CN1662504A - 2,5－二取代的3－巯基戊酸 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物和其可药用盐或其溶剂化物，该化合物抑制羧肽酶U并因此能被用于预防和治疗其中抑制羧肽酶U是有益的的疾病。在另外的方面，本发明涉及本发明的化合物在治疗中的应用；涉及制备这种新化合物的方法；涉及包含至少一种本发明的化合物、或其可药用盐或其溶剂化物作为活性成分的药物组合物；并涉及此活性成分在制备用于上述医疗应用的药物中的用途。

Description

2，5-二取代的3-巯基戊酸
本发明涉及新的化合物，和其可药用盐，其抑制碱性羧肽酶，更具体地是羧肽酶U，并且因此能够被用于预防和治疗其中抑制羧肽酶U是有益的的疾病，例如血液和组织中的血栓形成和过高血液凝固性、动脉粥样硬化、粘连、皮肤斑痕化、癌症、纤维化状况、炎性疾病和那些从维持或增加体内缓激肽水平受益的状况。在另外的方面，本发明涉及本发明化合物在治疗中的应用；涉及制备这些新化合物的方法；涉及包含至少一种本发明的化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物；以及涉及此活性化合物在制备用于上面指出的医疗应用的药物中的应用。
纤溶是一系列导致纤维蛋白被纤溶酶降解的酶反应的结果。纤溶酶原的激活是纤维蛋白溶解中的中心过程。通过纤溶酶原活化因子、组织型纤溶酶原活化因子(t-PA)或尿激酶型纤溶酶原活化因子(u-PA)完成了纤溶酶原的裂解以产生纤溶酶。纤维蛋白的最初的纤溶酶降解产生羧端赖氨酸残基，其是纤溶酶原的高亲和性结合位点。由于与纤维蛋白结合的纤溶酶原更容易被活化成为纤溶酶而不是游离纤溶酶原，此机制提供了纤维蛋白溶解的正反馈调节。
纤维蛋白溶解的内源性抑制剂中的一种是羧肽酶U(CPU)。CPU也称作血浆羧肽酶B、活性凝血酶可活化的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFIa)、羧肽酶R和可诱导的羧肽酶活性。CPU在凝结期间形成并且通过蛋白水解酶例如凝血酶、凝血酶-血栓调解蛋白复合物或纤溶酶的作用从它的前体前CPU纤溶。CPU裂解在纤维蛋白片断羧端的碱性氨基酸。羧端赖氨酸的丧失和因此的纤溶酶原的赖氨酸结合位点的丧失然后用来抑制纤溶。通过抑制纤溶酶原的赖氨酸结合位点的丧失和因此增加纤溶酶形成的速度，羧肽酶U的有效的抑制剂被期望来促进纤溶。
2-巯甲基-3-胍基乙基硫代丙酸被报道为羧肽酶N抑制剂。最近，已显示这一化合物能抑制CPU，Hendriks，D.等，Biochimica etBiophysica Acta，1034(1990)86-92。
胍基乙基巯基琥珀酸被报道为羧肽酶N抑制剂。最近，已显示这一化合物能抑制CPU，Eaton，D.L.等，The Journal of BiologicalChemistry，266(1991)21833-21838。
在WO00/66550、WO00/66557、WO03/013526和WO03/027128中公开了CPU抑制剂和包含CPU抑制剂的药物制剂，并且在WO00/66152中公开了凝血酶抑制剂。在WO01/19836中公开了血浆羧肽酶B的抑制剂。在WO02/14285中公开了TAFIa的抑制剂。
现在已经发现式(I)化合物作为羧肽酶U的抑制剂是尤其有效的并且因此被用于治疗或预防其中抑制羧肽酶U是有益的的状况的药物。
因此，本发明提供式(I)化合物：
其中：
R1是苯基{任选地被卤素、羟基、氰基、C1-4烷基(其任选地被氰基、羟基或苯基单取代)、C1-4烷氧基(其任选地被四氢呋喃基取代)、CF3、亚甲二氧基、C(O)R3、S(O)2R4、苯基(其任选地被卤素取代)、苯氧基(其任选地被卤素取代)或四氢呋喃氧基取代}、萘基、吡啶基、1，2，3，4-四氢嘧啶-2，4-二酮-基(任选地被C1-4烷基取代)或四氢噻吩基；
R2是氨基嘧啶基、氨基噻唑基或3-氮杂二环[3.2.1]辛基；
R3是羟基、C1-4烷氧基(其任选地被苯基(其任选地被卤素取代)或吡啶基取代)、NR5N6或N-连接的5-或6-元杂环{未取代的或被羟基、氧、C1-4烷基(其任选地被羟基或NH苯基取代)、CO2(C1-4烷基)或苯基(其任选地被卤素取代)单取代的}；
R4是NR7R8或N-连接的5-或6-元杂环{未取代的；被羟基、氧、C1-4烷基(其任选地被羟基或NH苯基取代)、CO2(C1-4烷基)或苯基(其任选地被卤素取代)单取代的}；或与任选地被C1-4烷氧基取代的苯环并合；
R5、R6、R7、R8独立地是氢、C1-4烷基{任选地被卤素、氰基、羟基、苯基(其任选地被卤素或亚甲二氧基取代)、吡啶基、CO2H或CO2(C1-4烷基)取代}或C2-4烯基；
条件是当R1是6-氨基吡啶-3-基时，R2是取代的苯基、萘基、吡啶基、1，2，3，4-四氢嘧啶-2，4-二酮-基(任选地被C1-4烷基烷基取代)或四氢噻吩基；
或其可药用盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物。
式(I)化合物以异构体形式存在并且本发明以所有比例覆盖了所有这种形式和其混合物。纯对映异构体、消旋混合物和两种对映异构体的相等和不等的混合物都在本发明的范围内。也应该理解所有可能的非对映型都在本发明的范围内。
术语C1-4烷基指在链内具有1-4个碳原子的直联或支链烷基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语C1-4烷氧基指烷基-O-基团，其中烷基是直链或支链的并且例子包括甲氧基和乙氧基。
卤素包括氟、氯、溴和碘(但是例如是氟或氯)。
N-连接的5-或6-元杂环例如是吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环。
在一个特别的方面，本发明提供式(I)化合物，其中R1是苯基{任选地被卤素、羟基、氰基、C1-4烷基(其任选地被氰基或羟基单取代)、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、亚甲二氧基、C(O)NH2、S(O)2NH2或苯基(其任选地被卤素取代)取代}、吡啶基或四氢噻吩基；R2是氨基嘧啶基、氨基噻唑基或3-氮杂二环[3.2.1]辛基；条件是当R2是6-氨基吡啶-3-基时，R1是取代的苯基、吡啶基或四氢噻吩基；或其可药用盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物，其中R1是苯基{任选地被卤素、羟基、氰基、C1-4烷基(其任选地被氰基、羟基或苯基单取代)、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、亚甲二氧基、苯氧基(其任选地被卤素取代)、四氢呋喃氧基或四氢呋喃基甲氧基取代(例如带有1或2个取代基)}、萘基、吡啶基或四氢噻吩基；
在另一方面，本发明提供式(I)化合物，其中R1是苯基{被卤素、羟基、氰基、C1-4烷基(其任选地被氰基或羟基单取代)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、CF3或亚甲二氧基取代(例如单取代)}或四氢噻吩基。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物，其中R1是苯基{被卤素(例如氯或氟)、羟基、氰基、C1-4烷基(被氰基单取代)、CF3或亚甲二氧基单取代)}或四氢噻吩基。
氨基吡啶基例如是6-氨基吡啶-3-基。氨基噻唑基例如是2-氨基噻唑-5-基。3-氮杂二环[3.2.1]辛基例如是3--氮杂二环[3.2.1]辛-8-基。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物，其中R2是氨基吡啶(例如6-氨基吡啶-3-基)。
本发明的化合物可以通过在文献(例如WO00/66557)中描述的方法的改进来制备，或通过使用或改编下面的实施例1、26或51的方法。应该理解，当改进文献或实施例1、26或51的方法时，中间体化合物的功能基团需要被保护基保护。特定中间体的制备呈现在流程图1和2中。
例如式(I)化合物的制备可以是通过令式(II)化合物：
其中R1是上面定义的或包括可以随后反应以形成基团R1的基团，R*是合适的保护基(例如C1-6烷基(例如叔-丁基))且R2是如上所定义或者R2的氨基官能团可以被保护(例如被叔-丁氧基羰基保护)，与式L-SH的巯基反应，其中L是合适的保护基(例如4-甲氧基苄基)，在合适的催化剂(例如氢化钠)和在合适的溶剂中(例如N，N-二甲基甲酰胺)以形成式(III)化合物：
Figure A0381384000082
并且，任选地反应R1上的官能团(例如R1可以包括酸基团，其能够在催化剂(例如HATU)的存在下与氨基官能团反应以形成酰胺)，并如必要随后移去保护基。
希望保护的官能团包括羟基、羧酸酯和氨基基团。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔-丁基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、甲氧基甲基、苄氧基甲基和4-甲氧基苄基。合适的羧酸酯保护基包括乙基、叔丁基和苄基酯。合适的氨基保护基包括叔-丁氧基羰基、2，4，6-三甲氧基苄基和苄氧基羰基。保护基的应用在’Protective Groups inOrganic Synthesis’，第三版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中有描述。保护基也可以是聚合物树脂例如Wang树脂或2-chorotrityl氯化物树脂。
本发明化合物是羧肽酶U抑制剂，并且因此被期待用于抑制羧肽酶U是有益的的那些状况，例如治疗或预防血液和组织中的血栓形成和过高血液凝固性、动脉粥样硬化、粘连、皮肤斑痕化、癌症、纤维化状况、炎性疾病和从维持或增加哺乳动物例如人体内缓激肽水平受益的那些状况。
在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物被用于治疗或预防血栓形成。在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物被用于制备治疗或预防血栓形成的药物的方法。
已知过高血液凝固性会导致血栓-栓塞病。可以提及的与过高血液凝固性和血栓-栓塞病相关的状况包括蛋白C抵抗和抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S和肝素辅因子II的遗传性或获得性缺陷。已知与过高血液凝固性和血栓-栓塞病相关的其它状况包括循环性和感染性休克、循环的抗磷脂抗体、hyperhomocysteinemia、肝素诱导的血小板减少和纤溶缺陷。本发明的化合物因此被指明在这些状况的治疗性和/或预防性治疗中。
可以提及的其它疾病状况包括治疗性和/或预防性治疗静脉血栓形成和肺栓塞、动脉血栓形成(例如在心肌梗塞、不稳定心绞痛、基于血栓形成的中风和外周动脉血栓形成中)和通常在心房颤动期间来自心房的或在透壁的心肌梗塞后来自左心室的全身性栓塞。
本发明的化合物进一步被指明用于治疗具有不合需要的过量的前CPU/CPU的状况。
此外，本发明的化合物被期待在血栓溶解、经皮穿腔介入(PTI)和冠状动脉旁路手术后的再闭塞和再狭窄(即血栓形成)的预防中；在通常的显微外科手术和血管手术后的再次血栓形成的预防中具有效用。
进一步的适应症包括治疗性和/或预防性治疗弥散性血管内凝血，其由如下引起：细菌、多处创伤、中毒或任何其它机制、当血液与体内的异质表面例如人造血管、血管支架、血管导管、机械的和生物的假体瓣膜或任何其它医疗器械接触时的溶解纤维蛋白的治疗、和当血液与体外的医疗器械接触时的溶解纤维蛋白的治疗，例如在心血管手术期间或在血液透析中利用心肺机。
此外，本发明的化合物被期待在动脉粥样硬化的演进和接受器官移植例如肾移植的患者的移植排斥的预防中具有效用。
本发明的化合物也被期待在移植肿瘤成熟和演进中具有效用。
此外，本发明的化合物被期待在其中纤维化是起作用的因素的任何状况的治疗中具有效用。这种纤维化的状况包括囊性纤维化、肺部纤维化疾病例如慢性梗阻性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、纤维肌肉结构不良、纤维化肺病和在眼手术期间在眼中的纤维沉着。
本发明的化合物也被期待在炎症的治疗中具有效用。尤其是本发明可以被用于治疗或预防炎症疾病例如哮喘、关节炎、子宫内膜异位、炎性肠疾病、牛皮癣和特应性皮炎。
本发明的化合物也被期待在神经产生的疾病例如阿尔茨海默氏病和帕金森病的治疗中具有效用。
本发明的化合物也被期待在已知受益于维持或增加缓激肽水平的状况的治疗中具有效用。这种状况包括高血压、心绞痛、心力衰竭、肺动脉高压、肾衰竭和器官衰竭。
本发明的化合物也可以与具有不同作用机制的任何抗凝血剂结合和/或共同给药，例如抗凝血剂(例如维生素K拮抗剂、未分级的或低分子量肝素、合成肝素片断例如fondaparinux、凝血酶抑制剂、因子Xa抑制剂或其它凝血因子/酶抑制剂、重组凝血因子例如重组人激活蛋白C)或抗血小板剂(例如乙酰水杨酸、双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷或其它ADP-受体[例如P2Y12或P2Y1]拮抗剂、血栓烷受体和/或合成酶抑制剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、拟***环素或磷酸二酯酶抑制剂)。本发明的化合物可以进一步与溶栓剂例如组织纤维蛋白溶酶原激活剂(天然的、重组的或改性的)、链激酶、尿激酶、尿激酶原、茴香酰纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)、动物唾液腺纤溶酶原激活剂和类似物在血栓形成疾病尤其是心肌梗塞、局部缺血中风和肺动脉大块栓塞的治疗中结合和/或共同给药。
本发明的化合物对于羧肽酶U比羧肽酶N具有大于100∶1，例如大于1000∶1的选择性，例如下面描述的方法。
本发明化合物的抑制作用利用在Dirk Hendriks，Simon Scharpe和Marc van Sande，Clinical Chemistry，31，1936-1939(1985)；和Wei Wang，Dirk F.Hendriks，Simon S.Scharpe，The Journalof Biological Chemistry，269，15937-15944(1994)中描述的测定来估算。
因此，本发明提供式(I)化合物，或其可药用盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物，如上文定义的用于治疗。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物或这种盐的溶剂化物的应用，如上文定义用于制备用于治疗的药物。
在本发明上下文中，除非有特定的相反的指示，术语“治疗”包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”应该相应地被理解。
本发明也提供治疗抑制羧肽酶U是有益的的状况的方法，治疗患有所述状况或处于该状况风险中的哺乳动物，其包括给予此哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物或这种盐的溶剂化物，如上文所定义。
对于上面提及的治疗应用，给药剂量会随着使用的化合物、给药方式、需要的治疗和病症指征变化。
式(I)化合物和其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物可以独立地使用，但是通常以药物组合物的形式给药，其中式(I)化合物、盐、溶剂化物或盐的溶剂化物(活性成分)与可药用辅剂、稀释剂或载体联合。取决于给药方式、药物组合物将例如包含0.05-99％w(重量百分比)，例如0.05-80％w，例如0.10-70％w，例如0.10-50％w的活性成分，所有重量百分比都是基于组合物总量。
本发明因此也提供药物组合物，其包含如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物或这种盐的溶剂化物，与可药用辅剂、稀释剂或载体结合。
本发明进一步提供用于制备本发明的药物组合物的方法，其包括将如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物或这种盐的溶剂化物与可药用辅剂、稀释剂或载体混合。
也包括在本发明中的是式(I)化合物的衍生物，其具有式(I)化合物的生物功能，例如前药。前药例如是(特戊酰氧基)甲基酯和羧酸的[(乙氧羰基)氧]甲基酯。
下面的实施例举例说明本发明。
                         实施例
一般试验过程
在装配有电喷射接口(LC-MS)的VG Platform II或Micromass ZQ质谱仪上记录质谱。在装配有电喷射接口(LC-HRMS)的Micromass LCT质谱仪记录高分辨质谱。在Varian UNITY加400、500和600MHz光谱仪上执行1H NMR测量，分别在400、500和600MHz的1H频率操作。在DMSO、D2O、CD3CN或它们的混合物上记录NMR光谱。按内标准用溶剂以ppm给出化学位移。利用Merck硅胶60(0.063-0.200mm)完成色谱分离。利用从高等化学发展有限公司(加拿大)得到的ACD/命名版6.06/2002年6月11日命名下面命名的化合物。
                         实施例1
此实施例举例说明了2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(1，1′-联苯-3-基)-3-巯基戊酸的制备。
(a)3-(1，1′-联苯-3-基)丙醛
向在干DMF(3mL)中的3-碘-1，1’-联苯(0.964g，3.44mmol)和四丁铵氯化物(0.956g，3.44mmol)溶液中加入烯丙醇(0.351mL，5.16mmol)、碳酸氢钠(0.723g，8.60mmol)和钯(II)醋酸盐(31mg，0.14mmol)，并在室温搅拌混合物18小时。然后用EtOAc稀释反应混合物并滤出固体物质(硅藻土)。用水洗涤滤出物三次，将其干燥(Na2SO4)并浓缩。用残留物的快速色谱法(庚/叔-丁基甲基醚，4∶1)得到3-(1，1′-联苯-3-基)丙醛(0.601g，83％)。
(b)叔-丁基5-(1，1′-联苯-3-基)-2-({6-[(叔-丁氧羰基)氨基]吡啶 -3-基}甲基)戊-2-酸盐
向在干THF(4mL)中的叔-丁基3-{6-[叔-丁氧羰基)氨基]吡啶-3-基}-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸盐(1.058g，2.31mmol)溶液中在0℃加入在干THF(3mL)中的氢化钠溶液(0.111g，60％在矿物油中，2.77mmol)并在0℃搅拌此混合物60分钟。向此混合物中加入在干THF(3mL)中的3-(1，1′-联苯-3-基)丙醛(0.582g，2.77mmol)溶液，并使此混合物达到室温超过22小时。然后加入EtOAc，用饱和的含水NH4Cl和水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩。用残留物的快速色谱法(甲苯/EtOAc，15∶1)得到呈E/Z异构体混合物的叔-丁基5-(1，1′-联苯-3-基)-2-({6-[(叔-丁氧羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)戊-2-酸盐(1.105g，93％)。
(c)叔-丁基5-(1，1′-联苯-3-基)-2-({6-[(叔-丁氧羰基)氨基]吡啶 -3-基}甲基)-3-[(4-甲氧基苄基)硫代)戊酸盐
将在干燥、除气的DMF(2mL)中的4-甲氧基-α-甲苯硫醇(0.58mL，4.17mmol)溶液用催化量的氢化钠(60％在矿物油中)处理，然后用在干燥、除气的DMF(5mL)中的叔-丁基5-(1，1′-联苯-3-基)-2-({6-[(叔-丁氧羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)戊-2-酸盐(1.073g，2.08mmol)溶液处理。在室温20小时后，将此反应混合物用EtOAc稀释，并用水洗涤三次。干燥有机层(Na2SO4)，浓缩并用快速色谱法(庚/EtOAc，3∶1和甲苯/EtOAc12∶1)得到叔-丁基5-(1，1′-联苯-3-yl)-2-({6-[(叔-丁氧羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-3-[(4-甲氧基苄基)硫代]戊酸盐(1.251g，90％)。
(d)2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基-5-(1，1′-联苯-3-基)-3-巯基戊酸
将叔-丁基5-(1，1′-联苯-3-基)-2-({6-[(叔-丁氧羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-3-[(4-甲氧基苄基)硫代]戊酸盐(0.669g，1.00mmol)溶解在三乙基硅烷(0.75mL)和三氟乙酸(6.0mL)中。将此溶液加热至60℃3小时，然后浓缩。通过反相HPLC(C-8柱，线性梯度40％→在包含0.15％三氟乙酸的5％含水MeCN中的100％的MeCN)纯化残留物，在冷冻干燥后得到为三氟乙酸盐的标题非对映体化合物(0.342g，68％)。
1H NMR(400MHz，CD3CN/D2O)：δ7.70(dd，J＝2.1，9.2Hz，0.5H)，7.66(dd，J＝2.1，9.2Hz，0.5Hz)，7.61-7.58(m，2H)，7.53-7.51(m，1H)，7.46-7.41(m，4H)，7.38-7.32(m，2H)，7.22-7.16(m，1H)，6.88(d，J＝9.1Hz，0.5H)，6.84(d，J＝9.1Hz，0.5H)，3.10-2.74(m，6H)，2.17-2.04(m，1H)，1.91-1.78(m，1H)。13C NMR(101MHz，CD3CN/D2O)：δ175.3，174.9，153.0，146.0，145.8，142.3，141.1，140.9，134.0，133.9，129.4，129.2，127.9，127.9，127.8，127.3，127.2，127.1，124.9，124.8，124.4，124.1，113.9，113.8，53.6，53.0，41.3，40.5，37.9，33.1，33.0，31.2，30.3。为C23H25N2O2S 393.1637(M+H)+计算HRMS(ESI)，结果393.1650。
                      实施例2
按照实施例1的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巯基-5-(1-萘基)戊酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.14-8.10(d，1H)，7.93-7.89(d，1H)，7.80-7.54(m，1H)，7.67-7.35(m，6H)，6.83-6.77(m，1H)，3.52-3.35(m，1H)，3.22-3.12(m，2H)，2.90-2.80(m，3H)，2.25-2.13(m，1H)，2.05-1.87(m，1H)。计算C21H23N2O2S367.1480(M+H)+的HRMS(ESI)，结果367.1497。
                      实施例3
按照实施例1的步骤合成[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(3-氰基苯基)-3-巯基戊酸。
1H NMR(400MHz，CD3CN/D2O)：δ7.73(dd，J＝2.2，9.3Hz，0.5H)，7.70(dd，J＝2.2，9.3Hz，0.5H)，7.58-7.40(m，5H)，6.90(d，J＝9.1Hz，0.5H)，6.88(d，J＝9.3Hz，0.5H)，2.99-2.88(m，2H)，2.82-2.71(m，4H)，2.12-2.00(m，1H)，1.88-1.74(m，1H)。13C NMR(101MHz，CD3CN/D2O)：δ175.5，174.9，153.0，146.0，145.8，143.1，133.9，132.4，132.3，130.3，130.3，129.8，124.3，124.0，119.4，113.9，113.9，111.6，53.8，52.8，41.1，40.2，37.4，32.5，32.5，31.1，30.5。计算C18H20N3O2S 342.1276(M+H)+的HRMS(ESI)，结果342.1277
                          实施例4
从3-碘-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)苯甲酰胺起始，按照实施例1的步骤合成5-[3-(氨基羰基)苯基]-2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3巯基戊酸。利用标准步骤从3-碘苯甲酸合成3-碘-N-(2，4，6三甲氧基苯基)苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz，CD3CN/D2O)：δ7.72-7.67(m，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.52-7.49(m，1H)，7.42-7.35(m，2H)，6.89(d，J＝9.3Hz，0.7H)，6.85(d，J＝9.1Hz，0.3H)，3.00-2.87(m，2H)，2.81-2.72(m，4H)，2.13-2.00(m，1H)，1.90-1.86(m，1H)。13C NMR(101MHz，CD3CN/D2O)：δ175.7，175.1，171.5，161.7，161.4，153.0，146.0，145.8，142.1，142.0，133.9，133.4，132.7，129.1，127.8，127.7，125.5，124.3，124.0，114.0，113.9，53.7，52.6，41.0，39.9，37.7，37.6，32.8，32.7，31.0，30.4.计算C18H22N3O3S 360.1382(M+H)+的HRMS(ESI)，结果360.1378。
                            实施例5
按照实施例1的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-巯基戊酸.
1H NMR(400MHz，CD3CN/D2O)：δ7.75-7.71(m，1H)，7.56(d，J＝1.6H，1H)，7.47-7.35(m，3H)，6.91(d，J＝9.3Hz，1H)，3.04-2.91(m，1H)，2.88-2.74(m，4H)。
13C NMR(101MHz，CD3CN/D2O)：δ175.4，174.9，162.0，161.4，159.6，153.0，146.0，145.9，134.0，133.2，133.0，129.9，124.2，124.0，121.4，114.0，113.9，112.8，112.6，53.8，53.0，41.5，40.8，36.3，36.2，31.2，30.6，26.5。计算C18H19F4N2O2S 403.1103(M+H)+的HRMS(ESI)，结果403.1137。
                         实施例6
按照实施例1的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(3-氯苯基)-3-巯基戊酸。
1H NMR(500MHz，CD3CN/D2O)：δ7.75(dd，0.5H)，7.72(dd，0.5H)，7.56(d，0.5H)，7.54(d，0.5H)，7.30-7.10(m，4H)，6.92(d，0.5H)，6.91(d，0.5H)，3.02-2.65(m，6H)，2.10-2.00(m，1H)，1.88-1.74(m，1H)。MS(ESI)351.1(M+H)+。
                         实施例7
按照实施例1的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(1，3-benzodioxol-5-基)-3-巯基戊酸。
1H NMR(400MHz，CD3CN/D2O)：δ7.72(dd，1H)，7.69(d，0.5H)，7.55(s，0.5H)，7.53(s，0.5H)，6.89(m，1H)，6.77-6.60(m，3H)，5.88(s，2H)，3.0-2.70(m，5H)，2.58-2.68(m，1H)，1.92-2.08(m，1H)，1.69-1.81(m，1H)。计算C18H20N2O4S 361.1222(M+H)+的HRMS(ESI)，结果361.1236。
                         实施例8
从3-吡啶-2-基丙醛起始，按照实施例1的步骤，合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巯基-5-吡啶-2-基戊酸。
1H NMR(600MHz，D2O)δppm 1.90-2.37(m，2H)，2.70-2.98(m，3H)，3.05-3.11(m，1H)，3.12-3.24(m，1H)，3.32-3.41(m，1H)，6.89(d，1H)，7.57(s，1H)，7.75(dd，1H)，7.80-7.85(m，1H)，7.88(d，1H)，8.39-8.46(m，1H)，8.54-8.60(m，1H)。
MS(ESI)318.2(M+H)+。
                     实施例9
按照实施例1的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巯基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)戊酸。
1H NMR(600MHz，CD3CN/D2O)δppm 1.71-1.87(m，1H)，1.98-2.10(m，1H)，2.58-2.70(m，1H)，2.73-2.87(m，4H)，2.90(d，0.5H)，2.88-3.02(m，0.5H)，3.65(s，3H)，3.75(s，3H)，3.75(s，3H)，6.48(s，1H)，6.49(s，1H)，6.88(d，0.5H)，6.89(d，0.5H)，7.52(d，1H)，7.67-7.72(m，1H)。MS(ESI)407.2(M+H)+。
                         实施例10
从3-吡啶-3基丙醛起始，按照实施例1的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巯基-5-吡啶-3-基戊酸。
1H NMR(600MHz，CD3CN/D2O)δppm 1.78-1.90(m，1H)，2.03-2.19(m，1H)，2.71-2.78(m，1H)，2.78-3.02(m，4H)，3.07-3.18(m，1H)，6.90(d，1H)，7.56(s，1H)，7.73-7.76(m，1H)，7.91-7.95(m，1H)，8.40-8.44(m，1H)，8.55-8.59(m，2H)。
MS(ESI)318.2(M+H)+。
                         实施例11
按照实施例1的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-[4-(氰基甲基)苯基]-3-巯基戊酸。
1H NMR(500MHz，CD3CN/D2O)：δ7.99(dd，0.5H)，7.96(dd，0.5H)，7.81(d，0.5H)，7.80(d，0.5H)，7.56-7.46(m，4H)，7.17(d，0.5H)，7.15(d，0.5H)，4.11(s，2H)，3.26-2.97(m，6H)，2.40-2.25(m，1H)，2.17-2.02(m，1H)。MS(ESI)356.2(M+H)+。
                         实施例12
从1-碘-2-[(4-甲氧基苯基)氧]苯起始，按照实施例1的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(2-羟基苯基)-3-巯基戊酸。利用标准步骤从2-碘苯酚合成1-碘-2-[(4-甲氧基苯基)氧]苯。
1H NMR(500MHz，90％CD3CN/D2O)δppm 1.72-1.87(m，1H)，2.00-2.15(m，1H)，2.60-2.75(m，1H)，2.77-2.94(m，4.6H)，3.06-3.11(m，0.4H)，6.75-6.81(m，2H)，6.90-6.94(m，1H)，7.02-7.13(m，2H)，7.56(d，0.6H)，7.57(d，0.4H)，7.75(dd，0.6H)，7.77(dd，0.4H)。MS(ESI)333.2(M+H)+。
                      实施例13
从4-碘-N(2，4，6-三甲氧基苯基)苯氨苯磺胺起始，按照实施例1的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-[4-(氨基磺酰)苯基]-3-巯基戊酸。利用标准步骤从4-碘苯磺酰氯化物合成4-碘-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)苯氨苯磺胺。
1H NMR(500MHz，75％CD3CN/D2O)δppm 1.79-1.92(m，1H)，2.04-2.18(m，1H)，2.76-2.88(m，4H)，2.90-3.07(m，2H)，6.92(d，0.5H)，6.93(d，0.5H)，7.40(d，1H)，7.42(d，1H)，7.57(d，0.5H)，7.58(d，0.5H)，7.72-7.81(m，3H)。MS(ESI)396.1(M+H)+。
                        实施例14
按照实施例1的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巯基-5-(4-甲氧基苯基)戊酸。
1H NMR(500MHz，75％CD3CN/D2O)δppm 1.73-1.85(m，1H)，1.99-2.11(m，1H)，2.61-2.72(m，1H)，2.75-2.95(m，4.5H)，2.98-3.04(m，0.5H)，3.75(s，1.5H)，3.76(s，1.5H)，6.82-6.88(m，2H)，6.92(d，0.5H)，6.93(d，0.5H)，7.12(d，0.5H)，7.15(d，0.5H)，7.56(s，0.5H)，7.58(s，0.5)，7.72-7.78(m，1H)。MS(ESI)347.2(M+H)+。
                     实施例15
利用甲氧基基团水解的标准条件(浓缩的含水盐酸在氩中回流24小时)从2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巯基-5-(4-甲氧基苯基)戊酸合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(4-羟基苯基)-3-巯基戊酸。
1H NMR(500MHz，25％CD3CN在D2O中)δppm 1.73-1.85(m，1H)，1.94-2.09(m，1H)，2.59-2.68(m，1H)，2.75-2.87(m，4H)，2.90(d，0.5H)，2.98-3.03(m，0.5H)，6.71-6.76(m，2H)，6.90-6.95(m，1H)，7.00-7.07(m，2H)，7.54-7.57(m，1H)，7.7 1-7.76(m，1H)。MS(ESI)333.2(M+H)+。
                          实施例16
按照实施例1的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巯基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]戊酸。
1H NMR(500MHz，CD3CN/D2O)δppm 1.76-1.88(m，1H)，2.01-2.14(m，1H)，2.66-3.07(m，6H)，6.94(d，1H)，7.16-7.25(m，2H)，7.26-7.34(m，2H)，7.59(d，1H)，7.78(dd，1H)。MS(ESI)401.3(M+H)+。
                          实施例17
按照实施例1的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(1，3-二甲基-2，4-氧-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基)-3-巯基戊酸。
1H NMR(500MHz，CD3CN/D2O)δppm 1.57-1.76(m，1H)，1.92-2.06(m，1H)，2.31-2.45(m，1H)，2.53-2.63(m，1H)，2.75-3.07(m，4H)，3.22(s，1.5H)，3.23(s，1.5H)3.30(s，1.5H)，3.30(s，1.5H)，6.94(d，1H)，7.30(s，0.5H)，7.32(s，0.5H)，7.59-7.64(m，1H)，7.80(dd，1H)。MS(ESI)379.2(M+H)+。
                          实施例18
从3-噻吩-2基丙醛起始，按照实施例1的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巯基-5-(四氢-2-噻吩基)戊酸。
1H NMR(500MHz，90％CD3CN/D2O)δppm 1.48-1.60(m，3H)，1.70-1.90(m，3H)，2.00-2.10(m，2H)，2.70-3.10(m，6H)，3.25-3.33(m，1H)，6.92(d，1H)，7.59(s，1H)，7.78(dd，1H)。MS(ESI)327.3(M+H)+。
                          实施例19
从1-碘-3-{[(4-甲氧基苯基)氧]甲基}苯起始，按照实施例1的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-[3-(羟基甲基)苯基]-3-巯基戊酸。利用标准步骤从(3-碘苯基)甲醇合成1-碘-3-{[(4-甲氧基苯基)氧]甲基}苯。
1H NMR(500MHz，CD3CN/D2O)δppm 1.94-2.10(m，1H)，2.21-2.37(m，1H)，2.78-3.24(m，6H)，4.77(s，1H)，4.78(s，1H)，7.09(d，0.5H)，7.12(d，0.5H)，7.34-7.44(m，3H)，7.48-7.54(m，1H)，7.73(d，0.5H)，7.74(d，0.5H)，7.91(dd，0.5H)，7.96(dd，0.5H)。MS(ESI)347.3(M+H)+。
                         实施例20
按照实施例1的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-[2-(2，4-二氯苯氧基)苯基]-3-巯基戊酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.64(d，1H)，7.51(d，1H)，7.40(d，1H)，7.27(m，1H)，7.18-7.04(m，3H)，7.78-7.69(m，3H)，3.15-2.92(m，2H)，2.87-2.65(m，4H)，2.21-2.08(m，1H)，1.89-1.75(m，1H)。计算C23H22Cl2N2O3S477.0806(M+H)+的HRMS(ESI)，结果477.0170。
                         实施例21
按照实施例1的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(3，5-二甲基苯基)-3-巯基戊酸。
1H NMR(500MHz，CD3CN/D2O)δppm1.72-1.85(m，1H)，1.97-2.11(m，1H)，2.23(s，3H)，2.24(s，3H)，2.57-2.66(m，1H)，2.75-2.87(m，4H)，2.90(d，0.5H)，2.99-3.05(m，0.5H)，6.78-6.85(m，3H)，6.88-6.94(m，1H)，7.54(d，0.5H)，7.56(d，0.5H)，7.71(dd，0.5H)，7.73(d，0.5H)。MS(ESI)345.2(M+H)+。
                      实施例22
按照实施例1的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巯基-5-(4-丙基苯基)戊酸。
1H NMR(500MHz，CD3CN/D2O)δppm0.84(t，3H)，1.49-1.58(m，2H)，1.70-1.81(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)，2.50(t，2H)，2.60-2.70(m，1H)，2.71-2.93(m，4H)，2.93-3.01(m，1H)，6.88(d，1H)，7.07-7.10(m，4H)，7.54(d，1H)，7.71(dd，1H)。MS(ESI)359.2(M+H)+。
                      实施例23
从(4-碘苯基)(苯基)甲酮起始，按照实施例1的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(4-苯基苯基)-3-巯基戊酸。
1H NMR(500MHz，80％CD3CN/D2O)δppm 1.72-1.82(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.72-2.62(m，1H)，2.78-3.04(m，5H)，3.9(s，2H)，6.90(d，H)，7.08-7.29(m，9H)，7.55(d，1H)，7.73(dd，1H)。计算C24H27N2O2S 407.1793(M+H)+的HRMS(ESI)，结果407.1804。
                      实施例24
从叔-丁基3-{2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1，3-噻唑-5-基}-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸盐起始，按照实施例1的步骤合成2-[(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-3-巯基-5-苯基戊酸。如流程图1显示的合成叔-丁基3-{2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1，3-噻唑-5-基}-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸盐。
1H NMR(500MHz，90％CD3CN/D2O)δppm 1.78-1.90(m，1H)，2.00-2.11(m，1H)，2.68-2.77(m，1H)，2.78-3.2(m，4.5H)，3.05-3.11(m，0.5H)，6.85-6.88(m，1H)，7.16-7.33(m，5H)。MS(ESI)323.2(M+H)+。
                        实施例25
从叔-丁基8-[3-叔-丁氧基-2-(二乙氧基磷酰基)-3-氧丙基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸盐。如在流程图2中显示的合成叔-丁基8-[3-叔-丁氧基-2-(二乙氧基磷酰基)-3-氧丙基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸盐。
1H NMR(400MHz，CD3CN/D2O)：δ7.90-7.80(m，2H)，7.80-7.70(m，3H)，3.80-3.60(m，2H)，3.60-3.35(m，4H)，3.35-3.18(m，1H)，3.18-3.00(m，1H)，2.90-1.80(m，11H)。MS(ESI)333.5(M+H)+。
                          实施例26
此实施例举例说明了2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巯基-5-(3-{[甲基(2-苯基乙基)氨基]羰基}苯基)戊酸的制备。
(a)3-{5-叔-丁氧基-4-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲 基)-3-[(4-甲氧基苄基)硫代]-5-氧戊基}苯甲酸
将KOH(5mL在乙醇中的1M溶液)加入在乙醇(2mL)中的乙基3-{5-叔-丁氧基-4-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)硫代]-5-氧戊基}苯甲酸盐(0.27g，0.406mmol，按照实施例1的步骤合成)，并将此混合物在室温搅拌2小时，然后在50℃搅拌2小时。然后用二乙基醚和水稀释反应混合物。用0.1M含水的KOH提取有机相并利用3M含水的HCl酸化(pH5)合并的水相。然后用二乙基醚提取水相并用盐水洗涤有机相，干燥并浓缩。通过反相HPLC(C-8柱，线性梯度40％-在包含0.1M醋酸铵的5％含水MeCN中的100％的MeCN得到残留物，其溶于甲苯和水并浓缩得到3-{5-叔-丁氧基-4-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-3-[(4甲氧基苯基)硫代]-5-氧戊基}苯甲酸(0.12g，54％)。
(b)叔-丁基-2-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-3- [(4-甲氧基苄基)硫代]-5-(3-{[甲基(2-苯基乙基)氨基]羰基}苯基) 戊酸盐
将N-甲基苯乙胺(20μL，0.14mmoL)、HATU(55mg，0.15mmoL)和iPr2EtN(46μL，0.26mmoL)在0℃在氩气中加入在DMF(2mL)中的3-{5-叔-丁氧基-4-({6-[(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)硫代]-5氧戊基}苯甲酸(84mg，0.132mmol)溶液。将此反应混合物搅拌2小时，然后用冰骤冷。加入二乙基醚和水，并用二乙基醚萃取水相。将合并的有机相干燥且浓缩。快速色谱法(庚/EtOAc，3∶1)得到叔-丁基2-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)硫代]-5-(3-{[甲基(2-苯基乙基)氨基]羰基}苯基)戊酸盐(81mg，81.4％)。
(c)2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巯基-5-(3-{[甲基(2-苯基乙基) 苯基)戊酸
将叔-丁基2-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)硫代]-5-(3-{[甲基(2-苯基乙基)氨基]羰基}苯基)戊酸盐(80mg，0.106mmol)溶解在三乙基硅烷(0.4mL)和三氟醋酸(3.0mL)中。将此溶液加热至60℃1小时，然后浓缩。通过反相HPLC(C-8柱，线性梯度20％-在包含0.15％三氟醋酸的5％的含水MeCN中的100％的MeCN)在冷冻干燥后得到为三氟乙酸盐(64mg，100％)的标题非对映体化合物。
1H NMR(400MHz，CD3CN/D2O)：δ7.76-6.63(m，12H)，3.71(m，1H)，3.40(m，1H)，3.21-2.54(m，11H)，2.12-1.63(m，2H)。计算C27H31N3O3S 478.2164(M+H)+的HRMS(ESI)，结果478.2133。
                       实施例27
从3-[5-(6-氨基吡啶-3-基)-4-羧基-3-巯基戊基]苯甲酸起始，按照实施例26的步骤合成3-{5-叔-丁氧基-4-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)硫代]-5-氧戊基}苯甲酸。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ8.05-8.01(dd，1H)，8.01-7.99(s，1H)，7.90-7.86(dd，1H)，7.73-7.70(s，1H)，7.68-7.58(m，2H)，7.08-7.04(d，1H)，3.18-3.08(m，1H)，3.06-2.90(m，5H)，2.36-2.26(m，1H)，2.14-2.04(m，1H)。计算C18H20N2O4S 361.1222(M+H)+的HRMS(ESI)，结果361.1212。
                         实施例28
按照实施例26的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-[3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)苯基]-3-巯基戊酸。
1H NMR(500MHz，CD3CN/D2O)：δ7.73(m，1H)，7.52(s，1H)，7.44-7.11(m，8H)，6.90(m，1H)，4.81(s，1H)，4.54(s，1H)，3.89(br，1H)，3.57(br，1H)，2.99-2.65(m，8H)，2.09(m，1H)，1.85(m，1H)。计算C27H29N3O3S 476.2008(M+H)+的HRMS(ESI)，结果476.2002.
                         实施例29
按照实施例26的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-{3-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基]苯基}-3-巯基戊酸。
1H NMR(400MHz，CD3CN/D2O)：δ7.6 8(m，1H)，7.49(s，1H)，7.38-7.22(m，4H)，6.90-6.72(m，2.5H)，6.47(s，0.5H)，4.69(s，1H)，4.44(s，1H)，3.96-3.46(m，8H)，3.01-2.59(m，8H)，2.17-1.67(m，2H)。计算C29H33N3O5S 536.2219(M+H)+的HRMS(ESI)，结果536.2248。
                       实施例30
按照实施例26的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巯基-5-{3-[(2-吡啶-2-基乙氧基)羰基]苯基}戊酸。
1H NMR(400MHz，CD3CN/D2O)：58.64(d，1H)，8.46(dd，1H)，7.98(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.77-7.64(m，3H)，7.58-7-31(m，3H)，6.89(dd，1H)，4.65(t，2H)，3.50(t，2H)，2.99-2.62(m，6H)，2.03(m，1H)，1.79(m，1H)。计算C25H27N3O4S 466.1803(M+H)+的HRMS(ESI)，结果466.1813。
                        实施例31
按照实施例26的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(3-{[2-(2，6-二氯苯基)乙氧基]羰基}苯基)-3-巯基戊酸。
1H NMR(400MHz，CD3CN/D2O)：87.69(m，3H)，7.51(s，1H)，7.38-7.28(m，4H)，7.12(m，1H)，6.84(m，1H)，4.48(m，2H)，3.62(m，0.5H)，3.31(m，2H)，3.10(m，0.5H)，2.98-2.53(m，5H)，2.0(m，1H)，1.75(m，1H)。计算C26H26C12N2O4S 533.1069(M+H)+的HRMS(ESI)，结果533.1071。
                        实施例32
从乙基3-{5-叔-丁氧基-4-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)硫代]-5-氧戊基}苯甲酸盐起始，按照实施例26的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-[3-(乙氧基羰基)苯基]-3-巯基戊酸。
1H NMR(500MHz，CD3CN/D2O)：87.90(d，1H)，7.87(s，1H)，7.74(d，1H)，7.58(s，1H)，7.53(d，1H)，7.48(t，1H)，6.91(d，1H)，4.41(q，2H)，2.95-3.03(m，1H)，2.95-2.82(m，4H)，2.75-2.80(m，1H)，2.14-2.23(m，1H)，1.95-2.03(m，1H)，1.41(t，3H)。计算C20H25N2O4S 389.1535(M+H)+的HRMS(ESI)，结果389.1555。
                         实施例33
按照实施例26的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(3-{[(2-氟乙基)氨基]羰基}苯基)-3巯基戊酸。
1H NMR(500MHz，10％CD3CN在D2O中)：δ7.95(dd，0.5H)，7.90(dd，0.5H)，7.86-7.81(m，2H)，7.75(dd，0.5H)，7.73(dd，0.5H)，7.70-7.60(m，2H)，7.13(d，0.5H)，7.07(d，0.5H)，4.89-4.86(m，1H)，4.8-4.76(m，1H)，3.91-3.94(m，1H)，3.85-3.89(m，1H)，3.25-3.12(m，2.5H)，3.11-2.98(m，3H)，2.92-2.97(m，0.5H)，2.41-2.24(m，1H)，2.21-2.01(m，1H)。计算C20H25FN3O3S406.1600(M+H)+的HRMS(ESI)，结果406.1560。
                          实施例34
按照实施例26的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-{3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-3-巯基戊酸。
1H NMR(500MHz，5％CD3CN/D2O)：δ7.77(dd，0.5H)，7.72(dd，0.5H)，7.52-7.54(m，1H)，7.45-7.32(m，2H)，7.25-7.29(m，2H)，6.91(d，0.5H)，6.93(d，0.5H)，3.07(s，3H)，2.95(two s，3H)，3.05-2.71(m，6H)，2.19-2.0(m，1H)，1.99-1.82(m，1H)。计算C20H26N3O3S388.1695(M+H)+的HRMS(ESI)，结果388.1683。
                          实施例35
按照实施例26的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巯基-5-{3-[(乙烯基氨基)羰基]苯基}戊酸。
1H NMR(500MHz，10％CD3CN/D2O)：δ7.71(双dd，1H)，7.53(双dd，0.5H)，6.89(m，1H)，6.77-6.60(m，3H)，5.88(s，2H)，3.0-2.70(m，5H)，2.62(m，1H)，2.00(m，1H)，1.75(m，1H)。计算C20H24N3O3S 386.1538(M+H)+的HRMS(ESI)，结果386.1470。
                        实施例36
按照实施例26的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-[3-({[2-(1，3-苯并dioxol-5基)乙基]氨基}羰基)苯基]-3-巯基戊酸。
1H NMR(500MHz，20％CD3CN/D2O)δppm 1.88-2.06(m，1H)，2.10-2.27(m，1H)，2.79-3.11(m，8H)，3.68(t，2H)，6.00(s，2H)，6.85(m，1H)，6.90(m，2H)，6.96(d，0.7H)，7.01(d，0.3H)，7.47(m，1.2H)，7.51(m，0.6H)，7.56(s，0.7H)，7.58(s，0.3H)，7.62(s，2H)，7.76(d，0.7H)，7.81(d，0.3H)。计算C27H29N3O5S 508.1906(M+H)+的HRMS(ESI)，结果508.1935。
                         实施例37
按照实施例26的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-{3-[(二苯基氨基)羰基]苯基}-3-巯基戊酸。
1H NMR(500MHz，，50％CD3CN/D2O)δppm 2.28-2.40(m，1H)，2.52-2.63(m，1H)，3.25-3.53(m，6H)，4.99(s，2H)，5.23(s，2H)，7.46(d，0.4H)，7.48(d，0.6H)，7.71(d，2H)，7.83-8.00(m，12H)，8.08(s，1H)，8.25(dd，0.4H)，8.28(dd，0.6H)。计算C32H33N3O3S 540.2321(M+H)+的HRMS(ESI)，结果540.2340。
                         实施例38
按照实施例26的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(3-{[(2羟基乙基)(甲基)氨基]羰基}苯基)-3-巯基戊酸。
1H NMR(500MHz，50％CD3CN/D2O)δppm 1.71-2.11(m，2H)，2.67-2.96(m，6H)，2.89(s，1.5H)，3.01(s，1.5H)，3.34(q，1H)，3.52-3.57(m，1H)，3.59(t，1H)，3.77(t，1H)，6.74-6.86(m，1H)，7.12-7.41(m，4H)，7.45(s，1H)7.58-7.63(m，0.5H)，7.65-7.69(m，0.5H)。计算C21H28N3O4S 418.1800(M+H)+的HRMS(ESI)，结果418.1752。
                        实施例39
按照实施例26的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-{3-[(3-羟基吡咯烷-1基)羰基]苯基}-3-巯基戊酸。
1H NMR(400MHz，CD3CN/D2O)：δ8.35-8.15(m，1H)，8.05(br s，1H)，8.00-7.75(m，4H)，7.50-7.35(m，1H)，6.16(brm，0.5H)，6.02(brm，0.5H)，5.02(brm，0.5H)，4.88(br m，0.5H)，4.50-3.60(m，4H)，3.55-3.20(m，7H)，3.0-2.2(m，4H)。计算C22H28N3O4S430.1829(M+H)+的HRMS(ESI)，结果430.1801。
                        实施例40
按照实施例26的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(3-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1基]羰基}苯基)-3-巯基戊酸。
1H NMR(400MHz，CD3CN)：δ7.75-7.67(m，1H)，7.52-7.47(dd，1H)，7.40-7.28(m，5H)，7.12-7.07(m，3H)，6.90-6.84(m，1H)，4.00-3.50(m，4H)，3.40-3.20(m，4H)，3.03-2.90(m，1H)，2.87-2.70(m，5H)，2.17-2.03(m，1H)，1.97-1.89(m，1H)。计算C28H31ClN4O3S 539.1884(M+H)+的HRMS(ESI)，结果539.1868。
                       实施例41
按照实施例26的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(3-{[苯基(甲基)氨基]羰基}苯基)-3-巯基戊酸。
1H NMR(400MHz，CD3CN)：δ7.75-7.18(m，11H)，6.88-6.80(d，1H)，4.80-4.70(s，1H)，4.53-4.45(s，1H)，3.00-2.95(m，1H)，2.93-2.90(s，3H)，2.88-2.78(m，5H)，2.05-2.00(m，1H)，1.99-1.94(m，1H)。计算C26H29N3O3S 464.2008(M+H)+的HRMS(ESI)，结果464.1972。
                       实施例42
按照实施例26的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巯基-5-[3-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]戊酸。
1H NMR(500MHz，95％CD3CN在D2O中)：δ7.75(dd，0.5H)，7.69(dd，0.5H)，7.51-7.54(m，1H)，7.44-7.30(m，4H)，6.91(d，0.5H)，6.87(d，0.5H)，3.53(t，2H)，3.30-3.40(m，2H)，3.00-2.79(m，5.5H)，2.67-2.74(m，0.5H)，2.18-1.8(m，6H)。计算C22H28N3O3S 414.1851(M+H)+的HRMS(ESI)，结果414.1837。
                       实施例43
按照实施例26的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(3-{[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-巯基戊酸。
1H NMR(500MHz，CD3CN/D2O)：δ1.28(t，3H)，1.59-1.79(m，2H)，1.86-1.96(m，2H)，2.0-2.22(m，2H)，2.68-2.75(m，1H)，2.80-3.12(m，7H)，3.13-3.25(m，1H)，3.65(d，1H)，4.18(q，2H)，4.40-4.48(m，1H)，6.95-7.00(m，1H)，7.27-7.31(m，2H)，7.36-7.48(m，2H)，7.60(s，1H)，7.78(dd，0.5H)，7.82(dd，0.5H)。计算C26H34N3O5S 500.2219(M+H)+的HRMS(ESI)，结果500.2233。
                        实施例44
按照实施例26的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(3-{[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-巯基戊酸。
1H NMR(400MHz，CD3CN)：δ7.65-7.71(dd，1H)，7.49-7.52(d，1H)，7.18-7.36(m，4H)，6.82-6.85(dd，1H)，3.41-3.47(m，4H)，2.77-3.10(m，7H)，2.0-2.1(m，2H)，1.68-1.92(m，5H)。计算C24H32N3O4S 458.2114(M+H)+的HRMS(ESI)，结果458.2097。
                        实施例45
按照实施例26的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巯基-5-{3-[(3-氧哌嗪-1-基)羰基]苯基}戊酸。
1H NMR(500MHz，CD3CN/D2O)δppm 1.77-1.90(m，1H)，1.99-2.12(m，1H)，2.75-3.0(m，6H)，3.25-3.58(m，4H)，3.80-4.10(m，1H)，4.2(s，1H)，6.89(d，0.5H)，6.91(d，0.5H)，7.24-7.29(m，2H)，7.31-7.42(m，2H)，7.52(s，1H)，7.71(dd，0.4H)，7.74(dd，0.6H)。计算C22H27N4O4S 443.1753(M+H)+的HRMS(ESI)，结果443.1766。
                        实施例46
按照实施例26的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(3-{[苯基(3-乙氧基-3-氧丙基)氨基]羰基}苯基)-3-巯基戊酸。
1H NMR(500MHz，CD3CN/D2O)δppm 1.06(t，1H)，1.19(t，2H)，1.67-1.88(m，1H)，1.90-2.15(m，1H)，2.40-3.0(m，8H)，3.40-3.58(m，0.7H)，3.58-3.66(m，1.3H)，3.91(q，0.7H)，4.07(q，1.3H)，4.47(s，1.3H)，4.69(s，0.7H)，6.80-6.92(m，1H)，7.1-7.4(m，9H)，7.46(s，0.7H)，7.50(s，0.3H)，7.60-7.74(m，1H)。计算C30H36N3O5S 550.2376(M+H)+的HRMS(ESI)，结果550.2361。
                          实施例47
从N-(氰基甲基)-3-碘-N-甲基苯氨苯磺胺起始，按照实施例1的步骤，合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(3-{[(氰基甲基)(甲基)氨基]-磺酰}苯基)-3-巯基戊酸。利用标准步骤从3-碘苯磺酰氯化物合成N-(氰基甲基)-3-碘-N-甲基苯氨苯磺胺。
1H NMR(500MHz，CD3CN/D2O)：δ7.79(dd，0.5H)，7.76(dd，0.5H)，7.74-7.69(m，2H)，7.64-7.54(m，3H)，6.95(d，0.5H)，6.94(d，0.5H)，4.29(s，2H)，3.11-3.00(m，2H)，2.86(s，3H)，2.98-2.78(m，4H)，2.20-2.09(m，1H)，1.95-1.83(m，1H)。计算C20H25N2O4S2449.1317(M+H)+的HRMS(ESI)，结果449.1329。
                      实施例48
从N-(1{(2S)-1-[(3-碘苯基)磺酰]吡咯烷-2-基}甲基)苯胺起始，按照实施例1的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(3-{[(2S)-2-(苯胺基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰}苯基)-3-巯基戊酸。利用标准步骤从3-碘苯磺酰氯化物合成N({(2S)-1-[(3-碘苯基)磺酰]吡咯烷-2-基}甲基)苯胺。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.71(dd，J＝2.1，9.1Hz，1H)，7.59-7.45(m，7H)，7.31-7.29(m，3H)，6.89(d，J＝9.3Hz，1H)，3.83-3.75(m，1H)，3.53(ddd，J＝3.1，6.0，13.0Hz，1H)，3.44-3.36(m，2H)，3.26-3.18(m，1H)，3.00-2.70(m，6H)，2.05-1.97(m，1H)，1.82-1.65(m，3H)，1.57-1.50(m，1H)，1.42-1.32(m，1H)。计算C28H34N4O4S2 555.2100(M+H)+的HRMS(ESI)，结果555.2032。
                       实施例49
从N-(2-呋喃基甲基)-3-碘-N-甲基苯氨苯磺胺起始，按照实施例1的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巯基-5-{3-[(甲基氨基)磺酰]-苯基}戊酸。利用标准步骤从3-碘苯磺酰氯化物合成N-(2-呋喃基甲基)-3-碘-N-甲基苯氨苯磺胺。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.85(dd，J＝2.1，9.1Hz，1H)，7.69-7.65(m，3H)，7.51-7.50(m，2H)，6.94(dd，J＝0.5，9.1Hz，1H)，3.12-3.07(m，2H)，3.00-2.96(m，1H)，2.93-2.77(m，3H)，2.51(s，3H)，2.16-2.10(m，1H)，1.91-1.83(m，1H)。计算C18H23N3O4S2410.1208(M+H)+的HRMS(ESI)，结果410.1207。
                          实施例50
从3-碘-N-甲基-N-(2-苯基乙基)苯氨苯磺胺起始，按照实施例1的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巯基-5-(3-{[甲基(2-苯基乙基)氨基]磺酰}苯基)戊酸。利用标准步骤从3-碘苯磺酰氯化物合成3-碘-N-甲基-N-(2-苯基乙基)苯氨苯磺胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.64(s，1H)，7.54-7.57(d，3H)，7.39-7.40(d，3H)，7.24-7.27(t，3H)，7.14-7.20(m，3H)，6.75(s，2H)，3.23-3.27(t，2H)，2.96-3.03(m，3H)，2.80-2.84(t，3H)，2.72(s，3H)，2.07(s，1H)，1.69-1.80(dd，1H)，1.53-1.55(d，1H)。MS(ESI)514.3(M+H)+。
                          实施例51
此实施例举例说明了2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巯基-5-[3-(四氢呋喃-3-基氧)苯基]戊酸的制备。
(a)叔-丁基(3-碘苯氧基)二甲基硅烷
将咪唑(7.8g，115mmol)在0℃加入在二氯甲烷(80mL)中的3-碘苯酚(12.7g，58mmol)和叔-丁基(氯)二甲基硅烷(9.9g，65mmol)溶液。将此反应混合物在室温搅拌过夜。将此混悬液用水洗涤三次并用盐水洗涤一次，干燥并浓缩得到粗制叔-丁基(3-碘苯氧基)二甲基硅烷(20g，93％)。
(b)叔-丁基2-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-5-(3- 羟基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)硫代]戊酸盐
将冰醋酸(190L，3.3mmoL)加入叔-丁基2-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-5-(3-{[叔-丁基(二甲基)sil基]氧}苯基)-3-((4-甲氧基苯基)硫代]戊酸盐(800mg，0.89mmol)的溶液中，其是从在干THF(10mL)中的叔-丁基(3-碘苯氧基)二甲基硅烷)起始，按照权利要求1的步骤合成的。加入氟化四丁铵(489mg，1.5mmol)，并使混合物在室温搅拌12小时。加入EtOAc(150mL)并用饱和的含水NaHCO3、水和盐水洗涤此溶液，干燥并浓缩。用快速色谱法(CH2Cl2/EtOAc，10∶1)得到叔-丁基2-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-5-(3-羟基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)硫代]戊酸盐(660mg，98％)。
(c)叔-丁基2-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-3-[(4- 甲氧基苯基)硫代]-5-[3-(四氢呋喃-3-基氧)苯基]戊酸盐
将1，1′-偶氮双(N，N-二甲基甲酰胺)(134mg，0.78mmol)加入在甲苯(2mL)中的三-n-丁基膦(221pL，0.89mmol)的溶液。连续地加入四氢呋喃-3-ol(36L，44mmol)和叔-丁基2-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-5-(3-羟基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)硫代]戊酸盐(154mg，0.25mmol)。在80℃搅拌此反应混合物12小时。加入甲苯(100mL)并用盐水洗涤此混合物，干燥并浓缩。用快速色谱法(甲苯/EtOAc，100∶0 to 70∶30)得到叔-丁基2-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)硫代]-5-[3-(四氢呋喃-3-基氧)苯基]戊酸盐(75mg，35％)。
(d)2-(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巯基-5-[3-(四氢呋喃-3-基氧) 苯基]戊酸
从叔-丁基2-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)硫代]-5-[3-(四氢呋喃-3-基氧)苯基]戊酸盐起始，按照实施例1的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巯基-5-[3-(四氢呋喃-3-基氧)苯基]戊酸。
1H NMR(500MHz，CD3CN/D2O(1∶1)：δ7.72(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.90(d，1H)，6.83(d，1H)，6.76-6.72(m，2H)，4.98(m，1H)，3.93-3.79(m，4H)，2.99-2.84(m，3H)，2.83-2.66(m，3H)，2.27-2.18(m，1H)，2.07-1.96(m，2H)，1.83-1.73(m，1H)。计算C21H27N2O4S 403.1692(M+H)+的HRMS(ESI)，结果403.1698。
                       实施例52
按照实施例51的步骤合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巯基-5-[3-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-苯基]戊酸。
1H NMR(400MHz，CD3CN)：δ7.75-7.69(d，1H)，7.58-7.56(s，1H)，7.25-7.18(m，1H)，6.88-6.75(m，4H)，3.98-3.58(m，6H)，3.10-3.00(m，1H)，2.95-2.82(m，3H)，2.74-2.65(m，2H)，2.13-2.03(m，1H)，1.98-1.66(m，4H)。MS(ESI)417.9(M+H)+。
                       实施例53
在Dirk Hendriks，Simon Schare和Marc van Sande，ClinicalChemistry，31，1936-1939(1985)中描述的实验中的特定实施例的活性呈现在下面表I中。
表I
实施例编号  IC50
6  0.8μM
7  0.8μM
11  0.8μM
18  1.0μM
24  6.3μM
25  4.0μM
28  0.8μM
实施例编号  IC50
31  0.6μM
33  0.6μM
41  0.6μM
42  0.6μM
43  2.0μM
47  1.0μM
                        缩写
HOAc＝醋酸                            HOAc＝醋酸
MeOH＝甲醇                            MeOH＝甲醇
min＝分钟                             min＝分钟
rt＝室温                              rt＝室温
DMF＝二甲基甲酰胺                     TFA＝三氟醋酸
DMSO＝二甲基亚砜                      THF＝四氢呋喃
EtOAc＝乙酸乙酯                       h＝小时
DBU＝1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
HATU＝O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲阳离子六氟磷
酸盐
流程1
Figure A0381384000341
流程2

Claims (12)

1.式(I)化合物：
Figure A038138400002C1
其中：
R1是苯基{任选地被卤素、羟基、氰基、C1-4烷基(其任选地被氰基、羟基或苯基单取代)、C1-4烷氧基(其任选地被四氢呋喃基取代)、CF3、亚甲二氧基、C(O)R3、S(O)2R4、苯基(其任选地被卤素取代)、苯氧基(其任选地被卤素取代)或四氢呋喃氧基取代}、萘基、吡啶基、1，2，3，4-四氢嘧啶-2，4-二酮-基(任选地被C1-4烷基取代)或四氢噻吩基；
R2是氨基嘧啶基、氨基噻唑基或3-氮杂二环[3.2.1]辛基；
R3是羟基、C1-4烷氧基(其任选地被苯基(其任选地被卤素取代)或吡啶基取代)、NR5N6或N-连接的5-或6-元杂环{未取代的或被羟基、氧、C1-4烷基(其任选地被羟基或NH苯基取代)、CO2(C1-4烷基)或苯基(其任选地被卤素取代)单取代的}；
R4是NR7R8或N-连接的5-或6-元杂环{未取代的；被羟基、氧、C1-4烷基(其任选地被羟基或NH苯基取代)、CO2(C1-4烷基)或苯基(其任选地被卤素取代)单取代的}；或与任选地被C1-4烷氧基取代的苯环并合；
R5、R6、R7、R8独立地是氢、C1-4烷基{任选地被卤素、氰基、羟基、苯基(其任选地被卤素或亚甲二氧基取代)、吡啶基、CO2H或CO2(C1-4烷基)取代}或C2-4烯基；
条件是当R1是6-氨基吡啶-3-基时，R2是取代的苯基、萘基、吡啶基、1，2，3，4-四氢嘧啶-2，4-二酮-基(任选地被C1-4烷基烷基取代)或四氢噻吩基；
或其可药用盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中R1是苯基{任选地被卤素、羟基、氰基、C1-4烷基(其任选地被氰基或羟基单取代)、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、亚甲二氧基、C(O)NH2、S(O)2NH2或苯基(其任选地被卤素取代)取代}、吡啶基或四氢噻吩基。
3.权利要求1的式(I)化合物，其中Rt是苯基{任选地被卤素、羟基、氰基、C1-4烷基(其任选地被氰基、羟基或苯基单取代)、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、亚甲二氧基、苯氧基(其任选地被卤素取代)、四氢呋喃氧基或四氢呋喃基甲氧基取代}、萘基、吡啶基或四氢噻吩基。
4.权利要求1的式(I)化合物，其中R1是苯基{被卤素、羟基、氰基、C1-4烷基(其任选地被氰基或羟基单取代)、C1-4烷氧基、CF3或亚甲二氧基取代}或四氢噻吩基。
5.权利要求1、2、3或4的式(I)化合物，其中R2是6-氨基吡啶-3-基、2-氨基噻唑-5-基或3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基。
6.权利要求1、2、3或4的式(I)化合物，其中R2是6-氨基吡啶-3-基。
7.制备式(I)化合物的方法，包括令式(II)化合物：
其中R1如权利要求1所定义或包括可以随后反应以形成基团R1的基团，R*是合适的保护基且R2如权利要求1所定义或者R2的氨基官能团可以被保护，与式L-SH的巯基反应，其中L是合适的保护基，在合适的催化剂的存在下和在合适的溶剂中形成式(III)化合物：
并且，任选地反应R1上的官能团，并如必要随后移去保护基。
8.药物制剂，包含根据权利要求1-6任意一项的化合物作为活性成分，与可药用辅剂、稀释剂或载体结合。
9.权利要求1的化合物在治疗中的应用。
10.权利要求1的化合物在制备抑制羧肽酶U的药物中的应用。
11.治疗或预防抑制羧肽酶U是有益的的状况的方法，包括给予需要此治疗的哺乳动物包括人有效量的权利要求1的化合物。
12.用于治疗或预防抑制羧肽酶U是有益的的状况的药物制剂，包含与可药用辅剂、稀释剂或载体结合的权利要求1的化合物。
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