CN1681800A - 制备***素衍生物及其原料的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供制备式(I)的苯并前列环素衍生物,即5,6,7-trinor-4,8-inter-m-phenylene PGI2衍生物,及作为原料的式(III)的乙烯基锡化合物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及制备下式的苯并前列环素衍生物的方法:
其中R1代表阳离子、H或C1~12烷基,
R2和R3每一个代表H或羟基保护基,优选为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基或四氢吡喃基,
R4代表H或C1~3基,及
R5代表H或C1~6烷基,
即5,6,7-trinor-4,8-inter-m-phenylene PGI2衍生物。本发明也涉及作为上述方法原料的下式的乙烯基锡化合物:
其中R3a代表羟基保护基,优选为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基或四氢吡喃基,及
R4和R5每一个按如上所定义的(Bu:丁基)。
背景技术
式(I)的苯并前列环素衍生物公开于美国专利5,202,447和Tetrahedron Lett.31,4493(1990)中,其一般合成方法如下面反应方案所示:
(Et:乙基,Ts:甲苯磺酰基,THF:四氢呋喃,LAH:氢化铝锂,TBS:叔丁基二甲基甲硅烷基,DMF:二甲基甲酰胺,pyr.:吡啶,Ac:乙酰基,Me:甲基)。
具体而言,上述方法包括如下步骤:i)通过Prins反应从苯并呋喃环形成二醇化合物;ii)通过Grignard反应向苯环引入取代基;iii)选择性地保护二醇,及通过Wittig反应向其引入ω-链;及iv)在Luche条件下使得到的化合物进行还原、脱乙酰化和酯水解。然而,此方法的缺点在于在ω-链引入后从还原C15酮形成的非对映混合物具有极低的立体选择性,即异构体比例为45∶55,及所需异构体产率极低,即40%。
发明内容
本发明进行了广泛地研究,研发出一种制备式(I)化合物的方法,该方法不仅经济而且有效地解决了现有技术中的上述问题。因此,本发明人发明了含有ω-链的新化合物,发现通过使含有ω-链的化合物与α,β-不饱和酮进行1,4-加成反应来制备式(I)化合物的步骤可以实现上述目的。从而完成了本发明。
本发明一个方面提供制备下式化合物的方法:
其中R1代表阳离子、H或C1~12烷基,
R2和R3每一个代表H或羟基保护基,优选为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基或四氢吡喃基,
R4代表H或C1~3烷基,及
R5代表H或C1~6烷基,
该方法包括如下步骤:
(1)使下式的化合物转化成其铜酸盐:
其中R3a代表羟基保护基,优选为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基或四氢吡喃基,及
R4和R5每一个按如上所定义的(Bu:丁基),
然后使该铜酸盐与下式的α,β-不饱和酮进行立体有择1,4-加成反应:
其中R1按如上所定义的,
R2a按如上对R3a所定义的,及
R’代表羟基保护基,优选为甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙基或取代的甲基醚如苄氧基甲基、对苄氧基甲基等,
以形成下式的化合物(IV);
其中R1、R2a、R3a、R4、R5和R’每一个按如上所定义的;
(2)还原式(IV)化合物中的环戊酮以形成下式的α-醇化合物:
其中R1、R2a、R3a、R4、R5和R’每一个按如上所定义的;
(3)用卤化物取代式(V)化合物中的α-醇以形成下式的β-卤化物化合物:
其中R1、R2a、R3a、R4、R5和R’每一个按如上所定义的,及X代表卤素,优选为氯;
(4)使式(VI)化合物的羟基保护基去保护以形成下式的化合物:
其中R1、R2、R3、R4、R5和X每一个按如上所定义的;
(5)使式(VII)化合物进行分子内环化形成式(I)的化合物。
本发明另一方面提供下式的化合物:
其中R3a、R4和R5每一个按如上所定义的。
下面将详细说明本发明。
用作本发明制备方法原料的式(III)化合物是新的,其制备方法实例包括含有如下步骤的方法:使下式的化合物:
与下式的化合物反应:
其中R4和R5每一个按如上所定义的,及
然后保护得到的羟基(方法(a));及
包括如下步骤的方法:使式(VIII)化合物与下式的化合物反应:
其中R4和R5每一个按如上所定义的(方法(b))。
a)方法(a)
将式(VIII)化合物溶解在THF中,然后将得到的溶液冷却至-78℃。n-BuLi缓慢加入其中,混合物在上述温度下搅拌1小时。然后在THF中稀释的式(IX)化合物加入其中,搅拌混合物5分钟。然后,羟基保护剂(例如TBSC1)加入其中,得到式(III)化合物。
b)方法(b)
式(VIII)化合物溶解在THF中,然后将得到的溶液冷却至-78℃。n-BuLi缓慢加入其中,混合物在上述温度下搅拌1小时。然后在THF中稀释的式(X)化合物加入其中,搅拌混合物5分钟,用NH4Cl水溶液终止反应。反应溶液用***萃取,浓缩萃取物。向其中顺序加入甲醇和氯化铈。酮用硼氢化钠还原,盐水加入其中。混合物用己烷萃取,浓缩萃取物。浓缩物溶解在DMF中,羟基保护剂(例如TBSC1)加入其中,得到式(III)化合物。
本发明的制备方法由下面的反应方案表述:
下面说明本发明制备方法的每一步。
(1)第一步:从式(II)化合物和式(III)化合物制备式(IV)的化合物
通过从式(III)的乙烯基锡形成的铜酸盐与式(II)化合物中的α,β-不饱和酮进行1,4-加成反应制备式(IV)的化合物。在此反应中,由于烷氧基的立***阻,所以铜酸盐加到取代在环戊酮环上的烷氧基(-OR2a)的相对侧,因此与烷氧基形成反式构象。加上的ω-链使环戊酮的α-链形成另一立***阻,得到式(IV)的化合物,其在ω-链和α-链间的立体化学为反式构象。
(2)第二步:通过还原式(IV)的化合物制备式(V)的化合物。
可以使用各种金属氢化物还原式(IV)化合物中的酮。可用的金属氢化物实例包括硼氢化钠(NaBH4)、L-selectride(三仲丁基硼氢化锂)、N-selectride(三仲丁基硼氢化钠)或K-selectride(三仲丁基硼氢化钾)。
由于较大体积的金属氢化物对取代在式(IV)化合物上的烷氧基(R2aO-或R3aO-)有较大立***阻,所以L-selectride是优选的,这样氢化物从烷氧基的相对侧进攻环戊酮环,因此可选择性地得到α-醇。在该反应中,在-78℃下将1~3当量的L-三仲丁基硼氢化加到溶解在溶剂中的1当量式(IV)化合物中,混合物搅拌1~2小时,用30%H2O2终止反应。反应溶液在0℃搅拌30分钟,用***萃取,浓缩,立体选择性地得到式(V)化合物。化合物未经进一步纯化而用于随后反应中。可用的溶剂实例包括四氢呋喃、***及二氯甲烷。
(3)第三步:通过式(V)化合物的卤化物取代制备式(VI)的化合物。
可以各种路线用卤化物取代式(V)的α-醇。在此方法中,醇被转化成离去基团,然后该离去基团通过与作为亲核试剂的卤化物的SN2反应转化成β-卤化物。离去基团的实例包括对甲苯磺酸酯、甲烷磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯等,卤化物亲核试剂的实例包括卤化锂,四丁基铵卤化物等。也可使用由三烷基膦和四卤化碳直接使醇转化成卤化物的方法。三烷基膦的优选实例包括三正丁基膦、三苯基膦等。
(4)第四步:通过使式(VI)化合物去保护制备式(VII)的化合物。
式(VI)化合物中的苯环及可选择地环戊酮环上的羟基保护基和/或ω-链可在酸性条件下去保护。可用的酸的实例包括稀盐酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐等,可用的溶剂实例包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮及混合溶剂等。
(5)第五步:通过分子内环化式(VII)化合物制备式(I)的化合物
可通过在各种碱存在下酚羟基与β-卤化物的SN2反应从式(VII)化合物制备式(I)的化合物。在此反应中,碱的实例包括常规碱,例如三烷基胺,如三甲胺、三乙胺或二异丙基乙基胺,及无机碱如NaH、K2CO3、Na2CO3、KHCO3或NaHCO3,特别是K2CO3。溶剂可以是极性或非极性的,只要其不影响反应,但优选的是二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、四氢呋喃(THF)、乙腈(CH3CN)等,特别优选的是CH3CN。适合的反应温度约为0~100℃。
具体实施方式
下面的实施例更具体地阐明了本发明。然而,下面的实施例不权任何方式限制本发明的范围。
制备:合成叔丁基二甲基(2-甲基-1-(2-三丁基锡乙烯基)-4-己炔氧基)硅烷
将反式双三丁基锡乙烯(110g,181mmol)加到THF(500ml)中,及the在上述温度下搅拌混合物1小时。然后,将溶解在THF(30ml)中的2-甲基己炔-4-酸甲氧基甲基酰胺(25.5g,151mmol)加入其中。在上述温度下搅拌得到的混合物15分钟,然后将NH4Cl(100ml)饱和水溶液加入其中。反应温度升至室温,然后反应混合物用己烷萃取。得到的有机层用无水硫酸镁干燥,然后过滤,减压浓缩。残渣溶解在11甲醇中,然后将CeCl3(50g,136mmol)加入其中。混合物冷却至0℃,然后将硼氢化钠(5.2g,136mmol)加入其中,得到的混合物搅拌10分钟。将500ml盐水加入其中,混合物用己烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥,然后过滤,减压浓缩。向其中依次加入DMF(500ml)、咪唑(27g,400mmol)和TBSC1(30g,200mmol),搅拌混合物12小时。反应完后,反应溶液用己烷萃取,有机层用无水硫酸镁干燥,然后过滤,减压浓缩。浓缩物在硅胶上进行柱色谱,得到无色透明叔丁基二甲基(2-甲基-1-(2-三丁基锡乙烯基)-4-己炔氧基)硅烷(60g,产率:74%)。
1H NMR:0.89(m,28H),1.30-1.58(m,14H),1.79(t,3H),1.92-2.21(m,2H),3.89(dd,1/2H),4.06(dd,1/2H),5.82-6.08(m,2H)
实施例1:合成4-(3-{3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基]-5-氧代-环戊基}-2-甲氧基甲氧基-苯基)-丁酸甲酯
(MO:甲氧基)
将CuCN(1.21g,13.5mmol)加到THF(15ml)中,混合物冷却至0℃。MeLi(20.6ml,Et2O中的1.44 M,29.7mmol)滴入其中。叔丁基二甲基(2-甲基-1-(2-三丁基锡乙烯基)-4-己炔氧基)硅烷(8.2g,15.2mmol)滴入其中,混合物在室温下搅拌2小时。反应溶液冷却至-65℃,向其中加入溶解在15ml THF中的4-{3-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-氧代-环戊-1-烯基]-2-甲氧基甲氧基-苯基}-丁酸甲酯(4.3g,9.6mmol)。反应温度升至-35℃。搅拌混合物5分钟,然后加到NH4Cl-NH3(9∶1)溶液中。得到的混合物搅拌15分钟,用***萃取。有机层用无水硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩。浓缩物在硅胶上进行柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=8∶1),得到4-(3-{3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基]-5-氧代-环戊基}-2-甲氧基甲氧基-苯基)-丁酸甲酯(5.6g,产率:83%)。
实施例2:合成4-(3-{3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基]-5-羟基-环戊基}-2-甲氧基甲氧基-苯基)-丁酸甲酯
将4-(3-{3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基]-5-氧代-环戊基}-2-甲氧基甲氧基-苯基)-丁酸甲酯2.6g(3.67mmol)溶解在THF(40ml)中。溶液冷却至-78℃,然后缓慢向其中滴加L-selectride(1 M THF溶液,7.35mmol)。在上述温度下搅拌混合物2小时,反应用过氧化氢(30%水溶液,16mmol)终止。反应溶液在0℃下搅拌30分钟,然后用***萃取。合并有机层,用水和盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩。浓缩物在硅胶上进行柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=4∶1),得到4-(3-{3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基]-5-羟基-环戊基}-2-甲氧基甲氧基-苯基)-丁酸甲酯(2.3g,产率:90%)。
实施例3:合成4-(3-{3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基]-5-氯-环戊基}-2-甲氧基甲氧基-苯基)-丁酸甲酯
搅拌4-(3-{3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基]-5-羟基-环戊基}-2-甲氧基甲氧基-苯基)-丁酸甲酯506mg(0.72mmol)、三苯基膦(350mg,1.34mmol)、CH3CN(6ml)、吡啶(112mg,1.42mmol)、CCl4(240mg,1.55mmol)的混合物12小时。减压浓缩反应溶液,在硅胶上进行柱色谱,得到4-(3-{3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基]-5-氯-环戊基}-2-甲氧基甲氧基-苯基)-丁酸甲酯(426mg,产率:82%)。
实施例4:合成4-{3-[5-氯-3-羟基-2-(3-(羟基-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基)-环戊基}-2-羟基-苯基]-丁酸甲酯
将4-(3-{3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基]-5-氯-环戊基}-2-甲氧基甲氧基-苯基)-丁酸甲酯939mg(1.3mmol)溶解在甲醇/二氯甲烷(5∶2)的14ml混合溶液中,及对甲苯磺酸(895mg,5.2mmol)加入其中。在室温下搅拌混合物12小时。反应完后,反应混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁,过滤,减压浓缩。浓缩物在硅胶上进行柱色谱,得到4-{3-[5-氯-3-羟基-2-(3-(羟基-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基]-环戊基}-2-羟基-苯基)-丁酸甲酯(304mg,产率:52%)。
实施例5:合成4-[2-羟基-3-(3-羟基-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基)-2,3,3a,8a-四氢-1H-8-氧杂-环戊[a]茚基-7-]-丁酸甲酯
将4-{3-[5-氯-3-羟基-2-(3-(羟基-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基)-环戊基)-2-羟基-苯基]-丁酸甲酯1.12g(2.5mmol)溶解在10ml乙腈中。然后,碳酸钾691mg(5.0mmol)加入其中,在室温下搅拌混合物4小时。反应完后,减压浓缩反应溶液,向其中加入10ml水。得到的混合物用10ml乙酸乙酯萃取3次。合并有机层用无水硫酸镁干燥,然后过滤,减压浓缩。浓缩物在硅胶上进行柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=1∶2),得到4-[2-羟基-3-(3-羟基-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基)-2,3,3a,8a-四氢-1H-8-氧杂-环戊[a]茚基-7-]-丁酸甲酯(980mg,产率:95%)。
工业实用性
本发明方法可防止在ω-链还原中形成异构体及在最后步骤中分离异构体而使产率降低。根据本发明方法,目标产物(式(I)化合物)容易纯化,并可以高度立体有择方式得到,从而可经济有效地制备。
Claims (8)
1.一种制备下式化合物的方法:
(I)
其中R1代表阳离子、H或C1~12烷基,
R2和R3每一个代表H或羟基保护基,
R4代表H或C1~3烷基,及
R5代表H或C1~6烷基,
该方法包括如下步骤:
(1)使下式的化合物转化成其铜酸盐:
(III)
其中R3a代表羟基保护基,及
R4和R5每一个按如上所定义的,
然后使该铜酸盐与下式的α,β-不饱和酮进行立体有择1,4-加成反应:
(II)
其中R1按如上所定义的,
R2a代表羟基保护基,及
R’代表羟基保护基,
以形成下式的化合物(IV);
(IV)
其中R1、R2a、R3a、R4、R5和R’每一个按如上所定义的;
(2)还原式(IV)化合物中的环戊酮以形成下式的α-醇化合物:
(V)
其中R1、R2a、R3a、R4、R5和R’每一个按如上所定义的;
(3)用卤化物取代式(V)化合物中的α-醇以形成下式的β-卤化物化合物:
(VI)
其中R1、R2a、R3a、R4、R5和R’每一个按如上所定义的,及X代表卤素;
(4)使式(VI)化合物的羟基保护基去保护以形成下式的化合物:
(VII)
其中R1、R2、R3、R4、R5和X每一个按如上所定义的;
(5)使式(VII)化合物进行分子内环化形成式(I)的化合物。
2.如权利要求1所述的方法,其中R2、R3、R2a和R3a每一个代表三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基或四氢吡喃基,及R’代表甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、苄氧基甲基或对苄氧基甲基。
3.如权利要求1所述的方法,其中在步骤(2)中,使用金属氢化物进行还原。
4.如权利要求3所述的方法,其中该金属氢化物选自硼氢化钠(NaBH4)、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钠或三仲丁基硼氢化钾。
5.如权利要求1所述的方法,其中在步骤(3)中,i)α-醇被转化成离去基团,然后该离去基团通过与卤化物亲核试剂的SN2反应转化成β-卤化物,或ii)使用三烷基膦和四卤化碳直接使α-醇转化成β-卤化物。
6.如权利要求1所述的方法,其中在步骤(4)中,该羟基保护基在酸性条件下去保护。
7.如权利要求1所述的方法,其中在步骤(5)中,在碱存在下进行环化反应。
8.一种下式的化合物:
(III)
其中R3a、R4和R5每一个按权利要求1所定义的。
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