CN1671668A - 4－取代芳基－5－羟基异喹啉酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有优异的聚(ADP－核糖)合成酶抑制作用的4－取代芳基－5－羟基异喹啉酮衍生物及其药理上容许的加成盐，其为所表示的4－取代芳基－5－羟基异喹啉酮衍生物及其药理上容许的加成盐。

Description

4-取代芳基-5-羟基异喹啉酮衍生物
技术领域
本发明涉及4-取代芳基-5-羟基异喹啉酮衍生物及其药理上容许的加成盐和作为有效成分含有这些的聚(ADP-核糖)合成酶抑制剂。
背景技术
聚(ADP-核糖)合成酶(poly(ADP-ribose)polymerase；下面简称为“PARP”。别名：poly(ADP-ribose)synthetase)，是细胞核内DNA机能调节蛋白质，被认为是通过识别DNA的损伤而激活，将细胞内的必须构成要素NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)作为酶底物，将聚(ADP-核糖)依次转移到DNA-聚合酶等受体蛋白质的酶。因此，PARP的过量激活，会引起基于电子传递***必须的NAD枯竭的细胞内能量产生能力的降低，导致细胞的死亡(C.Szabo，FreeRadic.Biol.Med.， 21，855(1996))。另外，由于PARP变成是白介素-1β转换酶样蛋白水解酶家族中一员的カスパ-ゼ-3底物而被限定分解，所以也作为***细胞连接酶而倍受注目。
而且，有报告说用人工破坏PARP基因鼠进行试验，从该人工破坏基因鼠脑中提取的培养神经细胞，对因一氧化氮和NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)等兴奋性氨基酸抑制显示拮抗性，另外该人工破坏基因鼠由于脑缺血导致的梗塞区约至少有80％得到抑制(M.J.L.Eliasson等，Nature Med.， 3，1089(1997))。由此PARP抑制剂，被认为对脑梗塞或神经变性疾病(阿耳茨海默病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病等)有效。此外，有报告说其对糖尿病，心肌梗塞或急性肾功能不全等缺血-再灌流引起的疾病，败血性休克等循环***疾病，慢性风湿性关节炎或多发性硬化症等炎症性疾病也有效(C.Szabo等，Trend Pharmacol Sci.， 19，287(1998))。另外也有报告说PARP抑制剂，作为包括HIV的抗逆转录病毒剂(G.A.Cole等，Biochem.Biophys.Res.Commun.， 180，504(1991))或抗癌治疗的增敏剂(C.Arundel-Suto等，Radiat.Res.， 126，367(1991)；S.Boulton等，Br.J.Cancer，72，849(1995))也有用。
由上可知，具有PARP抑制活性的化合物，可以期望用作PARP过量活化引起的疾病，例如各种缺血性疾病(脑梗塞，心肌梗塞，急性肾功能不全等)，炎症性疾病(炎症性肠疾病，多发性脑硬化症，关节炎，慢性风湿性关节炎等)，神经变性疾病(阿耳茨海默病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病等)，糖尿病，败血性休克，头部外伤等的预防和/或治疗剂。
但是，现在已知的作为具有PARP抑制活性的化合物表1记载的式(A)～(P)是已知的，但它们均不是异喹啉酮衍生物，与本发明化合物结构不同。另外，所公开的PARP抑制活性也不够充分。
[表1]
Figure A0381758900131
Figure A0381758900141
另外，作为具有PARP抑制活性的具有异喹啉酮结构的化合物，已知有日本特开平2-124874号中的式(Q)
(式中，R表示OR1，低级烷基，NR1R2，卤素原子，三氟甲基，COOX2，CN，或者COX2(式中，R1表示氢原子，低级烷基，苄基，低级烷酰基，或(CH2)n(CHOH)y(CH2)mA(式中n表示1～4的整数，y表示0，或1的整数，m表示0～5的整数，A表示OR2，N(CH3)2，N(CH2CH3)2
Figure A0381758900151
或 )，R2表示氢原子，低级烷基，苯基，或苄基，X2表示低级烷基，芳基，或芳烷基)，X分别表示OR1，C1～4的S-烷基，或NR4R5(式中，R4和R5分别表示氢原子，低级烷基，苄基，低级烷酰基，或(CH2)n(CHOH)y(CH2)mQ(式中，Q表示N(CH3)2，或N(CH2CH3)2，Z表示-CHR2CHR3-，-CR6＝CR3-，或-CR3＝N-(式中，R3表示氢原子，烷基，苯基，或苄基，R6表示氢原子，低级烷基，苯基，苄基，氯原子，溴原子，或NR7R8(式中，R7和R8分别表示氢原子或低级烷基)，Z为-CR3＝N-的情况下，Z的N可以键合为环N)所表示的化合物，WO9911624号中的式(R)
(式中，X表示双键的氧原子，或羟基，R7表示氢原子，或低级烷基，Y分别表示是5-6员单环，双环或三环烃环，或杂环的构成稠合环所必须的原子，Z表示-CHR2CHR3-(式中，R2和R3分别表示氢原子，烷基，芳基，或芳烷基)，-R6C＝CR3-(式中，R3和R6分别表示氢原子，低级烷基，芳基，芳烷基，卤素原子，-NO2，-COOR7，或-NR7R8(式中，R8表示氢原子，或C1-C9烷基)，R6和R3分别可以构成5-6员芳香环)，-R2C＝N-，-CR2(OH)-NR7，或-C(O)-NR7-)所表示的化合物是已知的。但是，这些专利申请说明书中均未公开具有本发明化合物特征的5位羟基，且4位具有芳基的异喹啉酮，其中公开的化合物的PARP抑制活性也不充分。
另外，表2记载的式(S)所表示的化合物虽然已知，
[表2]
相关专利申请 R1，R2，R3，R4，R5和R6
US5516941 R1，R2，R3，R4和R5表示氢原子，或亚硝基，R2和R4任意之一表示亚硝基，R6表示氢原子。
WO9218123 R1，R2，R3，R4，R5和R6分别表示氢原子，羟基，氨基，烷基，烷氧基，环烷基，卤素原子，苯基，或表示可以被烷基，烷氧基，羟基或卤素原子取代的苯基。
WO9426730 R1，R2，R3，R4和R5分别表示氢原子，羟基，氨基，亚硝基，硝基卤素原子，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基，或苯基，R1，R2，R3，R4和R5中，至少有2个表示氢原子，一个表示硝基，R6表示氢原子。
WO9622791 R1，R2，R3，R4和R5分别表示氢原子，羟基，亚硝基，硝基，碘原子，(C1-C6)烷基，(C1 -C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基，或苯基，R1，R2，R3，R4和R5中，至少有2个表示氢原子，一个表示亚硝基，或硝基，R6表示氢原子。
WO9851307 R1，R2，R3，R4和R5分别表示氢原子，羟基，氨基，烷基，烷氧基，环烷基，或可以被烷基，烷氧基，羟基或卤素原子取代的苯酚基，R1，R2，R3，R4和R5中，至少有1个表示氨基，亚硝基，或硝基。
WO9851308 R1，R2，R3，R4和R5分别表示氢原子，羟基，氨基，烷基，烷氧基，环烷基，或可以被烷基，烷氧基，羟基或卤素原子取代的苯酚基，R1，R2，R3，R4和R5中，至少有1个表示氨基。
但是，这些专利申请的说明书中所公开的异喹啉酮衍生物仅仅是5-亚硝基异喹啉酮，关于具有本发明化合物特征的5位羟基，且4-位具有芳基的异喹啉酮衍生物，并没有记载。
而且，作为具有PARP抑制活性的结构类似的化合物，已知的有WO0044726号中的式(T)所表示的化合物，
[式中，R1表示被羟基或氨基取代的C1～4烷基，或-A1-A2-A3(式中，A1表示-NR3C(O)-，-NR4C(S)-，-NR5SO2-等，A2表示C1～8亚烷基，C2～8亚烯基，Cyc1等，A3表示氢原子，-NR17R18，Cyc2，-OR19等)](取代基的说明只摘录一部分)，WO0067734号中的式(U)所表示的化合物
[式中，R1表示氢原子，卤素原子，直链或支链C1-C6-烷基，羟基，硝基，CF3，CN，NR11R12，NH-CO-R13，或O-C1-C4烷基(式中，R11和R12分别表示氢原子，或C1-C4烷基，R13表示氢原子，C1-C4烷基，C1-C4-烷基-苯基，或苯基)，A1表示直链或支链C0-C6-亚烷基，A2表示NR2，NR2-C1-C6-烷基，O等，A3表示可以有取代基的5-6员单环或双环芳香环或杂芳香环](取代基的说明只摘录一部分)，但它们均为酞嗪酮衍生物，除与为异喹啉酮衍生物的本发明化合物结构不同外，也没有公开相当于异喹啉酮5位的部位，即酞嗪酮5位上具有羟基的化合物。
另外，作为与4-取代芳基-5-羟基异喹啉酮衍生物结构类似的化物，US4897391号中作为具有抗过敏，抗炎症和异常增殖抑制作用的化合物，已知有式(V)所表示的化合物
[式中，R1表示氢原子，烷基，芳基甲基等，R2表示氢原子，烷基，芳基等，R3表示氢原子，烷基，芳基甲基，芳基等，R4和R6分别表示氢原子，卤素原子，-OR8(式中，R8分别表示氢原子，或烷基)等，R4和R6中，至少有一个表示-SH，-OH，-NHR8等，R5和R7分别表示氢原子，卤素原子，-CF3等](取代基只摘录一部分)，但该专利说明书中记载的化合物全部都是在异喹啉酮环的5位和7位具有相同取代基，没有公开本发明化合物那样在5位具有羟基的化合物，且通过所公开的制备方法难以制备仅在5位具有羟基的化合物。而且关于4位的芳基仅公开了苯基，对于具有取代基的苯基和杂芳基并没有公开。另外，关于PARP抑制活性均没有记载。
另外，表3记载的式(W)所表示的化合物是已知的，
[表3]
它们均未公开2位上具有氢原子之外的取代基，且5位具有羟基的化合物，与本发明化合物结构不同。另外，关于PARP抑制活性全部没有记载。
本发明提供期待作为PARP过量活化而引起的疾病，例如，各种缺血性疾病(脑梗塞，心肌梗塞，急性肾功能不全等)，炎症性疾病(炎症性肠疾病，多发性脑硬化症，关节炎，慢性风湿性关节炎等)，神经变性疾病(阿耳茨海默并，亨廷顿舞蹈病，帕金森病等)，糖尿病和其并发症，头部外伤等的预防和/或治疗剂而开发的具有PARP抑制活性的新化合物。
发明的公开
本发明者们，以新的具有PARP抑制活性的化合物开发为目的，进行深入研究的结果，发现4-取代芳基-5-羟基异喹啉酮衍生物和其药理上容许的加成盐具有优异的PARP抑制作用。
即，根据本发明，发现通式(1)
Figure A0381758900201
[式中，环Ar表示苯基，萘基，5员或6员杂环及其稠合环，
R1表示氢原子，卤素原子，
R2表示氢原子，卤素原子，羟基，可以被卤素原子取代的低级烷基，可以被卤素原子取代的环烷基，可以被卤素原子取代的低级烷氧基，可以有取代基的芳烷氧基，硝基，可以有取代基的氨基，可以有取代基的芳烷基，可以有取代基苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的5员或6员杂环及其稠合环，
A表示C1～C4亚烷基，C2～C4亚烯基，
R3表示氢原子，可以被卤素原子取代的低级烷基，或通式(2)
-Q1-R5                 (2)
(式中，Q1表示C1～C4亚烷基，
R5表示羟基，可以被卤素原子取代的低级烷氧基，可以有取代基的氨基，低级烷氧基羰基，羧基)，
R4表示可以被卤素原子取代的低级烷基，可以有取代基的环烷基，可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的5员或6员杂环及其稠合环，或者通式(3)
-Q2-R6                  (3)
(式中，Q2表示C1～C4亚烷基，
R6表示羟基，可以被卤素原子取代的低级烷氧基，低级烷氧基羰基，羧基，可以有取代基的环烷基，可以有取代基的环烯基，可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的5员或6员杂环及其稠合环，或通式(4)
(式中，R7，R8，可以相同也可以不同，分别表示氢原子，可以被卤素原子取代的低级烷基，可以有取代基的芳烷基，或者R7和R8键合在一起表示可以有取代基的5员或6员杂环及其稠合环)，
或者，R3和R4键合在一起表示可以有取代基的5员或6员杂环及其稠合环]所表示的4-取代芳基-5-羟基异喹啉酮衍生物及其药理上容许的加成盐，和通式(1d)
[式中，R1表示氢原子，卤素原子，R2a表示氢原子，卤素原子，羟基，可以被卤素原子取代的低级烷基，可以被卤素原子取代的低级烷氧基，硝基，可以有取代基的氨基，
A1表示C1～C4亚烷基，
R3a表示氢原子，可以被卤素原子取代的低级烷基，
R4b表示可以被卤素原子取代的低级烷基，或通式(3a)
-Q2-R6a                   (3a)
(式中，Q2表示C1～C4亚烷基，R6a表示可以有取代基的环烷基，可以有取代基的环烯基，可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的5员或6员杂环及其稠合环)，
或者，R3a和R4b键合在一起表示可以有取代基的5员或6员杂环及其稠合环]所表示的4-取代芳基-5-羟基异喹啉酮衍生物及其药理上容许的加成盐具有优异的PARP抑制作用，以至完成了本发明。
本发明化合物的通式(1)中，优选地，可以列举环Ar为苯基，R1为氢原子，A为C1～C4亚烷基的化合物。作为这些优选的化合物，可以列举例如，以下表4～12记载的化合物，但本发明并不限于这些化合物及其药理上容许的加成盐。
[表4]
    号 R3 R4   号. R3 R4
    1234567891011121314151617181920212223 MeEtPrBu戊基MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe MeEtPrBu戊基PrBu戊基己基PhCH2PhCH2Ph-4-OMeCH2Ph-3-OMeCH2Ph-4-OHCH2Ph-3-OHCH2Ph-4-NMe2CH2Ph-3-NMe2CH2Ph-4-NH2CH2Ph-3-NH2CH2Ph-4-NO2CH2Ph-3-NO2CH2Ph-4-ClCH2Ph-3-Cl   2425262728293031323334353637383940414243444546 MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeEtCH2CO2HCH2CH2NMe2CH2CH2OHMeMeMeMeMeCH2CH2OH CH2Ph-4-FCH2Ph-3-FCH2Ph-4-CF3CH2Ph-3-CF3CH2Ph-4-MeCH2Ph-3-MeCH2Ph-4-CO2HCH2Ph-3-CO2HCH2Ph-3，4-(OMe)2CH2Ph-3，5-(OMe)2CH2Ph-3，4，5-(OMe)3CH2Ph-3，4-F2CH2Ph-3，4-Cl2CH2PhCH2PhCH2PhCH2Ph4-吡啶甲基3-吡啶甲基2-吡啶甲基CH2-1-萘基CH2-2-萘基CH2CH2OH
[表5]
Figure A0381758900241
    号 R3   R4     号 R3 R4
    1234567891011121314151617181920212223 MeEtPrBu戊基MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   MeEtPrBu戊基PrBu戊基己基PhCH2PhCH2Ph-4-OMeCH2Ph-3-OMeCH2Ph-4-OHCH2Ph-3-CHCH2Ph-4-NMe2CH2Ph-3-NMe2CH2Ph-4-NH2CH2Ph-3-NH2CH2Ph-4-NO2CH2Ph-3-NO2CH2Ph-4-ClCH2Ph-3-Cl     2425262728293031323334353637383940414243444546 MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeEtCH2CO2HCH2CH2NMe2CH2CH2OHMeMeMeMeMeCH2CH2OH CH2PH-4-FCH2PH-3-FCH2PH-4-CF3CH2Ph-3-CF3CH2Ph-4-MeCH2Ph-3-MeCH2Ph-4-CO2HCH2Ph-3-CO2HCH2Ph-3，4-(OMe)2CH2Ph-3，5-(OMe)2CH2Ph-3，4，5-(OMe)3CH2Ph-3，4-F2CH2Ph-3，4-Cl2CH2PhCH2PhCH2PhCH2Ph4-吡啶甲基3-吡啶甲基2-吡啶甲基CH2-1-萘基CH2-2-萘基CH2CH2OH
[表6]
    号   位置 Q2 R6     号   位置 Q2 R6
    12345678910111213141516171819202122232425262728293031   4444444444444444444444444444444 CH2CH2CH2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)3(CH2)3(CH2)3(CH2)3(CH2)3(CH2)3(CH2)3(CH2)3(CH2)3 环戊基环己基环己烯-1-基环戊基环己基环己烯-1-基PhPh-4-OMePh-4-OHPh-4-NMe2Ph-4-NH2Ph-4-NO2Ph-4-ClPh-4-FPh-4-CF3Ph-4-MePh-4-CO2H4-吡啶基3-吡啶基2-吡啶基1-萘基2-萘基环己基PhPh-4-OMePh-4-OHPh-4-NMe2Ph-4-NH2Ph-4-NO2Ph-4-ClPh-4-CO2H     32333435363738394041424344454647484950515253545556575859606162   4444444444333333333333333333333 (CH2)3(CH2)3(CH2)4(CH2)4(CH2)4(CH2)4(CH2)4(CH2)4(CH2)4(CH2)4CH2CH2CH2CH2CH2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)3(CH2)3(CH2)3(CH2)3(CH2)3(CH2)4(CH2)4(CH2)4(CH2)4(CH2)4 4-吡啶基2-萘基环己基PhPh-4-OMePh-4-NMe2Ph-4-NH2Ph-4-NO24-吡啶基2-萘基环己基PhPh-4-OMePh-4-NMe2Ph-4-NH2环己基环己烯-1-基PhPh-4-OMePh-4-NMe2Ph-4-NH2环己基PhPh-4-OMePh-4-NMe2Ph-4-NH2环己基PhPh-4-OMePh-4-NMe2Ph-4-NH2
[表7]
    号     R4   号 R4
    12345678910111213141516171819202122232425     MeEtPrBu戊基己基PhCH2CO2HCH2CH2CO2HCH2CH2OHCH2CH2NEt2CH2-环己基CH2PhCH2Ph-4-OMeCH2Ph-3-OMeCH2Ph-4-OHCH2Ph-3-OHCH2Ph-4-NMe2CH2Ph-3-NMe2CH2Ph-4-NH2CH2Ph-3-NH2CH2Ph-4-NO2CH2Ph-3-NO2CH2Ph-4-ClCH2Ph-3-Cl   26272829303132333435363738394041424344454647484950 CH2Ph-4-FCH2Ph-3-FCH2Ph-4-CF3CH2Ph-3-CF3CH2Ph-4-MeCH2Ph-3-MeCH2Ph-4-CO2HCH2Ph-3-CO2HCH2Ph-3，4-(OMe)2CH2Ph-3，5-(OMe)2CH2Ph-3，4，5-(OMe)3CH2Ph-3，4-F2CH2Ph-3，4-Cl24-吡啶甲基3-吡啶甲基2-吡啶甲基CH2-1-萘基CH2-2-萘基CH2CH2-环己基CH2CH2-环己烯-1-基CH2CH2PhCH2CH2Ph-4-OMeCH2CH2Ph-4-OHCH2CH2CH2PhCH2CH2CH2CH2Ph
[表8]
Figure A0381758900271
    号 R4     号 R4
    12345678910111213141516171819202122232425 MeEtPrBu戊基己基PhCH2CO2HCH2CH2CO2HCH2CH2OHCH2CH2NEt2CH2-环己基CH2PhCH2Ph-4-OMeCH2Ph-3-OMeCH2Ph-4-OHCH2Ph-3-OHCH2Ph-4-NMe2CH2Ph-3-NMe2CH2Ph-4-NH2CH2Ph-3-NH2CH2Ph-4-NO2CH2Ph-3-NO2CH2Ph-4-ClCH2Ph-3-Cl     26272829303132333435363738394041424344454647484950 CH2Ph-4-FCH2Ph-3-FCH2Ph-4-CF3CH2Ph-3-CF3CH2Ph-4-MeCH2Ph-3-MeCH2Ph-4-CO2HCH2Ph-3-CO2HCH2Ph-3，4-(OMe)2CH2Ph-3，5-(OMe)2CH2Ph-3，4，5-(OMe)3CH2Ph-3，4-F2CH2Ph-3，4-Cl24-吡啶基3-吡啶基2-吡啶基CH2-1-萘基CH2-2-萘基CH2CH2-环己基CH2CH2-环己烯-1-基CH2CH2PhCH2CH2Ph-4-OMeCH2CH2Ph-4-OHCH2CH2CH2PhCH2CH2CH2CH2Ph
[表9]
Figure A0381758900281
号  位置     A           NR3R41   4     (CH2)2      NMe22   4     (CH2)2      NPr23   4     (CH2)2      N(Me)Pr4   4     (CH2)2      N(Me)戊基5   4     (CH2)2      N(Me)(CH2)2NMe26   4     (CH2)2      N(Me)CH2-环己基7   4     (CH2)2      N(Me)CH2Ph8   4     (CH2)2      N(Me)CH2Ph-4-OMe9   4     (CH2)2      N(Me)CH2Ph-3-OMe10  4     (CH2)2      N(Me)CH2Ph-4-OH11  4     (CH2)2      N(Me)CH2Ph-3-OH12  4     (CH2)2      N(Me)CH2Ph-4-NH213  4     (CH2)2      N(Me)CH2Ph-4-NMe214  4     (CH2)2      N(Me)(CH2)2-环己烯基15  4     (CH2)2      N(Me)(CH2)2Ph16  4     (CH2)2      N(Me)(CH2)2Ph-4-OMe17  4     (CH2)2      N(Me)(CH2)2Ph-4-OH18  4     (CH2)2      N(Me)(CH2)2Ph-4-NH219  4     (CH2)2      N(Me)(CH2)2Ph-4-NMe220  4     (CH2)3      NMe221  4     (CH2)3      NPr222  4     (CH2)3      N(Me)(CH2)2NMe223  4     (CH2)3      N(Me)CH2Ph24  4     (CH2)3      N(Me)CH2Ph-4-OMe25  4     (CH2)3      N(Me)CH2Ph-4-NMe226  4     (CH2)3      N(Me)(CH2)2Ph27  4     (CH2)3      N(Me)(CH2)2Ph-4-OMe28  3     (CH2)2      NMe229  3     (CH2)2      NPr230  3     (CH2)2      N(Me)Pr31  3     (CH2)2      N(Me)CH2-环己基32  3     (CH2)2      N(Me)CH2Ph33  3     (CH2)2      N(Me)CH2Ph-4-OMe34  3     (CH2)2      N(Me)(CH2)2-环己烯基35  3     (CH2)2      N(Me)(CH2)2Ph36  3     (CH2)3      NMe237  3     (CH2)3      N(Me)CH2Ph38  3     (CH2)3      N(Me)(CH2)2Ph
[表10]
[表11]
Figure A0381758900301
[表12]
号  R2        A-NR3R41   4-OMe      3-(CH2NMe2)2   4-OMe      3-(CH2NPr2)3   4-OMe      3-(CH2N(Me)Pr)4   4-OMe      3-(CH2N(Me)CH2-环己基)5   4-OMe      3-(CH2N(Me)CH2Ph)6   4-OMe      3-(CH2N(Me)(CH2)2Ph)7   4-OH       3-(CH2NMe2)8   4-OH       3-(CH2NPr2)9   4-OH       3-(CH2N(Me)Pr)10  4-OH       3-(CH2N(Me)CH2-环己基)11  4-OH       3-(CH2N(Me)CH2Ph)12  4-OH       3-(CH2N(Me)(CH2)2Ph)13  4-F        3-(CH2NMe2)14  4-F        3-(CH2NPr2)15  4-F        3-(CH2N(Me)Pr)16  4-F        3-(CH2N(Me)CH2-环己基)17  4-F        3-(CH2N(Me)CH2Ph)18  4-F        3-(CH2N(Me)(CH2)2Ph)19  3-NO2     4-((CH2)2NMe2)20  3-NO2     4-((CH2)2NPr2)21  3-NO2     4-((CH2)2N(Me)Pr)22  3-NO2     4-((CH2)2N(Me)CH2-环己基)23  3-NO2     4-((CH2)2N(Me)CH2Ph)24  3-NO2     4-((CH2)2N(Me)(CH2)2Ph)25  3-NH2     4-((CH2)2NMe2)26  3-NH2     4-((CH2)2NPr2)27  3-NH2     4-((CH2)2N(Me)Pr)28  3-NH2     4-((CH2)2N(Me)CH2-环己基)29  3-NH2     4-((CH2)2N(Me)CH2Ph)30  3-NH2     4-((CH2)2N(Me)(CH2)2Ph)
在上述表4～12中，作为更优选的化合物，可以列举表4记载的例示编号1～12，14，16，18，37～39，42，44，表5记载的例示编号1～3，表6记载的例示编号2，6～9，24，表7记载的例示编号2，3，8，9，11～18，20，22，24，32，34，36，39，40，48，表9记载的例示编号1～17，20～22，24，25，27～29，表10记载的例示编号1～4，6，7，9，10，14～16，19～21，24，表11记载的例示编号1，2，表12记载的例示编号2，8，19，25的化合物。
本发明的通式(1)定义中所谓“可以被卤素原子取代的低级烷基”，“可以被卤素原子取代的环烷基”和“可以被卤素原子取代的低级烷氧基”中的“卤素原子”，可以列举氟，氯，溴，碘，所谓“低级烷基”，可以列举甲基，乙基，正丙基，异丙基等直链或支链碳原子数1～6的烷基，所谓“环烷基”，可以列举环丙基，环戊基，环己基等碳原子数3～7的环烷基，所谓“低级烷氧基”，可以列举甲氧基，乙氧基，丙氧基等直链或支链碳原子数1～5的烷氧基。另外定义中所谓“可以有取代基的环烷基”，“可以有取代基的环烯基”，“可以有取代基的芳烷基”，“可以有取代基的芳烷氧基”，“可以有取代基的苯基”，“可以有取代基的萘基”和“可以有取代基的5员或6员杂环及其稠合环”中的“取代基”，可以列举卤素原子，羟基，可以被卤素原子取代的低级烷基，可以被卤素原子取代的低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷氧基羰基，硝基，可以有取代基的氨基，氰基，羧基，醛基，被羟基取代的低级烷基，被羧基取代的低级烷基，可以被卤素原子取代的低级烷基或被可以有取代基的芳烷基取代的氨基取代低级烷基，被可以有取代基的5员或6员环状氨基取代的低级烷基，被羟基取代的低级烷氧基，被羧基取代的低级烷氧基，可以被卤素原子取代的低级烷基或被可以有取代基的芳烷基取代的氨基取代低级烷氧基，被可以有取代基的5员或6员环状氨基取代的低级烷氧基，可以有取代基的芳烷基，可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的5员或6员杂环基等，所谓“低级烷氧基羰基”，可以列举甲氧基羰基，乙氧基羰基等直链或支链碳原子数1～6的烷氧基羰基，所谓“可以有取代基的氨基”，可以列举可以被酰基，被卤素原子取代的低级烷基磺酰基，芳基磺酰基，例如乙酰基，甲磺酰基，苯磺酰基等取代，或可以被由卤素原子取代的低级烷基，可以有取代基的苯基，可以有取代基的芳烷基取代的氨基，所谓“可以由取代基的5员或6员环状氨基”中的“5员或6员环状氨基”，可以列举吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基等，所谓“可以有取代基的环状烷烯基”中的“环状烷烯基”可以列举环戊烯基，环己烯基等碳原子数5～7的环烯基，所谓“可以有取代基的芳烷基”和“可以有取代基的芳烷氧基”中的“芳烷基”，可以列举苄基，二苯甲基，苯乙基，苯基丙基等。此处所说的取代基是指上述说明的“取代基”。另外所谓“5员或6员杂环及其稠合环”中的“杂环”，是指可以有取代基的饱和或不饱和的单环或多环的可以至少含有1个氮，氧，硫原子的杂环基，例如吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，四氢吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，噻噁唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基(ピラチル)等，所谓“其稠合环”，可以列举上述“杂环”的苯并稠合环(例如，吲哚基，四氢喹啉基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，四氢异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，噌啉基等)或从上述“杂环”中任意选择的2个环构成的稠合环(例如，咪唑并吡啶，吡唑并吡啶，咪唑并嘧啶等)。
本发明通式(1)所表示的化合物，根据需要可以制成药理上容许的盐。作为药理上容许的盐，可以列举例如盐酸，氢溴酸，硫酸等的无机酸盐，醋酸，富马酸，马来酸，草酸，柠檬酸，甲磺酸，甲苯磺酸等有机酸盐，和钠盐，钾盐，钙盐，铵盐等与碱所成的盐。
另外，本发明的通式(1)所表示的化合物与其药理上容许的盐，可以是其分子内盐，它们的无水物，水合物或溶剂化物。
本发明的具有PARP抑制活性的，通式(1)所表示的化合物，可以通过以下方法或与公知方法的组合而制备。
[制备方法I]
上述式中，环Ar，A，R1，R2，R3，R4表示与前述相同的定义，R9表示可以被卤素原子取代的低级烷基或可以有取代基的芳烷基，R10表示可以被卤素原子取代的低级烷基，可以有取代基的芳烷基或酰基，X表示卤素原子。
从通式(5)所表示的化合物到通式(6)所表示的化合物的转换(工序I-A)，是通过用通式(8)所表示的化合物
Figure A0381758900351
(式中，环Ar，A，R2，R3，R4表示与前述相同的定义，R11，R12可以相同也可以不同，表示羟基，低级烷基，低级烷氧基，或R11和R12可以键合在一起，形成可以被低级烷基取代的5员或6员环状频哪醇酯)所表示的化合物，在适当溶剂，例如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，苯，甲苯或它们的混合液中，在适当催化剂，例如四(三苯基膦)钯(0)，氯化双(三苯基膦)钯(II)，氯化(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)等的存在下，加入适当碱，例如氢氧化钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺等，在20～160℃反应1～48小时而进行的。
通式(6)所表示的化合物内，R10为酰基的化合物，可以向通式(7)所表示的化合物转换(工序I-B)。即，在适当的溶剂，例如水，甲醇，乙醇，四氢呋喃，1，4-二噁烷或它们的混合液中，用适当碱，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钾，碳酸氢钠，氨等，在0～100℃反应0.5～24小时而进行。
从通式(7)所表示的化合物到通式(1)所表示的化合物的转换(工序I-C)，可以通过在无溶剂或在适当的溶剂，例如水，醋酸，甲醇，二氯甲烷或它们的混合液中等中，用适当的酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，三氟乙酸等，或者用适当的脱烷基化剂，例如碘化三甲基硅，三溴化硼等，在20～120℃反应1～72小时而进行。
另外，通式(6)所表示的化合物中，R10为可以被卤素原子取代的低级烷基或可以有取代基的芳烷基的化合物，可以直接转换为通式(1)所表示的化合物(工序I-D)。即，通过在无溶剂或适当溶剂，例如水，乙酸，甲醇，二氯甲烷或它们的混合液中等中，用适当的酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，三氟乙酸等，或用适当的脱烷基化剂，例如碘化三甲基硅，三溴化硼等，在20～120℃反应1～72小时而进行。另外，这些适当的酸或脱烷基化剂可以通过分阶段地2步反应而进行。
[制备方法II]
Figure A0381758900361
在上述式中，环Ar，A，R1，R2，R3，R4，R9，R10，X表示与前述相同的定义，Aa表示单键，C1～C3亚烷基，C2～C3亚烯基，R10a表示可以被卤素原子取代的低级烷基或可以有取代基的芳烷基。
从通式(5)所表示的化合物到通式(9)所表示的化合物的转换(工序II-A)，可以用通式(11)
Figure A0381758900371
(式中，环Ar，Aa，R2，R11，R12表示与前述相同的定义)所表示的化合物，通过与工序I-A相同的方法进行。
在通式(9)所表示的化合物中，R10为可以被卤素原子取代的低级烷基或可以具有取代基的芳烷基的化合物，可以转换为通式(6a)所表示的化合物(工序II-B)。即，用通式(12)
Figure A0381758900372
(式中，R3，R4表示与前述相同的定义)所表示的化合物，在适当的溶剂，例如甲醇，乙醇，二氯甲烷，氯仿或它们的混合液等中，根据需要在适当的酸，例如盐酸，氢溴酸，醋酸等或适当的路易斯酸，例如氯化铝，氯化锌等存在下，加入适当的还原剂，例如硼氢化锂，硼氢化钠，氰基硼氢化钠等，在0～60℃反应1～24小时而进行。
从通式(6a)所表示的化合物到通式(1)所表示的化合物的转换(工序II-C)，可以通过与工序I-D相同的方法进行。
另外通式(9)所表示的化合物中，R10为酰基的化合物，通过与工序I-B相同的方法，转换为通式(10)所表示的化合物(工序II-D)。
从通式(10)所表示的化合物到通式(7)所表示的化合物的转换(工序II-E)，可以用通式(12)
Figure A0381758900381
(式中，R3，R4表示与前述相同的定义)所表示的化合物，通过与工序II-B相同的方法进行。
从通式(7)所表示的化合物到通式(1)所表示的化合物的转换(工序II-F)，可以通过与工序I-C相同的方法进行。
[制备方法III]
Figure A0381758900382
在上述式中，环Ar，A，Aa，R1，R2，R3，R4，R9，R10，X表示与前述相同的定义。
从通式(5)所表示的化合物到通式(13)所表示的化合物的转换(工序III-A)，可以用通式(15)
(式中，环Ar，A，R2，R11，R12表示与前述相同的定义)所表示的化合物，通过与工序I-A相同的方法进行。
从通式(13)所表示的化合物到通式(6)所表示的化合物的转换(工序III-B)，可以在无溶剂或在适当溶剂，例如二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃或它们的混合液等中，用适当的卤化剂，例如亚硫酰氯，***，亚硫酰溴等，在-20～80℃反应0.5～6小时，或者在适当溶剂，例如，二氯甲烷，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合液等中，用适当的磺酰化剂，例如甲磺酰氯，三氟甲磺酸酐等，在-20～60℃反应0.5～3小时后，用通式(12)
(式中，R3，R4表示与前述相同的定义)所表示的化合物，在适当的溶剂，例如甲醇，二氯甲烷，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合液等中，根据需要在适当的碘化盐，例如碘化钠，碘化钾，碘化四丁基铵等，或适当的碱，例如三乙胺，吡啶，N，N-二异丙基乙胺等的存在下，在0～120℃反应1～12小时而进行。
通式(6)所表示的化合物中，R10为可以被卤素原子取代的低级烷基或可以有取代基的芳烷基的化合物，可以通过与工序I-D相同的方法，转换为通式(1)所表示的混合(工序III-C)。另外通式(6)所表示的化合物中，R10为酰基的化合物，可以通过与工序I-B相同的方法，转换为通式(7)所表示的化合物(工序III-D)。
通式(13)所表示的化合物中，R10为酰基的化合物，可以通过与工序I-B相同的方法，转换为通式(14)所表示的化合物(工序III-E)。
另外通式(14)所表示的化合物，可以从通式(10)所表示的化合物转换而来(工序(III-F)。即，通过在适当溶剂，例如甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃或它们的混合液等中，用适当还原剂，例如，硼氢化锂，硼氢化钠，氰化硼氢化钠等，在0～80℃反应0.5～12小时而进行。
从通式(14)所表示的化合物到通式(7)所表示的化合物的转换(工序III-G)，可以在无溶剂或在适当溶剂，例如二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃或它们的混合液等中，在适当的卤化剂，例如亚硫酰氯，***，亚硫酰溴等，在-20～80℃反应0.5～6小时后，用通式(12)
Figure A0381758900401
(式中，R3，R4表示与前述相同的定义)所表示的化合物，在适当溶剂，例如甲醇，二氯甲烷，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合液等中，根据需要在适当的碘化盐，例如碘化钠，碘化钾，碘化四丁基铵等存在下，在0～120℃反应1～12小时而进行。
从通式(7)所表示的化合物到通式(1)所表示的化合物的转换(工序III-H)，可以通过与工序I-C相同的方法进行。
在上述制备方法中，通式(13)所表示的化合物中，R10为可以被卤素原子取代的低级烷基或可以有取代基的芳烷基的通式(13a)所表示的化合物，和可以通式(14)所表示的化合物，也可以用下面所例示的其它合成方法(制备方法IV)合成。
[制备方法IV]
在上述式中，环Ar，A，Aa，R1，R2，R9，R10a，X表示与前述相同的定义，Ab表示单键或亚甲基，R13表示可以被卤素原子取代的低级烷基或可以有取代基的芳烷基。
从通式(5)所表示的化合物到通式(16)所表示的化合物的转换(工序IV-A)，可以用通式(18)
Figure A0381758900421
(式中，环Ar，Aa，R2，R11，R12，R13表示与前述相同的定义)所表示的化合物，通过与工序I-A相同的方法进行。
另外通式(16)所表示的化合物中，Aa表示C2～C3亚烯基的化合物，可以从通式(10a)所表示的化合物转换而来(工序IV-B)。即，用通式(19)
Figure A0381758900422
(式中，R13表示与前述相同的定义，R14表示低级烷基)所表示的化合物，在适当溶剂，例如甲醇，苯，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合液等中，在适当的碱，例如氢氧化钠，碳酸钾，三乙胺，吡啶等存在下，在-78～80℃反应1～6小时而进行。
在通式(16)所表示的化合物中，R10为可以被卤素原子取代的低级烷基或可以有取代基的芳烷基的化合物，可以通过工序IV-C，转换为通式(13a)所表示的化合物。即，在适当的溶剂，例如***，四氢呋喃等中，用适当的还原剂，例硼氢化锂，氢化铝锂等，在-20～60℃反应0.5～6小时而进行。
另外通式(16)所表示的化合物中，R10为酰基的化合物，可以通过工序IV-D，转换为通式(17)所表示的化合物。即，在适当的溶剂中，例如甲醇，乙醇等中，用适当低级醇盐，例如甲醇钠，乙醇钠等，在-20～20℃反应0.5～5小时而进行。
从通式(17)所表示的化合物到通式(14)所表示的化合物的转换(工序IV-E)，可以通过与工序IV-C相同的方法进行。
另外在通式(1)所表示的化合物中，A为亚乙基或亚乙烯基，R2为-A-NR3R4的邻位取代的硝基的通式(1h)和通式(1i)所表示的化合物，也可以用以下所示的方法合成(制备方法V)。
[制备方法V]
上述式中，环Ar，R1，R2，R3，R4，R9，R10，R10a，X，表示与前述相同的定义。
从通式(5)所表示的化合物到通式(20)所表示的化合物的转换(工序V-A)，可以用通式(25)
Figure A0381758900441
(式中，环Ar，R11，R12表示与前述相同的定义，硝基取代在甲基的邻位)所表示的化合物，通过与工序I-A相同的方法而进行。
在通式(20)所表示的化合物中，R10为可以被卤素原子取代的低级烷基或可以有取代基的芳烷基的化合物，可以通过工序V-B，转换为通式(21)所表示的化合物。即，在适当的溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮等中，用通式(26)
Figure A0381758900442
(式中，R15表示低级烷基)所表示的化合物，根据需要添加通式(12)所表示的化合物，
Figure A0381758900443
(式中，R3，R4表示与前述相同的定义)，在100～180℃反应1～24小时而进行。
从通式(21)所表示的化合物到通式(1h)所表示的化合物的转换(工序V-C)，可以通过与工序I-D相同的方法进行。
在通式(20)所表示的化合物中，R10是酰基的化合物，可以通过与工序I-B相同的方法，转换为通式(22)所表示的化合物。
从通式(22)所表示的化合物到通式(23)所表示的化合物的转换(工序V-E)，可以用N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，通过与工序V-B相同的方法进行。
另外通式(23)所表示的化合物，可以通过与工序V-E相同的方法，从通式(20)所表示的化合物中，R10为酰基的化合物直接转换而来(工序V-F)。
从通式(23)所表示的化合物到通式(1h)所表示的化合物的转换(工序V-G)，可以通过与工序I-D相同的方法进行。
另外通式(23)所表示的化合物，可以通过工序V-H，转换为通式(24)所表示的化合物。即，在适当的溶剂，例如甲醇，乙醇，四氢呋喃或它们的混合液等中，用适当的还原剂，例如硼氢化钠，硼氢化锂等，在20～80℃反应0.5～6小时。
从通式(24)所表示的化合物到通式(1i)所表示的化合物的转换(工序V-I)，可以通过与工序I-D相同的方法进行。
另外通式(1i)所表示的化合物，可以通过与工序V-H相同的方法，从通式(1h)所表示的化合物转换而来(工序V-J)。
而且通式(1i)所表示的化合物，可以转换为通式(1)所表示的化合物中，A为乙烯基，R2为基团-A-NR3R4的邻位取代氨基的通式(1j)所表示的化合物(工序V-K)。即，在适当的溶剂，例如甲醇，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合液等中，用适当的催化剂，例如钯-碳，铂-碳等，在常压或根据需要在加压下，在20～80℃进行1～12小时的加氢反应而进行。
在制备方法I～V中，起始化合物通式(5)所表示的化合物，可以通过下述所示方法合成(制备方法VI)。
[制备方法VI]
Figure A0381758900461
在上述式中，R1，R9，R10，X表示与前述相同的定义。从通式(27)所表示的化合物到通式(28)所表示的化合物的转换(工序VI-A)，可以用通式(32)
R10-X1                  (32)
(式中，R10表示与前述相同的定义，X1表示卤素原子)所表示的化合物，在适当溶剂，例如甲苯，乙酸乙酯，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合液等中，在适当的碱，例如氢化钠，碳酸钾，三乙胺等的存在下，在0～140℃反应2～48小时而进行。
从通式(28)所表示的化合物到通式(29)所表示的化合物的转换(工序VI-B)，可以通过在适当溶剂，例如苯，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇等中，用适当的过氧化物，例如3-氯过苯甲酸，单过氧化邻苯二甲酸镁等，在0～80℃反应4～72小时而进行。
从通式(29)所表示的混合物到通式(30)所表示的化合物的转换(工序VI-C)，可以通过在无溶剂，或在适当的溶剂，例如乙酸，甲苯，1，4-二噁烷或它们的混合液等中，用适当的酸酐，例如乙酸酐，三氟乙酸酐等，在40～120℃反应1～24小时后，在无溶剂，或在适当的溶剂，例如乙酸，甲醇，乙醇，以乙腈或它们的混合液等中，用水，在60～120℃反应2～48小时而进行。
从通式(30)所表示的化合物到通式(31)所表示的化合物的转换(工序VI-D)，可以用通式(33)所表示的化合物
R9-X2                    (33)
(式中，R9表示与前述相同的定义，X2表示卤素原子)，在适当溶剂，例如苯，甲苯，乙酸乙酯或它们的混合液等中，在适当的银盐，例如氧化银，三氟乙酸银等存在下，在60～110℃反应1～24小时，或在无溶剂或在适当溶剂，例如二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃等中，用适当的卤化剂，例如亚硫酰氯，亚硫酰溴，***等，在0～100℃反应0.5～12小时后，用通式(34)
R9O-M                 (34)
(式中，R9表示与前述相同的定义，M表示钠或钾)所表示的化合物，在适当溶剂，例如甲醇，乙醇，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合液等中，在0～100℃反应0.5～12小时而进行。
从通式(31)所表示的化合物到通式(5)所表示的化合物的转换(工序VI-E)，可以在适当溶剂，例如乙酸，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或它们的混合液等中，用适当的卤化剂，例如溴，N-溴代琥珀酰亚胺，N-氯代琥珀酰亚胺在-20～120反应2～72小时而合成。
在制备方法I～V中，通式(8)，(11)，(15)，(18)和(25)所表示的化合物，可以通过公知方法，例如Tetrahedron Lett.，38，3447(1997)，J.Org.Chem.， 60，7508(1995)，Chem.Rev.， 95，2457(1995)等中记载的方法，容易地合成。
通式(1)所表示的化合物，或者在制备方法I～III中的合成中间体通式(6)和通式(7)所表示的化合物中，将R2根据需要转换为其它取代基也可以通过公知方法进行。例如，通式(1)所表示的化合物中，R2为可以被卤素原子取代的低级烷氧基化合物，可以在无溶剂或在适当溶剂，例如水，乙酸或它们的混合液等中，用适当的酸，例如盐酸，氢溴酸等，在60～110℃反应1～24小时，转换为通式(1)所表示的化合物中，R2为羟基的化合物。
另外，通式(1)所表示的化合物中，R2为硝基的化合物，可以在适当溶剂，例如甲醇，乙醇，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合液等中，用适当的催化剂，例如，钯-碳，铂-碳等，在常压或根据需要加压下，在20～80℃进行1～72小时氢加成反应，转换为通式(1)所表示的化合物中，R2为氨基的化合物，而且，在适当溶剂，例如氯仿，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合液等中，用适当的酰化剂，例如乙酸酐，乙酰氯，或适当的磺酰化剂，例如甲磺酰氯，4-甲苯磺酰氯等，在无碱或在适当的碱，例如，三乙胺，吡啶等存在下，在0～80℃反应1～24小时，转换为通式(1)所表示的化合物中，R2为可以有取代基的氨基的化合物。
同样地，通式(1)所表示的化合物，或者制备方法I～III中的合成中间体通式(6)和通式(7)所表示的化合物中，R4是通式(3)，R6为可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基或可以有取代基的5员或6员杂环及其稠合环，其取代基是可以被卤素原子取代的低级烷氧基或硝基的化合物也可以转换为羟基，氨基和可以有取代基的氨基。
通式(1)所表示的化合物，或制备方法I～III中合成中间体通式(6)和通式(7)所表示的化合物中的R2，和通式(1)所表示的化合物，或制备方法I～III中的合成中间体通式(6)和通式(7)所表示的化合物中，R4为通式(3)，R6为可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基或可以有取代基的5员或6员杂环及其稠合环的化合物中的取代基根据需要转换为其它取代基的方法，并不限于此。
本发明的通式(1)所表示的4-取代芳基-5-羟基异喹啉酮衍生物及其加成盐显示优异的PARP抑制活性。本发明化合物作为治疗或预防剂使用的情况下，可以单独或与适当的药理学容许的赋形剂，稀释剂等混合，通过片剂，胶囊，颗粒剂，散剂或糖浆剂等口服，或通过注射剂或经皮吸收剂，栓剂等非口服给药。
另外，本发明化合物可以与其它药物组合使用。此时可以一起给药，也可以作为混合剂使用。作为组合中使用的药物，可以列举血栓溶解剂，抗血小板药，脑保护药，抗浮肿药，抗凝药，解热药，脑循环代谢改善药，抗癫痫药，抗跌打药，抗炎症药，ACE抑制剂，消炎镇痛药或血糖调节药等。
另外，本发明化合物也可以在外科治疗，低体温治疗或高压治疗法等时并用。
为实施发明的最佳方式
下面，表示参考例，实施例和试验例，进一步详细地说明本发明，但本发明的范围，并不限于此。
<参考例1>5-苯甲酰氧基异喹啉
Figure A0381758900491
在5-羟基异喹啉(15.0g，103mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液中加入三乙胺(10.9g，108mmol)，冷却至0℃。搅拌下，滴加苯甲酰氯(15.2g，108mmol)，升温至室温。在室温搅拌6小时后，加入二氯甲烷，在饱和碳酸氢钠水溶液中洗涤后，通过在无水硫酸镁中干燥，蒸馏除去溶剂，得到26.6g为淡褐色液体的标题化合物。定量收率。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：7.68(2H，t，J＝7.3Hz)，7.75(1H，d，J＝5.9Hz)，7.79-7.85(3H，m)，8.12-8.16(1H，m)，8.28(2H，d，J＝7.3Hz)，8.55(1H，d，J＝5.9Hz)，9.45(1H，s).
<参考例2>5-苯甲酰氧基异喹啉N-氧化物
Figure A0381758900501
在参考例1化合物(1.92g，7.70mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(2.45g，9.24mmol)，室温下搅拌6小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥后，通过蒸馏除去溶剂后，得到2.35g为淡褐色粉末的标题化合物。定量收率。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：7.61(1H，d，J＝7.8Hz)，7.67(2H，t，J＝8.3Hz)，7.75(1H，t，J＝7.8Hz)，7.82(1H，t，J＝8.3Hz)，7.86-7.88(2H，m)，8.14(1H，d，J＝7.3Hz)，8.26(2H，d，J＝8.3Hz)，9.07(1H，s).
<参考例3>5-苯甲酰氧基-1，2-二氢-1-氧异喹啉
在参考例2化合物(29.9g，123mmol)中加入乙酸酐(100ml)，加热回流4小时。将反应液减压浓缩后，加入乙醇(100mL)，水(50mL)，加热回流30分钟。在蒸馏除去溶剂的残渣中加入乙醇，过滤析出的结晶，在乙醇中洗涤后，通过风干，得到19.0g为褐色粉末的标题化合物。收率64％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：6.40(1H，d，J＝7.3Hz)，7.21(1H，t，J＝6.3Hz)，7.57(1H，t，J＝7.8Hz)，7.64-7.72(3H，m)，7.81(1H，t，J＝7.3Hz)，8.16(1H，d，J＝7.3Hz)，8.23(2H，d，J＝7.8Hz)，11.45(1H，brs).
<参考例4>5-苯甲酰氧基-1-甲氧基异喹啉
Figure A0381758900512
在参考例3化合物(22.1g，83.3mmol)的甲苯(300mL)溶液中加入氧化银(I)(57.9g，250mmol)，碘甲烷(30mL)，加热回流8小时。将反应液用硅藻土载体过滤，将蒸馏除去溶剂所得的残渣通过硅胶柱层析[己烷∶乙酸乙酯(20∶1→10∶1)]纯化，得到9.83g为无色粉末的标题化合物。收率42％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：4.10(3H，s)，7.29(1H，d，J＝5.8Hz)，7.66-7.73(3H，m)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.82(1H，t，J＝7.3Hz)，8.05(1H，d，J＝5.8Hz)，8.16(1H，d，J＝7.8Hz)，8.26(2H，d，J＝7.3Hz).
<参考例5>5-苯甲酰氧基-4-溴-1-甲氧基异喹啉
将参考例4化合物(9.83g，35.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液冷却到0℃，搅拌下加入少量N-溴代琥珀亚酰胺(6.39g，35.9mmol)。在0℃搅拌30分钟后，升温至室温，搅拌16小时。将浓缩反应液所得的残渣通过硅胶柱层析[己烷∶乙酸乙酯(20∶1→10∶1)]纯化，得到11.6g为无色粉末的标题化合物。收率92％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：4.10(3H，s)，7.66(2H，t，J＝8.3Hz)，7.77-7.82(3H，m)，8.22(2H，d，J＝8.3Hz)，8.26(1H，s)，8.28-8.32(1H，m).
<参考例6>5-苯甲酰氧基-4-(4-甲酰基苯基)-1-甲氧基异喹啉
Figure A0381758900531
在参考例5化合物(20.0g，55.8mmol)和4-甲酰基苯基硼酸(12.6g，83.8mmol)的甲苯(50mL)悬浮液中加入[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷(1∶1)的配合物(1.22g，1.67mmol)和2mol/L碳酸钠水溶液(55.8mL，112mmol)，加热回流5小时。冷却，分离有机层，无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。在所得残渣中加入少量乙酸乙酯，过滤结晶，在乙酸乙酯中洗涤后，通过风干，得到16.6g为黄色粉末的标题化合物。收率78％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：4.15(3H，s)，7.30(2H，t，J＝7.8Hz)，7.42(2H，d，J＝7.8Hz)，7.51-7.55(5H，m)，7.68(1H，d，J＝7.3Hz)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，7.81(1H，s)，8.32(1H，d，J＝8.3Hz)，9.59(1H，s).
<参考例7>5-苯甲酰氧基-4-(3-甲酰基苯基)-1-甲氧基异喹啉
Figure A0381758900532
用参考例5化合物(3.58g，10.0mmol)和3-甲酰基苯基硼酸(2.55g，15.0mmol)，通过与参考例6相同的方法，得到2.91g为无色粉末的标题化合物。收率76％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：4.14(3H，s)，7.23-7.33(4H，m)，7.46-7.49(2H，m)，7.53-7.60(2H，m)，7.67(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.73-7.80(3H，m)，8.32(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，9.77(1H，s).
<参考例8>4-(4-甲酰基苯基)-5-羟基-1-甲氧基异喹啉
在参考例6化合物(6.65g，17.3mmol)的乙醇-水(2∶1，150mL)悬浮液中加入1mol/L氢氧化钠水溶液(17.3mL，17.3mmol)，加热回流1小时。冷却后，在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。将所得残渣通过硅胶柱层析[己烷∶乙酸乙酯＝4∶1]纯化，得到2.08g为淡黄色粉末的标题化合物。收率43％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：4.08(3H，s)，7.05(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.48(1H，t，J＝7.8Hz)，7.55(2H，d，J＝8.3Hz)，7.70(1H，s)，7.74(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，10.04(1H，s)，10.06(1H，s).
<参考例9>4-(3-甲酰基苯基)-5-羟基-1-甲氧基异喹啉
Figure A0381758900551
用参考例7化合物(4.46g，11.6mmol)，通过与参考例8相同的方法，得到2.43g为淡黄色无定型标题化合物。收率75％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：4.07(3H，s)，7.04(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.47(1H，t，J＝7.8Hz)，7.58(1H，t，J＝7.8Hz)，7.66-7.70(2H，m)，7.74(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，7.85-7.87(2H，m)，10.06(1H，s)9.80-10.20(1H，br).
<参考例10>5-苯甲酰氧基-4-(3-甲酰基-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基异喹啉
Figure A0381758900552
用参考例5化合物(1.79g，5.00mmol)和3-甲酰基-4-甲氧基苯基硼酸(1.35g，7.50mmol)，通过与参考例6相同的方法，得到317mg为淡褐色粉末的标题化合物。收率15％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.55(3H，s)，4.18(3H，s)，6.54(1H，d，J＝8.8Hz)，7.29(2H，t，J＝7.8Hz)，7.35-7.40(2H，m)，7.53(1H，t，J＝7.8Hz)，7.60-7.67(3H，m)，7.74-7.76(2H，m)，8.34(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，10.20(1H，s).
<参考例11>4-(3-甲酰基-4-甲氧基苯基)-5-羟基-1-甲氧基异喹啉
Figure A0381758900561
用参考例10化合物(315mg，762μmol)，通过与参考例8相同的方法，得到192mg为淡黄色粉末的标题化合物。收率81％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.97(3H，s)，4.06(3H，s)，7.03(1H，d，J＝7.8Hz)，7.22(1H，d，J＝8.3Hz)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.60-7.65(3H，m)，7.72(1H，d，J＝8.3Hz)，10.42(1H，s).
<参考例12>5-苯甲酰氧基-1-甲氧基-4-(4-甲基-3-硝基苯基)异喹啉
Figure A0381758900571
用参考例5化合物(2.51g，7.00mmol)和4-甲基-3-硝基苯基硼酸(1.90g，10.5mmol)，通过与参考例6相同的方法，得到2.51g为无色粉末的标题化合物。收率87％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.04(3H，s)，4.14(3H，s)，7.14(1H，d，J＝7.8Hz)，7.38(2H，t，J＝7.3Hz)，7.46(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，7.57(2H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，7.62-7.69(2H，m)，7.77-7.81(3H，m)，8.32(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz).
<参考例13>1，5-二甲氧基-4-[4-(2-二甲基氨基)乙基-3-硝基苯基]异喹啉
Figure A0381758900572
在参考例12化合物(2.07g，5.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(3.32mL，25.0mmol)，加热回流6小时。冷却，在减压浓缩反应液所得的残渣中加入乙醇(50mL)然后加入硼氢化钠(567mg，15.0mmol)，加热回流5小时。冷却后，在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。将所得残渣通过硅胶柱层析[己烷∶乙酸乙酯(1∶1)→乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(10∶1∶0.1)]纯化，得到498mg为褐色粘稠性液体的标题化合物。收率26％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.36(6H，s)，2.68(2H，t，J＝7.8Hz)，3.14(2H，brs)，3.56(3H，s)，4.16(3H，s)，7.02(1H，d，J＝7.3Hz)，7.36(1H，d，J＝7.8Hz)，7.48-7.53(2H，m)，7.78(1H，s)，7.88(1H，d，J＝2.0Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz).
<参考例14>2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼喃(ボロラン)-2-基)苯基]乙醇
Figure A0381758900581
在2-(4-溴苯基)乙醇(500mg，2.49mmol)的二甲基亚砜(5mL)溶液中，加入双(ピナコラ-ト)二硼(632mg，2.49mmol)，乙酸钾(733mg，7.47mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷(1；1)配合物(102mg，124μmol)，在120℃搅拌5小时。在反应液中加入冰水和甲苯，过滤除去不溶物。分离有机层，水洗后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将所得残渣通过硅胶柱层析[己烷∶乙酸乙酯＝1∶1]纯化，得到455mg为淡黄色油状物的标题化合物。收率89％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.34(12H，s)，2.89(2H，t，J＝6.3Hz)，3.87(2H，q，J＝6.3Hz)，7.25(2H，d，J＝7.8Hz)，7.77(2H，d，J＝8.3Hz).
<参考例15>2-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼喃-2-基)苯基]乙醇
用2-(3-溴苯基)乙醇(4.17g，20.7mmol)，通过与参考例14相同的方法，得到3.98g为黄色油状物的标题化合物。收率77％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.35(12H，s)，2.88(2H，t，J＝6.3Hz)，3.87(2H，q，J＝6.3Hz)，7.32-7.37(2H，m)，7.67-7.69(2H，m).
<参考例16>3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼喃-2-基)苯基]丙醇
用3-(4-溴苯基)丙醇(508mg，2.36mmol)，通过与参考例14相同的方法，得到229mg为黄色油状物的标题化合物。收率37％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.34(12H，s)，1.86-1.93(2H，m)，2.70-2.75(2H，m)，3.65-3.69(2H，m)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.74(2H，d，J＝7.8Hz).
<参考例17>5-苯甲酰氧基-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1-甲氧基异喹啉
Figure A0381758900602
用参考例5化合物(634mg，1.77mmol)和参考例14化合物(440mg，1.77mmol)，通过与参考例6相同的方法，得到225mg为淡黄色粉末的标题化合物。收率32％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：2.45(2H，t，J＝6.3Hz)，3.53(2H，q，J＝6.3Hz)，4.18(3H，s)，6.89(2H，d，J＝7.8Hz)，7.21(2H，d，J＝7.8Hz)，7.31(2H，t，J＝8.3Hz)，7.38(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.51-7.55(1H，m)，7.61(1H，t，J＝7.8Hz)，7.68(2H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.77(1H，s)，8.34(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz).
<参考例18>5-苯甲酰氧基-4-[3-(2-羟基乙基)苯基]-1-甲氧基异喹啉
Figure A0381758900611
用参考例5化合物(5.07g，14.2mmol)和参考例15化合物(3.52g，14.2mmol)，通过与参考例6相同的方法，得到4.05g为黄色油状物的标题化合物。收率71％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：2.54-2.64(2H，m)，3.64(2H，q，J＝6.3Hz)，4.18(3H，s)，6.66(1H，d，J＝7.3Hz)，7.02(1H，t，J＝7.8Hz)，7.08(1H，s)，7.17-7.19(1H，m)，7.28-7.31(2H，m)，7.39(1H，dd，J＝7.3，1.0Hz)，7.49-7.54(1H，m)，7.59-7.63(3H，m)，7.77(1H，s)，8.34(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz).
<参考例19>5-苯甲酰氧基-4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-1-甲氧基异喹啉
用参考例5化合物(5.12g，14.3mmol)和参考例16化合物(3.75g，14.3mmol)，通过与参考例6相同的方法，得到3.03g为淡黄色粉末的标题化合物。收率51％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.52-1.59(2H，m)，2.27(2H，t，J＝7.3Hz)，3.53(2H，q，J＝6.3Hz)，4.18(3H，s)，6.85(2H，d，J＝7.8Hz)，7.18(2H，d，J＝7.8Hz)，7.29(2H，t，J＝7.8Hz)，7.38(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.50(1H，t，J＝7.3Hz)，7.60(1H，t，J＝8.3Hz)，7.65(2H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，7.78(1H，s)，8.33(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz).
<参考例20>5-苯甲酰氧基-4-(5-甲酰基-2-噻嗯基)-1-甲氧基异喹啉
在参考例5化合物(1.00g，2.79mmol)的无水1，4-二噁烷(60mL)溶液中，加入5-甲酰基-2-噻吩硼酸(1.31g，8.38mmol)，三乙胺(1.17mL，8.38mmol)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷(1∶1)配合物(228mg，280μmol)，加热回流9小时。冷却后，将反应液用硅藻土载体过滤，减压浓缩滤液。将所得残渣通过硅胶柱层析[己烷∶乙酸乙酯(4∶3→1∶1)]纯化，得到990mg为淡黄色粉末的标题化合物。收率91％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：4.19(3H，s)，6.92(1H，d，J＝3.9Hz)，7.03(1H，d，J＝3.4Hz)，7.34(2H，t，J＝7.8Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.55(1H，t，J＝7.8Hz)，7.66(1H，t，J＝8.3Hz)，7.82(2H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.93(1H，s)，8.35(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，9.38(1H，s).
<参考例21>4-(5-甲酰基-2-噻嗯基)-5-羟基-1-甲氧基异喹啉
Figure A0381758900632
在参考例20化合物(49.3mg，127μmol)的乙醇(3mL)溶液中，加入碳酸氢钠(31.9mg，380μmol)，加热回流8小时。冷却，加水，用1mol/L盐酸使pH为1。将其用乙酸乙酯萃取，在饱和食盐水中洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将所得残渣通过硅胶柱层析[己烷∶乙酸乙酯＝4∶1]纯化，得到30.3mg为淡黄色粉末的标题化合物。收率84％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：4.17(3H，s)，7.14(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.51(1H，t，J＝7.8Hz)，7.81(1H，d，J＝3.4Hz)，7.92(1H，s)，7.97(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，9.96(1H，s).
<参考例22>5-苯甲酰氧基-4-(4-甲酰基-1-萘基)-1-甲氧基异喹啉
用参考例5化合物(1.43g，4.00mmol)和4-甲酰基-1-萘硼酸(1.00g，5.00mmol)，通过与参考例6相同的方法，得到1.23g为淡黄色粉末的标题化合物。收率71％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：4.19(3H，s)，6.82-6.84(2H，m)，7.09(2H，t，J＝7.9Hz)，7.40-7.52(4H，m)，7.58(1H，dd，J＝6.7，1.2Hz)，7.65-7.69(1H，m)，7.75-7.82(2H，m)，7.88(1H，s)，8.38(1H，dd，J＝7.3，1.2Hz)，8.96(1H，d，J＝8.6Hz)，9.95(1H，s).
<参考例23>4-(4-甲酰基-1-萘基)-5-羟基-1-甲氧基异喹啉
在参考例22化合物(610mg，1.41mmol)的乙醇(15mL)溶液中，加入氢氧化钠(92.0mg，1.41mmol)，加热回流1小时。冷却后，将浓缩反应液所得残渣通过硅胶柱层析[己烷∶乙酸乙酯＝10∶1]纯化后，加入异丙醚，通过过滤析出结晶，得到328mg为无色粉末的标题化合物。收率71％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：4.14(3H，s)，6.90(1H，brd，J＝6.7Hz)，7.41-7.50(3H，m)，7.64-7.70(2H，m)，7.76-7.80(2H，m)，8.22(1H，d，J＝6.7Hz)，9.25(1H，d，J＝9.2Hz)，9.74(1H，brs)，10.45(1H，s).
<参考例24>5-苯甲酰氧基-4-(4-氟-3-甲酰基苯基)-1-甲氧基异喹啉
在参考例5化合物(1.79g，5.00mmol)的甲苯(50mL)溶液中，加入4-氟-3-甲酰基苯基硼酸(1.01g，6.00mmol)，2mol/L碳酸钠水溶液(5.00mL，10.0mmol)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷(1∶1)配合物(204mg，250μmol)，加热回流5小时。冷却后，分离有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。将所得残渣通过硅胶柱层析[己烷∶乙酸乙酯(4∶1)]纯化，得到1.58g为无色粉末的标题化合物。收率79％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：4.14(3H，s)，7.07(1H，dd，J＝7.9，10.4Hz)，7.40(2H，t，J＝7.9Hz)，7.54-7.69(6H，m)，7.77-7.80(2H，m)，8.32(1H，d，J＝8.6Hz)，9.92(1H，s).
<参考例25>4-(4-氟-3-甲酰基苯基)-5-羟基-1-甲氧基异喹啉
在参考例24化合物(1.58g，3.93mmol)的乙醇溶液(80ml)中加入碳酸氢钠(991mg，11.8mmol)，加热回流8小时。冷却后，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。在所得残渣中加入二氯甲烷，通过过滤，干燥，得到765mg为淡黄色粉末的标题化合物。浓缩滤液，通过硅胶柱层析[己烷∶乙酸乙酯(4∶1)]纯化，又得到155mg。总量920mg。收率97％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：4.07(3H，s)，7.04-7.06(1H，m)，7.39(1H，dd，J＝10.4，7.9Hz)，7.47(1H，t，J＝7.9Hz)，7.68-7.77(4H，m)，10.05(1H，s)，10.28(1H，s).
<参考例26>4-(5-羟基-1-甲氧基异喹啉-4-基)桂皮酸乙酯
Figure A0381758900671
在60％氢化钠，油性(301mg，7.52mmol)的四氢呋喃(35mL)悬浮液中，冰冷却下，滴加二乙基亚磷酸乙酸乙酯(853μL，4.30mmol)，搅拌15分钟。在其中滴加参考例8化合物(1.00g，3.58mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，边缓缓冷却至室温边搅拌4小时。将反应液注入冰水(100mL)中，室温搅拌30分钟。将其用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。将所得残渣通过硅胶柱层析[己烷∶乙酸乙酯＝4∶1]纯化，得到947mg为淡黄色粉末的标题化合物。收率76％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，4.05(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.3Hz)，6.64(1H，d，J＝15.9Hz)，7.01(1H，d，J＝7.3Hz)，7.35(2H，d，J＝7.9Hz)，7.44(1H，t，J＝7.9Hz)，7.65-7.72(5H，m)，9.96(1H，brs).
<参考例27>5-羟基-4-[4-(3-羟基丙烷-1-基)苯基]-1-甲氧基异喹啉
在氢化锂铝(146mg，3.07mmol)的四氢呋喃(10mL)悬浮液中，冰冷却下，滴加参考例26化合物(537mg，1.54mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，边缓缓冷却至室温边搅拌3小时。在反应液中加入水(5mL)，2mol/L氢氧化钠水溶液(1mL)并搅拌30分钟。将其用硅藻土载体过滤，残渣用乙酸乙酯(20mL)洗涤。分离滤液的有机层，在饱和食盐水中洗涤，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。将所得残渣通过硅胶柱层析[己烷∶乙酸乙酯＝1∶1]纯化，得到173mg为无色粉末的标题化合物。收率37％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：4.15(3H，s)，4.39(2H，dt，J＝5.5，1.2Hz)，5.48(1H，s)，6.48(1H，dt，J＝15.9，5.5Hz)，6.71(1H，d，J＝15.9Hz)，7.10(1H，dd，J＝7.3，1.2Hz)，7.44-7.50(3H，m)，7.54(2H，d，J＝7.9Hz)，7.73(1H，s)，7.93-7.96(1H，m).
<实施例1>1，2-二氢-4-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-5-羟基-1-氧代异喹啉
Figure A0381758900691
工序1：在参考例8化合物(300mg，1.07mmol)的甲醇(15mL)溶液中，加入2mol/L二甲基胺-甲醇溶液(3.21mL，6.42mmol)和氯化锌(73.2mg，537μmol)，室温搅拌1小时。在反应液中加入氰基硼氢化钠(67.2mg，1.07mmol)，室温搅拌4小时。反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。在所得残渣中加入少量二氯甲烷，过滤结晶，在二氯甲烷中洗涤后，风干，得到262mg为淡褐色粉末的4-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-5-羟基-1-甲氧基异喹啉。收率79％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.19(6H，s)，3.43(2H，s)，4.06(3H，s)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.25(4H，s)，7.44(1H，t，J＝7.8Hz)，7.64(1H，s)，7.71(1H，d，J＝8.3Hz)，9.88(1H，s).
工序2：在4-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-5-羟基-1-甲氧基异喹啉(102mg，331μmol)的乙酸(15mL)溶液中，加入47％氢溴酸(1.5mL)和水(1.5mL)，加热回流1小时。在将反应液减压浓缩所得的残渣中加入水，在饱和碳酸氢钠水溶液中成为碱性。过滤析出的结晶，通过水洗后，风干，得到66.2mg为褐色粉末的标题化合物。收率68％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.17(6H，s)，6.73(1H，d，J＝5.4Hz)，7.00(1H，d，J＝6.8Hz)，7.20(4H，s)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.67(1H，bs)，11.27(1H，brs).HR-MS(m/z)：294.1383(+1.5mmu).
<实施例2～44>通过与实施例1相同的方法，得到下述表13记载的化合物。
[表13]
 实施例  位置         NR3R4  实施例  位置             NR3R4
    234567891011121314151617181920212223     4444444444444444444444 NEt2NPr2NBu2N(戊基)2N(Me)PrN(Me)BuN(Me)戊基N(Me)己基N(CH2CH2OH)2N(Me)PhN(Me)CH2PhN(Me)CH2Ph-4-OMeN(Me)CH2Ph-4-NMe2N(Me)CH2Ph-4-NH2N(Et)CH2PhN(CH2CO2H)CH2PhN(CH2CH2NMe2)CH2PhN(Me)CH2CH2PhN(Me)CH2CH2Ph-4-OMeN(Me)CH2CH2CH2PhN(Me)-3-吡啶甲基N(Me)CH2-环己基     242526272829303132333435363738394041424344   444444444444444433333 N(Me)CH2CH2-环己烯基NHEtNHPrNHCH2CH2OHNHCH2CH2NEt2NHCH2CO2HNHPhNHCH2Ph吡咯烷-1-基哌啶-1-基吗啉-1-基哌嗪-1-基1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基4-Ph-哌嗪-1-基4-Bn-哌嗪-1-基4-哌啶子基哌啶-1-基NMe2NEt2NPr2吡咯烷-1-基哌啶-1-基
《实施例2化合物》
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.07(6h，t，J＝7.3Hz)，2.57(4H，q，J＝7.3Hz)，3.64(2H，s)，6.38(1H，brs)，7.13(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.40-7.46(3H，m)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，8.12(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，9.38(1H，brs).
理论值C20H22N2O2·1/4H2O：C，73.48；H，6.94；N，8.57(％).
实测值：C，73.40；H，6.83；N，8.43(％).
HR-MS(m/z)：322.1681(+0.0mmu).
《实施例3化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：0.85(6H，t，J＝7.3Hz)，1.43-1.48(4H，m)，2.36(4H，brs)，3.53(2H，s)，6.73(1H，d，J＝5.9Hz)，7.01(1H，d，J＝8.3Hz)，7.21(4H，s)，7.32(1H，t，J＝8.3Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.61(1H，s)，11.28(1H，brs).
理论值C22H26N2O2·3/4H2O：C，72.60；H，7.62；N，7.70(％).
实测值：C，72.48；H，7.25；N，7.67(％).
HR-MS(m/z)：350.1965(-3.0mmu).
《实施例4化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：0.86(6H，t，J＝7.3Hz)，1.24-1.33(4H，m)，1.39-1.46(4H，m)，2.39(4H，t，J＝7.3Hz)，3.52(2H，s)，6.71(1H，d，J＝5.9Hz)，7.01(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.20(4H，s)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.58(1H，s)，11.24(1H，d，J＝5.4Hz).
理论值C24H30N2O2·1/8H2O：C，75.71；H，8.01；N，7.36(％).
实测值：C，75.65；H，8.12；N，7.32(％).
HR-MS(m/z)：378.2275(-3.2mmu).
《实施例5化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：0.85(6H，t，J＝7.3Hz)，1.23-1.26(6H，m)，1.42-1.45(4H，m)，2.38(4H，t，J＝7.3Hz)，3.52(2H，s)，6.71(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.20(4H，s)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.30-9.80(1H，br)，11.10-11.40(1H，br).
理论值C26H34N2O2·1/8H2O：C，76.39；H，8.44；N，6.85(％).
实测值：C，76.36；H，8.70；N，6.80(％).
HR-MS(m/z)：406.2613(-0.7mmu).
《实施例6化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.45-1.54(2H，m)，2.12(3H，s)，2.31(2H，t，J＝7.3Hz)，3.45(2H，s)，6.73(1H，d，J＝5.9Hz)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(4H，s)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.63(1H，s)，11.26(1H，d，J＝4.9Hz).
理论值C20H22N2O2·1/10H2O：C，74.09；H，6.90；N，8.64(％).
实测值：C，74.17；H，6.97；N，8.69(％).
HR-FAB+(m/z)：323.1773(+1.4mmu).
《实施例7化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.29-1.34(2H，m)，1.42-1.48(2H，m)，2.12(3H，s)，2.34(2H，t，J＝7.3Hz)，3.45(2H，s)，6.72(1H，d，J＝5.4Hz)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(4H，s)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.62(1H，s)，11.26(1H，d，J＝4.9Hz).
理论值C21H24N2O2·1/10H2O：C，74.57；H，7.21；N，8.28(％).
实测值：C，74.50；H，7.25；N，8.35(％).
HR-MS(m/z)：336.1815(-2.3mmu).
《实施例8化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：0.87(3H，t，J＝6.9Hz)，1.26-1.30(4H，m)，1.40-1.55(2H，m)，2.11(3H，s)，2.34(2H，t，J＝7.3Hz)，3.45(2H，s)，6.73(1H，d，J＝5.9Hz)，7.00(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.20(4H，s)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.63(1H，s)，11.27(1H，d，J＝5.4Hz).
理论值C22H26N2O2：C，75.40；H，7.48；N，7.99(％).
实测值：C，75.21；H，7.51；N，8.07(％).
HR-FAB+(m/z)：351.2052(-2.0mmu).
《实施例9化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：0.86(3H，t，J＝6.9Hz)，1.27-1.31(6H，m)，1.44-1.47(2H，m)，2.11(3H，s)，2.34(2H，t，J＝6.9Hz)，3.45(2H，s)，6.73(1H，d，J＝5.4Hz)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(4H，s)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.70(1H，d，J＝7.8Hz)，9.63(1H，s)，11.27(1H，d，J＝4.9Hz).
理论值C23H28N2O2·1/10H2O：C，75.42；H，7.76；N，7.65(％).
实测值：C，75.35；H，7.74；N，7.72(％).
HR-MS(m/z)：364.2126(-2.5mmu).
《实施例10化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.57(4H，t，J＝6.4Hz)，3.46-3.51(4H，m)，3.66(2H，s)，4.39(2H，t，J＝5.4Hz)，6.73(1H，d，J＝5.9Hz)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.19-7.26(4H，m)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.65(1H，s)，11.27(1H，d，J＝5.9Hz).
理论值C20H22N2O4·3/10H2O：C，66.76；H，6.33；N，7.79(％).
实测值：C，66.79；H，6.34；N，7.66(％).
HR-FAB+(m/z)：355.1644(-1.4mmu).
《实施例11化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.03(3H，s)，4.59(2H，s)，6.62(1H，t，J＝7.3Hz)，6.71-6.76(3H，m)，6.99(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.11-7.22(6H，m)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.65(1H，s)，11.27(1H，d，J＝5.9Hz).
理论值C23H20N2O2·4/5H2O：C，74.49；H，5.87；N，7.55(％).
实测值：C，74.42；H，5.65；N，7.42(％).
HR-FAB+(m/z)：357.1581(-2.2mmu).
《实施例12化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.12(3H，s)，3.51(2H，s)，3.53(2H，s)，6.74(1H，d，J＝5.4Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.22-7.39(10H，m)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.63(1H，s)，11.26(1H，d，J＝3.9Hz).
理论值C24H22N2O2·1/3H2O：C，76.57；H，6.02；N，7.44(％).
实测值：C，76.54；H，6.01；N，7.44(％).
HR-MS(m/z)：370.1671(-1.0mmu).
《实施例13化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.09(3H，s)，3.46(2H，s)，3.48(2H，s)，3.74(3H，s)，6.74(1H，d，J＝5.4Hz)，6.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.21-7.33(7H，m)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，9.63(1H，s)，11.27(1H，d，J＝5.4Hz).
理论值C25H24N2O3·1/10H2O：C，74.64；H，6.06；N，6.96(％).
实测值：C，74.56；H，6.17；N，6.95(％).
HR-FAB+(m/z)：401.1855(-1.1mmu).
《实施例14化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.08(3H，s)，2.87(6H，s)，3.41(2H，s)，3.46(2H，s)，6.69-6.71(3H，m)，6.95(1H，d，J＝7.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20-7.29(5H，m)，7.72(1H，d，J＝7.3Hz)，11.23(1H，brs).
理论值C26H27N3O2·1H2O：C，72.37；H，6.77；N，9.74(％).
实测值：C，72.60；H，6.38；N，9.73(％).
HR-MS(m/z)：413.2090(-1.4mmu).
《实施例15化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.06(3H，s)，3.44(2H，s)，4.94(2H，s)，6.53(2H，d，J＝7.8Hz)，6.69(1H，s)，6.92(1H，brs)，7.00(2H，d，J＝8.3)，7.19-7.27(5H，m)，7.69(1H，brs)，11.21(1H，brs).
HR-MS(m/z)：385.1805(+1.5mmu).
《实施例16化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.04(3H，t，J＝7.3Hz)，3.56(2H，s)，3.57(2H，s)，6.73(1H，d，J＝5.4Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.21-7.40(10H，m)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.59(1H，s)，11.25(1H，d，J＝4.9Hz).
理论值C25H24N2O2：C，78.10；H，6.29；N，7.29(％).
实测值：C，77.88；H，6.47；N，7.28(％).
HR-MS(m/z)：384.1802(-3.5mmu).
《实施例17化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.20(2H，s)，3.76(2H，s)，3.79(2H，s)，6.74(1H，d，J＝5.4Hz)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.22-7.40(10H，m)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.64(1H，s)，11.28(1H，d，J＝5.4Hz).
理论值C25H22N2O4·1/10H2O：C，72.14；H，5.37；N，6.73(％).
实测值：C，72.13；H，5.49；N，6.71(％).
HR-FAB+(m/z)：415.1630(-2.8mmu).
《实施例18化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.10(6H，s)，3.59(2H，s)，3.60(2H，s)，6.72-6.73(1H，m)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.21-7.39(10H，m)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，9.60(1H，s)，11.27(1H，d，J＝5.9Hz).
理论值C27H29N3O2·1/4H2O：C，75.06；H，6.88；N，9.73(％).
实测值：C，75.04；H，6.92；N，9.71(％).
HR-FAB+(m/z)：428.2350(+1.2mmu).
《实施例19化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.21(3H，s)，2.60-2.64(2H，m)，2.80(2H，t，J＝6.8Hz)，3.54(2H，s)，6.72(1H，s)，7.00(1H，d，J＝6.9Hz)，7.15-7.33(10H，m)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，9.65(1H，s)，11.26(1H，s).
理论值C25H24N2O2·1/6H2O：C，77.49；H，6.33；N，7.23(％).
实测值：C，77.49；H，6.41；N，7.30(％).
HR-FAB+(m/z)：385.1923(+0.7mmu).
《实施例20化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.19(3H，s)，2.55-2.59(2H，m)，2.71-2.75(2H，m)，3.53(2H，s)，3.71(3H，s)，6.73(1H，s)，6.84(2H，d，J＝8.3Hz)，6.99-7.01(1H，m)，7.10-7.21(6H，m)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.30-9.80(1H，br)，11.10-11.40(1H，br).
HR-FAB+(m/z)：415.2039(+1.8mmu).
《实施例21化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.76-1.81(2H，m)，2.13(3H，s)，2.38(2H，t，J＝7.3Hz)，2.62(2H，t，J＝7.3Hz)，3.46(2H，s)，6.72-6.74(1H，m)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.15-7.34(10H，m)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，9.64(1H，s)，11.28(1H，d，J＝5.4Hz).
理论值C26H26N2O2·1/10H2O：C，78.01；H，6.60；N，7.00(％).
实测值：C，78.00；H，6.58；N，7.06(％).
HR-FAB+(m/z)：399.2076(+0.3mmu).
《实施例22化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.12(3H，s)，3.53(2H，s)，3.57(2H，s)，6.74(1H，d，J＝5.9Hz)，7.00(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.22-7.28(4H，m)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.8，4.9Hz)，7.76-7.79(2H，m)，8.48(1H，dd，J＝4.9，2.0Hz)，8.55(1H，d，J＝2.0Hz)，9.63(1H，s)，11.28(1H，d，J＝5.4Hz).
理论值C23H21N3O2·4/5H2O：C，71.60；H，5.90；N，10.89(％).
实测值：C，71.52；H，5.89；N，10.84(％).
HR-FAB+(m/z)：409.1943(+2.7mmu).
《实施例23化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：0.70-0.90(2H，m)，1.10-1.30(3H，m)，1.50-1.70(4H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.10(3H，s)，2.15(2H，d，J＝7.3Hz)，3.43(2H，s)，6.73(1H，d，J＝5.4Hz)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(4H，s)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76-7.78(1H，m)，9.62(1H，s)，11.27(1H，d，J＝5.4Hz).
理论值C24H28N2O2·1/2H2O：C，74.77；H，7.58；N，7.27(％).
实测值：C，74.77；H，7.37；N，7.34(％).
HR-FAB+(m/z)：377.2219(-1.0mmu).
《实施例24化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.48-1.57(4H，m)，1.90-1.93(4H，m)，2.10-2.13(5H，m)，2.42-2.46(2H，m)，3.47(2H，s)，5.40(1H，s)，6.68(1H，s)，6.92(1H，s)，7.19(4H，s)，7.26(1H，t，J＝7.8Hz)，7.69(1H，d，J＝7.3Hz)，10.90-11.50(1H，br).
HR-FAB+(m/z)：415.2039(+1.8mmu).
《实施例25化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，6.73(1H，d，J＝5.9Hz)，7.06(1H，d，J＝7.3Hz)，7.33-7.42(5H，m)，7.79(1H，d，J＝7.8Hz)，8.71(1H，brs)，9.67(1H，s)，11.36(1H，d，J＝5.9Hz).
HR-MS(m/z)：294.1383(+1.5mmu).
《实施例26化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.41-1.50(2H，m)，3.69(2H，s)，6.71(1H，s)，7.00(1H，d，J＝6.8Hz)，7.19(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76-7.78(1H，m)，9.20-10.00(1H，br)，10.90-11.60(1H，br).
HR-MS(m/z)：308.1547(+2.2mmu).
《实施例27化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.60(2H，t，J＝5.9Hz)，3.49(2H，brs)，3.72(2H，s)，7.00(1H，d，J＝7.3Hz)，7.19-7.25(4H，m)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，11.28(1H，brs).
HR-MS(m/z)：310.1307(-1.0mmu).
《实施例28化合物》
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.03(6H，t，J＝6.8Hz)，2.58(4H，q，J＝6.8Hz)，2.63-2.76(4H，m)，3.83(2H，s)，6.77(1H，s)，7.12(1H，d，J＝7.3Hz)，7.31-7.42(5H，m)，8.07(1H，d，J＝7.3Hz).
HR-MS(m/z)：365.2134(+3.1mmu).
《实施例29化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.85(2H，s)，4.18(2H，s)，6.74(1H，d，J＝5.9Hz)，7.06(1H，d，J＝6.8Hz)，7.33-7.41(5H，m)，7.79(1H，d，J＝7.8Hz)，9.69(1H，s)，11.35(1H，d，J＝6.3Hz).
HR-FAB+(m/z)：325.1163(-2.5mmu).
《实施例30化合物》
1H-NMR(CDCl3，δ)：4.30(2H，s)，6.57(1H，brs)，6.67(2H，d，J＝7.3Hz)，6.71(1H，d，J＝5.9Hz)，7.00(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.08(2H，t，J＝7.8Hz)，7.21-7.33(5H，m)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.63(1H，s)，11.28(1H，d，J＝5.9Hz).
HR-MS(m/z)：342.1353(-1.6mmu).
《实施例31化合物》
1H-NMR(CDCl3，δ)：3.79(4H，brs)，6.72(1H，d，J＝5.9Hz)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23-7.41(10H，m)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，9.63(1H，s)，11.29(1H，d，J＝5.4Hz).
HR-MS(m/z)：356.1537(+1.2mmu).
《实施例32化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.72(4H，s)，3.62(2H，s)，6.73(1H，d，J＝5.9Hz)，6.99-7.01(1H，m)，7.22(4H，s)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76-7.78(1H，m)，9.65(1H，s)，11.28(1H，d，J＝4.9Hz).
HR-MS(m/z)：320.1518(-0.7mmu).
《实施例33化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.41(2H，brs)，1.51(4H，brs)，2.35(4H，brs)，6.73(1H，d，J＝5.9Hz)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(4H，s)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，t，J＝7.3Hz)，9.65(1H，s)，11.27(1H，d，J＝5.9Hz).
HR-MS(m/z)：334.1694(+1.3mmu).
《实施例34化合物》
1H-NMR(CDCl3，δ)：2.49(4H，brs)，3.58(2H，s)，3.74(4H，t，J＝4.9Hz)，6.81(1H，d，J＝4.9Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.42-7.52(5H，m)，8.13(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，9.12(1H，brs).
理论值C20H20N2O3·2/3H2O：C，68.95；H，6.17；N，8.04(％).
实测值：C，68.90；H，6.15；N，7.99(％).
HR-MS(m/z)：336.1468(-0.6mmu).
《实施例35化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.45(4H，brs)，2.91(4H，t，J＝4.8Hz)，3.50(2H，s)，6.72(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.22(4H，s)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，9.64(1H，brs)，11.28(1H，brs).
HR-MS(m/z)：335.1650(+1.6mmu).
《实施例36化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.71(2H，t，J＝5.9Hz)，2.84(2H，t，J＝5.9Hz)，3.58(2H，s)，3.67(2H，s)，6.75(1H，d，J＝4.9Hz)，7.00-7.02(2H，m)，7.09-7.11(3H，m)，7.23-7.34(5H，m)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，9.65(1H，s)，11.28(1H，d，J＝5.4Hz).
理论值C25H22N2O2·1/6H2O：C，77.90；H，5.84；N，7.27(％).
实测值：C，77.88；H，5.93；N，7.31(％).
HR-MS(m/z)：382.1693(+1.2mmu).
《实施例37化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.55(4H，t，J＝4.9Hz)，3.15(4H，t，J＝4.9Hz)，3.55(2H，s)，6.74-6.79(2H，m)，6.93(2H，d，J＝7.8Hz)，7.01(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.19-7.24(6H， m)，7.32(1H，d，J＝7.8Hz)，7.78(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.67(1H，s)，11.27(1H，d，J＝5.4Hz).
理论值C26H25N3O2·2/3H2O：C，73.74；H，6.27；N，9.92(％).
实测值：C，73.65；H，6.33；N，9.70(％).
HR-FAB+(m/z)：412.1999(-2.6mmu).
《实施例38化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.40(8H，brs)，3.46(2H，s)，3.47(2H，s)，6.73(1H，d，J＝5.9Hz)6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(1H，s)，7.22-7.34(6H，m)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.64(1H，s)，11.27(1H，d，J＝5.4Hz).
理论值C27H27N3O2·1/10H2O：C，75.89；H，6.42；N，9.83(％).
实测值：C，75.84；H，6.44；N，9.77(％).
HR-MS(m/z)：425.2122(+1.9mmu).
《实施例39化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.34-1.45(8H，m)，1.65(2H，d，J＝11.7Hz)，1.88(2H，t，J＝11.7Hz)，2.14(1H，t，J＝11.7Hz)，2.41(4H，brs)，2.86(2H，d，J＝11.2Hz)，6.71(1H，s)，6.96(1H，d，J＝7.3Hz)，7.17(4H，s)，7.28(1H，t，J＝7.8Hz)，7.72(1H，d，J＝7.8Hz).
HR-FAB+(m/z)：418.2523(+2.8mmu).
《实施例40化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.15(6H，s)，3.38(2H，s)，6.72(1H，d，J＝5.9Hz)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，7.14-7.17(3H，m)，7.22-7.26(1H，m)，7.32(1H，t，J＝7.3Hz)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，9.62(1H，s)，11.28(1H，d，J＝4.9Hz).
理论值C18H18N2O2·1/8H2O：C，72.89；H，6.20；N，9.44(％).
实测值：C，72.86；H，6.24；N，9.45(％).
《实施例41化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：0.97(6H，t，J＝6.8Hz)，3.52(2H，s)，6.71(1H，brs)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12(1H，d，J＝6.8Hz)，7.19-7.23(3H，m)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，11.26(1H，brs).
HR-MS(m/z)：322.1663(-1.8mmu).
《实施例42化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：0.82(6H，t，J＝6.9Hz)，1.38-1.47(4H，m)，2.35(4H，t，J＝7.3Hz)，3.52(2H，s)，6.70(1H，d，J＝5.4Hz)，7.01(1H，d，J＝6.9Hz)，7.11(1H，d，J＝6.9Hz)，7.18-7.24(3H，m)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.57(1H，s)，11.24(1H，d，J＝4.4Hz).
理论值C22H26N2O2·1/5H2O：C，74.63；H，7.52；N，7.91(％).
实测值：C，74.55；H，7.81；N，8.05(％).
HR-MS(m/z)：350.1974(-2.0mmu).
《实施例43化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.69(4H，s)，2.44(4H，s)，3.57(2H，s)，6.72(1H，d，J＝5.9Hz)，7.01(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.13(1H，d，J＝7.3Hz)，7.17-7.25(3H，m)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，9.63(1H，s)，11.28(1H，d，J＝5.4Hz).
理论值C17H17N3O2·1/10H2O：C，74.56；H，6，32；N，8.69(％).
实测值：C，74.55；H，6.49；N，8.60(％).
《实施例44化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.37-1.82(6H，m)，2.89(2H，brs)，4.29(2H，brs)，6.83(1H，brs)，7.05(1H，d，J＝8.3Hz)，7.33-7.39(5H，m)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，9.17(1H，brs)，9.71(1H，s)，11.40(1H，brs).
HR-MS(m/z)：334.1700(+1.9mmu).
<实施例45>1，2-二氢-5-羟基-4-[4-[(4-硝基苄基)氨基甲基]苯基-1-氧代异喹啉
在参考例8化合物(200mg，716μmol)的甲醇(10mL)溶液中，加入氯化锌(48.8mg，358μmol)然后加入4-硝基苄胺(654mg，4.30mmol)，室温搅拌1.5小时。在反应液中加入硼氢化钠(27.1mg，716μmol)，室温搅拌1小时后，追加硼氢化钠(27.1mg，716μmol)，再搅拌1小时。再反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。在所得残渣中加入乙酸-47％氢溴酸-水(8∶1∶1)混合液(5ml)，加热回流1小时。冷却后，在将反应液减压浓缩所得残渣中加入水，用饱和碳酸氢钠水溶液使pH为8后，加入乙酸乙酯，室温搅拌15分钟后。过滤析出的结晶，依次用水，乙酸乙酯洗涤，风干。将其进行硅胶柱层析[乙酸乙酯-甲醇-三乙胺＝10∶1∶1]，得到76.2mg为黄褐色粉末的标题化合物。收率26％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.74(2H，s)，3.88(2H，s)，6.72(1H，d，J＝5.9Hz)，7.01-7.03(1H，m)，7.22(2H，d，J＝7.8Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，8.22(2H，d，J＝8.8Hz)，9.63(1H，s)，11.28(1H，d，J＝5.4Hz).
理论值C23H19N3O4·4/5H2O：C，66.43；H，4.99；N，10.11(％).
实测值：C，66.44；H，4.75；N，10.39(％).
HR-FAB+(m/z)：402.1439(-1.5mmu).
<实施例46～57>通过与实施例45相同的方法，得到下表14记载的化合物。
[表14]
Figure A0381758900871
实施例 R4 实施例 R4
  464748495051 CH2Ph-4-CO2HCH2Ph-4-ClCH2Ph-4-NMe2CH2Ph-4-NH2CH2Ph-4-OMeCH2Ph-3-OMe   525354555657 CH2Ph-3，4-(OMe)2CH2Ph-3，4，5-(OMe)3CH2CH2Ph-4-OH4-吡啶甲基3-吡啶甲基CH2-环己基
《实施例46化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.72(2H，s)，3.80(2H，s)，6.72(1H，d，J＝4.9Hz)，7.01(2H，d，J＝7.8Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.91(2H，d，J＝7.8Hz)，9.66(1H，s)，11.28(1H，d，J＝4.4Hz).
理论值C24H20N2O4·2/3H2O：C，69.89；H，5.18；N，6.79(％).
实测值：C，69.90；H，5.02；N，6.77(％).
HR-FAB+(m/z)：401.1439(-1.2mmu).
《实施例47化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.68(2H，s)，3.71(2H，s)，7.01(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，7.26(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.39-7.42(4H，m)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，9.40-9.70(1H，br)，11.10-11.50(1H，br).
HR-FAB+(m/z)：390.1103(-3.2mmu).
《实施例48化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.86(6H，s)，3.60(2H，s)，3.67(2H，s)，6.68-6.70(2H，m)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20(2H，d，J＝7.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，7.74(1H，d，J＝7.8Hz)，9.50-10.20(1H，br)，11.10-11.50(1H，br).
HR-FAB+(m/z)：400.1999(-2.6mmu).
《实施例49化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.54(2H，s)，3.67(2H，s)，4.90(2H，s)，6.52(2H，d，J＝7.8Hz)，6.71(1H，s)，6.99-7.01(3H，m)，7.20(2H，d，J＝7.8Hz)，7.25(2H，d，J＝7.8Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.60(1H，s)，11.25(1H，s).
理论值C23H21N3O2·2/5H2O：C，72.96；H，5.80；N，11.10(％).
实测值：C，73.03；H，5.81；N，10.91(％).
HR-FAB+(m/z)：372.1711(-0.1mmu).
《实施例50化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.65(2H，s)，3.68(2H，s)，3.74(3H，s)，6.72(1H，s)，6.89(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.19-7.34(7H，m)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.61(1H，s)，11.26(1H，s).
理论值C24H22N2O3·1/2H2O：C，72.89；H，5.86；N，7.08(％).
实测值：C，72.95；H，5.73；N，7.17(％).
HR-MS(m/z)：386.1607(-2.3mmu).
《实施例51化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.69(4H，s)，3.75(3H，s)，6.72(1H，s)，6.80(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，6.94(1H，t，J＝7.3Hz)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20-7.27(5H，m)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77-7.79(1H，m)，9.50-9.70(1H，br)，11.20-11.40(1H，br).
理论值C24H22N2O3·1/6H2O：C，74.02；H，5.78；N，7.19(％).
实测值：C，74.05；H，5.83；N，7.18(％).
HR-FAB+(m/z)：387.1691(-1.8mmu).
《实施例52化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.65(2H，s)，3.68(2H，s)，3.73(3H，s)，3.75(3H，s)，6.84-6.90(2H，m)，6.99-7.02(2H，m)，7.21(2H，d，J＝7.8Hz)，7.26(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.78(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.61(1H，s)，11.26(1H，s).
理论值C25H24N2O4·1/5H2O：C，71.48；H，5.85；N，6.67(％).
实测值：C，71.49；H，5.82；N，6.63(％).
HR-FAB+(m/z)：417.1834(+2.0mmu).
《实施例53化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.63(3H，s)，3.66(2H，s)，3.70(2H，s)，3.77(6H，s)，6.69(2H，s)，6.72(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.21(2H，d，J＝7.8Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.78(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.62(1H，s)，11.27(1H，s).
理论值C26H26N2O5·1/5H2O：C，69.38；H，5.91；N，6.22(％).
实测值：C，69.35；H，5.88；N，6.25(％).
HR-FAB+(m/z)：447.1943(+2.3mmu).
《实施例54化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.62-2.72(4H，m)，3.72(2H，s)，6.66(2H，d，J＝8.3Hz)，6.71(1H，s)，6.99-7.01(3H，m)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76-7.78(1H，m)，9.13(1H，s)，9.60(1H，brs)，11.27(1H，brs).
理论值C24H22N2O3·1/5H2O：C，73.90；H，5.79；N，7.18(％).
实测值：C，73.86；H，5.95；N，7.16(％).
HR-FAB+(m/z)：387.1698(-1.0mmu).
《实施例55化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.70(2H，s)，3.75(2H，s)，6.72(1H，d，J＝5.4Hz)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.39(2H，d，J＝5.9Hz)，7.77-7.79(1H，m)，8.50(2H，d，J＝5.9Hz)，9.61(1H，s)，11.26(1H，d，J＝4.9Hz).
理论值C22H19N3O2·1/3H2O：C，72.71；H，5.45；N，11.56(％).
实测值：C，72.71；H，5.49；N，11.42(％).
HR-MS(m/z)：351.1469(-0.8mmu).
《实施例56化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.80(2H，s)，3.83(2H，s)，6.72(1H，d，J＝5.4Hz)，7.03(1H，d，J＝7.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29-7.34(2H，m)，7.39(1H，dd，J＝7.8，4.9Hz)，7.77-7.83(2H，m)，8.49(1H，d，J＝4.4Hz)，8.58(1H，s)，9.63(1H，s)，11.29(1H，d，J＝3.9Hz).
理论值C22H19N3O2·4/5H2O：C，71.07；H，5.58；N，11.30(％).
实测值：C，70.95；H，5.46；N，11.24(％).
HR-FAB+(m/z)：358.1588(+3.3mmu).
《实施例57化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：0.80-1.00(2H，m)，1.10-1.30(3H，m)，1.40-1.50(1H，m)，1.60-1.80(5H，m)，2.37(2H，d，J＝6.9Hz)，3.70(2H，s)，6.71(1H，s)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.19(2H，d，J＝7.8Hz)，7.24(2H，d，J＝7.8Hz)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，9.40-9.70(1H，br)，11.00-11.50(1H，br).
理论值C23H26N2O2·1/3H2O：C，74.97；H，7.29；N，7.60(％).
实测值：C，74.85；H，7.30；N，7.81(％).
HR-MS(m/z)：362.1983(-1.1mmu).
<实施例58>1，2-二氢-5-羟基-4-[[N-(4-羟基苄基)-N-甲基]氨基甲基]苯基]-1-氧代异喹啉
Figure A0381758900921
在实施例13化合物(168mg，420μmol)的乙酸(4mL)溶液中，加入47％氢溴酸(2mL)，加热回流6小时。冷却后，在将反应液减压浓缩所得的残渣中加入水，用饱和碳酸氢钠水溶液使pH为8。将其用乙酸乙酯-甲醇混合液(10∶1)萃取，无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。在所得残渣中加入少量乙酸乙酯，过滤结晶，用乙酸乙酯洗涤后，通过风干，得到130mg为无色粉末的标题化合物。收率79％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.08(3H，s)，3.40(2H，s)，3.47(2H，s)，6.71-6.74(3H，m)，6.99(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.27(1H，s)，9.63(1H，s)，11.27(1H，d，J＝5.9Hz).
理论值C24H22N2O3·1/5H2O：C，73.90；H，5.79；N，7.18(％).
实测值：C，73.93；H，5.75；N，7.13(％).
HR-FAB+(m/z)：387.1704(-0.4mmu).
<实施例59>1，2-二氢-5-羟基-4-[4-[(3-羟基苄基)氨基甲基]苯基]-1-氧代异喹啉
用实施例51化合物(100mg，259μmol)，通过与实施例58相同的方法，得到76.7mg为淡褐色粉末的标题化合物。收率79％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.63(2H，s)，3.68(2H，s)，6.72-6.80(3H，m)，7.00(1H，d，J＝7.3Hz)，7.08-7.11(1H，m)，7.21(2H，d，J＝6.9Hz)，7.26(2H，d，J＝6.9Hz)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.3Hz)，9.26(1H，s)，9.62(1H，s)，11.27(1H，s).
理论值C23H20N2O3·1/6H2O：C，73.58；H，5.46；N，7.46(％).
实测值：C，73.56；H，5.47；N，7.41(％).
HR-FAB+(m/z)：373.1533(-1.9mmu).
<实施例60>1，2-二氢-5-羟基-4-[4-[(4-羟基苄基)氨基甲基]苯基]-1-氧代异喹啉氢溴酸盐
Figure A0381758900941
在实施例50化合物(195mg，505μmol)的乙酸(4mL)溶液中，加入47％氢溴酸(2mL)，加热回流8小时。冷却后，在将反应液减压浓缩所得残渣中加入水，过滤析出结晶，水洗后，风干，得到208mg为无色粉末的标题化合物。收率91％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.98(2H，s)，4.06(2H，s)，6.73(1H，d，J＝5.4Hz)，6.80(2H，d，J＝8.3Hz)，7.06(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.27-7.39(7H，m)，7.79(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.61(1H，s)，9.64(1H，s)，11.33(1H，d，J＝5.4Hz).
HR-FAB+(m/z)：373.1568(+1.6mmu).
<实施例61>1，2-二氢-5-羟基-1-氧代-4-[4-[(4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)甲基]苯基]异喹啉
Figure A0381758900951
用参考例8化合物(200mg，716μmol)和4-羟基-4-苯基哌啶(762mg，4.30mmol)，通过与实施例1相同的方法，得到126mg为无色粉末的标题化合。收率42％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.69(2H，s)，3.10(2H，d，J＝2.9Hz)，3.61(2H，s)，6.17(1H，s)，6.75(1H，d，J＝3.3Hz)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.18-7.35(8H，m)，7.43-7.45(2H，m)，7.76-7.78(1H，m)，9.68(1H，s)，11.27(1H，s).
理论值C27H24N2O2·3/5H2O：C，77.34；H，6.06；N，6.68(％).
实测值：C，77.31；H，5.91；N，6.69(％).
HR-MS(m/z)：408.1829(-0.9mmu).
<实施例62>4-[4-[(4-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)甲基]苯基]-1，2-二氢-5-羟基-1-氧代异喹啉和4-[4-[(4-苄基-4-羟基哌啶基)甲基]苯基]-1，2-二氢-5-羟基-1-氧代异喹啉
Figure A0381758900961
用参考例8化合物(200mg，716μmol)和4-苄基-4-羟基哌啶(822mg，4.30mmol)，通过与实施例1相同的方法，得到51.9mg(收率17％)为无色粉末的4-[4-[(4-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)甲基]苯基]-1，2-二氢-5-羟基-1-氧代异喹啉，和164mg(收率52％)4-[4-[(4-苄基-4-羟基哌啶基)甲基]苯基]-1，2-二氢-5-羟基-1-氧代异喹啉。
4-[4-[(4-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)甲基]苯基]-1，2-二氢-5-羟基-1-氧代异喹啉
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.95(2H，s)，2.89(2H，s)，3.26(2H，s)，3.52(2H，s)，5.40(1H，s)，6.72(1H，d，J＝5.9Hz)，6.98-7.00(1H，m)，7.16-7.23(7H，m)，7.27-7.33(3H，m)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.63(1H，s)，11.27(1H，d，J＝5.4Hz).
理论值C28H26N2O2·1/2H2O：C，77.93；H，6.31；N，6.49(％).
实测值：C，78.07；H，6.32；N，6.44(％).
HR-FAB+(m/z)：423.2076(+0.4mmu).
4-[4-[(4-苄基-4-羟基哌啶基)甲基]苯基]-1，2-二氢-5-羟基-1-氧代异喹啉
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.35-1.38(2H，m)，1.47-1.54(2H，m)，2.27-2.32(2H，m)，2.67(2H，s)，3.43(2H，s)，4.14(1H，s)，6.72(1H，d，J＝5.9Hz)，6.99-7.00(1H，m)，7.16-7.27(9H，m)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.62(1H，s)，11.26(1H，d，J＝5.4Hz).
理论值C28H28N2O3·1/5H2O：C，75.72；H，6.45；N，6.31(％).
实测值：C，75.71；H，6.52；N，6.31(％).
HR-MS(m/z)：441.2159(-1.9mmu).
<实施例63>1，2-二氢-4-[3-(二丙基氨基)甲基-4-甲氧基苯基]-5-羟基-1-氧代异喹啉
Figure A0381758900971
用参考例11化合物(190mg，614μmol)和二丙基胺(506μL，3.69mmol)，通过与实施例1相同的方法，得到148mg为无色粉末的标题化合。收率62％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：0.80(6H，t，J＝7.3Hz)，1.36-1.43(4H，m)，2.35(4H，t，J＝7.3Hz)，3.51(2H，s)，3.78(2H，s)，6.67(1H，d，J＝5.9Hz)，6.87(1H，d，J＝8.3Hz)，7.01(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.08(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.25(1H，d，J＝2.4Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.75-7.77(1H，m)，9.49(1H，s)，11.20(1H，d，J＝5.4Hz).
理论值C23H28N2O3·1/5H2O：C，71.92；H，7.45；N，7.29(％).
实测值：C，71.86；H，7.46；N，7.14(％).
HR-MS(m/z)：380.2090(-1.0mmu).
<实施例64>1，2-二氢-4-[3-(二丙基氨基)甲基-4-羟基苯基]-5-羟基-1-氧代异喹啉
Figure A0381758900981
在实施例63化合物(84.6mg，222μmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入1mol/L三溴化硼-二氯甲烷溶液(1.11ml，1.11mmol)，加热回流24小时。冷却后，将反应液注入冰水中，用碳酸钠，使其pH为8。将其用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。将所得残渣用Chromatorex NH柱层析[乙酸乙酯-甲醇＝20∶1]纯化，得到69.8mg为无色粉末的标题化合物。收率86％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：0.85(6H，t，J＝7.3Hz)，1.47-1.53(4H，m)，2.42-2.46(4H，m)，3.70(2H，s)，6.62(1H，d，J＝7.8Hz)，6.67(1H，d，J＝5.9Hz)，6.95-7.01(3H，m)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76(1H，d，J＝8.3Hz)，9.20-9.80(1H，br)，11.19(1H，d，J＝4.9Hz).
HR-MS(m/z)：366.1954(-1.0mmu).
<实施例65>1，2-二氢-4-[4-(2-二甲基氨基)乙基-3-硝基苯基]-5-羟基-1-氧代异喹啉
用参考例13化合物(574mg，1.50mmol)，通过与实施例64相同的方法，得到61.5mg为黄色粉末的标题化合物。收率11％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.20(6H，s)，2.98(2H，t，J＝7.8Hz)，6.89(1H，d，J＝5.4Hz)，7.04(1H，d，J＝7.8Hz)，7.35(1H，t，J＝7.8Hz)，7.45(1H，d，J＝8.3Hz)，7.55(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.77-7.79(2H，m)，9.90(1H，s)，11.42(1H，d，J＝5.4Hz).
理论值C19H19N3O4·1/3H2O：C，63.50；H，5.52；N，11.69(％).
实测值：C，63.51；H，5.64；N，11.53(％).
HR-MS(m/z)：353.1413(-1.0mmu).
<实施例66>4-[3-氨基-4-(2-二甲基氨基)乙基苯基]-1，2-二氢-5-羟基-1-氧代异喹啉
在实施例65化合物(46.0mg，130μmol)的甲醇-N，N-二甲基甲酰胺(3∶1，4mL)溶液中，加入10％钯-碳(水分51.1％，5.00mg)，在氢气流下(常压)，室温搅拌2小时。用塞了塑料过滤除去催化剂，蒸馏除去溶剂。在所得残渣中加入丙酮，过滤结晶，用丙酮洗涤后，风干，得到35.4mg为淡褐色粉末的标题化合物。收率84％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.21(6H，s)，2.42(2H，t，J＝7.8Hz)，2.57(2H，t，J＝7.8Hz)，4.77(2H，s)，6.42(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，6.54(1H，d，J＝2.0Hz)，6.65(1H，s)，6.84(1H，d，J＝7.8Hz)，6.95(1H，d，J＝7.3Hz)，7.28(1H，t，J＝7.8Hz)，7.71(1H，d，J＝7.3Hz)，9.10-10.10(1H，br)，10.80-11.30(1H，br).
HR-MS(m/z)：323.1647(+1.4mmu).
<实施例67>1，2-二氢-4-[[4-(2-二甲基氨基)乙基]苯基]-5-羟基-1-氧代异喹啉
Figure A0381758901001
工序1：在参考例17化合物(200mg，501μmol)四氢呋喃(5mL溶液中，冰冷却下，加入三乙胺(100μL，720μmol)和甲磺酰氯(60.0μL，780μmol)，室温搅拌30分钟。在反应液中加入冰水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。将所得残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入2mol/L二甲基胺-四氢呋喃溶液(5.00mL，10.0mmol)和碘化钾(83.2mg，501μmol)，在密封管中在100℃搅拌7小时。冷却后，在将反应液减压浓缩所得的残渣中加入水，用碳酸钠使pH为9。将其用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。将所得残渣溶解在乙醇(20mL)中，加入1mol/L氢氧化钾水溶液(5.00mL，5.00mmol)，加热回流1小时。在将反应液减压浓缩所得残渣中加入水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。将所得残渣用硅胶柱层析[乙酸乙酯-甲醇＝1∶1]纯化，得到98.7mg为淡黄色粉末的4-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基]-5-羟基-1-氧代异喹啉。收率61％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：2.34(6H，s)，2.59-2.63(2H，m)，2.83-2.88(2H，m)，4.15(3H，s)，7.07(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.36(2H，d，J＝8.3Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.47(1H，t，J＝7.8Hz)，7.72(1H，s)，7.93(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz).
工序2：在4-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基]-5-羟基-1-氧代异喹啉(91.3mg，283μmol)的乙酸(5mL)溶液中，加入47％氢溴酸(0.5mL)和水(0.5mL)，在100℃搅拌1小时。在将反应液减压浓缩所得残渣中加入水，用饱和碳酸氢钠水溶液使pH为8。减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱层析[乙酸乙酯-甲醇＝1∶1]纯化，依次用乙酸乙酯，水洗涤后，风干，得到37.2mg为淡黄色粉末的标题化合物。收率43％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.20(6H，s)，2.72(2H，t，J＝7.3Hz)，6.71(1H，d，J＝5.9Hz)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.13(2H，d，J＝7.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76-7.78(1H，m)，9.64(1H，s)，11.26(1H，d，J＝4.9Hz).
理论值C19H20N2O2·1/4H2O：C，72.94；H，6.60；N，8.95(％).
实测值：C，72.87；H，6.49；N，8.92(％).
HR-FAB+(m/z)：309.1579(-2.4mmu).
<实施例68～92>通过与实施例67相同的方法，得到下述表15记载的化合物。
[表15]
Figure A0381758901021
实施例   位置     n       NR3R468       4        2       NPr269       4        2       N(Me)Pr70       4        2       N(Me)戊基71       4        2       N(Me)(CH2)2NMe272       4        2       N(Me)CH2-环己基73       4        2       N(Me)CH2Ph74       4        2       N(Me)CH2Ph-4-OMe75       4        2       N(Me)CH2Ph-3-OMe76       4        2       N(Me)CH2Ph-4-NH277       4        2       N(Me)CH2Ph-4-NMe278       4        2       N(Me)(CH2)2-环己烯基79       4        2       N(Me)(CH2)2Ph80       4        2       N(Me)(CH2)2Ph-4-OMe81       4        2       1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基82       4        2       4-Ph-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基83       4        2       4-Bn-哌嗪-1-基84       3        2       NMe285       3        2       NPr286       4        3       NMe287       4        3       NPr288       4        3       N(Me)(CH2)2NMe289       4        3       N(Me)CH2Ph-4-OMe90       4        3       N(Me)CH2Ph-4-NMe291       4        3       N(Me)(CH2)2Ph-4-OMe92       4        3       4-Bn-哌嗪-1-基
《实施例68化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：0.92(6H，brs)，1.30-1.90(4H，br)，2.80-3.30(4H，br)，6.70(1H，d，J＝5.9Hz)，7.03(1H，d，J＝7.8Hz)，7.22(4H，brs)，7.33(1H，t，J＝7.8Hz)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，9.61(1H，s)，11.29(1H，d，J＝5.9Hz).
HR-FAB+(m/z)：365.2246(+1.7mmu).
《实施例69化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.39-1.48(2H，m)，2.22(3H，s)，2.32(2H，t，J＝7.3Hz)，2.52-2.56(2H，m)，2.69-2.73(2H，m)，6.71(1H，d，J＝5.4Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.62(1H，brs)，11.26(1H，d，J＝5.9Hz).
理论值C21H24N2O2：C，74.97；H，7.19；N，8.33(％).
实测值：C，74.86；H，7.24；N，8.39(％).
HR-FAB+(m/z)：337.1938(+2.2mmu).
《实施例70化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23-1.32(4H，m)，1.39-1.46(2H，m)，2.23(3H，s)，2.36(2H，brs)，2.56(2H，brs)，2.72(2H，t，J＝7.8Hz)，6.71(1H，d，J＝5.9Hz)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(2H，d，J＝7.8Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76-7.78(1H，m)，9.62(1H，brs)，11.26(1H，d，J＝5.4Hz).
理论值C23H28N2O2·1/5H2O：C，75.05；H，7.78；N，7.61(％).
实测值：C，75.00；H，7.84；N，7.77(％).
HR-FAB+(m/z)：365.2197(-3.2mmu).
《实施例71化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.14(6H，s)，2.24(3H，s)，2.30-2.34(2H，m)，2.45-2.48(2H，m)，2.56-2.60(2H，m)，2.70-2.73(2H，m)，6.71(1H，d，J＝5.4Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.50-9.80(1H，br)，11.25(1H，d，J＝4.9Hz).
理论值C22H27N3O2·1/5H2O：C，71.59；H，7.48；N，11.39(％).
实测值：C，71.57；H，7.50；N，11.29(％).
HR-MS(m/z)：365.2078(-2.6mmu).
《实施例72化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：0.70-1.00(2H，br)，1.10-1.30(4H，m)，1.50-1.80(6H，m)，2.00-2.40(4H，br)，2.60-2.90(2H，br)，6.70(1H，d，J＝6.1Hz)，7.00(1H，d，J＝6.7Hz)，7.10-7.25(4H，m)，7.32(1H，t，J＝7.9Hz)，7.77(1H，d，J＝7.9Hz)，9.61(1H，s)，11.20-11.30(1H，m).
HR-FAB+(m/z)：391.2389(+0.3mmu).
《实施例73化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.20(3H，s)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz)，2.79(2H，t，J＝7.8Hz)，3.55(2H，s)，6.71(1H，d，J＝5.9Hz)，6.98-7.00(1H，m)，7.11(2H，d，J＝8.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22-7.33(6H，m)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.61(1H，s)，11.26(1H，d，J＝5.4Hz).
理论值C25H24N2O2·2/5H2O：C，76.66；H，6.38；N，7.15(％).
实测值：C，76.73；H，6.28；N，7.10(％).
HR-MS(m/z)：384.1803(-3.5mmu).
《实施例74化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.20(3H，brs)，2.54-2.58(2H，m)，2.70-2.85(2H，m)，3.48(2H，brs)，3.73(3H，s)，6.71(1H，d，J＝5.5Hz)，6.87(2H，d，J＝7.3Hz)，6.99(1H，d，J＝7.9Hz)，7.11(2H，d，J＝7.9Hz)，7.16(2H，d，J＝7.9Hz)，7.20(2H，d，J＝6.7Hz)，7.31(1H，t，J＝7.9Hz)，7.77(1H，d，J＝7.3Hz)，9.61(1H，s)，11.26(1H，d，J＝6.1Hz).
理论值C26H26N2O3·1/2H2O：C，73.74；H，6.43；N，6.61(％).
实测值：C，73.52；H，6.28；N，6.50(％).
HR-MS(m/z)：414.1957(+1.4mmu).
《实施例75化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.22(3H，s)，2.57-2.61(2H，m)，2.77-2.81(2H，m)，3.52(2H，s)，3.72(3H，s)，6.72(1H，d，J＝5.9Hz)，6.79-6.81(1H，m)，6.85-6.87(2H，m)，6.99(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22(1H，t，J＝7.8Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76-7.78(1H，m)，9.61(1H，s)，11.26(1H，d，J＝5.4Hz).
理论值C26H26N2O3·1/6H2O：C，74.80；H，6.36；N，6.71(％).
实测值：C，74.81；H，6.35；N，6.75(％).
HR-MS(m/z)：414.1977(+3.3mmu).
《实施例76化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.19(3H，brs)，2.76(2H，brs)，4.93(2H，brs)，6.50(2H，d，J＝8.3Hz)，6.71(1H，d，J＝5.9Hz)，6.93(2H，d，J＝8.3Hz)，6.98(1H，d，J＝7.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.61(1H，s)，11.25(1H，d，J＝6.3Hz).
理论值C25H25N3O2·1/5H2O：C，74.49；H，6.35；N，10.42(％).
实测值：C，74.47；H，6.37；N，10.32(％).
HR-FAB+(m/z)：400.2002(-2.3mmu).
《实施例77化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.20(3H，brs)，2.78(2H，brs)，2.87(6H，s)，3.45(2H，s)，6.67(2H，d，J＝8.8Hz)，6.71(1H，d，J＝5.9Hz)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.10(4H，d，J＝8.8Hz)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.62(1H，s)，11.26(1H，d，J＝5.9Hz).
HR-MS(m/z)：427.2286(+2.7mmu).
《实施例78化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.47-1.57(4H，m)，1.90-2.00(4H，m)，2.06(2H，t，J＝7.3Hz)，2.24(3H，s)，2.45(2H，t，J＝7.3Hz)，2.57(2H，t，J＝7.8Hz)，2.72(2H，t，J＝7.8Hz)，5.40(1H，s)，6.70(1H，d，J＝5.9Hz)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(2H，d，J＝7.8Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.62(1H，s)，11.26(1H，d，J＝5.9Hz).
HR-FAB+(m/z)：403.2401(+1.6mmu).
《实施例79化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.32(3H，s)，2.63-2.73(8H，m)，6.71(1H，d，J＝5.4Hz)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12-7.33(10H，m)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.62(1H，s)，11.26(1H，d，J＝5.4Hz).
理论值C26H26N2O2·1/5H2O：C，77.66；H，6.62；N，6.97(％).
实测值：C，77.57；H，6.65；N，6.94(％).
HR-FAB+(m/z)：399.2053(-2.0mmu).
《实施例80化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.74(8H，brs)，3.72(3H，s)，6.71(1H，d，J＝5.9Hz)，6.87(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.17-7.19(6H，m)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，9.63(1H，s)，11.28理论值＝5.4Hz).
HR-FAB+(m/z)：429.2146(-3.2mmu).
《实施例81化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.70-2.77(4H，m)，2.82-2.88(4H，m)，3.66(2H，s)，6.72(1H，d，J＝5.9Hz)，6.99(1H，d，J＝6.8Hz)，7.07-7.13(4H，m)，7.18(4H，s)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，t，J＝6.8Hz)，9.63(1H，s)，11.26(1H，d，J＝5.4Hz).
理论值C26H24N2O2·1/5H2O：C，78.05；H，6.15；N，7.00(％).
实测值：C，78.03；H，6.16；N，6.86(％).
HR-MS(m/z)：396.1801(-3.7mmu).
《实施例82化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.65-2.69(2H，m)，2.74-2.77(2H，m)，2.80-2.84(2H，m)，3.19(2H，d，J＝2.4Hz)，6.19(1H，s)，6.72(1H，d，J＝5.9Hz)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.18(4H，s)，7.24(1H，t，J＝7.8Hz)，7.29-7.36(3H，m)，7.44(2H，d，J＝7.3Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.63(1H，s)，11.26(1H，d，J＝5.9Hz).
理论值C28H26N2O2·2/3H2O：C，77.40；H，6.34；N，6.45(％).
实测值：C，77.42；H，6.23；N，6.54(％).
HR-MS(m/z)：422.1951(-4.3mmu).
《实施例83化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.20-2.50(8H，m)，2.73(2H，t，J＝7.8Hz)，3.46(2H，s)，6.71(1H，d，J＝5.9Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.13(2H，d，J＝7.8Hz)，7.17(2H，d，J＝7.8Hz)，7.22-7.34(6H，m)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.61(1H，s)，11.25(1H，d，J＝5.4Hz).
理论值C28H29N3O2·1/4H2O：C，75.73；H，6.70；N，9.46(％).
实测值：C，75.70；H，6.74；N，9.32(％).
HR-MS(m/z)：439.2274(+1.5mmu).
《实施例84化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.18(6H，s)，2.46(2H，t，J＝7.3Hz)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，6.72(1H，d，J＝5.4Hz)，7.01(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.07-7.11(3H，m)，7.19(1H，t，J＝7.8Hz)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.64(1H，brs)，11.26(1H，d，J＝4.9Hz).
理论值C19H20N2O2·1/3H2O：C，72.59；H，6.63；N，8.91(％).
实测值：C，72.70；H，6.63；N，8.83(％).
HR-MS(m/z)：308.1517(-0.7mmu).
《实施例85化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：0.85(6H，t，J＝7.3Hz)，1.46(4H，brs)，2.67(8H，brs)，6.72(1H，d，J＝5.9Hz)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，7.11-7.21(4H，m)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，9.60(1H，brs)，11.29(1H，brs).
HR-MS(m/z)：364.2132(-1.9mmu).
《实施例86化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.67-1.75(2H，m)，2.14(6H，s)，2.24(2H，t，J＝7.3Hz)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz)，6.71(1H，d，J＝5.9Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.11(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(2H，d，J＝7.8Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，9.62(1H，s)，11.25(1H，d，J＝4.9Hz).
理论值C20H22N2O2·1/8H2O：C，73.99；H，6.91；N，8.63(％).
实测值：C，73.94；H，6.99；N，8.59(％).
HR-MS(m/z)：322.1707(+2.6mmu).
《实施例87化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：0.86(6H，t，J＝7.3Hz)，1.34-1.43(4H，m)，1.65-1.73(2H，m)，2.33(4H，t，J＝7.3Hz)，2.41(2H，t，J＝6.8Hz)，2.59(2H，t，J＝7.3Hz)，6.71(1H，d，J＝5.9Hz)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.11(2H，d，J＝7.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76-7.78(1H，m)，9.61(1H，s)，11.25(1H，d，J＝5.4Hz).
理论值C24H30N2O2·4/5H2O：C，73.36；H，8.11；N，7.13(％).
实测值：C，73.10；H，8.06；N，7.00(％).
HR-MS(m/z)：378.2341(+3.3mmu).
《实施例88化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.67-1.75(2H，m)，2.13(6H，s)，2.16(3H，s)，2.29-2.40(6H，m)，2.59(2H，t，J＝7.3Hz)，6.71(1H，d，J＝5.4Hz)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.11(2H，d，J＝7.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.63(1H，brs)，11.25(1H，d，J＝5.4Hz).
理论值C23H29N3O2·1/4H2O：C，71.94；H，7.74；N，10.94(％).
实测值：C，71.98；H，7.81；N，10.95(％).
HR-MS(m/z)：379.2263(+0.3mmu).
《实施例89化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.78(2H，brs)，2.13(3H，brs)，2.38(2H，brs)，2.60(2H，t，J＝7.8Hz)，3.73(3H，s)，6.71(1H，d，J＝5.9Hz)，6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.3Hz)，7.16(2H，d，J＝7.8Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.62(1H，s)，11.26(1H，d，J＝5.9Hz).
理论值C27H28N2O3·11/10H2O：C，72.33；H，6.79；N，6.25(％).
实测值：C，72.29；H，6.57；N，6.33(％).
HR-MS(m/z)：428.2100(+0.0mmu).
《实施例90化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.74-1.78(2H，m)，2.09(3H，s)，2.34(2H，t，J＝7.3Hz)，2.59(2H，t，J＝7.3Hz)，2.86(6H，s)，6.68(2H，d，J＝8.8Hz)，6.71(1H，d，J＝4.4Hz)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.08-7.11(4H，m)，7.15(2H，d，J＝7.8Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，9.61(1H，brs)，11.26(1H，brs).
理论值C28H31N3O2·H2O：C，73.18；H，7.24；N，9.14(％).
实测值：C，73.35；H，7.11；N，8.88(％).
HR-MS(m/z)：441.2381(-3.6mmu).
《实施例91化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.75(2H，brs)，2.33(3H，brs)，2.55-2.68(8H，m)，3.71(3H，s)，6.71(1H，d，J＝5.4Hz)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14-7.18(4H，m)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.60(1H，s)，11.26(1H，d，J＝5.4Hz).
HR-MS(m/z)：442.2234(-2.3mmu).
《实施例92化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.69-1.76(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7.8Hz)，2.38(8H，brs)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz)，3.45(2H，s)，6.71(1H，s)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.10(2H，d，J＝7.8Hz)，7.16(2H，d，J＝7.8Hz)，7.22-7.33(6H，m)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.59(1H，brs)，11.24(1H，brs).
理论值C29H31N3O2·1/3H2O：C，75.79；H，6.95；N，9.14(％).
实测值：C，75.75；H，7.03；N，9.09(％).
HR-MS(m/z)：453.2405(-1.1mmu).
<实施例93>1，2-二氢-5-羟基-4-[4-[2-[N-(4-羟基苄基)-N-甲基]氨基乙基]苯基]-1-氧代异喹啉
Figure A0381758901121
用实施例74化合物(94.6mg，228μmol)，通过与实施例58相同的方法，得到61.5mg为淡褐色粉末的标题化合物。收率67％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.94(4H，brs)，6.71(1H，d，J＝5.9Hz)，6.81(2H，brs)，7.01(1H，d，J＝6.8Hz)，7.16-7.21(6H，m)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.62(1H，s)，11.29(1H，d，J＝5.9Hz).
HR-FAB+(m/z)：401.1826(-3.9mmu).
<实施例94>1，2-二氢-5-羟基-4-[4-[2-[N-(4-羟基苯基)乙基]-N-甲基]氨基乙基]苯基]-1-氧代异喹啉
Figure A0381758901131
用实施例80化合物(129mg，301μmol)，通过与实施例58相同的方法，得到106mg为淡褐色粉末的标题化合物。收率83％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.31(3H，brs)，2.60-2.73(8H，m)，6.66(2H，d，J＝8.3Hz)，6.71(1H，d，J＝5.4Hz)，6.99-7.02(3H，m)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.14(1H，s)，9.64(1H，brs)，11.26(1H，d，J＝5.4Hz).
理论值C26H26N2O3·1/2H2O：C，73.74；H，6.44；N，6.61(％).
实测值：C，73.55；H，6.27；N，6.62(％).
HR-FAB+(m/z)：415.2044(+2.3mmu).
<实施例95>1，2-二氢-5-羟基-4-[4-[3-[N-(4-羟基苄基)-N-甲基]氨基丙基]苯基]-1-氧代异喹啉
用实施例89化合物(231mg，539μmol)，通过与实施例58相同的方法，得到175mg为无色粉末的标题化合物。收率78％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.81(2H，brs)，2.13(3H，brs)，2.60(2H，t，J＝7.8Hz)，6.70-6.74(3H，m)，7.00(1H，d，J＝7.3Hz)，7.11-7.18(6H，m)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，9.29(1H，brs)，9.60(1H，brs)，11.26(1H，d，J＝5.9Hz).
HR-MS(m/z)：414.1945(+0.1mmu).
<实施例96>1，2-二氢-5-羟基-4-[4-[3-[N-[2-(4-羟基苯基)乙基]-N-甲基]氨基丙基]苯基]-1-氧代异喹啉
Figure A0381758901142
用实施例91化合物(361mg，816μmol)，通过与实施例58相同的方法，得到312mg为淡黄色粉末的标题化合物。收率89％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.65-1.80(2H，m)，2.24(3H，brs)，2.33(2H，brs)，2.54-2.60(6H，m)，6.66(2H，d，J＝8.3Hz)，6.71(1H，d，J＝5.9Hz)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.00(2H，d，J＝8.3Hz)，7.09(2H，d，J＝7.8Hz)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，9.12(1H，brs)，9.66(1H，brs)，11.25(1H，d，J＝5.4Hz).
HR-FAB+(m/z)：428.2122(+2.3mmu).
<实施例97～103>用参考例8化合物或参考例9化合物，通过与实施例45相同的方法，得到下表16记载的化合物。
[表16]
实施例      位置        NR3R497          4         4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基98          4         NH(CH2)3OH99          3         N(Me)CH2Ph100         3         N(Me)(CH2)2Ph101         3         N(Me)(CH2)3Ph102         3         N(Me)Pr103         3         N(Me)CH2Ph-4-OMe
《实施例97化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.35-1.43(2H，m)，1.65(4H，brs)，1.80(2H，d，J＝11.0Hz)，1.93-1.99(2H，m)，2.46(4H，brs)，2.80(2H，d，J＝11.0Hz)，3.44(2H，s)，6.73(1H，d，J＝4.9Hz)，7.01(1H，d，J＝6.7Hz)，7.20(4H，s)，7.31(1H，t，J＝7.9Hz)，7.77(1H，d，J＝7.3Hz)，9.75(1H，brs)，11.27(1H，d，J＝5.5Hz).
HR-MS(M/z)：403.2234(-2.6mmu).
《实施例98化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.57-1.63(2H，m)，2.58(2H，t，J＝6.7Hz)，3.48(2H，t，J＝6.1Hz)，3.68(2H，s)，6.71(1H，s)，7.00(1H，d，J＝7.9Hz)，7.18-7.24(4H，m)，7.31(1H，t，J＝7.9Hz)，7.77(1H，d，J＝7.9Hz)，11.25(1H，brs).
HR-MS(M/z)：324.1457(-1.7mmu).
《实施例99化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.11(3H，s)，3.50(2H，s)，3.51(2H，s)，6.73(1H，d，J＝5.5Hz)，7.01(1H，d，J＝7.9Hz)，7.14-7.33(10H，m)，7.78(1H，d，J＝7.9Hz)，9.61(1H，s)，11.27(1H，brd，J＝5.5Hz).
理论值C24H22N2O2·1/10H2O：C，77.44；H，6.01；N，7.53.
实测值：C，77.20；H，6.13；N，7.31.
HR-MS(M/z)：370.1674(-0.7mmu).
《实施例100化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.20(3H，s)，2.59(2H，t，J＝6.7Hz)，2.77(2H，t，J＝7.3Hz)，3.53(2H，s)，6.70(1H，d，J＝5.5Hz)，7.02(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，7.10-7.23(9H，m)，7.32(1H，t，J＝7.9Hz)，7.78(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，9.60(1H，brs)，11.28(1H，brd，J＝5.5Hz).
理论值C25H24N2O2·1/10H2O：C，77.73；H，6.31；N，7.25.
实测值：C，77.64；H，6.51；N，7.04.
HR-MS(M/z)：384.1867(+3.0mmu).
《实施例101化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.75(2H，quin，J＝7.3Hz)，2.12(3H，s)，2.36(2H，t，J＝7.3Hz)，2.58(2H，t，J＝7.3Hz)，3.45(2H，s)，6.71(1H，d，J＝5.5Hz)，7.01(1H，d，J＝7.3Hz)，7.12-7.19(6H，m)，7.22-7.26(3H，m)，7.32(1H，t，J＝7.9Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，9.62(1H，brs)，11.27(1H，brd，J＝5.5Hz).
理论值C26H26N2O2：C，78.36；H，6.58；N，7.03.
实测值：C，78.19；H，6.75；N，6.96.
HR-MS(M/z)：398.2013(+1.9mmu).
《实施例102化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.47(2H，quin，J＝7.3Hz)，2.12(3H，s)，2.31(2H，br)，3.45(2H，brs)，6.72(1H，d，J＝5.5Hz)，7.01(1H，dd，J＝6.7，1.2Hz)，7.13-7.26(4H，m)，7.32(1H，t，J＝7.9Hz)，7.77(1H，dd，J＝6.7，1.2Hz)，9.61(1H，brs)，11.26(1H，brd，J＝5.5Hz).
理论值C20H22N2O2·3/10H2O：C，73.28；H，6.95；N，8.55.
实测值：C，73.05；H，6.97；N，8.30.
HR-FAB+(m/z)：323.1731(-2.8mmu).
《实施例103化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.09(3H，s)，3.44(2H，s)，3.47(2H，s)，3.73(3H，s)，6.73(1H，d，J＝5.5Hz)，6.88(2H，d，J＝8.6Hz)，7.01(1H，dd，J＝6.7，1.2Hz)，7.14-7.16(1H，m)，7.21-7.28(5H，m)，7.32(1H，t，J＝7.9Hz)，7.78(1H，dd，J＝6.7，1.2Hz)，9.61(1H，s)，11.27(1H，brd，J＝5.5Hz).
HR-FAB+(m/z)：401.1833(-3.2mmu).
<实施例104>1，2-二氢-5-羟基-1-氧代-4-[3-[(4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)甲基]苯基]异喹啉
Figure A0381758901181
用参考例9化合物(200mg，716μmol)和4-羟基-4-苯基哌啶(762mg，4.30mmol)，通过与实施例45相同方法，得到208mg为褐色粉末的标题化合物。收率71％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.46(2H，brs)，2.66(2H，t，J＝5.5Hz)，3.08(2H，d，J＝2.4Hz)，3.58(2H，s)，6.13(1H，s)，6.73(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝6.7，1.2Hz)，7.15-7.17(1H，m)，7.21-7.33(8H，m)，7.39-7.41(2H，m)，9.64(1H，brs)，11.26(1H，br).
HR-FAB+(m/z)：409.1915(-0.1mmu).
<实施例105～108>用参考例21化合物，通过与实施例45相同的方法，得到下表17记载的化合物。
[表17]
Figure A0381758901191
实施例    NR3R4105       NMe2106       N(Me)Bu107       吡咯烷-1-基108       N(Me)CH2Ph
《实施例105化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.19(6H，s)，3.56(2H，s)，6.73(1H，d，J＝3.7Hz)，6.77(1H，d，J＝3.7Hz)，6.89(1H，s)，7.00(1H，d，J＝7.3Hz)，7.30(1H，t，J＝7.3Hz)，7.71(1H，d，J＝7.3Hz).
HR-MS(M/z)：300.0923(-0.9mmu).
《实施例106化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23-1.34(2H，m)，1.40-1.47(2H，m)，2.17(3H，s)，2.36(2H，t，J＝7.3Hz)，3.63(2H，s)，6.73(1H，d，J＝3.7Hz)，6.77(1H，d，J＝3.1Hz)，6.90(1H，s)，7.03(1H，d，J＝7.3Hz)，7.32(1H，t，J＝7.9Hz)，7.75(1H，d，J＝7.9Hz)，9.74(1H，s)，11.34(1H，s).
HR-MS(M/z)：342.1385(-1.7mmu).
《实施例107化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.71(4H，s)，3.74(2H，s)，6.72(1H，d，J＝3.1Hz)，6.78(1H，d，J＝3.1Hz)，6.91(1H，s)，7.03(1H，d，J＝7.9Hz)，7.32(1H，t，J＝7.9Hz)，7.74(1H，d，J＝7.9Hz)，9.75(1H，s)，11.34(1H，s).
HR-MS(M/z)：326.1107(+1.8mmu).
《实施例108化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.17(3H，s)，3.55(2H，s)，3.70(2H，s)，6.75(1H，d，J＝3.0Hz)，6.82(1H，d，J＝3.0Hz)，6.92(1H，s)，7.03(1H，d，J＝7.9Hz)，7.25-7.35(7H，m)，7.75(1H，d，J＝7.9Hz)，9.75(1H，brs)，11.35(1H，brs).
HR-MS(M/z)：376.1257(+1.1mmu).
<实施例109>1，2-二氢-5-羟基-4-[4-[(N-甲基-N-丙基)氨基甲基]-1-萘基]-1-氧代异喹啉
用参考例23化合物(100mg，304μmol)和N-甲基丙基胺(187μL，1.82mmol)，通过与实施例45相同方法，得到25.5mg为灰白色粉末的标题化合物。收率26％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.55(2H，quin，J＝7.3Hz)，2.15(3H，s)，2.43(2H，t，J＝7.3Hz)，3.86(2H，s)，6.81-6.84(2H，m)，7.27-7.35(3H，m)，7.38-7.50(3H，m)，7.81(1H，dd，J＝6.7，1.2Hz)，8.29(1H，d，J＝7.9Hz)，9.31(1H，s)，11.34(1H，brd，J＝5.5Hz).
HR-FAB+(m/z)：373.1930(+1.4mmu).
<实施例110>4-[4-[(N-苄基-N-甲基)氨基甲基]-1-萘基]-1，2-二氢-5-羟基-1-氧代异喹啉
Figure A0381758901211
用参考例23化合物(100mg，304μmol)和N-甲基苄基胺(235μL，1.82mmol)，通过与实施例45相同方法，得到44.4mg为无色粉末的标题化合物。收率35％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.12(3H，s)，3.63(2H，s)，3.91-3.99(2H，m)，6.81-6.83(2H，m)，7.21-7.36(8H，m)，7.44-7.53(3H，m)，7.80(1H，d，J＝7.9Hz)，8.27(1H，d，J＝8.6Hz)，9.28(1H，s)，11.34(1H，brd，J＝5.5Hz).
HR-MS(M/z)：421.1895(-2.1mmu).
<实施例111>1，2-二氢-5-羟基-1-氧代-4-[4-[(4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)甲基]-1-萘基]异喹啉
Figure A0381758901221
用参考例23化合物(100mg，304μmol)和4-羟基-4-苯基哌啶(323mg，1.82mmol)，通过与实施例45相同方法，得到76.4mg为无色粉末的标题化合物。收率55％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.74-2.84(3H，m)，3.19(3H，br)，4.03(2H，s)，6.18(1H，brs)，6.83-6.84(2H，m)，7.22-7.52(11H，m)，7.15-7.17(1H，m)，7.81(1H，d，J＝7.9Hz)，8.31(1H，d，J＝8.6Hz)，9.34(1H，s)，11.35(1H，brd，J＝4.9Hz).
HR-FAB+(m/z)：459.2072(-0.1mmu).
<实施例112～116>用参考例25化合物，通过与实施例45相同的方法，得到下述表18记载的化合物。
[表18]
Figure A0381758901231
实施例    NR3R4112       NMe2113       N(Me)戊基114       N(Me)CH2Ph115       吡咯烷-1-基116       NH(CH2)3OMe
《实施例112化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.32(6H，s)，3.63-3.65(2H，m)，6.76(1H，d，J＝6.1Hz)，7.03-7.05(1H，m)，7.11(1H，t，J＝8.6Hz)，7.23-7.26(1H，m)，7.29-7.34(2H，m)，7.78(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，9.70(1H，s)，11.32(1H，d，J＝4.9Hz).
理论值C18H17FN2O2·3/4H2O：C，66.35；H，5.72；N，8.60.
实测值：C，66.34；H，5.54；N，8.43.
HR-MS(M/z)：312.1261(-1.3mmu).
《实施例113化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：0.81(3H，t，J＝6.7Hz)，1.21-1.25(4H，m)，1.42-1.45(2H，m)，2.13(3H，s)，2.33(2H，t，J＝7.3Hz)，3.49(2H，s)，6.72(1H，d，J＝5.5Hz)，7.00-7.08(2H，m)，7.15-7.19(1H，m)，7.24(1H，dd，J＝7.3，2.4Hz)，7.32(1H，t，J＝7.9Hz)，7.77(1H，d，J＝7.9Hz)，9.64(1H，s)，11.28(1H，d，J＝5.5Hz).
HR-MS(M/z)：368.1884(-1.6mmu).
《实施例114化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.11(3H，s)，3.54(2H，s)，3.56(2H，s)，6.75(1H，d，J＝5.5Hz)，7.02(1H，d，J＝7.3Hz)，7.08(1H，dd，J＝9.8，8.6Hz)，7.17-7.25(2H，m)，7.28-7.34(6H，m)，7.78(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，9.66(1H，s)，11.29(1H，d，J＝5.5Hz).
理论值C24H21FN2O2：C，74.21；H，5.45；N，7.21.
实测值：C，74.09；H，5.46；N，7.23.
HR-MS(M/z)：388.1583(-0.4mmu).
《实施例115化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.68(4H，brs)，3.63(2H，brs)，6.74(1H，d，J＝5.5Hz)，7.01-7.08(2H，m)，7.16-7.19(1H，m)，7.26(1H，d，J＝7.3Hz)，7.32(1H，t，J＝7.9Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，9.67(1H，s)，11.28(1H，dd，J＝4.3，1.2Hz).
理论值C20H19FN2O2·1/5H2O：C，70.24；H，5.72；N，8.19.
实测值：C，70.21；H，5.54；N，8.18.
HR-MS(M/z)：338.1429(-0.1mmu).
《实施例116化合物》
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.63(2H，t，J＝6.7Hz)，2.55(2H，t，J＝6.7Hz)，3.16(3H，s)，3.71(2H，s)，6.74(1H，s)，7.00-7.06(2H，m)，7.12-7.16(1H，m)，7.30-7.34(2H，m)，7.77(1H，d，J＝7.9Hz)，9.50-9.90(1H，br)，11.29(1H，d，J＝1.8Hz).
HR-MS(M/z)：356.1568(+3.2mmu).
<实施例117>4-[4-(3-二甲基氨基丙烯-1-基)苯基]-1，2-二氢-5-羟基-1-氧代异喹啉
Figure A0381758901251
工序1：在参考例27化合物(26.1mg，84.9μmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，加入氯化亚硫酰(7.44μl，102μmol)，边缓缓升温至室温边搅拌1小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，在饱和食盐水中洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将其溶解在四氢呋喃(3mL)中后，加入2mol/L二甲基胺-四氢呋喃溶液(255μl，510μmol)，在密封管中100℃搅拌6小时。冷却后，将反应液减压浓缩，通过Chromatorex NH柱层析[乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1]纯化，得到17.1mg为无色粉末的4-[4-(3-二甲基氨基丙烯-1-基)苯基]-5-羟基-1-甲氧基异喹啉。收率60％。
1H-NMR(CDCl3，δ)：2.31(6H，s)，3.13(2H，d，J＝6.7Hz)，4.15(3H，s)，6.35(1H，dt，J＝15.9，6.7Hz)，6.59(1H，d，J＝16.5Hz)，7.08(1H，dd，J＝7.3，1.2Hz)，7.43-7.53(5H，m)，7.72(1H，s)，7.93(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz).
工序2：用4-[4-(3-二甲基氨基丙烯-1-基)苯基]-5-羟基-1-甲氧基异喹啉(15.0mg，44.9μmol)，通过与实施例1的工序2相同的方法，得到12.7mg为淡褐色粉末的标题化合物。收率88％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.18(6H，s)，3.03(2H，d，J＝6.7Hz)，6.27(1H，dt，J＝16.5，6.7Hz)，6.54(1H，d，J＝15.9Hz)，6.74(1H，d，J＝6.1Hz)，7.02(1H，d，J＝7.3Hz)，7.21(2H，J＝8.6Hz)，7.30-7.36(3H，m)，7.77(1H，d，J＝7.3Hz)，9.67(1H，s)，11.29(1H，d，J＝5.5Hz).
HR-MS(M/z)：320.1501(-2.4mmu).
<实施例118>4-[4-[3-(吡咯烷-1-基)丙烯-1-基]苯基]-1，2-二氢-5-羟基-1-氧代异喹啉
用参考例27化合物(50.0mg，163μmol)和吡咯烷(81.6μl，978μmol)，通过与实施例117相同的方法，得到17.1mg为无色粉末的标题化合物。收率30％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.70(4H，brs)，2.47(4H，brs)，3.20(2H，d，J＝6.7Hz)，6.32(1H，dt，J＝15.9，6.7Hz)，6.55(1H，d，J＝15.9Hz)，6.74(1H，s)，7.02(1H，d，J＝7.3Hz)，7.21(2H，J＝7.9Hz)，7.30-7.36(3H，m)，7.77(1H，d，J＝7.9Hz)，9.64(1H，brs)，11.29(1H，brs).
HR-MS(M/z)：346.1670(-1.1mmu).
<实施例119>4-[4-[3-[(N-苄基-N-甲基)氨基]丙烯-1-基]苯基]-1，2-二氢-5-羟基-1-氧代异喹啉
Figure A0381758901271
用参考例27化合物(50.0mg，163μmol)和N-甲基苄基胺(126μl，978μmol)，通过与实施例117相同的方法，得到3.1mg为无色粉末的标题化合物。收率5％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.15(3H，s)，3.17(2H，d，J＝6.7Hz)，3.53(2H，s)，6.34(1H，dt，J＝15.9，6.7Hz)，6.55-6.60(1H，m)，6.74(1H，s)，7.01(1H，d，J＝7.9Hz)，7.21(2H，d，J＝7.9Hz)，7.24-7.34(6H，m)，7.37(2H，d，J＝7.9Hz)，7.77(1H，d，J＝7.9Hz)，9.68(1H，s)，11.29(1H，s).
HR-MS(M/z)：396.1853(+1.5mmu).
<实施例120>4-[4-[3-(4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙烯-1-基]苯基]-1，2-二氢-5-羟基-1-氧代异喹啉
用参考例27化合物(50.0mg，163μmol)和4-羟基-4-苯基哌啶(173mg，978μmol)，通过与实施例117相同的方法，得到28.5mg为无色粉末的标题化合物。收率40％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.68-2.71(2H，m)，3.14(2H，s)，3.24(2H，d，J＝6.1Hz)，6.18(1H，s)，6.35(1H，dt，J＝15.9，6.7Hz)，6.51(1H，d，J＝15.9Hz)，6.75(1H，d，J＝4.3Hz)，7.02(1H，d，J＝7.9Hz)，7.21-7.35(3H，m)，7.38(2H，d，J＝7.9Hz)，7.44(2H，d，J＝7.9Hz)，7.78(1H，d，J＝7.9Hz)，9.68(1H，s)，11.30(1H，d，J＝4.9Hz).
HR-MS(M/z)：434.1966(-2.8mmu).
<实施例121>1，2-二氢-4-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-5-羟基-1-氧代异喹啉甲磺酸盐
在实施例1化合物(414mg，1.41mmol)的甲醇(15mL)悬浮液中，加入甲磺酸(101μL，1.55mmol)，室温搅拌30分钟。在将反应液减压浓缩所得残渣中加入丙酮，过滤析出结晶，丙酮洗涤后，通过干燥，得到492mg为淡褐色粉末的标题化合物。收率88％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.32(3H，s)，2.77(6H，d，J＝4.9Hz)，4.32(2H，d，J＝4.9Hz)，6.77(1H，d，J＝6.1Hz) 7.05(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，7.32-7.43(5H，m)，7.79(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，9.58(1H，brs)，9.70(1H，s)，11.36(1H，d，J＝6.1Hz).
理论值C18H18N2O2·CH4O3S·1/3H2O：C，57.56；H，5.76；N，7.07.
实测值：C，57.49；H，5.56；N，6.85.
<实施例122>1，2-二氢-4-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-5-羟基-1-氧代异喹啉盐酸盐
Figure A0381758901292
在实施例1化合物(200mg，679μmol)的甲醇(10mL)悬浮液中，加入1mol/L盐酸(679μL，679μmol)，通过与实施例121相同的方法，得到237mg为淡褐色粉末的标题化合物。定量收率。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.71(6H，d，J＝4.9Hz)，4.29(2H，d，J＝5.5Hz)，6.77(1H，d，J＝5.5Hz)，7.08(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，7.34(1H，t，J＝7.9Hz)，7.36(2H，d，J＝7.9Hz)，7.48(2H，d，J＝7.9Hz)，7.78(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，9.79(1H，s)，10.63(1H，brs)，11.37(1H，d，J＝5.5Hz).
理论值C18H18N2O2·HCl·H2O：C，61.98；H，6.07；N，8.03.
实测值：C，61.94；H，5.75；N，7.77.
<实施例123>1，2-二氢-4-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-5-羟基-1-氧代异喹啉氢溴酸盐
Figure A0381758901301
在实施例1化合物(200mg，679μmol)的甲醇(10mL)悬浮液中，加入1mol/L氢溴酸(679μL，679μmol)，通过与实施例121相同的方法，得到250mg为淡褐色粉末的标题化合物。收率97％。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.69(6H，s)，4.21(2H，s)，6.77(1H，d，J＝5.5Hz)，7.04-7.06(1H，m)，7.32-7.41(5H，m)，7.79(1H，d，J＝6.7Hz)，9.69(1H，s)，9.40-10.00(1H，br)，11.35(1H，d，J＝5.5Hz).
理论值C18H18N2O2·HBr·1/5H2O：C，57.07；H，5.16；N，7.39.
实测值：C，57.07；H，5.32；N，7.05.
<试验例>对PARP活性的抑制实验
将PARP(Trevigen 4667-050-01)在由50mmol/L三-HCl(pH7.8)，100mmol/L KCl和1mmol/L二硫苏糖醇构成的缓冲液中稀释35倍用于实验。将76.5μL由117.6mmol/L三-HCl(pH8.0)，11.8mmol/LMgCl2，5.9mM二硫苏糖醇和0.4mmol/L的NAD构成的缓冲液，2.5μL[14C]NAD(NEN Life ScienceProducts，Inc.NEC743，370kBq/mL)，1μL激活的DNA(Trevigen4667-50-06)，10μL受试化合物或受试化合物溶剂和10μL稀释35倍的PARP溶液放入塑料试管中，充分搅拌混合后，水浴中加温至25℃。10分钟后，通过添加1mL冰冷却的20％三氯乙酸而中止反应，将试管在冰上静置过夜。通过抽滤，将沉淀在玻璃纤维过滤器上收集，用5％三氯乙酸洗涤5次。通过液体闪烁计数器测定过滤器上的放射活性。以没有受试化合物存在下的酶活性为100％，计算出其低于50％的受试化合物浓度(IC50值)。
 [表19]
Figure A0381758901321
实施例      NR3R4                          IC50(nmol/L)1           NMe2                            3012          N(Me)CH2Ph                      5419          N(Me)(CH2)2Ph                  4121          N(Me)(CH2)2Ph                  4723          N(Me)CH2-环己基                 12632          吡咯烷-1-基                       3361          4-Ph-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基     20
本试验结果如表19所示。从该结果可以确认，本发明新的4-取代芳基-5-羟基异喹啉酮衍生物及其盐具有优异的PARP抑制活性。
工业上的可利用性
由上可知，本发明化合物是新的4-取代-5-羟基异喹啉酮衍生物及其盐，具有优异的PARP抑制活性。
具有PARP抑制活性的本发明化合物，可以用作由PARP过量激活引起的疾病，例如各种缺血性疾病(脑梗塞，心肌梗塞，急性肾功能不全)，炎症性疾病(炎症性肠疾病，多发性脑硬化症，关节炎，慢性风湿性关节炎等)，神经变性疾病(阿耳茨海默病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病等)，糖尿病，败血病性休克，头部外伤等的预防和/或治疗剂。

Claims (16)

1.通式(1)所表示的4-取代芳基-5-羟基异喹啉酮衍生物及其药理上容许的加成盐：
Figure A038175890002C1
[式中，环Ar表示苯基，萘基，5员或6员杂环及其稠合环，
R1表示氢原子，卤素原子，
R2表示氢原子，卤素原子，羟基，可以被卤素原子取代的低级烷基，可以被卤素原子取代的环烷基，可以被卤素原子取代的低级烷氧基，可以有取代基的芳烷氧基，硝基，可以有取代基的氨基，可以有取代基的芳烷基，可以有取代基苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的5员或6员杂环及其稠合环，
A表示C1～C4亚烷基，C2～C4亚烯基，
R3表示氢原子，可以被卤素原子取代的低级烷基，或通式(2)
-Q1-R5           (2)
(式中，Q1表示C1～C4亚烷基，
R5表示羟基，可以被卤素原子取代的低级烷氧基，可以有取代基的氨基，低级烷氧基羰基，羧基)，
R4表示可以被卤素原子取代的低级烷基，可以有取代基的环烷基，可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的5员或6员杂环及其稠合环，或者通式(3)
-Q2-R6         (3)
(式中，Q2表示C1～C4亚烷基，
R6表示羟基，可以被卤素原子取代的低级烷氧基，低级烷氧基羰基，羧基，可以有取代基的环烷基，可以有取代基的环烯基，可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的5员或6员杂环及其稠合环，或通式(4)
(式中，R7，R8，可以相同也可以不同，分别表示氢原子，可以被卤素原子取代的低级烷基，可以有取代基的芳烷基，或者R7和R8键合在一起表示可以有取代基的5员或6员杂环及其稠合环)，
或者，R3和R4键合在一起表示可以有取代基的5员或6员杂环及其稠合环]。
2.如权利要求1所述的4-取代芳基-5-羟基异喹啉酮衍生物及其药理上容许的加成盐，其为通式(1a)：
Figure A038175890003C2
[式中，环Ar表示苯基，萘基，5员或6员杂环及其稠合环，
R1表示氢原子，卤素原子，
R2a表示氢原子，卤素原子，羟基，可以被卤素原子取代的低级烷基，可以被卤素原子取代的低级烷氧基，硝基，可以有取代基的氨基，
A表示C1～C4亚烷基，C2～C4亚烯基，
R3表示氢原子，可以被卤素原子取代的低级烷基，或者通式(2)
-Q1-R5                  (2)
(式中，Q1表示C1～C4亚烷基，
R5表示羟基，可以被卤素原子取代的低级烷氧基，可以有取代基的氨基，低级烷氧基羰基，羧基)，
R4表示可以被卤素原子取代的低级烷基，可以有取代基的环烷基，可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的5员或6员杂环及其稠合环，或通式(3)
-Q2-R6                (3)
(式中，Q2表示C1～C4亚烷基，
R6表示羟基，可以被卤素原子取代的低级烷氧基，低级烷氧基羰基，羧基，可以有取代基的环烷基，可以有取代基的环烯基，可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的5员或6员杂环及其稠合环，或者通式(4)
Figure A038175890004C1
(式中，R7，R8，可以相同也可以不同，表示氢原子，可以被卤素原子取代的低级烷基，可以有取代基的芳烷基，或者R7和R8键合在一起表示可以有取代基的5员或6员杂环及其稠合环)，
或者，R3和R4键合在一起表示可以有取代基的5员或6员杂环及其稠合环]。
3.如权利要求1所述的4-取代芳基-5-羟基异喹啉酮衍生物及其药理上容许的加成盐，其为通式(1b)：
[式中，环Ar表示苯基，萘基，5员或6员杂环及其稠合环，
R1表示氢原子，卤素原子，
R2a表示氢原子，卤素原子，羟基，可以被卤素原子取代的低级烷基，可以被卤素原子取代的低级烷氧基，硝基，可以有取代基的氨基，
A1表示C1～C4亚烷基，
R3a表示氢原子，可以被卤素原子取代的低级烷基，
R4a表示可以被卤素原子取代的低级烷基，可以有取代基的环烷基，或通式(3)
-Q2-R6                   (3)
(式中，Q2表示C1～C4亚烷基，
R6表示羟基，可以被卤素原子取代的低级烷氧基，低级烷氧基羰基，羧基，可以有取代基的环烷基，可以有取代基的环烯基，可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的5员或6员杂环及其稠合环，或者通式(4)
(式中，R7，R8，可以相同也可以不同，表示氢原子，可以被卤素原子取代的低级烷基，可以有取代基的芳烷基，或者R7和R8键合在一起表示可以有取代基的5员或6员杂环及其稠合环)，
或者，R3a和R4a键合在一起表示可以有取代基的5员或6员杂环及其稠合环]。
4.如权利要求1所述的4-取代芳基-5-羟基异喹啉酮衍生物及其药理上容许的加成盐，其为通式(1c)：
Figure A038175890006C1
[式中，环Ar表示苯基，萘基，5员或6员杂环及其稠合环，
R1表示氢原子，卤素原子，
R2a表示氢原子，卤素原子，羟基，可以被卤素原子取代的低级烷基，可以被卤素原子取代的低级烷氧基，硝基，可以有取代基的氨基，
A1表示C1～C4亚烷基，
R3a表示氢原子，可以被卤素原子取代的低级烷基，
R4b表示可以被卤素原子取代的低级烷基，或通式(3a)
-Q2-R6a                   (3a)
(式中，Q2表示C1～C4亚烷基，
R6a表示可以有取代基的环烷基，可以有取代基的环烯基，可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的5员或6员杂环及其稠合环)，
或者，R3a和R4b键合在一起表示可以有取代基的5员或6员杂环及其稠合环]。
5.如权利要求1所述的4-取代芳基-5-羟基异喹啉酮衍生物及其药理上容许的加成盐，其为通式(1d)：
[式中，R1表示氢原子，卤素原子，
R2a表示氢原子，卤素原子，羟基，可以被卤素原子取代的低级烷基，可以被卤素原子取代的低级烷氧基，硝基，可以有取代基的氨基，
A1表示C1～C4亚烷基，
R3a表示氢原子，可以被卤素原子取代的低级烷基，
R4b表示可以被卤素原子取代的低级烷基，或通式(3a)
-Q2-R6a                  (3a)
(式中，Q2表示C1～C4亚烷基，
R6a表示可以有取代基的环烷基，可以有取代基的环烯基，可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的5员或6员杂环及其稠合环)，
或者，R3a和R4b键合在一起表示可以有取代基的5员或6员杂环及其稠合环]。
6.如权利要求1所述的4-取代芳基-5-羟基异喹啉酮衍生物及其药理上容许的加成盐，其为通式(1e)：
[式中，R1a表示氢原子，
R2b表示氢原子，
A1表示C1～C4亚烷基，
R3b和R4c键合在一起表示可以有取代基的5员或6员杂环及其稠合环]。
7.如权利要求1所述的4-取代芳基-5-羟基异喹啉酮衍生物及其药理上容许的加成盐，其为通式(1f)：
Figure A038175890008C2
[式中，R1a表示氢原子，
R2b表示氢原子，
A1表示C1～C4亚烷基，
R3b表示可以被卤素原子取代的低级烷基，
R4d表示可以被卤素原子取代的低级烷基]。
8.如权利要求1所述的4-取代芳基-5-羟基异喹啉酮衍生物及其药理上容许的加成盐，其为通式(1g)：
Figure A038175890009C1
[式中，R1a表示氢原子，
R2b表示氢原子，
A1表示C1～C4亚烷基，
R3d表示氢原子，可以被卤素原子取代的低级烷基，
R4c表示通式(3a)
-Q2-R6a                   (3a)
(式中，Q2表示C1～C4亚烷基，
R6a表示可以有取代基的环烷基，可以有取代基的环烯基，可以有取代基的苯基，可以有取代基的萘基，可以有取代基的5员或6员杂环及其稠合环]。
9.如权利要求1所述的化合物，其中通式(1)所表示的化合物为1，2-二氢-4-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-5-羟基-1-氧代异喹啉，1，2-二氢-5-羟基-4-[4-(N-甲基苄基氨基)甲基]苯基]-1-氧代异喹啉，1，2-二氢-5-羟基-4-[4-(N-甲基-2-苯基乙基氨基)甲基]苯基]-1-氧代异喹啉，1，2-二氢-5-羟基-4-[4-(N-甲基-3-苯基丙基氨基)甲基]苯基]-1-氧代异喹啉，1，2-二氢-5-羟基-4-[4-(N-甲基环己基甲基氨基)甲基]苯基]-1-氧代异喹啉，1，2-二氢-5-羟基-1-氧代-4-[4-(吡咯烷-1-基)甲基]苯基]-异喹啉和1，2-二氢-5-羟基-1-氧代-4-[4-(4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)甲基]苯基]异喹啉。
10.一种聚(ADP-核糖)合成酶抑制剂，其特征在于作为有效成分含有至少一种权利要求1至9中任一项记载的4-取代芳基-5-羟基异喹啉酮衍生物及其药理上容许的加成盐。
11.一种医学药物，其特征在于作为有效成分含有至少一种权利要求1至9中任一项记载的4-取代芳基-5-羟基异喹啉酮衍生物及其药理上容许的加成盐。
12.一种缺血性疾病(脑梗塞、心肌梗塞、急性肾功能不全等)的预防和/或治疗剂，其特征在于作为有效成分含有至少一种权利要求1至9中任一项记载的4-取代芳基-5-羟基异喹啉酮衍生物及其药理上容许的加成盐。
13.一种炎症性疾病(炎症性肠疾病、多发性脑硬化症、关节炎、慢性风湿性关节炎等)的预防和/或治疗剂，其特征在于作为有效成分含有至少一种权利要求1至9中任一项所述的4-取代芳基-5-羟基异喹啉酮衍生物及其药理上容许的加成盐。
14.一种神经变性疾病(阿耳茨海默病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病等)的预防和/或治疗剂，其特征在于作为有效成分含有至少一种权利要求1至9中任一项记载的4-取代芳基-5-羟基异喹啉酮衍生物及其药理上容许的加成盐。
15.一种糖尿病及其并发症的预防和/或治疗剂，其特征在于作为有效成分含有至少一种权利要求1至9中任一项记载的4-取代芳基-5-羟基异喹啉酮衍生物及其药理上容许的加成盐。
16.一种头部外伤的治疗剂，其特征在于作为有效成分含有至少一种权利要求1至9中任一项记载的4-取代芳基-5-羟基异喹啉酮衍生物及其药理上容许的加成盐。
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