药材料的***，所述***包括：
用于接收生物制药材料保持容器的腔室；
用于使容器可操作地移动的驱动器；和
用于控制所述腔室的温度以控制生物制药材料温度的装置。
39、如权利要求38所述***，其特征在于，移动容器包括使容器在腔室内移动。
40、如权利要求38所述***，其特征在于，移动容器包括移动其内接收有容器的腔室。
41、如权利要求38所述***，其特征在于，所述用于控制的装置包括至少一个传热表面，还包括用于接触容器的至少一个活动接触表面，从而限制容器与所述至少一个传热表面之间的间隙。
42、如权利要求41所述***，其特征在于，所述至少一个传热表面包括所述至少一个活动接触表面。
43、如权利要求38所述***，其特征在于，所述腔室包括用于接收支撑生物制药材料的支架的狭槽。
44、如权利要求43所述***，其特征在于，移动容器包括使容器在狭槽内移动。
45、如权利要求43所述***，其特征在于，移动容器包括使容器在腔室的第一狭槽内移动，还包括用于使第二容器在腔室的第二狭槽内移动的第二驱动器。
46、一种用于冷冻、解冻或混合生物制药材料的方法，它包括：
将生物制药材料保持容器***到温度控制单元的腔室内；
控制腔室的温度；并且
使容器在温度控制单元内可操作地移动。
47、如权利要求46所述方法，其特征在于，移动容器包括移动其内接收有容器的腔室。
48、如权利要求46所述方法，其特征在于，移动容器包括使支撑容器的支架在腔室内移动。
49、如权利要求48所述方法，其特征在于，移动支架包括用驱动器使支架在腔室内往复运动。
50、如权利要求48所述方法，其特征在于，腔室包括用于接收支撑容器的支架的狭槽。
51、如权利要求50所述方法，其特征在于，还包括将支撑第二容器的第二支架接收在狭槽内。
52、如权利要求50所述方法，其特征在于，移动容器包括使容器在狭槽内移动。
53、如权利要求52所述方法，其特征在于，还包括使支撑第二容器的第二支架在狭槽内移动。
54、如权利要求52所述方法，其特征在于，在狭槽内移动容器包括使第一容器在腔室的第一狭槽内移动，还包括使第二容器在腔室的第二狭槽内移动。
55、如权利要求47所述方法，其特征在于，使容器在温度控制单元内移动包括移动容器，以搅拌生物制药材料。
56、如权利要求47所述方法，其特征在于，使容器在温度控制单元内移动包括移动容器，以使生物制药材料在解冻循环过程中混合。
57、如权利要求47所述方法，其特征在于，使容器在温度控制单元内移动包括移动容器，以使生物制药材料在冰晶形成之前的冷冻循环过程中混合。
58、如权利要求1所述***，其特征在于，所述腔室可与运输车啮合，从而允许支架从运输车移动到所述腔室内。
59、如权利要求58所述***，其特征在于，所述腔室包括用于接收支架的狭槽，运输车包括对齐突起和用于接收支架的槽，并且还包括用于接收对齐突起以使槽和所述狭槽对齐的至少一个凹槽。
60、如权利要求59所述***，其特征在于，所述槽包括用于接收支架的至少一根支撑杆，所述腔室包括用于接收支架的支撑件，且所述至少一个凹槽被配置用来接收对齐突起，以使所述支撑件和所述至少一根支撑杆对齐。
61、如权利要求21所述方法，其特征在于，还包括将运输车的对齐突起定位在温度控制单元的凹槽内，从而使运输车的槽与温度控制单元的腔室对齐。
62、如权利要求61所述***，其特征在于，对齐槽包括使槽的支撑杆与腔室的狭槽的支撑件对齐。
63、如权利要求41所述***，其特征在于，所述至少一个传热表面独立于所述至少一个活动接触表面。
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