CN1665511A - 促使吸烟者戒烟的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了瑞波西汀与戒烟促进剂结合使用促使吸烟者戒烟的用途。本发明还公开了一种促使吸烟者戒烟的组合物，其中含有瑞波西汀和戒烟促进剂。戒烟促进剂的实例包括尼古丁、抗抑郁药、尼古丁受体拮抗剂和麻醉性镇痛剂。

Description

促使吸烟者戒烟的方法
技术领域
本发明涉及戒烟治疗和方法，特别涉及瑞波西汀结合另一种戒烟剂在这样的治疗和方法中的应用。
背景技术
吸烟一直都是社会的首要健康危害。在美国吸烟被认为是可预防的首要致死因，由于与吸烟有关的疾病，例如癌症、心脏病、呼吸***疾病，每年造成将近400,000人死亡。此外，吸烟不仅影响吸烟者的健康，而且还危害非吸烟者的健康。因此，戒烟涉及重大的公共利益。
由于吸烟的严重后果以及其它因素的考虑，许多吸烟者有强烈的戒烟愿望。然而，戒烟确实非常困难。一份调查表明：74％的吸烟者表示有戒烟愿望，并且7 0％的吸烟者以前曾尝试过戒烟；然而，戒烟的成功率仍然很低(Kolawole S.Okuyemi，MD，MPH；Jasjit S.Ahluwalia，MD，MPH，MS；Kari J.Harris，PhD，MPH.Pharmacotherapy of Smoking Cessation. Arch Fam Med.2000；9：270-281)。
人们已经开发或者研究出多种帮助吸烟者戒烟的药物疗法，主要的一种是尼古丁替代疗法。尼古丁替代疗法涉及通过适当的传输***给药尼古丁。当前市场上的尼古丁替代产品包括(1)尼古丁皮肤贴，例如NicoDerm CQ (GlaxoSmithKline)，Habitrol (NovartisConsumer Health)，和Nicotrol (Pharmacia ConsumerHealthcare)；(2)尼古丁口胶，例如Nicorette (GlaxoSmithKline)；(3)尼古丁鼻腔喷剂，例如Nicotrol NS (Pharmacia ConsumerHealthcare)；(4)尼古丁吸入器(Nicotrol尼古丁吸入***(Pharmacia Consumer Healthcare)。
人们已经研究或提出将抗抑郁药用做戒烟的治疗药物。此类抗抑郁药中的一种是安非他酮。盐酸安非他酮是市场上可获得的抗抑郁药，其商品名称为Wellbutrin和Wellbutrin SR(GlaxoSmithKline)。盐酸安非他酮的持续释放配方已经在美国和其它多个国家获得了批准用做戒烟治疗药物，并且由GlaxoSmithKline公司以Zyban为商品名称在市场上销售。Zyban既可以单独使用，也可以与尼古丁透皮给药***结合使用。用做戒烟治疗的其它抗抑郁药包括多虑平、丙咪嗪(Nunn-Thompson等1989 Clin.Pharm.8：710-720)和去甲丙咪嗪(Diana等1990 Am.J.Physiol.259：H1718-H1729)。
人们已经研究或提出将多种抗焦虑药用做戒烟的治疗药物，其中包括，例如异戊酰胺(Balandrin等，WO 94/28888)、苯甲二氮、氨甲丙二酯、甲氧乙心安、昂丹司琼、和烯丙氧心安(还可参见HughesJR；Stead LF；Lancaster T：戒烟用抗焦虑药(Anxiolytics forSmoking Cessation.)Cochrane Database of Systematic Reviews.Issue 1，2002)。
已经研究用于戒烟治疗药物的另一类试剂是尼古丁受体拮抗剂，其实例包括美加明(Tennant等，1984 NIDA Res.Monogr.55：291-297)、六甲季铵(Wotring等，1995 Neuroscience 67：293-300)、二氢-β-刺桐碱(Stolerman等，1997 Psychopharmacology 129：390-397)、d-筒箭毒碱(Wotring等.，1995)，潘必定(Rapier等，1990 J.Neurochem.54：937-945)，氯异吲哚铵(Caggiula等，1995Psychopharmacology 122：301-306)，刺桐定(Decker等，1995 Eur.J.Pharmacol.280：79-80)和樟脑磺酸替奥芬(Hisayama等，1988Br.J.Pharmacol.95：465-472)。美加明已经在市场上作为抗高血压剂销售了，商品名称为Inversine，其成份是盐酸美加明(Pfister，美国专利No.2,831,027)。
已被提出用于戒烟治疗药物的另一类试剂是麻醉性镇痛剂(美国专利No.6,004,970)。此类试剂的实例包括纳曲酮(也称做17-(环丙基甲基)-4，5-环氧-3，14-二羟基***喃-6-酮)、纳洛酮(也称做4，5-环氧-3，14-二羟基-17-(2-丙烯基)***喃-6-酮)、和纳美芬(也称做5α-17-(环丙基甲基)-4，5-环氧-6-亚甲基***喃-3，14-二醇)。
另外还提出或研究了采用组合疗法治疗戒烟，其中将两种或多种不同的治疗剂共同用药于患者。此组合疗法的实例包括(1)抗抑郁药与抗焦虑药结合使用(Glazer，美国专利No.4,788,189)；(2)尼古丁受体拮抗剂(例如美加明)与抗抑郁药(例如安非他酮和多虑平)或与抗焦虑药结合使用(美国专利No.6197827)，或与尼古丁透皮***结合使用(美国专利No.5574052和5316759)；(3)麻醉性镇痛剂(例如纳美芬、纳洛酮、或者纳曲酮)与尼古丁、抗抑郁药或者抗焦虑药结合使用(美国专利No.6004970)；(4)D1/D5拮抗剂或者D1/D5部分激动剂与丁螺旋酮或者安非他酮结合使用(美国专利No.6262049)。
在上述已被提出或研究用于戒烟的药物疗法中，没有一种疗法能够令人满意。例如据报道，采用不同的尼古丁替代疗法12个月后成功率只有6-16％。另据报道，采用盐酸安非他酮的成功率也是相当得低(Kolawole S.Okuyemi，MD，MPH；Jasjit S.Ahluwalia，MD，MPH，MS；Kari J Harris，PhD，MPH.Pharmacotherapy of SmokingCessation.Arch Fam Med.2000；9：270-281)。已提出的其它许多疗法的有效性尚未得到证实，正如Cochrane Da tabase ofSystematic Reviews中最近发表文章的作者所论述的，对于抗焦虑药而言上述观点特别正确(Hughes JR；Stead LF；Lancaster T：戒烟用抗焦虑药(Anxiolytics for smoking cessation.)CochraneDatabase of Systematic Reviews.Issue 1，2002)。在上述文章中，作者回顾了采用抗焦虑药苯甲二氮、氨甲丙二酯、甲氧乙心安和烯丙氧心安戒烟的多组临床实验数据，并得出结论：对于抗焦虑药有助于戒烟的观点缺乏可靠的证据。因此，很显然，人们在医疗方面仍旧需要有利于戒烟的新型药物疗法。
经证实，瑞波西汀具有抗抑郁的效果。但它不同于其它公知抗抑郁药：例如三环抗抑郁药，它是去甲肾上腺素再摄取抑制剂，不同程度地抑制了血清素的再摄取并阻断了血清素的受体；或者安非他酮，其是多巴胺能再摄取抑制剂；或者氟西汀，其是色清素再摄取抑制剂；而瑞波西汀被证实具有第一潜在选择性，是特效的去甲肾上腺素再摄取抑制剂。美国专利No.6,352,986公开了治疗或者促进治疗成瘾性紊乱的方法，其中包括使用瑞波西汀或者其衍生物或者其药物盐治疗或者促进治疗烟草成瘾或者尼古丁成瘾。本申请人现在公开一种利用瑞波西汀与其它戒烟促进剂的协同作用来帮助吸烟者戒烟的组合疗法。
发明内容
本发明的一个目的是针对希望戒烟、或者减少烟草吸食量或者任何烟草产品使用量的个体提供一种新型戒烟疗法。本发明的另一目的是针对希望戒烟、或者减轻吸食烟草癖好或者任何烟草产品使用量的个体提供一种治疗和/或缓减尼古丁渴望和/或吸烟戒除症状的方法。本发明的另一目的是提供一种作为促进戒烟的单一治疗药物给药的新型组合物。通过下文的详细描述，本发明的上述目的和其它目的对于本领域的技术人员将会显而易见。
本发明的一方面涉及促使吸烟者戒烟的方法，其中包括将有效用量的瑞波西汀或其药用盐与有效用量的戒烟促进剂结合给药。通常，瑞波西汀或其药用盐的有效用量范围在约0.1-20毫克/天。瑞波西汀或其药用盐和第二试剂既可以分别给药，也可以作为单一组合物共同给药。
本发明的另一方面涉及促使吸烟者戒烟的药物组合物，其中含有有效治疗用量的瑞波西汀或其药用盐、以及有效治疗用量的戒烟促进剂。本发明的药用组合物可以制备成用于口服、非肠道给药、直肠给药、经皮给药、或者口腔给药，或者采用适合吸入式给药或者鼻腔内给药的形式。
本发明特定的戒烟促进剂包括尼古丁、除了瑞波西汀的抗抑郁药、抗焦虑药、尼古丁受体拮抗剂或麻醉性镇痛剂。
发明详述
本申请引用的所有专利、专利申请和文献的全部内容通过在此引述以供参考。
瑞波西汀是2-[α(2-乙氧基苯氧基)苯甲基]-吗啉的通称。如文中所用，名词“瑞波西汀”指的是2-[α(2-乙氧基苯氧基)苯甲基]-吗啉的RR-对映异构体、SS-对映异构体、外消旋混合物，或者其药用盐。本发明瑞波西汀药用盐的适合实例包括甲基磺酸瑞波西汀(也称做甲磺酸瑞波西汀)、富马酸瑞波西汀和琥珀酸瑞波西汀。
在美国专利No.4,229,449、5,068,433、5,391,735中公开了瑞波西汀、以及瑞波西汀外消旋混合物的制备方法。采用本领域技术人员公知的常规方法，通过处理对映异构体的外消旋混合物可以获得瑞波西汀的单一立体异构体。此方法包括但不限于通过简单的结晶与色谱技术进行处理，例如GB2,167,407公开的内容。美国专利5,068,433和5,391,735还公开了其它制备方法。美国专利4,229,449还公开了瑞波西汀的药用组合物及其用药方法。瑞波西汀可以从市场上获得，其商品名称为Edronax。
一方面，本发明提供了促使戒烟的方法，其中包括将有效用量的瑞波西汀和戒烟促进剂给药于需要治疗的个体。当单独用药时，戒烟促进剂可以是一种具有促使戒烟的效果的试剂；当与瑞波西汀共同用药时，戒烟促进剂也可以是一种本身不具有促使戒烟效果但是可以增强瑞波西汀促使戒烟的效果的试剂。
本发明所用的戒烟促进剂包括尼古丁、抗抑郁药、抗焦虑药、尼古丁受体拮抗剂、和麻醉性镇痛剂，且不限于此。
本发明的瑞波西汀可以采用任何适当形式用药，例如局部用药或者全身用药。全身用药可以采用本领域内公知的任何适当方式，例如锭剂、片剂、胶囊、粒剂的口服用药，或者其它口服剂量形式；肌肉内用药、真皮下用药、或者静脉用药，例如无菌注射；皮肤用药，例如皮肤贴。特别常规的方法是每日一或二次的口服用药。本申请也特别考虑了每日超过两次的用药方式(例如每日用药3、4、5或6次)。
瑞波西汀活性成份可在约0.1-20毫克/天/患者的宽剂量范围内给药。确切的剂量范围广泛，取决于多种因素，例如所选用瑞波西汀的立体化学特性、所选用第二试剂的性质与剂量、每种试剂的配方与给药途径，以及病人的身体状况和待治疗症状的严重程度。通常，当使用瑞波西汀的S，S-对映异构体时，每天剂量范围是在约0.1-5毫克/患者，通常是在约0.2-2毫克/患者，例如0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0毫克，更进一步是从约0.5-1毫克/患者，例如0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或者1.0毫克。在将外消旋瑞波西汀用药的情况下，每日剂量范围通常是约0.1-10毫克，但也可以是0.2-4毫克/患者，更进一步是0.3-2毫克/患者，例如0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或者3.0毫克/患者。可按常规通过评价临床实验和患者的需要确定理想的用药剂量。
在一具体实施方式中，本发明提供了一种促进戒烟的方法，其中包括将有效用量的瑞波西汀和有效用量的戒烟促进剂结合用药，其中戒烟促进剂是尼古丁。本发明的尼古丁可以按照任何常规方式用药，例如使用尼古丁透皮传输***(例如，皮肤贴)、尼古丁口香糖(口胶)、尼古丁吸入器，或者用于尼古丁替代疗法中的其它尼古丁传输***。尼古丁替代疗法在本领域众所周知，用于此疗法的产品可以从市场上商业获得，所述产品包括但不限于尼古丁皮肤贴，例如NicoDermCQ(GlaxoSmithKline)，Habitrol(Novartis ConsumerHealth)，和Nicotrol(Pharmacia Consumer Healthcare)；通过口腔吸收输送2或4毫克剂量尼古丁的尼古丁口香糖，例如Nicorette(GlaxoSmithKline)；尼古丁鼻腔喷剂，例如Nicotrol NS(PharmaciaConsumer Healthcare)；和尼古丁吸入器(Nicotrol尼古丁吸入***(Pharmacia Consumer Healthcare)。对于每种这类产品可以从产品说明书中找到与其剂量和用药有关的信息。通常，尼古丁用药范围是在约1-100毫克，优选的是约3-75毫克，更优选的是约5-50毫克。通常，尼古丁皮肤剂量范围是在约5-42毫克，但是优选的是在约5-21毫克。
在另一具体实施方式中，本发明提供了一种促使戒烟的方法，其中包括将有效用量的瑞波西汀与有效用量的戒烟促进剂结合用药，其中戒烟促进剂是抗抑郁药。“抗抑郁药”指的是用于治疗患者抑郁的治疗剂。本发明特定抗抑郁药的实例包括安非他酮和多虑平，或者上述试剂的药用盐。
安非他酮是1-(3-氯苯基)-2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮的通称。美国专利No 3,819,706和3,885,046公开了安非他酮及其药用盐的制备。美国专利No6,312,716公开了安非他酮的皮肤传输***。本发明优选采用安非他酮的特殊盐、盐酸安非他酮(bupoprionHCl)。本发明所用的盐酸安非他酮配方包括商品名称为Wellbatrin、Wellbutrin和Zyban的商业产品。与这些产品剂量和用药有关的信息可以从产品说明书中找到。通常，本发明所用盐酸安非他酮剂量范围是在约50-400毫克/天，优选的是约150-300毫克/天。
多虑平是1-丙胺，3-二苯基[b，e]氧-11(6H)亚基-N，N-二甲基的通称。美国专利No.3,438,981和3,420,851公开了多虑平的制备、药用组合物及其应用。本发明优选采用一种多虑平的特殊盐、盐酸多虑平。盐酸多虑平可以从市场上获得，商品名称为Adapin、Aponal、Curatin、Novoxapin、Quitaxon和Sinequan。多虑平可以采用任何适当形式用药，优选采用口服方式用药，例如片剂或者胶囊。通常，本发明盐酸多虑平的剂量范围在25-300毫克/天。对于大多数轻度到中度烟草依赖的患者而言，通常的最佳剂量范围是在75-150毫克/天。每天盐酸多虑平的总剂量可以按照用药日程分次用药或者一次用药。
本发明所用的其它抗抑郁药包括但不限于阿米替林(100-30毫克/天)、氯米帕明(200-250毫克/天)、去甲丙咪嗪(100-300毫克/天)、丙咪嗪(100-300毫克/天)、去甲替林(50-200毫克/天)、普罗替林(20-60毫克/天)、三甲丙咪嗪(100-300毫克/天)、氟西汀(10-80毫克/天)、氟伏沙明(100-300毫克/天)、帕罗西汀(20-50毫克/天)、舍曲林(50-200毫克/天)、苯乙肼(45-90毫克/天)、反苯环丙胺(20-50毫克/天)、氯哌氧(200-600毫克/天)、麦普替林(150-200毫克/天)、曲唑酮(200-600毫克/天)、托莫西汀(40-80毫克/天)、度洛西汀(40-80毫克/天)、奈法唑酮(300-600毫克/天)、文拉法辛(75-375毫克/天)和米氮平(15-45毫克/天)，及其药用盐和光学异构体。上述任一种本发明抗抑郁药的优选剂量范围适当低于其建议使用的平均剂量范围。
在另一种优选实施方式中，本发明提供了一种促使戒烟的方法，其中包括将有效用量的瑞波西汀和有效用量的戒烟促进剂结合用药，其中戒烟促进剂是抗焦虑药。“抗焦虑药”指的是用于治疗患者焦虑的治疗试剂。特定抗焦虑药的实例包括苯(并)二氮、***苯二氮、和非苯二氮的抗焦虑药，例如盐酸丁螺旋酮。
苯二氮的抗焦虑药在本领域内众所周知。适合本发明的苯二氮实例包括阿普***(可市场购得的商品名为Xanax)、甲氨二氮(可市场购得的商品名为Librium)、氯氮(可市场购得的商品名为Tranxene)、苯甲二氮(可市场购得的商品名为Valium)、三氟甲安定(可市场购得的商品名为Paxipam)、氯羟安定(可市场购得的商品名为Ativan)、去甲羟安定(可市场购得的商品名为Serax)、环丙安定(可市场购得的商品名为Centrax)、咪达***(可市场购得的商品名为Versed)、和氯硝安定(可市场购得的商品名为Klonopin)。上述每种苯二氮抗焦虑药的适当剂量范围通常低于治疗焦虑所推荐的平均剂量范围。上述每种苯二氮抗抑郁药治疗焦虑的用药频率与给药途径也同样适用于本发明的促使戒烟治疗。
适用于本发明的非苯二氮抗焦虑药实例包括丁螺旋酮或者其药用盐，例如盐酸丁螺旋酮。美国专利No 3,717,634和4,182,763公开了作为抗焦虑药的丁螺旋酮的合成、药用组合物及其应用。美国专利No.3,717,634公开了丁螺旋酮的合成。盐酸丁螺旋酮可以从商业获得，其商品名称为Bespar、BuSpar、Buspinol、Busirone、Censpar、Lucelan和Travine。本发明的盐酸丁螺旋酮的剂量范围可以在约1-50毫克/天，通常在约3-25毫克/天，并且一天三次口服用药。本发明所用的其它抗焦虑药包括羟嗪(50-400毫克/天)和氨甲丙二酯(400-1600毫克/天)。
在另一优选实施方式中，本发明提供了一种促使戒烟的方法，其中包括将有效用量的瑞波西汀和有效用量的戒烟促进剂结合用药，其中戒烟促进剂是尼古丁受体拮抗剂。本发明适合的尼古丁受体拮抗剂的实例是美加明(也称为3-甲基氨基-2，2，3-三甲基降莰烷)或者其药用盐，例如盐酸美加明。美国专利No.2,831,027公开了美加明的合成方法。盐酸美加明的片剂配方可以从商业获得，其商品名称为Inversine(Layton)，用做口服的抗高血压剂和神经节阻断剂。本发明所用的其它尼古丁受体拮抗剂包括二氢-β-刺酮碱、盐酸筒箭毒碱、d-筒箭毒碱、三环癸胺、潘必定、刺桐定、氯异吲哚铵、六甲季铵、樟脑磺酸奥替芬。这些化合物的药用盐也适用于本发明。可以采用本领域公知的任何适当方式给药尼古丁受体拮抗剂。本发明中用药的尼古丁受体拮抗剂的有效用量范围取决于多种因素，例如所选用的特定化合物，但是常规范围在约0.1-400毫克/天。对于大多数轻度到中度烟草依赖患者而言，通常最佳剂量范围在1-150毫克/天。在一些具体实施方式中，盐酸美加明采用口服片剂用药，其剂量范围通常在2-75毫克/天。
在另一优选实施方式中，本发明提供了一种促使戒烟的方法，其中包括将有效用量的瑞波西汀和有效用量的戒烟促进剂结合用药，其中戒烟促进剂是麻醉性镇痛剂。可以使用任何种类的麻醉性镇痛剂。本发明麻醉性镇痛剂的实例包括纳曲酮以及其它结构相关的麻醉性镇痛剂，例如纳洛酮、纳美芬及其混合物，并且优选采用纳曲酮。麻醉性镇痛剂可以局部用药，也可以全身用药。在一些具体实施方式中，麻醉性镇痛剂可以口服用药。通常，本发明口服纳曲酮的有效用量范围在约10-150毫克/天，对于大部分的中度烟草依赖患者其有效用量范围在约15-75毫克/天。
本发明中对患者用药的任何化合物或者其药用盐的准确用量并不固定，而是取决于本领域技术人员公知的多种因素，例如选用的特定化合物，患者的年龄、体重、健康状况，烟草依赖的严重程度，是否给予其它化合物，采用的特定药剂形式，给药途径等，但是通过常规实验可以很容易地加以确定。常规的指导思路是，治疗应该从低剂量开始。在考虑了试剂副作用的情况下，通常以不超过2天的时间间隔逐渐增加或者减少初始剂量，直到出现所需的反应。
瑞波西汀和烟草停止促进剂可以分别用药，既可以同时用药，也可以在不同时间点以任何次序用药。然而，如果两种药物不是同时用药，则它们的给药方式应当可以提供由两种试剂同时的有效血液含量产生的所需的治疗效果。根据本发明公开的内容，这些组分适当的用药间隔与用药顺序对于本领域技术人员将会显而易见。此外，瑞波西汀和戒烟促进剂可以采取单一药用组合物的形式用药。
因此，本发明提供了一种用药于患者促使其戒烟的药用组合物，其中该组合物含有有效用量的瑞波西汀和有效用量的戒烟促进剂。
在一具体实施方式中，戒烟促进剂可以是抗抑郁药。本发明特定抗抑郁药的实例包括安非他酮、多虑平、阿米替林、氯米帕明、去甲丙咪嗪、丙咪嗪、去甲替林、普罗替林、三甲丙咪嗪、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、苯乙肼、反苯环丙胺、氯哌氧、麦普替林、曲唑酮、托莫西汀、奈法唑酮、文拉法辛、米氮平，及其药用盐和光学异构体。
在另一优选实施方式中，戒烟促进剂是抗焦虑药。适合本发明特定抗焦虑药的实例包括苯二氮，例如阿普***、甲氨二氮、氯氮、苯甲二氮、三氟甲安定、氯羟安定、去甲羟安定、环丙安定、咪达***、氯硝安定。适合本发明非苯二氮抗焦虑药的实例包括盐酸丁螺旋酮、羟嗪和氨甲丙三酯。
在另一具体实施方式中，戒烟促进剂是尼古丁。
在另一具体实施方式中，戒烟促进剂是尼古丁受体拮抗剂。本发明中适合的尼古丁受体拮抗剂的实例包括美加明、二氢-β-刺酮碱、盐酸筒箭毒碱、d-筒箭毒碱、三环癸胺、潘必定、刺桐定、氯异吲哚铵、六甲季铵、樟脑磺酸替奥芬，及其药用盐。
在另一具体实施方式中，戒烟促进剂可以是麻醉性镇痛剂。本发明麻醉性镇痛剂的实例包括纳曲酮和其它结构相关的麻醉性镇痛剂，例如纳洛酮、纳美芬及其混合物，并且优选采用纳曲酮。
希望的是，当使用(S’S)对映异构体时，瑞波西汀的日剂量含有约0.1-2.0毫克的(S’S)对映异构体。更优选的是，每一剂量的瑞波西汀含有约0.2-0.8毫克的(S’S)对映异构体，更优选的是，每一剂量含有约0.05-1毫克的(S’S)对映异构体。此剂型可以使日剂量以一次或两次口服剂量的方式用药。由此可以使最终配方含有0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、或2.0毫克(S’S)对映异构体。
在以外消旋瑞波西汀用药的情况下，瑞波西汀的日剂量优选含有约0.1-4.0毫克的外消旋瑞波西汀。更优选的是，每一剂量的瑞波西汀含有约0.2-3.0毫克的外消旋瑞波西汀，更甚优选的是，每一剂量含有约0.1-2毫克的外消旋瑞波西汀。此剂型可以使全日剂量以一次或两次口服剂量的方式用药。由此可以使最终配方含有0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、或4.0毫克的外消旋瑞波西汀。
本发明药用组合物可以制备成用于口服给药、口腔给药、非肠道给药、直肠给药、经皮给药、或经粘膜给药的形式，或者采用适合吸入式给药或者鼻腔内给药的形式。本发明组合物可以采用本领域技术人员公知的适当技术制备而成。
对于口服用药，本发明药物组合物可以采用常规方法制备而成的剂型，例如片剂或者胶囊的形式，其中可以使用药用赋形剂，例如粘合剂(例如预凝胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、或者羟丙甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或者磷酸钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、或者硅石)；崩解剂(例如马铃薯淀粉、或者羟基乙酸淀粉钠)；或者润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)；助流剂；人工或者天然的调味剂和甜味剂；人工或者天然的颜料和染料；和增溶剂。本发明用于口服的药用组合物还可以采用液体制剂的形式，例如溶液、糖浆剂或者悬液，还可以采用使用前与水或者其它适合载体重新构建的干燥产品。这样的液体制剂可以按照常规方式制备而成，并且可以使用药用添加剂，例如悬浮剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、或者加氢的食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂、或者***胶)；非水性载体(例如，杏仁油、油酯、或者乙醇)；防腐剂(例如，甲基或者丙基对羟基苯甲酸酯或者山梨酸)；以及人工或天然的颜料和/或甜味剂。
对于口腔用药，本发明组合物可以采用常规方式制备的片剂或者锭剂的形式。
对于非肠道注射用药，本发明组合物可以采用在油性或水性载体中的悬液、溶液或者乳浊液的形式，并且可以含有配方试剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成份可以采用粉末形式，在使用前与适当的载体(例如无热原的水)重新混合。
对于直肠用药，本发明的药用组合物可以采用栓剂或者保留灌肠剂的形式，例如含有常规栓剂基质的灌肠剂，如可可油或者其它甘油酯。
对于透皮给药，本发明组合物可以制备成透皮贴的形式。透皮贴可以包括含有本发明活性试剂的储库以及在药物传输中将储库施用到患者皮肤或者体膜的结构。储库可以放置在与患者皮肤或者体膜直接接触的位置，也可以将速度控制膜放置在储库和患者皮肤(或者体膜)之间。储库可以含有液体形式或者溶液形式的本发明活性试剂，或者含有固态或者半固态的聚合物基质，该基质含有分散在其中或者溶解在其中的本发明活性试剂。该储库还可以含有共同输送本发明活性试剂的皮肤渗透增强剂。皮肤贴还可以包括不可渗透的衬里层，其覆盖或者包裹远离皮肤或者体膜的储库；和粘胶层，其可以位于储库周围或者在储库与皮肤之间，从而确保对于患者皮肤贴的牢固。
对于鼻腔用药或者吸入式用药，本发明药用组合物可以制备成溶液或者悬液的形式，通过患者挤压或者泵压使溶液或者悬液从泵式喷射容器中喷出；也可以采用从加压容器或者喷雾器喷出的气溶胶喷射的形式，并且使用适当的喷射剂(例如二氟二氯甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或者其它适合的气体)。在采用加压气溶胶的情况下，可以通过使用阀门传输一定计量剂量的气溶胶来确定单位剂量。加压容器或者喷雾器可以含有活性化合物的溶液或者悬液。可以制成在吸入器或者吹入器中使用的胶囊和药筒(例如，由凝胶制成)，其中含有活性化合物和适当粉末基质(例如，乳糖或者淀粉)的粉末混合物。
定义
本申请所用的名词“促使戒烟”指的是帮助人们停止吸食烟草或者减少烟草吸食量，或者停止使用烟草产品或者减少烟草产品的使用量；减少对烟草产品或者尼古丁的渴望程度；减少解毒过程中或者戒烟成功后重度吸烟者复发的可能性；或者缓解吸烟戒除综合症的各种症状。
本申请中所用的名词“戒烟促进剂”指的是除了瑞波西汀以外的治疗试剂、化合物、或者组合物，上述物质与瑞波西汀共同用药，在促使吸烟者戒烟方面发挥了治疗的协同作用。促使吸烟者戒烟中“治疗的协同作用”指的是，此促使戒烟的效率大于将瑞波西汀或者戒烟促进剂分别用药所观察到的效率。
名词瑞波西汀和戒烟促进剂的“有效用量”指的是，当两者结合用药时，能够在促使吸烟者戒烟方面足以产生治疗协同作用的用量。
文中所用的名词“对烟草产品或者尼古丁的渴望”和“吸烟戒除综合症”指的是与破除吸食烟草或者使用任何烟草产品习惯有关的、或者与减少烟草产品的使用频率或者强度有关的任何身体或者心理的反应。
文中所用的名词“药用”描述的是适合人体用药、在所用剂量不产生毒性的材料。
具体实施方式
在未做出进一步说明的情况下，可以认定，通过上文的说明与下文的实施例，本领域的普通技术人员可以制备和使用本发明的化合物，并且可以实施本发明要求保护的方法。
实施例1
将外消旋形式或者+(S，S)对映异构体形式的约0.2毫克瑞波西汀与约50毫克安非他酮混合于可药用载体，制备成组合物，并采用单一片剂或者胶囊的形式，然后将所得的片剂或胶囊口服用药，用药频率为每日1-6次。
实施例2
将含有约1.0毫克瑞波西汀和150毫克安非他酮的配方混合在单一片剂或者胶囊中，然后将所得片剂或者胶囊口服用药，用药频率为每日1-6次。
实施例3
将含有1.5毫克瑞波西汀和50毫克安非他酮的配方混合在单一片剂或者胶囊中，然后将所得片剂或者胶囊口服用药，用药频率为每日1-6次。
实施例4
将含有1.5毫克瑞波西汀和150毫克安非他酮的配方混合在单一片剂或者胶囊中，然后将所得片剂或者胶囊口服用药，用药频率为每日1-6次。
实施例5
将0.8毫克瑞波西汀片剂口服用药，用药频率为每日2次，分早晚两次；将150毫克安非他酮片剂口服用药，用药频率为每日2次，分早晚两次。

Claims (55)

1.瑞波西汀与戒烟促进剂结合使用促使吸烟者戒烟的用途。
2.权利要求1的用途，其中瑞波西汀是以任意比例的S，S-和R，R-对映异构体的外消旋混合物或者其可药用盐的形式。
3.权利要求1的用途，其中瑞波西汀是以纯态或基本纯的S，S-对映异构体或者其可药用盐的形式。
4.权利要求2的用途，其中瑞波西汀的有效用量范围在约0.1-20毫克/天/病人。
5.权利要求2的用途，其中瑞波西汀的有效用量范围在约0.1-10毫克/天/病人。
6.权利要求2的用途，其中瑞波西汀的有效用量范围在约0.2-5毫克/天/病人。
7.权利要求2的用途，其中瑞波西汀的有效用量范围在约0.3-3毫克/天/病人。
8.权利要求3的用途，其中瑞波西汀的有效用量范围在约0.1-6毫克/天/病人。
9.权利要求3的用途，其中瑞波西汀的有效用量范围在约0.2-4毫克/天/病人。
10.权利要求3的用途，其中瑞波西汀的有效用量范围在约0.3-3毫克/天/病人。
11.权利要求1的用途，其中瑞波西汀和戒烟促进剂分别用药。
12.权利要求1的用途，其中瑞波西汀和戒烟促进剂作为单一组合物用药。
13.权利要求1的用途，其中戒烟促进剂是尼古丁、抗抑郁药、抗焦虑药、尼古丁受体拮抗剂、和麻醉性镇痛剂，或者其混合物。
14.权利要求1的用途，其中戒烟促进剂是尼古丁。
15.权利要求14的用途，其中尼古丁是采用如下剂型：皮肤贴、口胶、锭剂、胶囊、片剂、吸入剂或着鼻腔喷剂。
16.权利要求1的用途，其中戒烟促进剂是抗抑郁药。
17.权利要求16的用途，其中抗抑郁药选自安非他酮、多虑平、阿米替林、氯米帕明、去甲丙咪嗪、丙咪嗪、去甲替林、普罗替林、三甲丙咪嗪、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、苯乙肼、反苯环丙胺、氯哌氧、麦普替林、托莫西汀、度洛西汀、曲唑酮、奈法唑酮、文拉法辛、米氮平，以及上述抗抑郁药的可药用盐。
18.权利要求16的用途，其中抗抑郁药是多虑平或者其可药用盐。
19.权利要求16的用途，其中抗抑郁药是安非他酮或者其可药用盐。
20.权利要求1的用途，其中戒烟促进剂是抗焦虑药。
21.权利要求20的用途，其中抗焦虑药是苯并二氮。
22.权利要求20的用途，其中抗焦虑药是阿普***、甲氨二氮、氯氮、苯甲二氮、三氟甲安定、氯羟安定、去甲羟安定、环丙安定、咪达***、氯硝安定，或者其可药用盐。
23.权利要求20的用途，其中抗焦虑药是丁螺旋酮、羟嗪、氨甲丙二酯，或者其可药用盐。
24.权利要求20的用途，其中抗焦虑药是盐酸丁螺旋酮。
25.权利要求1的用途，其中戒烟促进剂是尼古丁受体拮抗剂。
26.权利要求25的用途，其中尼古丁受体拮抗剂选自美加明、二氢-β-刺酮碱、盐酸筒箭毒碱、d-筒箭毒碱、三环癸胺、潘必定、刺桐定、氯异吲哚铵、六甲季铵、樟脑磺酸替奥芬，以及上述尼古丁受体拮抗剂的可药用盐。
27.权利要求25的用途，其中尼古丁受体拮抗剂是美加明或者其可药用盐。
28.权利要求1的用途，其中戒烟促进剂是麻醉性镇痛剂。
29.权利要求28的用途，其中麻醉性镇痛剂是纳曲酮、纳洛酮、纳美芬，或者上述麻醉性镇痛剂的可药用盐。
30.权利要求28的用途，其中麻醉性镇痛剂是纳曲酮，或者其可药用盐。
31.一种促使吸烟者戒烟的组合物，其中含有瑞波西汀和戒烟促进剂。
32.权利要求31的组合物，其中戒烟促进剂是尼古丁、抗抑郁药、抗焦虑药、尼古丁受体拮抗剂、麻醉性镇痛剂，或者其混合物。
33.权利要求31的组合物，其中戒烟促进剂是尼古丁。
34.权利要求31的组合物，其中戒烟促进剂是抗抑郁药。
35.权利要求34的组合物，其中抗抑郁药选自安非他酮、多虑平、阿米替林、氯米帕明、去甲丙咪嗪、丙咪嗪、去甲替林、普罗替林、三甲丙咪嗪、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、苯乙肼、反苯环丙胺、氯哌氧、麦普替林、托莫西汀、度洛西汀、曲唑酮、奈法唑酮、文拉法辛、米氮平，及其上述抗抑郁药的可药用盐。
36.权利要求34的组合物，其中抗抑郁药是多虑平或者其可药用盐。
37.权利要求34的组合物，其中抗抑郁药是安非他酮或者其可药用盐。
38.权利要求31的组合物，其中戒烟促进剂是抗焦虑药。
39.权利要求38的组合物，其中抗焦虑药是苯并二氮。
40.权利要求38的组合物，其中抗焦虑药是阿普***、甲氨二氮、氯氮、苯甲二氮、三氟甲安定、氯羟安定、去甲羟安定、环丙安定、咪达***、氯硝安定，或者其可药用盐。
41.权利要求38的组合物，其中抗焦虑药是丁螺旋酮、羟嗪、氨甲丙三酯，或者其可药用盐。
42.权利要求38的组合物，其中抗焦虑药是盐酸丁螺旋酮。
43.权利要求1的组合物，其中戒烟促进剂是尼古丁受体拮抗剂。
44.权利要求43的组合物，其中尼古丁受体拮抗剂选自美加明、二氢-β-刺酮碱、盐酸筒箭毒碱、d-筒箭毒碱、三环癸胺、潘必定、刺桐定、氯异吲哚铵、六甲季铵、樟脑磺酸替奥芬，以及上述尼古丁受体拮抗剂的可药用盐。
45.权利要求43的组合物，其中尼古丁受体拮抗剂是美加明或者其可药用盐。
46.权利要求1的组合物，其中戒烟促进剂是麻醉性镇痛剂。
47.权利要求46的组合物，其中麻醉性镇痛剂是纳曲酮、纳洛酮、纳美芬，或者上述麻醉性镇痛剂的可药用盐。
48.权利要求46的组合物，其中麻醉性镇痛剂是纳曲酮，或者其可药用盐。
49.权利要求19的用途，其中安非他酮或其可药用盐的有效用量范围在约40-250毫克/天。
50.权利要求19的用途，其中安非他酮或其可药用盐的有效用量范围在约50-200毫克/天。
51.权利要求19的用途，其中安非他酮或其可药用盐的有效用量范围在约75-150毫克/天。
52.权利要求14的用途，其中尼古丁的有效用量范围在约7-42毫克/天。
53.权利要求14的用途，其中尼古丁的有效用量范围在约3-21毫克/天。
54.权利要求31的组合物，其中瑞波西汀是以任意比例的S，S-和R，R-对映异构体的外消旋混合物或者其可药用盐的形式。
55.权利要求31的组合物，其中瑞波西汀是以纯态或基本纯的S，S-对映异构体或者其可药用盐的形式。
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