CN1674896A - 含有fk506衍生物的药物组合物及其用于治疗过敏性疾病的用途 - Google Patents

含有fk506衍生物的药物组合物及其用于治疗过敏性疾病的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1674896A
CN1674896A CNA038190176A CN03819017A CN1674896A CN 1674896 A CN1674896 A CN 1674896A CN A038190176 A CNA038190176 A CN A038190176A CN 03819017 A CN03819017 A CN 03819017A CN 1674896 A CN1674896 A CN 1674896A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrogen atom
alkyl
macrocyclic lactone
lactone compounds
hydroxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA038190176A
Other languages
English (en)
Inventor
上野隆司
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sucampo Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Sucampo Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sucampo Pharmaceuticals Inc filed Critical Sucampo Pharmaceuticals Inc
Publication of CN1674896A publication Critical patent/CN1674896A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明提供治疗眼睛过敏症状的眼药组合物和方法。这些组合物和方法中的主要活性成分是大环内酯化合物，如他克莫司、子囊霉素和雷帕霉素和它们的衍生物。还提供了最佳浓度和剂量给药方案。

Description

含有FK506衍生物的药物组合物及其用于治疗过敏性疾病的用途
技术领域
本发明涉及治疗眼睛过敏症的方法。
背景技术
在过去40年中过敏性结膜炎的发病率和流行已经显著增加，今天影响高达20％的美国人。如果由于来自树、草或杂草的花粉，该病症可以是季节性的，或者是终年的，如果抗原在整年中都大量存在，如动物毛屑；两者之中，季节性过敏性结膜炎更常见。眼科医生相信80％-90％所有过敏性结膜炎病例是季节性的，而剩余10％-20％实际上是常年的。
眼睛过敏症，如过敏性结膜炎目前有下列种类的产品供应：抗组胺药，肥大细胞稳定剂，非甾体抗炎药(“NSAIDS”)和皮质甾类。尽管如此多产品的可用性，它们中没有一个能完全令人满意，仍存在对有效和使用不同作用机制起作用的产品的需要。
历史上，有开发大环内酯免疫抑制化合物来治疗过敏性结膜炎的一些兴趣，但是至今还未有产品上市。这些大环内酯化合物之中，值得注意的是他克莫司，aka FK506，其由日本的Fujisawa Pharmaceutical Co.，Ltd.创立。参见美国专利No.5,514,686。然而至今还未确定治疗人类患者的最佳剂量给药方案。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供使用大环内酯免疫抑制化合物治疗眼睛过敏症状的有效的改善的组合物和方法。
本发明另一个目的是提供包含本发明的组合物和与其相关的书面材料的商业包装物，该书面材料声明所述组合物可以或应当用于眼睛过敏症，特别是过敏性结膜炎。
按照本发明的这个和其它目的，提供治疗患有眼睛过敏症状的人患者的方法。按照一个实施方案，该方法要求向受试者施用含有约0.01％至约0.1％的大环内酯化合物的眼药组合物。在其它实施方案中，该方法包括向患者施用含有约0.03％至约0.06％、但优选约0.03％的大环内酯化合物的眼药组合物。
优选的组合物配制成任选地含有聚乙烯醇的滴眼剂，或软膏。通常，每天约1次至约4次将这些组合物施用于眼睛。
优选的大环内酯化合物是具有下式(I)的三环化合物或其药用盐：
其中相邻的一对R1和R2、R3和R4、R5和R6分别独立地
a)组成为两个相邻的氢原子，其中R2任选为烷基，或者
b)在每对相连的碳原子间形成另一个键；
R7为氢原子，羟基，烷氧基，或保护的羟基，或者可以与R1形成氧代；
R8和R9分别独立为氢原子或羟基；
R10为氢原子，烷基，被一个或多个羟基取代的烷基，链烯基，被一个或多个羟基取代的链烯基，或者被氧代取代的烷基；
X为氧代，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)，或式-CH2O-的基团；
Y为氧代，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)，或式N-NR11R12或N-OR13的基团；
R11和R12分别独立为氢原子，烷基，芳基或甲苯磺酰基；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分别独立为氢原子或烷基；
R24为可含有一个或多个杂原子的任选取代的环；和
n为1或2。最优选他克莫司。
附图简述
图1显示含有大环内酯的滴眼剂抑制响应普通变应原攻击的人眼痒的能力。
发明详述
本发明人已经意外地发现可以在特定浓度范围内使用某些大环内酯化合物治疗眼睛过敏症状。特别是，大环内酯化合物如FK506(他克莫司)，子囊霉素，雷帕霉素和它们的衍生物，可以以约0.01％至约0.1％的浓度用于组合物来治疗眼睛过敏症状，特别是过敏性结膜炎。
本发明的大环内酯化合物
可用于本发明的大环内酯化合物的具体实例是如下列通式(I)所示的三环化合物或其药用盐，
Figure A0381901700101
其中相邻的一对R1和R2、R3和R4、R5和R6分别独立地
a)组成为两个相邻的氢原子，其中R2任选为烷基，或者
b)在所述对相连的碳原子间形成另一个键；
R7为氢原子，羟基，烷氧基，或保护的羟基，或者可以与R1形成氧代；
R8和R9分别独立为氢原子或羟基；
R10为氢原子，烷基，被一个或多个羟基取代的烷基，链烯基，被一个或多个羟基取代的链烯基，或者被氧代取代的烷基；
X为氧代，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)，或式-CH2O-的基团；
Y为氧代，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)，或式N-NR11R12或N-OR13的基团；
R11和R12分别独立为氢原子，烷基，芳基或甲苯磺酰基；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分别独立为氢原子或烷基；
R24为可含有一个或多个杂原子的任选取代的环；和
n为1或2。
除了上述定义，Y、R10和R23可以与它们相连的碳原子一起形成含有氮原子、硫原子和/或氧原子的饱和或不饱和5或6-元杂环，其中杂环基可以被一个或多个选自烷基、羟基、烷氧基、苄基、式-CH2Se(C6H5)的基团和被一个或多个羟基取代的烷基的基团取代，或它们药用盐。
优选的R24例如可以是环(C5-C7)烷基，任选具有适当的取代基，如下列的取代基：
(a)3，4-二氧代环己基，
(b)3-R20-4-R21-环己基，
其中R20为羟基，烷氧基，或-OCH2OCH2CH2OCH3，以及
R21为羟基，-OCN，烷氧基，任选具有适当取代基的杂芳氧基，-OCH2OCH2CH2OCH3，保护的羟基，氯，溴，碘，氨基草酰氧基，叠氮化物，对甲苯氧基硫基羰基氧基，或R25R26CHCOO-(其中R25是当需要时任选被保护的羟基，或保护的氨基，R26为氢原子或甲基)，
或者R20和R21一起形成环氧化物环的氧原子，或
(c)被甲氧基甲基、当需要时任选被保护的羟基甲基、酰氧基甲基(其中酰基部分为任选被季铵化的二甲基氨基，或任选酯化了的羧基)、一个或多个任选保护的氨基和/或羟基、或氨基草酰氧甲基。优选的例子包括2-甲酰-环戊基。
下面详细描述式(I)中使用的每个符号的定义、它们具体的例子和它们的优选实施方案。
“低级”指含有1-6个碳原子的基团，除非另有说明。
“烷基”和“烷氧基”中烷基部分的优选例子包括直链或支链脂肪族烃基残基，如低级烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，新戊基，己基等)。
“烯基”的优选例子包括具有一个双键的直链或支链脂肪族烃基残基，如低级链烯基(例如乙烯基，丙烯基(例如烯丙基等)，丁烯基，甲基丙烯基，戊烯基，己烯基等)。
“芳基”的优选例子包括苯基，甲苯基，二甲苯基，异丙苯基，2，4，6-三甲苯基，萘基等。
“保护的羟基”和“保护的氨基”的保护基团的优选例子包括1-(低级烷硫基)(低级)烷基，如低级烷硫基甲基(例如甲硫基甲基，乙硫基甲基，丙硫基甲基，异丙硫基甲基，丁硫基甲基，异丁硫基甲基，己硫基甲基等)，更优选C1-C4烷硫基甲基，最优选甲硫基甲基；三取代的甲硅烷基，如三(低级)烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丁基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三叔丁基甲硅烷基等)，和低级烷基二芳基甲硅烷基(例如，甲基二苯基甲硅烷基，乙基二苯基甲硅烷基，丙基二苯基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基等)，更优选三(C1-C4)烷基甲硅烷基和(C1-C4)烷基二苯基甲硅烷基，最优选叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基；酰基，如衍生于羧酸、磺酸、和氨基甲酸的脂肪族酰基，芳香族酰基，和被芳香族基团取代的脂肪族酰基等。
脂肪族酰基的例子是任选具有一个或多个合适取代基的低级烷酰基(例如羧基)，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基，羧基乙酰基，羧基丙酰基，羧基丁酰基，羧基己酰基，等等；任选具有一个或多个适当取代基(例如低级烷基)的环(低级)烷氧基(低级)烷酰基，如环丙基氧基乙酰基，环丁基氧基丙酰基，环庚基氧基丁酰基，mentyl氧基乙酰基，mentyl氧基丙酰基，mentyl氧基丁酰基，mentyl氧基戊酰基，mentyl氧基己酰基等，樟脑磺酰基；具有一个或多个适当取代基(如羧基或保护的羧基等)的低级烷基氨基甲酰基，如羧基(低级)烷基氨基甲酰基(例如羧基甲基氨基甲酰基，羧基乙基氨基甲酰基，羧基丙基氨基甲酰基，羧基丁基氨基甲酰基，羧基戊基氨基甲酰基，羧基己基氨基甲酰基)，和三(低级)烷基甲硅烷基(低级)烷氧基羰基(低级)-烷基氨基甲酰基(例如三甲基甲硅烷基甲氧基羰基乙基氨基甲酰基，三甲基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基，三乙基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基，叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基，三甲基甲硅烷基丙氧基羰基丁基氨基甲酰基。
芳香族酰基的例子是任选具有一个或多个合适取代基(例如硝基)的芳酰基，如苯甲酰基，甲苯酰基，二甲苯酰基，萘甲酰基，硝基苯甲酰基，二硝基苯甲酰基，硝基萘甲酰基等，和任选具有一个或多个合适取代基(例如卤素)的芳香烃磺酰基，如苯磺酰基，甲苯磺酰基，二甲苯磺酰基，萘磺酰基，氟代苯磺酰基，氯代苯磺酰基，溴代苯磺酰基，碘代苯磺酰基，等等。
被芳香族基团取代的脂肪族酰基例如可以是任选具有一个或多个合适取代基(例如低级烷氧基，或三卤代(低级)烷基等)的芳代(低级)烷酰基，其中具体的例子为苯乙酰基，苯丙酰基，苯丁酰基，2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酰基，2-乙基-2-三氟甲基-2-苯乙酰基，2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯乙酰基，等等。
在上述提到的酰基中，更优选的酰基包括任选具有羧基的C1-C4烷酰基，在环烷基部分具有两个(C1-C4)烷基的环(C5-C6)烷氧基(C1-C4)烷酰基，樟脑磺酰基，羧基(C1-C4)烷基氨甲酰基，三(C1-C4)烷基甲硅烷基(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基氨甲酰基，任选具有1或2个硝基基团的苯甲酰基，具有卤素的苯磺酰基，和具有C1-C4烷氧基和三卤素(C1-C4)烷基的苯基(C1-C4)烷酰基。在它们当中，最优选乙酰基，羧基丙酰基，mentyl氧基乙酰基，樟脑磺酰基，苯甲酰基，硝基苯甲酰基，二硝基苯甲酰基，碘代苯磺酰基，2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酰基，等等。
“组成为含有氮原子、硫原子和/或氧原子的饱和或不饱和5或6-元环的杂环”的优选例子为吡咯基(pyrolyl)，四氢呋喃等。
“任选具有适当取代基的杂芳氧基”的“任选具有适当取代基的杂芳基”部分的例子是EP-A-532,088的式I化合物的R1，优选为1-羟基乙基吲哚-5-基。本文引用该发明公开作为参考。
用于本发明的三环化合物(I)在出版物EP-A-184162，EP-A-323042，EP-A-423714，EP-A-427680，EP-A-465426，EP-A-480623，EP-A-532088，EP-A-532089，EP-A-569337，EP-A-626385，WO89/05303，WO93/05058，WO96/31514，WO91/13889，WO91/19495，WO93/5059等。本文引用所有这些发明公开作为参考。
具体地，被称为FR900506(＝FK506)、FR900520(子囊霉素)，FR900523和FR900525的化合物通过链霉菌属制备，如Streptomyces tsukubaensisNo.9993(保藏：National Institute of Advanced Industrial Science andTechnology，International Patent Organism Depositary，Central 6，1-1，Higashi1-chome，Tsukuba-shi，Ibaraki-ken，日本(原名国际商业和工业部工业科学与技术***处发酵研究所(Fermentation Research Institute，Agency ofIndustrial Science and Technology，the Ministry of International Trade andIndustry)，保藏日：1984年10月5日，保藏号FERM BP-927)，或者吸水链霉菌Yakushimaensis亚种，No.7238(保藏：National Institute of AdvancedIndustrial Science and Technology，International Patent Organism Depositary，Central 6，1-1，Higashi 1-chome，Tsukuba-shi，Ibaraki-ken，日本(原名国际商业和工业部工业科学与技术***处发酵研究所(Fermentation ResearchInstitute，Agency of Industrial Science and Technology，the Ministry ofInternational Trade and Industry)，保藏日：1985年1月12日，保藏号FERMBP-928(EP-A-0184162))，下式的化合物FK506(通用名他克莫司)是有代表性的化合物。
Figure A0381901700141
化学名：17-烯丙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮
在这些三环化合物中，最优选的化合物是其中相邻的一对R3和R4、R5和R6分别独立在所述对相连的碳原子间形成另一个键的化合物；
R8和R23分别独立为氢原子；
R9为羟基；
R10为甲基，乙基，丙基或烯丙基；
X为(氢原子，氢原子)或氧代；
Y为氧代；
R14、R15、R16、R17、R18、R19、和R22分别独立为甲基；
R24为3-R20-4-R21-环己基，其中R20为羟基，烷氧基，或-OCH2OCH2CH2OCH3，和
R21为羟基，-OCN，烷氧基，任选具有适当取代基的杂芳氧基，-OCH2OCH2CH2OCH3，保护的羟基，氯，溴，碘，氨基草酰氧基，叠氮化物，对甲苯氧基硫基羰基氧基，或R25R26CHCOO-(其中R25是当需要时任选被保护的羟基，或保护的氨基，R26为氢原子或甲基)，
或者R20和R21一起形成环氧化物环的氧原子；和
n为1或2。
特别优选的三环化合物(I)除了FK506还包括子囊霉素衍生物，如EP-A-427,680中实施例66a中描述的33-表-氯-33-脱氧子囊霉素的卤化衍生物。
其它优选的大环内酯化合物包括在默克索引，第12版，第8288号描述的雷帕霉素及其衍生物。其优选的例子包括在WO95/16691第一页式A描述的邻-取代的衍生物，其中第40个羟基为-OR1(其中R1为羟基烷基，氢化烷氧基烷基，酰基氨基烷基和氨基烷基)，如40-邻-(2-羟基)乙基雷帕霉素，40-邻-(3-羟基)丙基雷帕霉素，40-邻-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基雷帕霉素，和40-邻-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素。这些邻位取代的衍生物的制备可以通过在适当条件下雷帕霉素(或者二氢或脱氧雷帕霉素)与结合有离去基团的有机基(例如RX，其中R为邻取代所需的有机基，如烷基，烯丙基，和苯甲基部分，X为离去基团，如CCl3C(NH)O和CF3SO3))进行反应。其条件是：当X为CCl3C(NH)O时，为酸性或中性条件，如在三氟甲磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸或其相应的吡啶鎓或取代的吡啶鎓盐中，当X为CF3SO3时，在碱性条件下进行，如吡啶，取代的吡啶，二异丙基乙基胺，和五甲基哌啶。最优选的雷帕霉素衍生物是WO94/09010中公开的40-邻-(2-羟基)乙基雷帕霉素，上述参考文献的内容在本文引用作为参考。
三环化合物(I)、雷帕霉素及其衍生物的药用盐是非毒性的药用常规盐，例如与无机或有机碱形成的盐，如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)，碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)，铵盐和胺盐(例如三乙基胺盐、N-苄基-N-甲胺盐等)。
本发明的大环内酯化合物，由于不对称碳原子和双键，包含构象异构体的一对或多对立体异构体，如光学异构体和几何异构体。本发明还包括这些构象异构体和异构体。另外，大环内酯化合物可以形成溶剂化物，它也包含在本发明中。优选的溶剂化物的例子是水合物和乙醇合物(ethanolate)。
本发明的大环内酯化合物和它们的药用盐是非毒性的。常规的药用盐可以含有无机或有机碱，如碱金属盐(例如钠盐，钾盐等)，碱土金属盐(例如钙盐，镁盐等)，铵盐，和胺盐(例如三乙基胺盐、N-苄基-N-甲胺盐等)。
如本文所用，除非另外特别指出，术语“大环内酯”或对特定大环内酯的参考是指包括其所有药用盐。
眼药组合物
尽管本发明的大环内酯化合物可以以任何方式施用，最便利的形式认为是滴眼剂和软膏，其可以按照常规方法制备。大环内酯的最佳浓度为约0.01％至约0.1％(更严格地，0.01％-0.1％)，但更优选约0.03％至约0.06％(更严格地，0.03％-0.06％)，最优选0.03％。
例如通过将活性成分溶解在无菌水溶液如生理盐水、缓冲液等中或通过提供在使用前溶解的粉末状组合物可以制备滴眼剂。优选如在EP-A-0406791(其全文引用作为参考)中描述的滴眼剂。可以使用常规滴眼剂添加剂。这些添加剂包括等张剂(例如氯化钠等)，缓冲剂(例如硼酸，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠等)，防腐剂(例如苯扎氯铵，苄索氯铵，氯代丁醇等)，增稠剂(例如糖，如乳糖，甘露醇，麦芽糖等；透明质酸或其盐如透明质酸钠，透明质酸钾等；例如粘多糖如硫酸软骨素等；例如聚丙烯酸钠，羧基乙烯基聚合物，交联聚丙烯酸酯等；例如聚乙烯醇，甲基纤维素，甘油等)。
特别地，将作为添加剂的聚乙烯醇优选用于本发明的滴眼剂中。
按照常规方法通过将活性成分与基质混合可以制备眼药软膏。软膏基质的实例包括但不限于矿脂，硒50，Plastibase和聚乙二醇。为了增加亲水性，可以加入表面活性剂，如洗涤剂或其它乳化剂。与用于滴眼剂中相同的添加剂如防腐剂等也可以用于软膏。
本发明的制剂可以另外包括其它药物活性成分，只要它们不抵触本发明的目的。例如，制剂可以包括一种或多种大环内酯化合物，并且可以包括一种或多种抗微生物剂作为活性成分以便治疗或预防细菌感染。在多种活性成分的组合中，考虑到它们的效果和安全性，它们各自的含量可以适当地增加或减少。
本发明的试剂可以配制成不含防腐剂的无菌单位剂量形式。
治疗方法
本文所用术语“治疗”包括任何方式的控制如预防、治疗、缓解疾病，减轻症状和抑制进展。
被治疗的患者通常具有眼睛过敏症状的历史。那些症状中最明显的是发红和瘙痒。患者可能患有过敏性结膜炎。
上述本发明的含有大环内酯的组合物通常局部施用于眼睛和/或周围皮肤，如眼睑。给药的量和频率可以根据人的性别、年龄和重量，被治疗的症状，期望治疗效果，给药途径和治疗时期而改变。然而，本发明人发现用于治疗眼睛过敏症的眼药组合物(滴眼剂，眼软膏)中大环内酯化合物的最佳浓度为大约0.01％至大约0.06％。可以使用高达大约0.1％的浓度，但通常那些最好配制成软膏。当考虑所有因素后，0.03％的浓度似乎最适合于治疗。优选地，将大环内酯化合物配制成滴眼剂和可以每只眼一天施用几次，优选1-6次，更优选1-4次，每次几滴，优选1-4滴。
本发明将参考下列实施例更详细地描述，这些实施例不意欲限制本发明。
实施例
将具有过敏症历史的人患者分成5组，并且一只眼用滴眼剂(安慰剂，0.01％FK506，0.03％FK506，0.06％FK506或0.1％FK506)治疗，另一只用安慰剂治疗。将每种滴眼剂每天施用4次共7天，在最后一次滴注后16小时，向患者施用含有变应原的滴眼剂，其浓度预定将导致患者反应。基于4为最严重的0-4的标度，评估100位具有至少3的基线瘙痒分数的患者。从基线瘙痒分数减小的数据在图1中表示。
如图1所示，当所有浓度相对于安慰剂统计学显著时，存在明显的剂量反应，特别是在攻击后3分钟。
本申请基于在美国提交的申请No.60/402,051，其内容结合在本文作为参考。

Claims (34)

1.一种治疗患有眼睛过敏症的人患者的方法，其包含向所述患者施用含有约0.01％至约0.1％的大环内酯化合物的眼药组合物。
2.按照权利要求1的方法，其中所述眼睛过敏症是过敏性结膜炎。
3.按照权利要求1或2的方法，其中所述组合物含有约0.03％至约0.06％的所述大环内酯化合物。
4.按照权利要求3的方法，其中所述大环内酯化合物组合物含有约0.03％的所述大环内酯化合物。
5.按照权利要求1的方法，其中所述大环内酯化合物是FK506。
6.按照权利要求1的方法，其中所述眼药组合物是滴眼剂。
7.按照权利要求6的方法，其中所述滴眼剂另外含有聚乙烯醇。
8.按照权利要求7的方法，其中所述滴眼剂含有约0.03％的所述大环内酯化合物。
9.按照权利要求8的方法，其中所述滴眼剂每天施用约1次至约4次。
10.按照权利要求1-9中任何一项的方法，其中所述大环内酯是具有下式(I)的化合物或其药用盐：
Figure A038190170002C1
其中相邻的一对R1和R2、R3和R4、R5和R6分别独立地
a)组成为两个相邻的氢原子，其中R2任选为烷基，或者
b)在所述对相连的碳原子间形成另一个键；
R7为氢原子，羟基，烷氧基，或保护的羟基，或者可以与R1形成氧代；
R8和R2分别独立为氢原子或羟基；
R10为氢原子，烷基，被一个或多个羟基取代的烷基，链烯基，被一个或多个羟基取代的链烯基，或者被氧代取代的烷基；
X为氧代，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)，或式-CH2O-的基团；
Y为氧代，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)，或式N-NR11R12或N-OR13的基团；
R11和R12分别独立为氢原子，烷基，芳基或甲苯磺酰基；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分别独立为氢原子或烷基；
R24为可含有一个或多个杂原子的任选取代的环；和
n为1或2。
11.按照权利要求10的方法，其中所述大环内酯化合物具有下列结构：
Figure A038190170003C1
12.一种用于治疗眼睛过敏症的眼药组合物，其含有约0.01％至约0.1％的大环内酯化合物。
13.按照权利要求12的眼药组合物，其中所述眼睛过敏症是过敏性结膜炎。
14.按照权利要求12或13的眼药组合物，其含有约0.03％至约0.06％的所述大环内酯化合物。
15.按照权利要求14的眼药组合物，其中含有约0.03％的所述大环内酯化合物。
16.按照权利要求12的眼药组合物，其中所述大环内酯化合物是FK506。
17.按照权利要求12的眼药组合物，其是滴眼剂。
18.按照权利要求17的眼药组合物，其中所述滴眼剂另外含有聚乙烯醇。
19.按照权利要求18的眼药组合物，其中所述滴眼剂含有约0.03％的所述大环内酯化合物。
20.按照权利要求19的眼药组合物，其中所述滴眼剂每天施用约1次至约4次。
21.按照权利要求12-20中任何一项的眼药组合物，其中所述大环内酯化合物是具有下式(I)的化合物或其药用盐：
Figure A038190170004C1
其中相邻的一对R1和R2、R3和R4、R5和R6分别独立地
a)组成为两个相邻的氢原子，其中R2任选为烷基，或者
b)在所述对相连的碳原子间形成另一个键；
R7为氢原子，羟基，烷氧基，或保护的羟基，或者可以与R1形成氧代；
R8和R9分别独立为氢原子或羟基；
R10为氢原子，烷基，被一个或多个羟基取代的烷基，链烯基，被一个或多个羟基取代的链烯基，或者被氧代取代的烷基；
X为氧代，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)，或式-CH2O-的基团；
Y为氧代，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)，或式N-NR11R12或N-OR13的基团；
R11和R12分别独立为氢原子，烷基，芳基或甲苯磺酰基；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分别独立为氢原子或烷基；
R24为可含有一个或多个杂原子的任选取代的环；和
n为1或2。
22.按照权利要求21的眼药组合物，其中所述大环内酯化合物具有下列结构：
Figure A038190170005C1
23.大环内酯化合物在制备用于治疗眼睛过敏症的眼药组合物中的应用，其中所述组合物含有约0.01％至约0.1％的所述大环内酯化合物。
24.按照权利要求23的应用，其中所述眼睛过敏症是过敏性结膜炎。
25.按照权利要求23或24的应用，其中所述组合物含有约0.03％至约0.06％的所述大环内酯化合物。
26.按照权利要求25的应用，其中所述组合物含有约0.03％的所述大环内酯化合物。
27.按照权利要求23的应用，其中所述大环内酯化合物是FK506。
28.按照权利要求23的应用，其中所述眼药组合物是滴眼剂。
29.按照权利要求28的应用，其中所述滴眼剂另外含有聚乙烯醇。
30.按照权利要求29的应用，其中所述滴眼剂含有约0.03％的所述大环内酯化合物。
31.按照权利要求30的应用，其中所述滴眼剂每天施用约1次至约4次。
32.按照权利要求23-31中任何一项的应用，其中所述大环内酯是具有下式(I)的化合物或其药用盐：
Figure A038190170006C1
其中相邻的一对R1和R2、R3和R4、R5和R6分别独立地
a)组成为两个相邻的氢原子，其中R2任选为烷基，或者
b)在所述对相连的碳原子间形成另一个键；
R7为氢原子，羟基，烷氧基，或保护的羟基，或者可以与R1形成氧代；
R8和R9分别独立为氢原子或羟基；
R10为氢原子，烷基，被一个或多个羟基取代的烷基，链烯基，被一个或多个羟基取代的链烯基，或者被氧代取代的烷基；
X为氧代，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)，或式-CH2O-的基团；
Y为氧代，(氢原子，羟基)，(氢原子，氢原子)，或式N-NR11R12或N-OR13的基团；
R11和R12分别独立为氢原子，烷基，芳基或甲苯磺酰基；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分别独立为氢原子或烷基；
R24为可含有一个或多个杂原子的任选取代的环；和
n为1或2。
33.按照权利要求32的应用，其中所述大环内酯化合物具有下列结构：
Figure A038190170007C1
34.一种商业包装物，包含权利要求12-22中任何一项的眼药组合物和与其相关的书面材料，该书面材料声明所述组合物可以或应当用于过敏性结膜炎。
CNA038190176A 2002-08-09 2003-08-08 含有fk506衍生物的药物组合物及其用于治疗过敏性疾病的用途 Pending CN1674896A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40206102P 2002-08-09 2002-08-09
US60/402,061 2002-08-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1674896A true CN1674896A (zh) 2005-09-28

Family

ID=31715781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA038190176A Pending CN1674896A (zh) 2002-08-09 2003-08-08 含有fk506衍生物的药物组合物及其用于治疗过敏性疾病的用途

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20050239813A1 (zh)
EP (1) EP1536793A1 (zh)
JP (2) JP2005536531A (zh)
KR (1) KR20050054913A (zh)
CN (1) CN1674896A (zh)
AU (1) AU2003256068A1 (zh)
BR (1) BR0313425A (zh)
CA (1) CA2495103A1 (zh)
MX (1) MXPA05001575A (zh)
WO (1) WO2004014373A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1965825B (zh) * 2005-11-17 2011-07-06 洪晶 一种治疗眼部免疫性疾病及抑制增殖、新生血管的眼表用药
CN106572995A (zh) * 2014-06-30 2017-04-19 尹特荣生物科技株式会社 含有fk506衍生物的用于治疗隐球菌属霉菌和念珠菌属霉菌引起的真菌感染的药剂学组合物及其用途

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2452372A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Sucampo Ag Composition for topical administration comprising an interleukin-2 inhibitor and an antimicrobial agent
US7354574B2 (en) 2002-11-07 2008-04-08 Advanced Ocular Systems Limited Treatment of ocular disease
US7083802B2 (en) 2003-07-31 2006-08-01 Advanced Ocular Systems Limited Treatment of ocular disease
US7083803B2 (en) 2003-09-19 2006-08-01 Advanced Ocular Systems Limited Ocular solutions
US7087237B2 (en) 2003-09-19 2006-08-08 Advanced Ocular Systems Limited Ocular solutions
US8663639B2 (en) 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
US20060258698A1 (en) 2005-02-09 2006-11-16 Sreenivasu Mudumba Liquid formulations for treatment of diseases or conditions
EP1904056B1 (en) 2005-07-18 2009-04-29 Minu, L.L.C. Use of a macrolide to restore corneal sensation
US8492400B2 (en) 2006-02-09 2013-07-23 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Stable formulations, and methods of their preparation and use
JP5506378B2 (ja) 2006-03-23 2014-05-28 参天製薬株式会社 血管透過性に関連する疾患または病気のための製剤および方法
KR100891313B1 (ko) 2007-08-17 2009-03-31 (주) 제노텍 담체로 작용하는 흡착성 수지의 제공에 의한 트리사이클로화합물의 생산 및 추출 방법
US8106111B2 (en) 2009-05-15 2012-01-31 Eastman Chemical Company Antimicrobial effect of cycloaliphatic diol antimicrobial agents in coating compositions
WO2014159679A1 (en) 2013-03-12 2014-10-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods for using lubiprostone to absorb fluid from the subretinal space

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0406791T3 (da) * 1989-07-05 1995-03-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Vandigt flydende præparat til ekstern anvendelse
IE65341B1 (en) * 1990-11-08 1995-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Suspensions containing tricyclic compounds
ATE198708T1 (de) * 1991-04-26 2001-02-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Verwendung von makrolid-verbindungen gegen augenerkrankungen
CA2372448A1 (en) * 1999-04-30 2000-11-09 Sucampo Ag Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye
US7063857B1 (en) * 1999-04-30 2006-06-20 Sucampo Ag Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye
AR033151A1 (es) * 2001-04-12 2003-12-03 Sucampo Pharmaceuticals Inc Agente para el tratamiento oftalmico topico de las enfermedades inflamatorias oculares
CA2452372A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Sucampo Ag Composition for topical administration comprising an interleukin-2 inhibitor and an antimicrobial agent
AU2002366028A1 (en) * 2001-11-21 2003-06-10 Sucampo Ag Use of fk506 and analogues for treating allergic diseases

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1965825B (zh) * 2005-11-17 2011-07-06 洪晶 一种治疗眼部免疫性疾病及抑制增殖、新生血管的眼表用药
CN106572995A (zh) * 2014-06-30 2017-04-19 尹特荣生物科技株式会社 含有fk506衍生物的用于治疗隐球菌属霉菌和念珠菌属霉菌引起的真菌感染的药剂学组合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
JP2011012071A (ja) 2011-01-20
AU2003256068A1 (en) 2004-02-25
WO2004014373A1 (en) 2004-02-19
JP2005536531A (ja) 2005-12-02
EP1536793A1 (en) 2005-06-08
CA2495103A1 (en) 2004-02-19
MXPA05001575A (es) 2005-08-19
BR0313425A (pt) 2005-07-05
US20050239813A1 (en) 2005-10-27
KR20050054913A (ko) 2005-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1259049C (zh) 包含白介素－2抑制剂和抗菌剂的局部给药组合物
CN1674896A (zh) 含有fk506衍生物的药物组合物及其用于治疗过敏性疾病的用途
CN1190194C (zh) 用于治疗干眼的大环内酯化合物的应用
ES2306146T3 (es) Uso de derivados de quinolina sustituidos para el tratamiento de enfermedades micobacterianas resistentes a farmacos.
US11951098B2 (en) Therapeutic agent for meibomian dysfunction
CN1503671A (zh) 用于眼部炎病局部眼科治疗的药剂
CN1400909A (zh) 药用组合物
CN1387436A (zh) 眼部疾病的预防和治疗性药物
CN1224420C (zh) 视细胞功能紊乱治疗剂
CN1133429C (zh) 大环内酯化合物用于治疗成人呼吸窘迫综合症的用途
US20050070468A1 (en) Use of fk506 and analogues for treating allergic diseases
CN1965825A (zh) 一种治疗眼部免疫性疾病及抑制增殖、新生血管的眼表用药
US20110118297A1 (en) Tivozanib and Temsirolimus in Combination
CN1103580A (zh) 大环内酯化合物的新用途
JP6226215B1 (ja) せん妄を治療又は予防するための併用療法
EP1632229B1 (en) Medicaments for the treatment of urinary tract disorders comprising anticholinergic agents
CN1433317A (zh) 免疫抑制剂用于增强脂肽抗真菌活性的用途
US20190388437A1 (en) Compositions and methods for treating bone and joint infections
JP2021107447A (ja) 移植片拒絶反応の処置方法
CN1322136A (zh) 用于选择性神经元辐射防护的神经亲免素类物质
WO2012047893A2 (en) Use of rifazil and analogues thereof to treat ocular disorders
AU2002248014A1 (en) Agent for topical ophthalmic treatment of ocular inflammatory diseases
AU2002314558A1 (en) Composition for topical administration comprising an interleukin-2 inhibitor and an antimicrobial agent
KR20150003605A (ko) 타크로리무스 담지 액정 나노입자를 포함하는 건선 완화 또는 치료용 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication