CN1662256A - 用于心肌梗死二级预防的血管紧张素Ⅱ受体阻断剂和β－阻断剂的组合 - Google Patents

用于心肌梗死二级预防的血管紧张素Ⅱ受体阻断剂和β－阻断剂的组合 Download PDF

Info

Publication number
CN1662256A
CN1662256A CN038140802A CN03814080A CN1662256A CN 1662256 A CN1662256 A CN 1662256A CN 038140802 A CN038140802 A CN 038140802A CN 03814080 A CN03814080 A CN 03814080A CN 1662256 A CN1662256 A CN 1662256A
Authority
CN
China
Prior art keywords
patient
test
treatment
captopril
valsartan
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN038140802A
Other languages
English (en)
Inventor
R·M·卡利夫
M·麦克纳布
J·J·V·麦克默里
M·A·普费弗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN1662256A publication Critical patent/CN1662256A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及治疗心肌梗死后患者的心血管疾病的方法，其包括向所述患者施用有效量的ABR、特别是缬沙坦与有效量的β－阻断剂的组合。

Description

用于心肌梗死二级预防的 血管紧张素II受体阻断剂和β-阻断剂的组合
血管紧张素II受体阻断剂(ARB)如缬沙坦是已知的抗高血压药，其选择性阻断血管紧张素II与AT1受体的结合，引起血管扩张并减少醛固酮分泌。β-肾上腺素能阻断剂(β-阻断剂)与肾上腺素竞争β-肾上腺素能受体，并阻碍肾上腺素的作用，因此可用于降低血压和心率以及减轻心律失常。
在心肌梗死后心功能减低的患者中，因为低血压和心动过缓可导致心衰的危险，故而强效抗高血压药剂组合用于此类患者一直存有争议。我们现已在大规模的临床试验中发现，包含ARB、特别是缬沙坦与β-阻断剂的联合治疗在一组心肌梗死后的患者中，可带来降血压之外的益处。
一方面，本发明涉及治疗心血管疾病并从而降低心肌梗死、特别是并发左室功能障碍或心衰的心肌梗死后患者的发病率、特别是卒中和死亡率的危险的方法，其包括向所述患者施用有效量的ARB和有效量的β-阻断剂的组合。更具体而言，所述患者发生急性心肌梗死应不早于症状发作后12小时且不晚于症状发作后10天，同时已有心衰和/或左室收缩功能障碍的迹象。甚至更具体而言，所述患者可为：
●男性
●无生育可能的女性，女性除非采用有效避孕方法(激素避孕或带有杀***剂的***或屏障)、或为子宫切除术后、或者为输卵管结扎或绝经后至少一年后，否则其均认为有生育可能；
●年龄18岁或18岁以上；
●已患急性心肌梗死的患者，且不早于症状发作后12小时，不晚于症状发作后10天(参见下文定义)；
●具有心衰的临床或影像学症象和/或左室收缩功能障碍迹象的患者
(参见下文定义)；
本方法可任选还包括共同施用一种或多种其他抗高血压药剂，例如血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和/或利尿剂。在一项实施方案中，患者为血压正常患者，或为血压通过施用单独或与其它非β-阻断剂或ARB抗高血压药剂组合的ARB或β-阻断剂充分控制的患者。
适合用于本发明的ARB为AT1受体拮抗剂(也称为血管紧张素II受体拮抗剂)，其结合于血管紧张素II受体的AT1-受体亚型，但却不导致受体激活。作为AT1受体抑制的结果，这些拮抗剂可例如用作抗高血压药或用于治疗充血性心衰。
AT1受体拮抗剂类包括具有不同结构特性的许多化合物，但优选为非肽类的AT1受体拮抗剂，例如选自如下的化合物：缬沙坦、洛沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、沙普立沙坦(saprisartan)、他索沙坦、替米沙坦、代号为E-1477的下式化合物、
代号为SC-52458的下式化合物、
Figure A0381408000042
以及代号为化合物ZD-8731的下式化合物，
Figure A0381408000051
如ARB为酸或碱或其他能够形成药学可接受盐或前体药物的形式，则这些形式也应认为包含于此文，同时还应理解，这些化合物可以以游离形式或以药学可接受的盐或前体药物的形式如生理上可水解和可接受的酯施用。
优选的AT1-受体抑制剂为缬沙坦、洛沙坦、坎地沙坦、依贝沙坦、替米沙坦和依普沙坦。最优选的为缬沙坦或其药学可接受的盐。虽然药物的精确剂量可依照不同患者个体而变化，同时也可需要治疗医师进行某些调整，不过合适的剂量通常为本技术领域中所已知的用于化合物单药治疗的剂量。例如，在本发明的方法中，缬沙坦优选以每天一或两次、每日总剂量20-320mg、优选80-320mg、优选作为游离酸施用于成人患者。洛沙坦优选以每天一或两次口服、每日总剂量25-100mg、优选钾盐形式施用于成人患者。坎地沙坦优选以每日总剂量2-32mg、优选以其cilexetil酯形式施用于成人患者。依贝沙坦优选以每日总剂量150-300mg施用于成人患者。替米沙坦优选以每日总剂量40-80mg、优选以游离酸施用于成人患者。依普沙坦优选以每日总剂量400-800mg、优选以甲磺酸盐施用于成人患者。
适合用于本发明的β-阻断剂包括β肾上腺素能阻断剂(β-阻断剂)，其与肾上腺素竞争β-肾上腺素能受体，并阻碍肾上腺素的作用。优选地，β-阻断剂为与α肾上腺素能受体相比对β肾上腺素能受体具有选择性的β-阻断剂，因而没有显著的α阻断作用。合适的β-阻断剂包括选自如下的化合物：醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、***、索他洛尔和噻马洛尔的化合物。如β-阻断剂为酸或碱或其他能够形成药学可接受盐或前体药物的形式，这些形式也应认为包含于此文，同时还应理解，这些化合物可以以游离形式或药学可接受的盐或前体药物的形式如生理上可水解和可接受的酯施用。例如，美托洛尔适合以其酒石酸盐施用，***适合以其盐酸盐施用等。虽然精确的剂量可依照不同患者个体而变化，同时也可需要治疗医师进行某些调整，不过其合适剂量通常为本技术领域中所已知的用于化合物单药治疗的剂量。例如，下列化合物合适的口服施用每日剂量为：醋丁洛尔-200-1200mg、阿替洛尔25-100mg、倍他洛尔-10-20mg、比索洛尔-5-10mg、卡替洛尔-2.5-10mg、拉贝洛尔-100-1800mg、美托洛尔-50-450mg、纳多洛尔-40-240mg、氧烯洛尔-60-480mg、喷布洛尔-20-80mg、吲哚洛尔-10-60mg、***-40-320mg(或长效制剂60-320mg)、索他洛尔-160-320mg、噻吗洛尔-20-60mg。特别优选用于本发明的β-阻断剂为阿替洛尔、美托洛尔和***。
除ARB和β-阻断剂以外，可于本发明方法中施用的其他抗高血压药剂包括ACEI和/或利尿剂。适合用于本发明的ACEI包括贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利，所有这些均为游离形式或药学可接受盐的形式。特别优选用于本发明的ACEI为贝那普利、卡托普利、依那普利、喹那普利和赖诺普利，所有这些均为游离或药学可接受盐的形式，例如贝那普利盐酸盐或依那普利马来酸盐。合适的利尿剂包括噻嗪类和相关的磺胺类利尿剂，例如苄氟噻嗪、苄噻嗪、***、氯噻酮、环噻嗪、氢***、氢氟噻嗪、吲达帕胺、甲***(methylclothiazide)、metozalone、多噻嗪、喹乙宗和三***；袢性利尿剂，例如布美他尼、依他尼酸、呋塞米；以及保钾利尿剂，例如氨氯吡咪、螺内酯和氨苯喋啶。特别优选用于本发明的利尿剂为噻嗪类，特别是氢***。
通过种属或商品名所确定的活性药剂的结构可取自现行版的标准纲要“Merck索引”或取自数据库，例如LifeCycle Patents International(例如IMS World Publication)。其相应内容在此引入作为参考。所属技术领域的任何技术人员完全能够鉴定这些活性药剂，同时根据这些参考文献，也同样能够制造以及同时在体内和体外标准检测模型中检测其药学适应症和属性。
本发明涉及血管紧张素II受体阻断剂(ARB)或其药学可接受的盐和β-阻断剂或其药学可接受的盐的组合、特别是药物组合物。此外，该组合可包含上述的其他抗高血压药剂。
本发明涉及血管紧张素II受体阻断剂(ARB)或其药学可接受的盐和β-阻断剂或其药学可接受的盐的药物组合物，用于治疗如上下文所述的病症或疾病、特别是用于治疗心肌梗死后患者的心血管疾病。
本发明涉及血管紧张素II受体阻断剂(ARB)或其药学可接受的盐和β-阻断剂或其药学可接受的盐(以及任选地其他抗高血压药剂)的组合在制备用于治疗如上下文所述的病症或疾病、特别是治疗心肌梗死后患者的心血管疾病的药物中的用途。
用于本发明的药物组合物优选为已知并可自制造商市售可得的口服施用组合物。适合的组合物及有关合适的药学有效剂量和潜在副作用的资料描述于Physician’s Desk Reference。活性化合物的精确剂量可取决于许多因素，如施用方式、年龄和/或个体状况。如活性药剂为酸或碱或其他能够形成药学可接受的盐或前体药物的形式，这些形式也应认为包含于此文，同时还应理解，这些化合物可以以游离形式或药学可接受的盐或前体药物的形式如生理上可水解和可接受的酯施用，特别是在盐或前体药物形式为经管理权威认证并通常可得时。
缬沙坦可以以游离或药学可接受盐的形式提供于合适的剂量单位形式如胶囊或片剂中，其含有治疗有效量，例如相当于约20至约320mg缬沙坦游离酸的量。此活性成份每日至多可施用3次，可从如20mg或40mg缬沙坦的每日剂量开始，经过80mg/日以及其后的160mg/日直至增加至320mg/日。优选地，缬沙坦以80mg或160mg的剂量每日一次或每日两次施用于患者，每日总剂量为20-320mg，优选80-320mg。相应剂量可于如早晨、中午或晚上服用。
下列实施例举例说明了上述发明；不过其无意以任何方式限制本发明的范围。本文中所提及的所有出版物和专利均如同全文列出整体引入作为参考。
实施例1：β-阻断剂在有并发症的心肌梗死中的早期使用。
β-阻断剂(BB)在并发左室功能障碍(LVD)或心衰(HF)的心肌梗死(MI)中的早期使用一直存有争议，特别在同时高剂量阻断肾素-血管紧张素***(RAS)时。
方法：VALIANT(缬沙坦)试验将14,808名患有急性MI和HF/LVD的患者(pts)随机分入缬沙坦组、卡托普利组以及缬沙坦/卡托普利组。BB的使用未作要求。我们将患者划分为BB随机化时(MI后)使用和出院时使用并比较基线因素和结果。
结果：在所有患者中，9379名患者随机化及出院时服用BB，788名仅在随机化时服用BB，1170名仅在出院时服用BB，3045名随机或出院时均未服用BB。经BB治疗的患者平均较为年轻，不过两组在其他方面没有差异。在BB治疗的患者，其自出院至入组30天后的死亡率较低。
结论：尽管试验未对BB的使用作要求，但BB的使用率还是较高，并同时与死亡率降低相关，甚至在与高剂量RAS阻断一起施用时也是如此。B-阻断剂使用
 随机化  是  否  是  否
 出院  是  是  否  否
 年龄，岁*  63  66  66  68
 男性，％  71  69  67  66
 SBP，mmHg*  122  125  122  124
 前壁心肌梗死，％  61  57  61  55
 糖尿病，％  21  27  24  27
 射血分数，％*  36  35  35  35
 卒中，％  0.6  0.9  0.9  1.0
 死亡，％  1.5  2.3  3.3  3.7
*中位数
实施例2：用缬沙坦、卡托普利及其组合治疗高危心肌梗死后患者
本实施例举例说明了用于实施上述实施例1程序的草案。
1.介绍
在急性和慢性心肌梗死(MI)患者中使用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的生存率获益已被涉及超过100,000名患者的一系列国际性实施的、随机化的、对照临床试验所证实(1-4)。这些药剂在减低严重非致死性心血管事件的死亡率和发病率方面的效果也已被很好的证实，以至于目前主要的国际心血管学会强烈支持在急性MI中使用ACE抑制剂(5，6)。在考虑了所有的证据后，总体经验表明：ACE抑制剂在MI患者中的这种新用途可产生其他治疗方法如阿司匹林、β-肾上腺素能阻断剂以及再灌注策略所能获得益处以外的益处(7)。
在非选择性短期试验中(收缩期血压超过100mmHg)，早期使用口服施用的ACE抑制剂(＜24小时)，可在4-6周病程内在每1000名所治疗的患者中挽救大约5名患者的生命(2)。在这些短期、非选择性的试验中，ACE抑制的死亡率获益在高危患者(killip分级2级或更高级，前壁梗死)中更高。治疗持续期更为持久的选择用于高危患者的MI的ACE抑制剂治疗试验，得到的结果与ACE抑制剂疗法的更令人印象深刻的结果一致(4)。单独对于死亡率而言，在这些选择性试验中所挽救的生命为每1000名治疗患者40至76名不等。每一项这些长期试验也证实了使用ACE抑制剂在降低重大非致死性心血管事件中的其他重要临床益处。在SAVE试验(8)中，用以确定更高危患者的入选标准为左室射血分数为40％或更低，无论有无暂时的肺充血症象(分别为40和60％)。在AIRE试验中(9)，患者入选标准为有临床、甚至是暂时的心衰症象。在TRACE试验中(10)，超声心动图室壁运动异常被用来确定更高危人群。尽管MI患者中ACE抑制剂治疗有这些已证明的益处，仍有相当大比例的患者在此治疗中经受了重大心血管并发症，包括死亡。新开发的血管紧张素II受体阻断剂(ARB)作为肾素-血管紧张素级联***最终步骤的特异性抑制剂，可提供药理学上更完全抑制此***的机会。有两项试验提出了疑问——是否此抑制肾素-血管紧张素***的新药理学形式可为心肌梗死患者带来特殊利益：第一是证明不依赖于血管紧张素转化酶而局部产生血管紧张素II；第二是证明在长期ACE抑制剂治疗中，血浆血管紧张素II水平经常回归至治疗前数值。另一方面，在此血管活性化合物的降解中，缓激肽增加继发于ACE抑制剂降低，可提供其他不可自使用ARB所预期获得的临床益处(11-12)。不过，该缓激肽积累也与副作用相关，如导致ACE抑制剂治疗中断的咳嗽(13)。是否ARB可提供至少同等的临床效果以及更好的耐受性或受体水平上的阻滞将只能通过合适的临床试验来确定。
“老年患者中洛沙坦的评价”(ELITE)试验已产生初步证据，支持使用ARB对肾素血管紧张素***进行更加完全的抑制可带来更大临床益处这一立场(14)。ELITE研究者确定出以前未经ACE抑制剂治疗的心衰老年患者，然后以双盲形式将这些患者随机分入标准剂量的卡托普利组(50mg，每日三次)或ARB洛沙坦治疗组。此722名患者试验的主要目标是比较此ARB相对ACE抑制剂的耐受性和血清肌酸酐的增加。尽管两种治疗在试验的主要目标上没有显著差异，不过使用洛沙坦可发现在所有原因导致的死亡率(all-cause mortality)方面有统计学上显著的降低。这一存活率差异基于总体仅49例死亡，并因此必须被视为初步和假设所得。尽管如此，此ACE抑制剂和ARB之间的最初的直接比较为受体水平上抑制血管紧张素***优于转化酶水平上的抑制提供了支持。
另一值得研究的解决方法为使用ACE抑制剂和ARB的组合，该组合可通过作用于通路上的两个位点，可在保持由ACE抑制剂所产生的缓激肽增加的潜在益处的同时，减少血管紧张素II的作用，从而提供更为完全抑制肾素血管紧张素***所带来的可能益处。因此，在单独或与ACE抑制剂组合使用ARB治疗心肌梗死患者中证实其他改善的可能性为当前试验提供了主要理论基础。本研究的目的是确定是否ARB洛沙坦在降低更高危MI患者中(AIRE、SAVE和TRACE标准)死亡率方面较已证明的ACE抑制剂更加有效或至少同样有效及更好耐受，同时调查是否在已证明的ACE抑制剂治疗方案中添加洛沙坦可导致较单独使用ACE抑制剂治疗所获得的死亡率的更大降低。
2.试验目标
初级目标：
证明长期施用作为单药给药的缬沙坦较作为单药给药的卡托普利在降低急性心肌梗死后的所有原因所致的死亡率方面更加有效。
证明长期施用缬沙坦和卡托普利的组合较作为单药给药的卡托普利在降低急性心肌梗死后的所有原因所致的死亡率方面更加有效。
如果在目标1中，作为单药给药的缬沙坦不能显示优于卡托普利，则证明长期施用作为单药给药的缬沙坦至少与作为单药给药的卡托普利在降低急性心肌梗死后的所有原因所致的死亡率方面同样有效。
二级目标：
证明长期服用缬沙坦和卡托普利的组合较作为单药给药的缬沙坦在降低急性心肌梗死后的所有原因所致的死亡率方面更加有效。
其他重要参数：
比较三个治疗组的资源利用和生活质量。
比较三种治疗方法的安全性和耐受性。
3.研究计划
3.1总体试验设计
试验设计
VALIANT为设有三个平行治疗组的前瞻性、多国、多中心、双盲、随机、活性对照III期试验。
患者人群
试验人群由患有急性心肌梗死并于不早于症状发作后12小时且不晚于症状发作后10天随机化的患者组成。患者还具有心衰和/或左室收缩功能障碍症象。(同时参见章节3.3：试验人群)
样本大小
总体14,500名患者，以1∶1∶1比例分别随机划分为卡托普利单药治疗组、缬沙坦单药治疗组或缬沙坦和卡托普利联合治疗组。(同时参见章节6.2：样本大小和把握度(power consideration)
试验治疗
三个治疗组为(参见图3.1-1：治疗方案和章节3.4.1：研究疗法和参考疗法)：
1.卡托普利单药治疗组(活性对照药物)。目标剂量为50mg每日三次。
2.缬沙坦单药治疗组(研究药物)。目标剂量为160mg每日两次。
3.卡托普利和缬沙坦联合治疗组(治疗方案)。目标剂量分别为50mg每日三次和80mg每日两次。
治疗目标是确保每一患者接受最大耐受剂量的试验药物，直至目标剂量。试验药物以四步滴定的逐步滴定方式施用(步骤I-IV)。
滴定应当依照推荐方法和章节3.4.1：研究疗法和参考疗法中所述标准进行，不过决定是否上滴定应留给研究者根据患者状况斟酌判断。
如章节3.3.3：治疗中断或中止中所述，除暂时中断或永久中止治疗外，所有患者从随机化当天至试验结束均一直进行治疗。
图3.1.-1.治疗方案
AMI后12小时至10天随机化 步骤I 步骤II 步骤III 步骤IV
V 40mg b.i.d V 80mg b.i.d  V 160mg b.i.d
缬沙坦(V)(b.i.d) V 20mg b.i.d
C 12.5mg t.i.d C 25mg t.i.d  C 50mg t.i.d
卡托普利(C)(t.i.d)   C 6.25mg t.i.d
C12.5mg t.i.d+ C 25mg t.i.d+V 40mg b.i.d  C 50mg t.i.d+V 80mg b.i.d
卡托普利(t.i.d)与缬沙坦(b.i.d)联合   C 6.25mg t.i.d+V 20mg b.i.d  V 20mg b.i.d
试验持续期
试验持续期可变，并取决于获得预先所规定的主要疗效终点、死亡数。除非由于有统计学显著的中期分析或出于安全性考虑而提早完成，否则试验将一直持续至2700名患者到达主要疗效终点、死亡。在达到所需死亡数目时，收集所有随机化患者的生命状况，同时如章节6.2：样本大小和把握度中所述，将认为试验完成。
为计划的原因，预期的试验持续期约为4年，其中包括18个月的患者征募期。实际上，实际的试验持续期将取决于实际的增加率(accrual rate)、增长期的长度以及所观察到的死亡率。因此，试验持续期可能短于也可能长于4年。不过，如果在试验进行6年后还未观察到所需的事件数量，试验也将停止并认为完成。
3.2设计讨论
本试验设计以检测是否使用ARB缬沙坦抑制肾素-血管紧张素***较ACE抑制剂卡托普利更有效或者至少同样有效，同时也检测是否ACE抑制剂和缬沙坦的组合较单独使用ACE抑制剂在降低高危急性心肌梗死患者所有原因所致的死亡率方面更为有效。
如介绍中所概述，尽管目前存在某些关于是否所有急性心肌梗死患者都应早期接受ACE抑制治疗的争论，但已有压倒性的证据表明，在有心衰和/或左室受损功能障碍症象的患者中，ACE抑制剂可降低心肌梗死后的死亡率和发病率(5-6)。这种高危患者应当接受此早期开始并长期维持的治疗(1-7)。
结果，在此种患者中进行ACE抑制剂的另外的安慰剂对照试验未必出于伦理学原因(15)。因此，VALIANT需要活性对照参考治疗，并因此需要如ICH准则中所定义的外部验证(external validation)(16)。
AIRE、SAVE和TRACE试验(8-10)已被选用于外部验证，因为它们是以生存率获益、应当接受长期ACE抑制剂治疗的高危心肌梗死患者人群为基础所定义的明确的安慰剂对照死亡率长期试验。这些试验的结果不仅所有原因所致的死亡率主要终点均一一致(三个试验所汇总的OR为0.74，95％Cl 0.66至0.83，AIRE、SAVE和TRACE的OR分别为0.79、0.70和0.73)，而且临床重要的非致死性终点也均一一致，如首次充血性心衰住院时间(三个试验所汇总的OR为0.73，95％Cl 0.63至0.85，AIRE、SAVE和TRACE试验的OR分别为0.74、0.65和0.78)以及心肌梗死首次复发时间(三个试验所汇总的OR为0.80，95％Cl 0.69至0.94，AIRE、SAVE和TRACE试验的OR分别为0.89、0.80和0.75)。AIRE、SAVE和TRACE试验的一个共同特点为均通过心衰的症状和体征和/或通过左室收缩功能障碍的客观测定来确定高危患者。在VALIANT(也为一长期试验)中，使用了同样的入选标准来选择高危患者。
在高危心肌梗死患者和充血性心衰患者安慰剂对照试验中，关于ACE抑制剂对所有原因所致的死亡率的作用存在一些令人感兴趣的相似点。在AIRE、SAVE和TRACE试验中(4)，5966名随机化患者中有1568名死亡，同时所有原因所致的死亡率的OR为0.74(Cl：0.66至0.83)。在充血性心衰患者安慰剂对照试验的荟萃分析(meta-analysis)中，7105名随机化患者中有1320名死亡(17)，同时所有原因所致的死亡率的OR为0.77(Cl：0.67至0.88)。因此在心功能受损(无论是心肌梗死后稳定的有症状心衰还是左室功能障碍)的患者中，ACE抑制剂对所有原因所致的死亡率的益处是相当可比并经过充分的量化。
选以比较的ACE抑制剂有着经良好证实的疗效和安全性，并有着确定的剂量方案。在总的ACE抑制剂于急性和慢性梗死的经验中，卡托普利被用于非选择性早期试验ISIS-4和中国卡托普利试验(18、19)以及选择性长期试验SAVE(8)中，并带来了对照临床试验中使用ACE抑制剂的最大规模的累积经验。由于卡托普利早期和长期施用均有效，因而有着安全有效的剂量方案以用于与缬沙坦比较。
因此，VALIANT是反映当前最佳临床实践和治疗的实用试验(20)。其促进治疗医师在其患者中采用最佳(即挽救生命的)的标准治疗(例如阿司匹林、溶栓剂或基本的血管成形术以及β-阻断剂)。还进一步促进其将通常考虑用ACE抑制剂治疗的患者即有心衰和/或左室收缩功能障碍的患者随机化入VALIANT。这些高危患者的确定也是紧密依据三个相关临床试验AIRE、SAVE和TRACE试验中所使用的标准。和这三个试验一样，VALIANT也是以所有原因所致的死亡率作为主要疗效终点的长期试验。其活性对照ACE抑制剂为卡托普利，使用SAVE中所评定的剂量方案。
3.3试验人群
3.3.1患者人群
患者人群由患有急性心肌梗死并于不早于症状发作后12小时且不晚于症状发作后10天接受随机化的患者组成。患者还必须具有心衰和/或左室收缩功能障碍症象。
本试验将包括总共14,500名患者，其三个治疗组分别约有4833名患者。(同时参见章节6.2：样本大小和把握度)。
3.3.2入组标准和排除标准
入组标准
下述患者符合本试验入组标准：
男性；
无生育可能的女性。女性除非采用有效避孕方法(激素避孕或带有杀***剂的***或屏障)、或为子宫切除术后、或者为输卵管结扎或绝经后至少一年后，否则其均认为有生育可能；
年龄18岁或18岁以上；
已患急性心肌梗死的患者，不早于症状发作后12小时且不晚于症状发作后10天(参见下文定义)；
具有心衰的临床或影像学症象和/或左室收缩功能障碍迹象的患者(参见下文定义)。
定义
急性心肌梗死：
为满足急性心肌梗死的标准，所有患者必须具有血浆心肌酶(cardiacenzyme)浓度升高。下述任意一项均可满足心肌酶升高的要求：
总肌酸激酶(CK)至少为正常范围上限的两倍，或者
CK-MB超过正常范围的上限并至少占总CK的5％。
注意：如总CK或CK-MB均不可用，则可接受下述条件作为满足急性心肌梗死的标准：
肌钙蛋白T至少为正常范围上限的三倍；
肌钙蛋白I至少为正常范围上限的三倍；
其他的心肌酶认为不足以胜任此标准。
所有患者必须具有典型临床表现和/或典型ECG改变中的任意一项。
典型ECG改变包括在两项或多项连续的ECG导联中演变的ST段或T波改变，在两项或多项连续的ECG导联中产生新的病理学Q/QS波，或者产生新的左束支传导阻滞。
心衰：
心衰通过至少下述一项标准定义：
左室衰竭的影像学证据：这定义为肺静脉充血以及间质或肺泡水肿，并须由至少一次胸片进行支持；
左室衰竭的临床证据：这定义为肺水肿(未患肺疾病时，双侧咳嗽后的湿罗音，并扩大至至少三分之一肺野)或出现带有持续心动过速的第三心音；
在证实急性心肌梗死后，心衰的临床或影像学证据可为暂时性的，并无需在随机化时出现。
左室收缩功能障碍
将至少一种下述表现视为左室收缩功能障碍的充足证据：
1.超声心动图显象：左室射血分数(LVEF)≤35％或室壁运动指数≤1.2；
2.放射性核素心室造影：LVEF≤40％；
3.心室血管造影：LVEF≤35％。
本试验未强制要求进行任一检查，不过其可作为标准治疗的一部分进行。本试验未要求由中心实验室进行集中检测。
排除标准
在随机化时，不应存在下述任何情况：
未提供知情同意书
心源性休克(随机化前24小时内)
收缩期血压＜100mmHg
血清肌酸酐＞221μmol/(2.5mg/dl)(在确认心肌梗死后、随机化前所得到的最新的检查值)
已知或怀疑双侧肾动脉狭窄
在前一个月内卒中或短暂性脑缺血发作
顽固的潜在致死性室性心律失常
顽固性心绞痛
计划于随机化后15天内行心脏手术
已知不能耐受或者对ACE抑制剂或血管紧张素受体阻断剂禁忌
临床显著证实的右室心肌梗死
可能需要在接下来三个月中进行手术的、早已存在的瓣膜性心脏病
阻塞性心肌病
严重限制预期寿命的严重的非心血管疾病
妊娠或哺乳妇女
早先进行过重要器官(例如肺、肝、心脏、肾)的移植，或正等待进行移植
其他可能导致治疗依从性差的病情/状况(例如有顺从性差的病史、酒精或药物依赖、精神病、无固定住所)
正参加另一临床试验并正在服用某种研究药物的患者，如果合乎局部调控(local regulation)并得到Novartis的进一步许可，处于另一临床试验随访期并不再服用其研究药物的患者，或者其研究药物早已注册用于此适应症的临床试验的患者也可考虑入选本试验；
正参见另一项临床试验、具有非涂层或肝素涂层支架的研究医疗装置的患者。
注意：在随机化前使用ACE抑制剂或血管紧张素II阻断剂治疗不是排除标准，只要在随机化前中止治疗12小时以上即可。
修正2中心肌标记物标准的变化
为满足急性心肌梗死的标准：
所有患者必须具有血浆心肌酶浓度升高。下述任一情况均满足心肌酶升高的要求：
如果总肌酸激酶(CK)与CK-MB均可用，则总CK须至少为正常范围上限的两倍，同时CK-MB须超过正常范围的上限并至少占总CK的5％；
如果只有总肌酸激酶(CK)可用，则总CK须至少为正常范围上限的两倍；
如果只有CK-MB可用，则CK-MB须至少为正常范围上限的两倍；
如总CK或CK-MB均不可用，则可接受下述标记物作为满足急性心肌梗死的标准：
肌钙蛋白T至少为正常范围上限的三倍
肌钙蛋白I至少为正常范围上限的三倍
其他的心肌酶认为不足以胜任此标准。
所有患者必须还具有典型临床表现和/或典型ECG改变中的任意一项。
典型ECG改变包括在两项或多项连续的ECG导联中演变的ST段或T波改变，在两项或多项连续的ECG导联中产生新的病理学Q/Q S波，或者产生新的左束支传导阻滞。
修正3中心肌标记物标准的变化
为满足急性心肌梗死的标准：
所有患者必须具有合适的心肌坏死标记物的血浆浓度升高。下述任一情况均满足心肌标记物升高的要求：
如总CK和CK-MB均超出正常范围上限(＞ULN)，并且总CK或CK-MB中任一项至少为正常范围上限的两倍；
如CK-MB在总CK不可用时升高至至少正常范围上限的两倍(＞2×ULN)，或者如果经伴随肌钙蛋白T或I水平至少为正常范围上限的三倍(3×ULN)所证实，CK-MB超出ULN；
如总CK在CK-MB不可用时升高至至少正常范围上限的两倍(＞2×ULN)，或者如果经伴随肌钙蛋白T或I水平至少为正常范围上限的三倍(3×ULN)所证实，总CK超出ULN；
如肌钙蛋白T或I水平为至少正常范围上限的五倍(5×ULN)，并且总CK和CK-MB均不可用。
因此，如果患者具有下表中所概括的八套数值中的任意一项，则其可满足此试验心肌标记物标准：
    CK     CK-MB    TROP
    ＞ULN     2×ULN    ……
    ≥2×ULN     ＞ULN    ……
    ＞ULN     ＞ULN    ≥3×ULN
    NA     2×ULN    ……
    ……     ＞ULN    ≥3×ULN
    ≥2×ULN     NA    ……
    ＞ULN     ……    ≥3×ULN
    NA     NA    ≥5×ULN
NA＝不可用
其他心肌标记物认为不足以胜任此标准。
所有患者还必须具有典型临床表现和/或典型ECG改变中的任意一项。
典型ECG改变包括在两项或多项连续的ECG导联中演变的ST段或T波改变，在两项或多项连续的ECG导联中产生新的病理学Q/Q S波，或者产生新的左束支传导阻滞。
包含所有可能心肌标记物标准的经调整心肌标记物图表
    CK     CK-MB     TROP
    ＞ULN     ≥2×ULN     ……
    ≥2×ULN     ＞ULN     ……
    ＞ULN     ＞ULN     ≥3×ULN
    NA     ≥2×ULN     ……
    ……     ＞ULN     ≥3×ULN
    ≥2×ULN     NA     ……
    ＞ULN     ……     ≥3×ULN
    NA     NA     ≥5×ULN
    …… ＞ULN且＞总CK的5％     ……
    ＞ULN ＞ULN且＞总CK的5％     ……
    NA     NA     ≥3×ULN
NA＝不可用
3.3.3治疗中断或中止
必须尽所有可能以确保患者在整个试验持续期内均留在试验中并保持试验药物治疗。不管患者是否服用了试验药物治疗的首次剂量，也不管试验药物治疗是否被暂时中断或永久中止，必须随访每一随机化患者直至试验完成。如患者标识号已通过自动随机化***Q-tone指派的话，则认为患者是经随机化的(参见章节3.4.2：治疗分配)。
如果患者的试验药物治疗或观察之一被中止，则应收集其中止原因并记录于CRF中。
试验药物治疗的暂时中断
偶尔可能需要暂时中断试验药物治疗。如发生暂时中断试验，应当通知协调中心医疗热线(coordinating center medical hot line)，并且试验药物治疗应尽早重新开始。在整个试验持续期内，应当尽所有尝试以重新开始试验药物治疗。重新开始试验药物治疗不受时间限制，同时尝试重新开始试验药物治疗的次数也不受限制。
在重新开始试验药物治疗时，不需要从最低剂量开始。试验药物治疗可以以先前所施用的剂量重新开始，或者依照研究者依据患者临床状况所作的判断以任一滴定步骤开始。
暂时中断试验药物治疗的患者应当继续遵循访诊日程并评定终点事件的出现。
由于怀孕、妊娠和哺乳期，必须中断试验药物治疗。
试验药物治疗的永久中止
只有存在下述情况之一时才可考虑永久中止试验药物治疗：
患者认为中止治疗符合其最佳利益，即撤销他或她的治疗同意；
由于合理临床原因，研究者认为中止治疗是明智的并经与协调中心医疗热线讨论；
发生怀疑与试验药物治疗相关或阻止患者继续试验药物治疗的不可耐受的副反应；
发生怀疑与试验药物治疗相关的威胁生命的副反应或实验室检查异常；
患者的试验药物治疗为非盲。
只要可能的话，患者不事先与协调中心讨论不可中止试验药物治疗。
应对治疗选择进行讨论，并且如果决定永久中止试验药物治疗，则应制订替换方案。
永久中止试验药物治疗的患者应继续访诊日程并进行终点事件评定。除试验药物治疗文件返回及分发外，应如所指定的完成所有步骤。如无执行委员会同意，直至本试验结束，这些患者不可征募入任何后续的研究药物或装置试验。
倘若患者撤销其治疗同意，作为大多数国家中的公共记录，至少应追随其生命状况直至试验结束。
中止试验
只有在竭尽所有联系方法，患者(他或她)依然失去随访后，方可考虑中止其试验。
如果患者已明确失去随访，则患者最后一次访诊或联系时的状况将用于最终分析。
3.4治疗
3.4.1研究治疗和参考治疗
说明
Novartis将提供所有试验药物治疗。
缬沙坦(研究治疗)将以20mg、40mg、80mg以及160mg胶囊的形式提供。同时提供相配对的安慰剂胶囊以维持盲性给药方案。
除试验药物治疗的第一次发药外，卡托普利(参考治疗)将以6.25mg、12.5mg、25mg以及50mg片剂的形式提供。卡托普利6.25mg片剂将由Novartis基于市售Azupharma Gmb H&Co(德国)的12.5mg片剂进行制造。卡托普利12.5、25和50mg片剂将获自Azupharma提供的商品。相配对的安慰剂片剂由Novartis制造，并提供以维持盲性给药方案。
在试验开始时，卡托普利将以6.25mg、12.5mg、25mg以及50mg胶囊的形式提供，同时提供相配对的安慰剂片剂以维持盲性给药方案。这些胶囊由Novartis制造，其含有被碾碎并装入胶囊以与缬沙坦相配对的Azupharma卡托普利片剂。不过，这些胶囊的保存期只为生产后一年。这一年的保存期对于进行VALIANT这样大小和持续期的试验来说并不实用。因此，除第一次药物供应的发药外(大约1000名患者)，其他的卡托普利供应将由Azupharma的市售片剂组成。已进行了药物的体外溶出试验，其结果显示卡托普利胶囊和片剂等效。
注意：在其余试验药物供应的详细讨论中，药物供应说明将包括缬沙坦胶囊和卡托普利片剂。在最初药物供应含有卡托普利胶囊而不是片剂时，将使用星号以作标志。
包装
试验药物将包装于铝塑中。每一铝塑包装可含有21粒缬沙坦胶囊和21片卡托普利片剂(*胶囊)，足够七天的治疗。同时，每个铝塑包装上有经编号的七列和三排凹处。纵列从1至7编号，相应对于一周的七天。每排将标记对应于早晨、中午和晚间剂量。
铝塑包装将以着色编码标签作标志，每种颜色对应四滴定步骤中的一步。
提供有两种类型的试验药物包装：如下表所述的滴定装和4-月治疗装：
表3.4.1-1    试验药物包装
包装类型 用途 内容说明
滴定装 1.初始剂量滴定2.如在试验过程中需要重滴定，例如下滴定后或暂时中断试验药物治疗后。 一盒中含有8个铝塑包装，四滴定步骤(I、II、III、IV)中每一步骤对应两着色编码铝塑包装。每一铝塑包装含有足够七天用的试验药物。
4-月治疗装 维持剂量 每着色编码盒中含有足够滴定步骤I、步骤II、步骤III、步骤IV的四个月治疗用的试验药物。每4-月治疗装中含有四个每月治疗装。每个每月治疗装中又含有5个铝塑包装。每个铝塑包装含有足够七天用的试验药物。
标签
试验药物标签应遵从各国的法定要求，应以当地语言印制，并包括储存条件说明。
滴定装和4-月治疗装将含有两部分标签。一部分将保持粘贴于包装上，另一部分为可撕下并粘贴至CRF用以归档的部分。两部分标签均含有空白处以供试验中心填写患者识别信息。含于4-月治疗装中的每月治疗装只带有永久粘贴的标签，而没有可撕下的部分。
试验治疗给药
每剂试验药物将由一粒缬沙坦或安慰剂胶囊和一片卡托普利或安慰剂片剂(*胶囊)组成。试验药物将与水一起吞服，并于早晨、中午和晚间服用。应指导患者约在每天的同一时间服药，优选餐前一小时服用。给药方案日于以下四表中所示：
表3.4.1-2步骤1剂量施用
治疗组 早晨(AM)剂量(#胶囊/片剂) 中午剂量(#胶囊/片剂) 晚间(PM)剂量(#胶囊/片剂) 每日总剂量
缬沙坦单药治疗 (1)20mg缬沙坦胶囊(1)安慰剂片剂** (1)安慰剂胶囊(1)安慰剂片剂** (1)20mg缬沙坦胶囊(1)安慰剂片剂** 40mg
卡托普利单药治疗 (1)6.25mg卡托普利片剂**(1)安慰剂胶囊 (1)6.25mg卡托普利片剂**(1)安慰剂胶囊 (1)6.25mg卡托普利片剂**(1)安慰剂胶囊 18.75mg
联合治疗 (1)20mg缬沙坦胶囊+(1)6.25mg卡托普利片剂** (1)安慰剂胶囊+(1)6.25mg卡托普利片剂** (1)20mg缬沙坦胶囊+(1)6.25mg卡托普利片剂** 40mg缬沙坦+18.75mg卡托普利
**仅在第一次药物供应发药才以胶囊形式提供卡托普利和相配对的安慰剂。此后，卡托普利和相配对的安慰剂将以片剂提供。
表3.4.1-3步骤2剂量施用
治疗组 早晨(AM)剂量(#胶囊/片剂) 中午剂量(#胶囊/片剂) 晚间(PM)剂量(#胶囊/片剂) 每日总剂量
缬沙坦单药治疗 (1)40mg缬沙坦胶囊(1)安慰剂片剂** (1)安慰剂胶囊(1)安慰剂片剂** (1)40mg缬沙坦胶囊(1)安慰剂片剂** 80mg
卡托普利单药治疗 (1)12.5mg卡托普利片剂**(1)安慰剂胶囊 (1)12.5mg卡托普利片剂**(1)安慰剂胶囊 (1)12.5mg卡托普利片剂**(1)安慰剂胶囊 37.5mg
联合治疗 (1)20mg缬沙坦胶囊+(1)12.5mg卡托普利片剂** (1)安慰剂胶囊+(1)12.5mg卡托普利片剂** (1)20mg缬沙坦胶囊+(1)12.5mg卡托普利片剂** 40mg缬沙坦+37.5mg卡托普利
**仅在第一次药物供应发药才以胶囊形式提供卡托普利和相配对的安慰剂。此后，卡托普利和相配对的安慰剂将以片剂提供。
表3.4.1-4步骤3剂量施用
治疗组 早晨(AM)剂量(#胶囊/片剂) 中午剂量(#胶囊/片剂) 晚间(PM)剂量(#胶囊/片剂) 每日总剂量
缬沙坦单药治疗 (1)80mg缬沙坦胶囊(1)安慰剂片剂** (1)安慰剂胶囊(1)安慰剂片剂** (1)80mg缬沙坦胶囊(1)安慰剂片剂** 160mg
卡托普利单药治疗 (1)25mg卡托普利片剂**(1)安慰剂胶囊 (1)25mg卡托普利片剂**(1)安慰剂胶囊 (1)25mg卡托普利片剂**(1)安慰剂胶囊 75mg
联合治疗 (1)40mg缬沙坦胶囊+(1)25mg卡托普利片剂** (1)安慰剂胶囊+(1)25mg卡托普利片剂** (1)40mg缬沙坦胶囊+(1)25mg卡托普利片剂** 80mg缬沙坦+75mg卡托普利
**仅在第一次药物供应发药才以胶囊形式提供卡托普利和相配对的安慰剂。此后，卡托普利和相配对的安慰剂将以片剂提供。
表3.4.1-3步骤4剂量服药
治疗组 早晨(AM)剂量(#胶囊/片剂) 中午剂量(#胶囊/片剂) 晚间(PM)剂量(#胶囊/片剂) 每日总剂量
缬沙坦单药治疗 (1)160mg缬沙坦胶囊(1)安慰剂片剂** (1)安慰剂胶囊(1)安慰剂片剂** (1)160mg缬沙坦胶囊(1)安慰剂片剂** 320mg
卡托普利单药治疗 (1)50mg卡托普利片剂**(1)安慰剂胶囊 (1)50mg卡托普利片剂**(1)安慰剂胶囊 (1)50mg卡托普利片剂**(1)安慰剂胶囊 150mg
联合治疗 (1)80mg缬沙坦胶囊+(1)50mg卡托普利片剂** (1)安慰剂胶囊+(1)50mg卡托普利片剂** (1)80mg缬沙坦胶囊+(1)50mg卡托普利片剂** 160mg缬沙坦+150mg卡托普利
**仅在第一次药物供应发药才以胶囊形式提供卡托普利和相配对的安慰剂。此后，卡托普利和相配对的安慰剂将以片剂提供。
滴定标准
随机化后，应尽早以滴定步骤I开始试验药物治疗。治疗可于当天的任何时候开始(早晨、中午或晚间剂量)。只要满足滴定标准，也可于当天的任何时候开始上滴定(早晨、中午或晚间剂量)。
注意：对于在评定进入试验时正服用卡托普利25mg t.i.d.(或相当剂量的另一种ACE抑制剂或血管紧张素受体阻断剂)的患者及临床稳定的患者，可从步骤II而不是步骤I开始试验药物治疗。先前的ACE抑制剂或血管紧张素受体阻断剂治疗必须在随机化前至少12小时撤除。如果使用此加速滴定方案，则步骤II和步骤III的首次剂量不可为中午剂量。
试验药物治疗的上滴定标准为：
如果急性心肌梗死发作后72小时内，持续收缩期血压100mmHg，或者急性心肌梗死发作72小时后，持续收缩期血压＞90mmHg(必须以同一***重复测量，如仰卧位、坐位或站位)；
无低血压症状，如昏厥、***性眩晕、晕厥、头昏目眩；
血清肌酸酐必须265μmol/L(3.0mg/dl)并不可比基线(第一次访诊时的值)升高超过88.4μmol/L(1.0mg/dl)。如果血清肌酐升高超过221μmol/L(2.5mg/dl)，则不应继续进行步骤III。
仅在最初向步骤II、III及IV上滴定试验药物治疗前，才需检测并在CRF中记录血清肌酸酐。否则，此检测应留给研究者依照本地实践准则(local practice guideline)斟酌决定。
完成剂量滴定步骤的建议
只要患者在任何试验药物剂量增加前达到试验药物治疗上滴定的标准，每一滴定步骤的治疗持续期就将由研究者依据患者状况斟酌决定。不过，不应当早于随机化后的一天(第二天)前尝试步骤II的上滴定。此外，在同一天内只应尝试一次上滴定。
注意：对于在评定进入试验时正服用卡托普利25mg t.i.d.(或相当剂量的另一种ACE抑制剂或血管紧张素受体阻断剂)的患者、临床稳定的患者以及对于试验药物治疗开始与步骤II而不是步骤I的患者，只要满足上滴定的标准，研究者可以选择在12小时观察期后提前进行步骤III，而不必等待直至随机化的后一天。
在所有可能的情况下，研究者均应旨于出院前至少滴定试验药物剂量至滴定步骤III(对于大部分患者为第二次访诊)。如果这不可能，研究者应当尽所有努力至少完成滴定步骤II。只有在步骤II不能耐受或因为滴定标准未满足而不能进行时，方可接受滴定步骤I的患者出院。
如果患者不能耐受滴定步骤I，研究者应当在整个试验过程中继续重新试验此滴定步骤。应当尽所有努力以确保患者在整个试验过程中均接受治疗。
在每次评定时均应考虑上滴定，除非患者正处于步骤IV或永久中止了试验药物治疗。并非所有患者均将完成步骤IV，不过对于所有患者而言，其目标应为至3个月的评定时(第四次访诊)，患者至少应已尝试步骤IV。
在试验过程中的任何时候，如果患者不能耐受一特定剂量，例如假如出现症状性低血压或肾损伤，或由于同期的医疗状况或手术使试验药物治疗不能继续，则允许进行下滴定或暂时中断治疗。(同时参见章节3.3.3：中断或者中止治疗)
试验药物治疗的延续
在试验完成或提早终止后，将不再提供试验药物治疗。
3.4.2治疗分配
提供知情同意书并满足所有其他入组和排除标准的患者，将以1∶1∶1的比例随机分配至三个治疗组之一。
在中心使用24小时互动语音激活反应电话呼入***(Q-tone)完成患者至治疗组的分配。授权获得随机化信息的每个人都将分配一试验点识别编号(使用者标识)及唯一的定位编号(pin number)。在试验点呼叫Q-tone上，输入试验点和定位编号，并请求随机化患者，同时核实患者的资格，Q-tone***就将分配患者一个三位数字的患者编号，同时确定将发出的第一个药剂盒。在整个试验过程中，四位数字的试验点识别编号和三位数字的患者编号的组合可唯一地识别患者。当Q-tone***分配患者三位数字的识别编号时，认为患者已被随机化。
以药物编码号标识的试验药物治疗装存货将保存于相应试验点。该试验点可呼叫Q-tone以获取正确治疗装的药物编码号，以发放给患者。
3.4.3.设盲
通过提供相配对的缬沙坦和安慰剂胶囊以及相配对的卡托普利和安慰剂片剂(*胶囊)，以双重模拟方式维持试验盲性。在每此给药时，患者将服用一颗缬沙坦或安慰剂胶囊及一片卡托普利或安慰剂片剂(*胶囊)。
由Novartis药物供应管理部门使用经认证的***进行随机化，该***自动进行治疗组至随机化编号的随机分配。该随机化方案将由Novartis医疗信息处理和统计部门中的质量管理生物统计组进行审阅，并在批准后由其锁定。
在Q-tone***中，随机化编号将被用以联结患者识别编号和治疗装上的正确药物编码号。
随机化资料应严格机密保管，只有经授权的人员方可接触，直至破盲时。总结试验时，在所有编码破解报告(code break report)和未使用的药物供应返回Novartis后，才可决定进行任何紧急编码破解。只有在试验已经完成、数据文件已被核实且已确定违反试验方案时，药物编码方可破解并用于数据分析。在中期分析时，包含于该分析中的患者治疗分配资料将被传输至独立统计中心的独立的统计员处。数据将以半盲形式递交DSMB(治疗组A、B和C)。如果DSMB认为需要破盲，DSMB统计员将处理用于破盲的治疗破码方案的密封副本。在这种情况下，DSMB的破盲将于备忘录中存档。只有在试验已经完成同时数据也已分析后，方可得到DSMB备忘录。
欲了解紧急情况下个体患者破盲的紧急处理细节，请参见章节9.1.2。
3.4.4伴随治疗
在试验过程中的任何时候，应尽一切努力以避免使用如下药物：
试验药物以外的其他ACE抑制剂；
试验药物以外的其他血管紧张素受体阻断剂。
在例外情况下，研究者可能认为需要以开放标记的ACE抑制剂或血管紧张素受体阻断剂治疗来替换试验药物治疗。这样的行为过程应当仅极少需要，并通常极不赞成。在开始任何开放标记的ACE抑制剂或血管紧张素受体阻断剂治疗前，必须与试验协调中心医疗热线工作人员讨论当时的情形。任何经同意的开放标记治疗期必须限制到所需的最短时间，并在此后应尽可早重新换以试验药物治疗。
在进入试验前服用ACE抑制剂或血管紧张素受体阻断剂的患者符合随机化条件，只要末次剂量是在接受试验药物治疗前至少12小时服用即可。
也容许所有获准使用的其他药物。研究者应当遵从当地ACE抑制剂和血管紧张素受体阻断剂联合施用的准则。
必须指导患者告知研究者其所有伴随使用的药物，包括可用的那些非处方药。这些信息必须记录于患者表中(源文档)。心血管药、抗血栓药和抗糖尿病药、调脂药、激素替代治疗、避孕药以及非甾类抗炎药将根据药物类别记录于CRF。在非常罕见的认为需要开放标记ACE抑制剂或血管紧张素受体阻断剂的情况下，要求记录开始/终止日期。其他的施用原因、剂量以及开始/终止日期将不作记录。
3.4.5.治疗顺从性
在试验过程中，试验药物发放和返回、施用剂量以及访诊间隔的记录均于特定试验点存放。在试验点查巡过程中及试验结束时，将由现场监察员通过复核试验药物治疗记录及检查贴于CRF的试验药物标签的可撕下部分来检查药物核算。
3.5访诊日程和评定
3.5.1访诊日程
随机化当天将被视为第1天。
患者可于发生心肌梗死当天便随机化(必须于症状发作至少12小时后)或于症状发作后直至第十天中的任一天(包括第十天)随机化。
表3.5.1-1访诊日程
    访诊   1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12   13   14   15(1)   16(1)
  第1天              月(±15天)                          月(±20天)
 在第1天进行随机化：急性心肌梗死发作后12小时至10天   1  0.5(2)  1  3  6  9  12  16  20  24  28  32  36  40  44  48
 知情同意书   ×
 人口统计   ×
 病史   ×
 12-导联ECG评定(3)   ×
 心肌酶(3)   ×
 胸部X片(3)   ×
 左室收缩功能障碍评定(3)   ×
 入组/排除标准评定   ×
  记录killip分级   ×
  生命体征(血压和心率)和NYHA功能分级   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×
  终点标准评定   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×
  不良事件   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×
  检查滴定   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×
  药物发放   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×
  药物返回   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×
血清肌酸酐(当地实验室) ×   *   *   *   *   *   *   *   *   *   *   *   *   *   *   ×(4)
  所选择的辅助药物：   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×
  生活质量问卷(EuroQol)(5)   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×
  药物经济学评定   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×   ×
  试验完成表   ×(4)
(1)如果试验过程长于或短于此表中所示例的四年，访诊15方案可每隔四月重复直至试验完成，或者按照需要取消。在末次试验访诊时，将遵从所示的访诊16方案。
(2)在第15天或出院中较早的那一天进行访诊。
(3)证明患者适合入选本试验需要一项或多项这些检测(作为患者标准临床评定和护理的一部分，先于随机化进行)。
(4)在试验结束或提前中止治疗时。
(5)只有一部分患者需要生活质量问卷。
●于研究者的角度。只在步骤II、III或IV的最初滴定前需要。作为患者标准临床评定和护理的一部分的实验室检查结果应当用以评定潜在试验终点以及不良事件。
访诊方案
试验由两阶段组成：1)试验药物治疗开始和滴定阶段，和2)维持阶段。两阶段持续时间取决于患者状况和对试验药物治疗的反应。
随机化和启动试验药物治疗将在第1天的访诊1进行。对于大多数患者而言，此次访诊将住院进行。
剂量滴定和维持将于访诊2-16进行。
访诊2将于第15天或出院中首先到时的那一天进行。对于随机化时不住院的患者而言，访诊2将在第15天进行。
访诊3-16计划为门诊访诊，不过这取决于患者状况，也可能住院进行。这些访诊将于特定的时间点进行，不过也可有一些弹性。在第一年中，访诊可于方案所定日期的最多前或后15天进行。在后来的年份中，访诊可于方案日程所定访诊最多前或后20天进行。
注意：一个月指的是日历上的一个月，例如七月15至八月15。
当用于妊娠中第二和第三个三月时，直接作用于肾素-血管紧张素***的药物可对正处于发育的胎儿造成损害，甚至导致死亡。正使用可接受的节育方法(参见入组标准)的、以及没有进行外科绝育的绝经前妇女，在试验过程中应当定期检查以排除妊娠。如果检测到妊娠，则应当中止试验药物治疗并立即通知协调中心。
访诊1(第1天，随机化和启动试验药物治疗)
随机化前：
依照试验入组和排除标准，评定患者病史和当前状况。如果患者满足随机化条件：
获取知情同意书；
记录人口数据、病史，并根据药物类别记录伴随服用的药物(心血管药，抗血栓药和抗糖尿病药、调脂药、激素替代治疗、避孕药/装置、抗抑郁药以及非甾体抗炎药)；
记录随机化前最高killip分级。
记录心率、血压以及NYHA功能分级；
记录基线血清肌酸酐测定值(当地实验室检查)。
随机化患者。
随机化：
通过24-小时电话呼入***(Q-tone)随机化患者。于CRF中记录试验点编号、患者编号以及随机化的日期和时间。此日期将视为第1天，并作为计划后续访诊的参考。
随机化应当尽旱进行，不过应不旱于心肌梗死症状发作后12小时，并且也不晚于心肌梗死症状发作后10天。
随机化后：
在随机化后，应尽早给予患者试验药物治疗的首次剂量。如果由于任何原因，预计可能出现试验药物治疗的暂时性禁忌症，则应当据此延期随机化。
给以患者滴定步骤I的首次剂量并密切监测。在第2天早晨前，请勿滴定试验药物至滴定步骤II。
对于获得知情同意书后发生的、并怀疑与服用试验药物相关的任何严重不良事件，均应完成严重不良事件CRF(参见章节3.5.3：安全性评定，用于评定不良事件严重性以及用于确定不良事件与试验药物治疗之间关系中所使用的定义)。
访诊2(随机化后15天或住院出院中首先到时的那一天)
记录心率、血压以及NHYA功能分级。
从第2天起，继续章节3.4.1研究治疗和参考治疗中所述的滴定方案。
上滴定可于当天的任何时候进行(早晨、中午和晚间剂量)。自上次访诊起，记录每一滴定步骤。
记录血清肌酸酐(仅对初始滴定至步骤II、III和IV需要)。
对于自随机化后所发生的不良事件：
对于任何怀疑与服用试验药物相关的严重不良事件，均应完成严重不良事件CRF(参见章节3.5.3：安全性评定，用于评定不良事件严重性以及用于确定不良事件与试验药物治疗之间的关系中所使用的定义)；
于CRF及/或终点文档中记录未怀疑与试验药物治疗相关的严重事件；
于CRF中记录任何预先确定的安全性和耐受性参数事件(参见章节3.5.3：安全性评定)；
于患者试验表(源文档)中记录任何非严重不良事件；
评定并记录随机化后的潜在疗效和安全性终点；
计数返回的试验药物并完成试验药物记录表；
发放新试验药物并完成试验药物记录表；
记录伴随药物的药物类别；
让患者完成生活质量问卷(只对一部分患者需要生活治疗问卷)；
完成药物经济学评定。
访诊3(随机化后30天)
记录心率、血压以及NYHA功能分级；
继续章节3.4.1研究治疗和参考治疗中所示的滴定方案。上滴定可于当天的任何时候进行(早晨、中午和晚间剂量)；自上次访诊起，记录每一滴定步骤；
记录血清肌酸酐(只对初始滴定至步骤II、III和IV需要)。
对于自上次访诊后所发生的不良事件：
对于任何怀疑与服用试验药物相关的严重不良事件，均应完成严重不良事件CRF(参见章节3.5.3：安全性评定，用于评定不良事件严重性以及用于确定不良事件与试验药物治疗之间的关系中所使用的定义)；
于CRF及/或终点文档中记录未怀疑与试验药物治疗相关的严重事件；
于CRF中记录任何预先确定的安全性和耐受性参数事件(参见章节3.5.3：安全性评定)；
于患者试验表(源文档)中记录任何非严重不良事件；
评定并记录上次访诊后的潜在疗效和安全性终点；
计数返回的试验药物并完成试验药物记录表；
发放新试验药物并完成试验药物记录表；
记录伴随药物的药物类别；
完成药物经济学评定。
访诊4至15(访诊4、5、6和7将于随机化后3、6、9和12个月进行，后续访诊将每隔4个月进行，直至试验完成。)
记录心率、血压以及NYHA功能分级；
继续章节3.4.1研究治疗和参考治疗中所示的滴定方案，上滴定可于当天的任何时候进行(早晨、中午和晚间剂量)，自上次访诊起，记录每一滴定步骤；
记录血清肌酸酐(只对初始滴定至步骤II、III和IV需要)；对于自上次访诊后所发生的不良事件：
对于任何怀疑与服用试验药物相关的严重不良事件，均应完成严重不良事件CRF(参见章节3.5.3：安全性评定，用于评定不良事件严重性以及用于确定不良事件与试验药物治疗之间的关系中所使用的定义)；
于CRF及/或终点文档中记录未怀疑与试验药物治疗相关的严重事件；
于CRF中记录任何预先确定的安全性和耐受性参数事件(参见章节3.5.3：安全性评定)；
于患者试验表(源文档)中记录任何非严重不良事件；
评定并记录上次访诊后的潜在疗效和安全性终点；
计数返回的试验药物并完成试验药物记录表；
发放新试验药物并完成试验药物记录表；
记录伴随药物的药物类别；
在访诊5、7、9、10及此后的每一年，均让患者完成生活质量问卷(只对一部分患者需要生活治疗问卷)；
完成药物经济学评定。
访诊16(末次访诊，第48月和试验结束时)
记录心率、血压以及NYHA功能分级；
记录血清肌酸酐；
对于自上次访诊后所发生的不良事件：
对于任何怀疑与服用试验药物相关的严重不良事件，均应完成严重不良事件CRF(参见章节3.5.3：安全性评定，用于评定不良事件严重性以及用于确定不良事件与试验药物治疗之间的关系中所使用的定义)；
于CRF及/或终点文档中记录未怀疑与试验药物治疗相关的严重事件；
于CRF中记录任何预先确定的安全性和耐受性参数事件(参见章节3.5.3：安全性评定)；
于患者试验表(源文档)中记录任何非严重不良事件；
评定并记录上次访诊后的潜在疗效和安全性终点；
计数返回的试验药物并完成试验药物记录表；
无进一步的试验药物发放患者；
记录伴随药物的药物类别；
让患者完成生活质量问卷(只对一部分患者需要生活治疗问卷)；
完成药物经济学评定；
完成CRF的试验完成表。
由于任何原因而永久中止双盲试验药物治疗的患者，如于所有可能，均应完成方案所规定的访诊，直至试验结束或死亡。此类患者于中止治疗后访诊时，将不再发放试验药物。如为已证明的原因患者不能前来随诊访诊，允许电话随访。研究者必须致力于在所有患者中尽可能地完成随访，其中包括，至少包括患者的生命状况。在达到所需的主要终点数目时，试验将结束。这可发生于第48月前或后。如果试验于第48月前结束，将完成所有患者的访诊16所列的访诊步骤。如果试验超过第48月，将每四月完成访诊15所列的访诊步骤，直至试验结束，届时将完成访诊16所列的访诊步骤。
3.5.2疗效评定
需要将潜在主要或次要疗效终点归档以提交终点委员会(EndpointCommittee)。终点委员会将依据事先所确定的定义以及本试验方案裁定死亡原因和所选次要终点。终点裁定过程和定义以及用于主要和次要终点的所需文档均包含于终点手册(Endpoint Manual)中。
主要疗效参数(primary efficacy parameter)
主要疗效参数为所有原因所致的死亡率(至发生死亡时间)。次要疗效参数(secondary efficacy parameter)
次要疗效参数如下：
所有原因(非计划的以及选择性的)所致的住院；
所有原因所致的死亡率以及所有原因所致的住院；
因心衰住院(定义为需要或发生于任何入院或卫生保健机构中停留过夜的、使用心肌收缩剂、利尿剂或血管扩张剂非计划的静脉内治疗新发或加重的心衰)；
所有原因所致的死亡率和心衰住院；
心血管病死亡率(定义为猝死、或复发心肌梗死、心衰、心血管手术、卒中或其他心血管病因所致的死亡)；
心血管病死亡率和心衰住院；
心血管病死亡率、心衰住院以及复发非致死性心肌梗死；
心血管病死亡率、心衰住院、复发非致死性心肌梗死以及冠脉重建手术(定义为非计划及选择性的经皮冠脉血管成形术、支架、其他经皮冠脉重建术以及冠脉分流术)；
心血管病发病率(定义为心衰住院、因非致死性复发心肌梗死、不稳定心绞痛、因心脏复苏的心脏停搏、卒中、短暂性缺血发作的非计划性住院、其他心血管病相关的非计划性住院)；
所有原因所致的死亡率和心血管病发病率；
心血管病死亡率和心血管病发病率；
猝死和因心脏复苏的心脏停搏；
致死性和非致死性复发的心肌梗死；
冠脉重建手术；
心血管手术(定义为冠脉重建术、充血性心衰的心血管手术、心脏移植或其他血管手术)；
在30天时的所有原因所致的死亡率。
3.5.3安全性评定
安全性评定由监测和记录预先确定的安全性和耐受性终点(参见下文)、所有严重的不良事件以及生命体征的规律测定组成。
作为患者标准评定和护理一部分的所有安全性评定结果，均应保留于患者试验表中(源文档)。
预先确定的安全性和耐受性参数：
下述预先确定的安全性和耐受性终点为已知的卡托普利和/或缬沙坦的副作用，所有患者发生这些不良事件的信息均将被收集并记录于CRF。
症状性低血压
症状性低血压定义为下述其一：伴随有症状(例如眩晕、晕厥、发汗)的低血压(包括首剂低血压)，或导致剂量减低或暂时中断或永久中止试验药物治疗的持续性低血压。这一症状不被视为使研究者破盲试验药物治疗的原因。不过DSMB将会复核这些事件的发生率，同时如果认为需要，可以进行破盲。
肾功能障碍
肾功能障碍定义为下述其一：肾衰死亡、需要长期透析或肾移植的终末期肾病，或者导致暂时中断或永久中止试验药物治疗的血清肌酸酐升高。这一症状不被视为使研究者破盲试验药物治疗的一个原因。不过DSMB将会复核这些事件的发生率，同时如果认为需要，可以进行破盲。
干咳
干咳为特征性的干、持续咳嗽，并且偶为突发性。在和血管紧张素***抑制相关时，其通常于治疗开始1周至6个月之间发生。此干咳不是可产生痰的咳嗽，也非可明确病因如病毒性支气管炎和肺充血的干咳。此症状不被视为使研究者破盲试验药物治疗的一个原因。不过DSMB将会复核这些事件的发生率，同时如果认为需要，可以进行破盲。
血管源性水肿
血管源性水肿以鼻、咽喉、口、声门、喉、唇和/或舌的快速肿胀为特征。在与血管紧张素***抑制相关时，此罕见事件明显非剂量相关，并通常发生于治疗的第一周，常常于首剂后的起初数小时内。气道梗阻以及呼吸窘迫可导致死亡。此时，试验药物治疗必须永久中止，研究者可考虑试验药物的破盲。DSMB将会复核这些事件的发生率，同时如果认为需要，可以进行破盲。
一旦停用ACE抑制剂或血管紧张素受体阻断剂，血管源性水肿通常于数小时内消失；其间，应保护患者气道，并且如果需要，应当施用肾上腺素或抗组胺药和/或皮质类固醇。
不良事件
如果不良事件满足以下标准，则其将被记录于CRF或严重不良事件表中：
主要和次要疗效参数(如章节3.5.2中所述)；
前面章节中所述的预先确定的安全性和耐受性参数(已知的卡托普利和/或缬沙坦副作用)；
严重的不良事件(如下述章节所述)；
其他非严重性不良事件将不被收集于CRF中。不过，关于所有不良事件的信息，无论是患者主动提供还是研究者提问发现，或者通过体检、实验室检查或其他方法察觉，都将记录于患者试验表中(源文档)，同时将访诊这些事件并进行合理治疗。不良事件为开始试验治疗后所发生的任何不合需要的症状、体征或医疗状况，即使该事件不认为与治疗有关。治疗开始前所存在的医疗状况/疾病只有在开始治疗后加重了，方可被认为是不良事件。异常的实验室检查值或检测结果只有在其诱发临床体征或症状、或需要治疗或治疗改变时，方可构成不良事件。
严重不良事件(SAE)
严重不良事件通常定义为如下的不幸(不利)事件：
1.致死性或威胁生命，
2.需要或延长住院，
3.明显的或永久性的残废或丧失能力，
4.构成先天畸形或先天缺损，
5.医学上有意义(可危害试验对象并可需要药物或外科干预以预防上述后果发生)。
如下情况下所发生的住院事件不认为是严重不良事件：入组临床试验前经计划的住院；基于急诊、门诊病人所发生的，并最终没有入院的住院(除非满足以上严重事件的标准)；为所研究适应症的正常治疗或监测的一部分，并且不与任何病情恶化相关的住院。
施用试验药物与发生不良事件之间的关系被描述为属于仅两种类型之一，要么是研究者所怀疑的，要么是研究者所不怀疑的。
不良事件与试验药物之间的关系
不怀疑的 临床事件与试验药物给药之间的暂时关联不太可能构成因果关系，或者其他药物、治疗干预或基础病情为所观察事件提供充分解释。
所怀疑的 临床事件与试验药物给药之间的暂时关联可能构成因果关系，并且其他药物、治疗干预或基础病情不能为所观察事件提供充分解释。
为确保患者的安全，研究者所怀疑的每一与试验药物治疗有关的严重不良事件均必须于获悉事件发生后24小时内上报至试验协调中心。
研究者未怀疑与试验药物治疗有关的严重不良事件也将同CRF和/或终点文档一起上报至协调中心。
欲了解完成和返还严重不良事件报告表至试验协调中心的详细指导，请参见章节9.1.1：严重不良事件快速通报指导。
实验室评定
在访诊1、试验结束或永久中止试验药物治疗时、以及在开始步骤II、III及IV试验药物治疗的上滴定前，进行血清肌酸酐检测。
除血清肌酐外，无需其他实验室检测。应当依照患者通常护理所要求进行实验室检测，且如可能将结果应纳入患者试验表中(源文档)。如果需要特定的实验室检测值以评定潜在终点时，该值应包含于递交至终点委员会的患者试验记录中。
每一参与中心将使用其当地实验室以用于实验室检测评定。不采用中心实验室。当地实验室检测的正常范围供特别中心患者作参考。如果在试验过程中，患者于非参与中心住院，当地的实验室检测以及该医院的正常范围将被考虑用于此次住院。
生命体征
在访诊1时，记录随机化前的最高Killip分级。
每次访诊时均测量心率和血压。同时在每次上滴定前(参见章节3.4.1：研究治疗和参考治疗)测量血压并监测治疗的耐受性。
在每次访诊时，记录纽约心脏学会(NYHA)功能分级。
特殊检测
可能需要心肌酶以及12导联ECG、胸部X片、超声心动图、放射性核素心室造影或心室对比血管造影的结果以确认患者符合本试验的要求。在需要作为患者标准临床评定和护理一部分时所进行的这些检测的检测结果应包含于患者试验表中(源文档)。如果需要特定的检测结果以进行潜在终点评定，该值应包含于递交至终点委员会的患者试验记录中。
3.5.4药物水平和药物动力学评定
没有计划进行药物水平和药物动力学评定。
3.5.5资源利用和生活质量评定
在试验过程中需追随的资源利用参数包括：
住院患者住院；
门诊患者至卫生保健提供者的访诊；
门诊患者心血管手术。
将利用EruoQol仪器进行生活质量评定(21-23)。此两件式仪器由一六项功能状况评定装置和一测温可视模拟标尺组成。EruoQol可由患者自行操纵。生活质量评定将于一部分随机患者中进行。
4.试验实施中的方案修正及其他变动
4.1.方案修正
将以修正的形式对方案进行变动(除微小管理变动外)。基于其对中期试验数据的审核，DSMB将有权建议对方案进行修正。执行委员会将审核并批准所有的方案修正。在实施前，将按要求由当地***门和伦理审核委员会审核并批准所有修正(参见章节9.2.1：方案变动)。
4.2试验实施中的其他变动
不允许在试验实施中进行变动。试验实施中的任何无法预料的变动均将记录于临床试验报告中。
5.数据管理
5.1数据收集
研究者必须将方案所需信息输入至病例报告表(CRF)。现场监察员将审核CRF的完整性和准确性，并指导试验点人员进行任何所需的矫正或补充。
CRF将被转交至试验数据管理中心。同时在研究点也将保留一份CRF副本。一旦数据管理中心收到CRF，将记录收讫，同时CRF也将转交至负责的数据管理人员以进行处理。
支持主要和次要终点的文档将转交至数据管理中心以由终点委员会进行裁定。同时所需文档概述于终点手册中。
5.2.数据库管理和质量控制
本试验的数据库管理和质量控制由美国NC，Durham，Duke临床研究所负责。
使用带有第二次输入确认的双重数据输入方法将来自CRF的数据项目输入至试验数据库中。文本项目(例如备注)将只输入一次，并对照CRF人工核对。
随后，数据管理人员将使用确认程序和数据库列表所生成的出错信息，对输入数据库的信息进行***核对。明显的错误将由数据管理中心人员进行矫正。其他错误、遗漏或疑问将被输入数据查询表(query form)，并将数据查询表返回至研究点以解答。在数据管理中心收到研究者的答复后，解答结果将被输入数据库中。同时，所签发数据查询表的一份副本也将与CRF一起保存。在试验过程中，将于指定的时间对所有关键的安全性及疗效数据进行质控审计。
使用标准密码簿MEDDRA对同时存在的疾病和不良事件进行编码。同时使用标准药典WHO DRL对伴随使用的药物进行编码。
在宣布数据库完全并准确后，将锁定并开放数据库。此后数据库的任何变动只可通过临床试验领导者、试验统计员以及数据管理人员之间的共同书面同意方可进行。
6.统计方法
6.1.所采用的统计方法
所研究的主要假设为，是否缬沙坦优于卡托普利(“优效性”)还是与卡托普利同样有效(“非劣效性”)，以及是否卡托普利和缬沙坦的组合优于卡托普利单药治疗。这些主要疗效的比较变量为至发生死亡时间，同时使用Cox回归分析对假设进行检验(具体见章节6.1.5)。同时也使用Cox回归分析对次要疗效变量进行检验。
数据将由Nocartis进行分析。在出版或展示前，研究者所独立进行的任何数据分析均应提交至Novartis。
来自参与此方案的所有中心的数据均将被合并，这样可得到足够的患者数目以用于分析。
依照人口统计学及基线特征、疗效观察及测定以及安全性观察及测定对数据进行总结。
6.1.1人群
主要分析人群
主要分析人群将由接受试验药物治疗的所有随机化患者组成。在基于此人群的分析中，直至试验完成及包括试验完成时所发生的所有事件均将包含于分析中，而不管事件发生于双盲治疗永久中止前或后。
符合方案(per-protocol)人群
符合方案人群将由所有满足关于已患有急性心肌梗死的方案入组标准(参见章节3.3.2)以及至少接受一次试验药物治疗滴定步骤II的患者(参见章节3.5)组成。
在符合方案时间至事件发生(per-protocol time-to-event)分析中，如果患者永久中止双盲治疗并且至病例报告表中所指示的永久中止日期时事件也未发生的话，则不管中止治疗的原因为何，均将患者的至事件发生时间视为经审查的该日期。因此，先于永久中止治疗前所发生的事件将作为未审查事件包含于符合方案分析中，同时于中止治疗后所发生的事件将不被包括。
对于暂时中止双盲治疗的患者及中断时间持续连续两次访诊的患者来说，第二次连续访诊前所发生的事件将作为未审查事件包含于符合方案分析中，同时第二次连续访诊后所发生的事件将不被包括。
此外，对于未永久中止试验治疗的患者来说，患者将被认为其在两次连续访诊时，于病例报告表中所示的任何试验点，经审查其已接受除试验药物以外的ACE抑制剂或血管紧张素受体阻断剂治疗(审查将被认为于两次连续访诊的第二次时已经发生)。
主要和次要分析人群：
使用主要分析人群，对卡托普利与缬沙坦的优效性和非劣效性比较，及其组合与卡托普利的优效性比较，进行主要疗效变量分析。为评定获自使用主要分析人群所进行分析的结果的灵敏度，也将使用符合方案人群及所有随机化患者集来进行这些每一比较。如需要，也可考虑主要变量的其他灵敏度分析。
所有次要变量也将使用主要分析人群来进行分析。
心血管病死亡率(如章节3.5.2中所定义)也将使用符合方案人群进行分析。
用于中期分析的数据组：
依照中期分析计划(参见章节6.1.7)所进行的治疗方法的正式比较将基于主要分析人群，并将包含每一中期分析所定义的截止日期前所随机化的患者。其他可能使用不同人群的分析，将以独立DSMB所输入的资料定义并于DSMB手册中归档，待任何中期数据的首次分析前签发。
6.1.2背景及人口统计学特征
将根据治疗组别为主要分析人群提供合适的概括统计，同时也将根据治疗组别和国家为人口统计学和病史特征、以及访诊1所测定的Killip分级、血压和心率提供合适的概括统计。对于这些变量，将同时提供来自治疗组间比较的P值(这些P值是为描述性目的提供，并将不被认为可为确定应包含于统计分析模型中的因素定义任何正式依据)。
6.1.3试验药物治疗
暴露于试验药物治疗持续期的概括统计将根据治疗组别进行计算，同时，如果合适，可根据治疗组别和剂量水平进行计算。
6.1.4伴随治疗
如果合适，也将提供概括统计。未计划正式分析。
6.1.5疗效评定
主要疗效变量
主要疗效变量为至发生死亡时间。每一未存活患者均将计算死亡日期和随机化日期之间的差额作为此变量。
多重比较的调整：
如果发现缬沙坦单药治疗优于卡托普利或与其同样有效，或如果发现缬沙坦和卡托普利的组合优于卡托普利的话，将完成试验的主要目的。为维持这些检测的总体(global)显著性水平0.05，将使用0.0253的整体(overall)显著性水平(Sidak调整)；对于优效性假设将进行双侧检验，对于非劣效性假设将进行单侧检验。注意，基于使用封闭检验法(closed testprocedure)，同时检验缬沙坦单药治疗对卡托普利的优效性和非劣效性不需要其他的显著性水平调整(24)。
卡托普利相对缬沙坦的比较
对卡托普利和缬沙坦之间的主要比较，显著性假设及非劣效性假设均将正式研究。
对于优效性比较，其虚无假设为卡托普利和缬沙坦之间的风险比(死亡率的危险比)等于1，相对的对立假设为风险比不等于1：
H0：λ2/λ1＝1    相对    H1：λ2/λ1 1
其中λ1和λ2分别为卡托普利和缬沙坦的危险率。
为检测缬沙坦是否至少与卡托普利同样有效，其虚无假设为卡托普利和缬沙坦之间的风险比至少为1+Δ，相对的对立假设为风险比小于1+Δ：
H0：λ2/λ1  1+Δ    相对H1：λ2/λ1＜1+Δ
其中Δ为两种治疗可被认为等效时所处的可接受范围，并被定义为0.13。
选择此值基于AIRE、TRACE和SAVE试验的荟萃分析(4，8-10)，该分析显示ACE抑制剂相对于安慰剂其估计的危险比获益为22.5％，95％置信区间为14.4％至29.8％(参见章节3.2)。因此，使用□＝0.13可确保如达到检验标准时，即使在病情加重时，也将证明缬沙坦较安慰剂有显著益处，同时还可证明已保持了近一半的ACE抑制剂所估计的益处。还可进一步估计，可达到此标准的所观察到的最低有效获益将不会较卡托普利差3％。因此，为声称缬沙坦与卡托普利同样有效，则缬沙坦所预计的危险将小于卡托普利，或其危险不高于卡托普利的3％(对应于例如试验过程中的观察总死亡率，卡托普利为20％，缬沙坦为20.6％)。
卡托普利和缬沙坦的组合与卡托普利的比较：
对卡托普利和缬沙坦的组合与卡托普利之间的主要比较，将进行优效性检验。其虚无假设为联合治疗和卡托普利单药治疗之间的风险比(危险比)等于1，相对的对立假设为风险比不等于1：
H0：λ3/λ1＝1    相对    H1：λ3/λ1 1
其中λ1和λ3分别为卡托普利和该组合的危险率。
对于有关该组合与缬沙坦之比较的次要目标，其假设也经类似定义。
统计模型：
对于涉及主要变量的比较，以及对于其他至发生事件时间的变量，将使用Cox回归模型进行分析。用于每一比较的主要分析模型将包含治疗组别、年龄(作为连续的协变量)以及早先心肌梗死的发生。将考察治疗方法风险函数(即恒定的危险比)的成比例性假设，并且也将考虑任非成比例性主要分析结果的含义。还将进行补充的对数轶(logrank)检验。还将进行探索性分析以寻找其他潜在的重要预后因素的影响。
疗效标准：
使用主要分析人群以及主要变量的Cox回归分析，同时使用2.53％的双侧检验水平，如果缬沙坦单药治疗方法与卡托普利单药治疗方法之间的差异统计学显著支持缬沙坦，则将认为缬沙坦单药治疗优于卡托普利单药治疗。
如果缬沙坦并未显示优于卡托普利，并且如果其危险比的置信区间上限低于1.13(得自Cox回归评估并使用2.53％的单侧显著性水平)，则将认为缬沙坦至少与卡托普利同样有效。
使用主要分析人群以及主要变量的Cox回归分析，同时使用2.53％的双侧显著性水平，如果卡托普利和缬沙坦联合治疗方法与卡托普利单药治疗方法之间的差异统计学显著支持联合治疗，则将认为卡托普利和缬沙坦的组合优于卡托普利。
探索性亚组分析
对于主要变量以及复合死亡、再梗死、心衰住院，将提交描述性概要，同时将酌情考虑探索性分析以考察亚组中不同治疗效果的可能性。亚组通过如下因素定义：年龄、性别、种族、MI前、高血压病史、糖尿病、高脂血症或吸烟、随机化时间、Killip分级、梗死部位和类型、先于或于所指明的心肌梗死时进行的冠脉血管重建手术、LV功能障碍或心衰的证据以及于随机化前使用β阻断剂、阿司匹林、ACE抑制剂或ARB或抗血栓药。
次要疗效变量
次要疗效变量如章节3.5.2中所定义。对于所有复合终点(compositeendpoint)，结果变量定义为发生至少一件复合事件，而不管是否在试验过程中发生多于一件复合事件；因此，每一患者在分析中只计数一次。
次要疗效变量分析
次要变量分析将基于主要分析人群；同时使用符合方案人群另外进行心血管病死亡率分析。使用为主要变量所定义的相同的Cox回归模型对每一次要疗效变量进行分析。可酌情考虑可能探寻每一患者发生多重事件的另外的随访分析。
主要及次要疗效变量的概括统计及频率分布：
对于所有主要及次要疗效变量，至试验完成时发生事件患者的百分比以及在双盲治疗过程中所发生事件的百分比将根据治疗组别提呈。如上所述，也为定义关键亚组的变量的各水平提交根据治疗组别划分的总死亡率。
对于至发生事件时间变量，将提供根据治疗组别划分的Kaplan-Meier存活几率曲线。
6.1.6安全性评定
安全性评定主要基于预先确定的安全性和耐受性参数的发生频率以及研究者所怀疑与试验药物治疗有关的严重不良事件。其他安全性数据(例如生命体征)也将酌情考虑并进行总结。
通过提呈发生任何严重相关不良事件、每一身体***中发生严重相关事件以及发生单个严重相关不良事件的患者的数目和百分比，对每一治疗组总结研究者所怀疑与试验药物治疗有关的严重不良事件。
6.1.7中期分析
将进行主要疗效终点的两次正式中期分析。第一次和第二次中期分析的截止日期将相对于试验完成前的目标死亡总数而大约等距间隔。因此，中期分析计划与报导900及1800例死亡时间最近的DSMB会议同时进行。对于每次中期分析，所分析的数据组将由主要分析人群中截止日期前经随机化的所有患者组成。
具有Lan-DeMetsα消费函数的O’Brien-Fleming界值法将被用以确定显著性标准。将使用2.53％的累积双侧显著性水平以显示治疗方法的三种两两比较的正式统计学显著性。由于死亡率信息将被供给独立DSMB用于每年两次的安全性回顾，因此用于中期和最终分析的O’Brien-Fleming界值法标准也将为这些安全性分析进行调整。如果于中期分析时，交叉事先所规定的界显示组间显著性差异，则可试验提早停止，或者中止某项治疗方法。
估算每对治疗方法之间可能获得显著差异的概率的条件概率计算，也将与正式疗效分析一起进行计算，以作为DSMB作决定的附加指导原则。如果存在卡托普利获益超过其他两种治疗方法的强烈趋向，则这些计算将允许DSMB考虑严格性低于正式界值的标准。
未定义基于中期分析确定缬沙坦相对卡托普利的非劣效性的标准。
中期分析将于Novartis外通过独立的统计中心进行，并且通过独立的DSMB对结果进行复核。研究者、Novartis雇员以及其他涉及试验执行和最终试验结果分析的人员，或者与试验中心有接触的人员，直至作出所有监测决策并且资料库被锁定用于最终分析前，均将保持对治疗编码及中期分析结果的不知情。
如果于中期分析时，交叉事先所规定的界显示组间的显著性差异，则试验可提早停止，或者中止某项治疗方法。如果试验被提早终止，则最终报告及分析将包括所有资料(不仅仅只是可用以进行中期分析、所基于作出中止试验决定的资料)。
6.1.8其他课题
药物经济学资料
对于三种治疗方法的每一种，均评定其住院信息、住院天数、门诊患者心血管手术数以及总住院天数。分析将包括每种资源种类的描述性统计。将进行合适的检验以确定是否组间资源利用有差异。资源使用分析将自临床试验报告分别归档。
生活质量资料
生活质量评定是此计划在一些特定国家中的一个完整的子试验。治疗组间的EuroQol评分分析将包括每一治疗方法的描述性统计。治疗方法间的比较将基于使用基线EuroQol评分作为协变量的协方差分析(ANCOVA)。生活质量分析结果将自临床试验报告分别归档。
6.2.样本大小及把握度
在样本大小的计算中，使用卡托普利患者的年死亡率假定为6.9％；这基于AIRE、SAVE及TRACE试验的结果以及类似高危人群的使用(4，8-10)。
优效性假设的把握度：
假设为缬沙坦加卡托普利的组合超出卡托普利单药治疗的益处可以是减低死亡风险15％至17.5％，即λ3＝kλ1，其中k为0.825至0.85。使用0.0253的双侧显著性水平，并在这些两种治疗方法中获得总共1700例主要事件，将使检测到死亡风险降低17.5％具有95.4％的把握度，使检测到死亡风险降低15％具有85.9％的把握度(这些计算反映了所计划的O’Brien-Fleming中期分析方案的2％调整)。相同的把握度结果也应用于证明在关于缬沙坦益处相同假设下的缬沙坦超出卡托普利的优效性。因此，认为在缬沙坦和卡托普利单药治疗组中需要1700例事件方可提供检验优效性假设的足够把握度。
非劣效性假设把握度：
如果缬沙坦的实际益处位于0-2.5％的范围，则希望非劣效性比较具有足够的把握度以证实缬沙坦与卡托普利同样有效。使用0.0253的单侧显著性水平，如果缬沙坦实际上好于卡托普利2.5％，则这些两种治疗方法中总共1850例主要事件将可提供88.1％的把握度，如果这两个治疗组中死亡率风险相同，则可提供74.0％的把握度。
样本大小确定
根据前述两段中的信息，总共
1/2(1700+1850+1850)＝2700例事件将可提供确定主要目标的足够把握度(因为非劣效性假设所需的事件数目略大，因而用以确定优效性的把握度将较上述所规定的略大)。假设对应于以上涉及的6.9％年死亡率的对照组危险率、18个月长的征募期、48个月的试验总持续时间、以及为解决中途退出及中期分析所作的约7.5％的增长，则总共需要入选14,500名患者(约每治疗方法4833名)。
试验完成的定义
试验被计划为最大信息试验(maximum information trial)，即试验持续时间取决于总共三个治疗组内事先所规定的2700名患者死亡。试验时间的实际长度将取决于所观察到的死亡率、患者增长率以及增长期的长度，预期约4年。如果在试验持续6年后仍未观察到所需的事件数目，则将结束试验并认为试验完成。
7.值得注意的实验室检测值标准、特殊方法以及量度
7.1临床值得注意的实验室异常标准
除访诊日程中所规定血清肌酸酐外(参见章节3.5.1)，常规实验室测定结果将不记录于CRF中。可能需要作为患者标准护理及评定一部分所获得的实验室检测值，以支持怀疑与试验药物治疗有关的严重不良事件或试验终点事件的发生，并且这些实验室检测值应当保存于患者试验表中(源文档)。
7.2特殊方法及量度
将使用EuroQol仪器(21-23)以评定生活质量。
8.参考文献列表
Pfeffer，MA.“ACE抑制剂用于急性心肌梗死”，N Engl J Med 1995；332：118-120。
“ACE-抑制剂心肌梗死协作组：ACE-抑制剂用于早期治疗急性心肌梗死：随机试验中100000名患者个体资料的***性回顾”，Circulation 1998；97：2002-2212。
Pfeffer MA.“ACE抑制剂用于急性心肌梗死：患者选择和时间安排”[Editorial].Circulation 1998；97：2192-2194。
Flather MD、Kober L、Pfeffer MA、Torp-Pedersen C、Hall AS、MurrayG、Ball SG、Braunwald E、Yusuf S.“急性心肌梗死后长期ACE抑制剂治疗试验(SAVE、AIRE和TRACE试验)中单个患者数据的荟萃分析”(摘要)，Circulation 1997；96：I-706。Ryan TJ、Anderson JL、Antman EM等，“急性心肌梗死患者的ACC/AHA治疗指导原则：一份来自美国心脏病学会/美国心脏协会实践指南专题研究组的报告(A report of the American College of Cardiology/American HeartASSociation Task Force on Practice Guidelines)(急性心肌梗死治疗委员会)”.J Am Coll Cardiol 1996；28：1328-1428。
“欧洲心脏病协会急性心肌梗死专题研究组：急性心肌梗死：住院前和住院治疗”，Eur Heart J 1996；17：43-63。
Hennekens CH、Albert CM、Godfried SL、Gaziano JM、Buring JE.“来自临床试验的证据：急性心肌梗死的附属药物治疗”，N Engl J Med 1996；335：1660-1667。
Pfeffer MA、Braunwald E、Moy等代表SAVE研究人员，“卡托普利对心肌梗死后患左室功能障碍患者的死亡率和发病率的影响：存活率和心室放大试验的结果”，N Engl J Med 1992；327：669-677。急性梗死雷米普利功效(AIRE)研究的研究人员，“雷米普利对具有临床心衰征候的急性心肌梗死存活者的死亡率和发病率的影响”，Lancet 1993；342：821-828。
Kober L、Torp-Pedersen C、Carlsen JE等人代表群多普利Cardia评价(TRACE)研究组，“血管紧张素转换酶抑制剂群多普利在心肌梗死后左室功能障碍患者中的临床试验”，N Engl J Med 1995；333：1670-1676。Heusch G、Rose J、Ehring T，“ACE抑制剂在心肌缺血/再灌注中的心脏保护作用”，Drugs 1997；54 Suppl.5：31-41。
Remme WJ，“缓激肽介导的ACE抑制剂的心血管保护作用：一种新的抗缺血治疗？”，Drugs 1997；54 Suppl.5：59-70。
Materson BI，“血管紧张素转化酶抑制剂在奎那普利抗高血压治疗中的不良作用”，Am J Cardol 1992；69：46C-53C。
Pitt B、Segal R、Martinez FA等人，“洛沙坦相对卡托普利在65岁以上心衰患者中的临床试验(在老龄患者中评价洛沙坦，ELITE)”，Lancet 1997；349：747-752。
Pfeffer MA、Hennekens CH代表HEART研究执行委员会，“问题得以解决：早期中止HEART试验的根本原因”，Editorial.Am J Cardiol 1995；75：1173-75。
“临床试验统计学指导原则”，CPMP/ICH/363/96.第4阶段，协调指导原则，1998年2月5日。
Garg R、Yusuf S代表ACE抑制剂试验协调组，“心衰患者血管紧张素转化酶抑制剂随机试验的死亡率和发病率概述”，J Am Med Assoc 1995；273：1450-56。
ISIS-4协作组，“ISIS-4：在58050名疑患急性心肌梗死患者中评价早期口服卡托普利、口服单硝酸酯和静脉注射硫酸镁的随机析因试验”，Lancet1995；345：669-85。
中国人心脏病研究组，“13634名疑患急性心肌梗死患者口服卡托普利/安慰剂：来自中国人心脏病研究(CCS-1)的中期报告”，Lancet 1995；345：686-87。
Califf RM、Woodlief LH.“实效和机理试验”，Europ Heart J 1997；18：367-370。
EuroQol Group，“EuroQol，一种评价与健康相关生命质量的新途径”，Health Policy 1990；199-208。
Schulman KA、Glick HA、Buxton M等人，“FIRST研究的经济学评价：多国III期临床试验的前瞻性分析设计”，Controlled Clinical Trial 1996；17：304-315。
Schulman KA、Buxton M、Glick HA等人，“FIRST研究的经济学评价结果：多国前瞻性经济学评价”，International Journal of TechnologyAssessment in Health Care 1996；12(4)：698-713。
Morikawa T和Yoshida M.“有用的III期试验检验方法：组合的优效性和等效性检验”，Journal of Biopharmaceutical Statistics 1995；5：297-306。Lan KKG和DeMets DL.“Discrete sequential boundaries for clinicaltrials”，Biometrika 1983；70：659-663。
以上实施例阐述了上述本发明，但是它们并不旨在以任何方式限制本发明的范围。在此所提及的所有出版物和专利均如同全文列出在此引入作为参考。

Claims (10)

1.血管紧张素II受体阻断剂(ARB)或其药学可接受的盐与β-阻断剂或其药学可接受的盐的组合在制备用于治疗心肌梗死后患者的心血管疾病的药物中的用途。
2.权利要求1的用途，其还包括一种或多种另外的抗高血压剂。
3.权利要求2的用途，其中，另外的抗高血压剂为血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和/或利尿剂。
4.根据任一前述权利要求的用途，其中，所述药物用于治疗正常血压患者或者血压通过施用单独或与ARB或β-阻断剂以外的另外的抗高血压剂组合的ARB或β-阻断剂被充分控制的患者。
5.根据任一前述权利要求的用途，其中心肌梗死并发有左室功能障碍或心衰。
6.根据任一前述权利要求的用途，其中ARB为缬沙坦或其药学可接受的盐。
7.根据任一前述权利要求的方法，其中β-阻断剂选自阿替洛尔、美托洛尔和***。
8.ARB在制备用于任一前述权利要求的方法的药物中的用途。
9.β-阻断剂在制备用于任一前述权利要求的方法的药物中的用途。
10.治疗心肌梗死后患者的心血管疾病的方法，其包括向所述患者施用有效量的血管紧张素II受体阻断剂(ARB)与有效量的β-阻断剂的组合。
CN038140802A 2002-05-17 2003-05-16 用于心肌梗死二级预防的血管紧张素Ⅱ受体阻断剂和β－阻断剂的组合 Pending CN1662256A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38154802P 2002-05-17 2002-05-17
US60/381,548 2002-05-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1662256A true CN1662256A (zh) 2005-08-31

Family

ID=29550143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN038140802A Pending CN1662256A (zh) 2002-05-17 2003-05-16 用于心肌梗死二级预防的血管紧张素Ⅱ受体阻断剂和β－阻断剂的组合

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20060014839A1 (zh)
EP (1) EP1509248A1 (zh)
JP (1) JP2005531558A (zh)
KR (1) KR20050000556A (zh)
CN (1) CN1662256A (zh)
AU (1) AU2003240670A1 (zh)
BR (1) BR0311292A (zh)
CA (1) CA2486121A1 (zh)
IL (1) IL165182A0 (zh)
MX (1) MXPA04011428A (zh)
NO (1) NO20045274L (zh)
PL (1) PL373202A1 (zh)
RU (1) RU2004137109A (zh)
WO (1) WO2003097099A1 (zh)
ZA (1) ZA200409200B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103735548A (zh) * 2014-01-23 2014-04-23 南方医科大学南方医院 奥美沙坦酯用于制备预防急性心肌梗死并发症心脏破裂的药物的用途
CN102580095B (zh) * 2006-10-06 2015-12-09 贝林格尔.英格海姆维特梅迪卡有限公司 包含血管紧张素ii受体拮抗剂的药物组合物

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7803838B2 (en) * 2004-06-04 2010-09-28 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
WO2010008244A2 (ko) * 2008-07-18 2010-01-21 한올제약주식회사 약제학적 제제
WO2010037224A1 (en) * 2008-10-03 2010-04-08 St. Michael's Hospital Method for preventing and treating cardiovascular diseases with brca1
JO3350B1 (ar) * 2011-03-07 2019-03-13 Merck Sharp & Dohme مشتقات حلقية غير متجانسة محتوية على مجموعات أمينو أولية ومركبات داي أزينيومديولات

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RO118870B1 (ro) * 1996-03-29 2003-12-30 Smithkline Beecham Corporation Monometansulfonat de acid (e)-alfa-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1h-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropionic, procedee de preparare şi compoziţii farmaceutice
DK1146872T3 (da) * 1999-01-26 2006-10-16 Novartis Ag Anvendelse af angiotensin II-receptorantagonister til behandling af akut myokardieinfarkt
JP4102664B2 (ja) * 2000-07-19 2008-06-18 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト バルサルタン塩

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102580095B (zh) * 2006-10-06 2015-12-09 贝林格尔.英格海姆维特梅迪卡有限公司 包含血管紧张素ii受体拮抗剂的药物组合物
CN103735548A (zh) * 2014-01-23 2014-04-23 南方医科大学南方医院 奥美沙坦酯用于制备预防急性心肌梗死并发症心脏破裂的药物的用途
CN103735548B (zh) * 2014-01-23 2015-02-04 南方医科大学南方医院 奥美沙坦酯用于制备预防急性心肌梗死并发症心脏破裂的药物的用途

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA04011428A (es) 2005-02-14
IL165182A0 (en) 2005-12-18
US20060014839A1 (en) 2006-01-19
PL373202A1 (en) 2005-08-22
ZA200409200B (en) 2006-11-29
CA2486121A1 (en) 2003-11-27
NO20045274L (no) 2004-12-01
JP2005531558A (ja) 2005-10-20
BR0311292A (pt) 2005-04-26
RU2004137109A (ru) 2005-10-10
EP1509248A1 (en) 2005-03-02
KR20050000556A (ko) 2005-01-05
WO2003097099A1 (en) 2003-11-27
AU2003240670A1 (en) 2003-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Casey et al. Classics in chemical neuroscience: aripiprazole
Bavishi et al. Role of neprilysin inhibitor combinations in hypertension: insights from hypertension and heart failure trials
Shin et al. Pharmacogenetics of β‐Blockers
Kato et al. ABCB1 (MDR1) gene polymorphisms are associated with the clinical response to paroxetine in patients with major depressive disorder
CN100350968C (zh) 饮食行为的改进
Sarginson et al. ABCB1 (MDR1) polymorphisms and antidepressant response in geriatric depression
CN1816524A (zh) 用于神经退行性疾病的治疗的选择性五羟色胺2a/2c受体反向激动剂
CA2610860C (en) Pharmacological chaperones for treating obesity
CN1330556A (zh) 血管紧张肽－转化酶抑制剂和醛固酮拮抗剂用于降低心血管疾病的发病率和死亡率的联合疗法
CN1649577A (zh) 预防和/或治疗心血管疾病和/或相关的心衰
CN1646163A (zh) 用于治疗炎症的药物的给药
Cooper et al. Common variant rs356182 near SNCA defines a Parkinson's disease endophenotype
US20200318197A1 (en) Gene Expression Signatures for Detection of Underlying Philadelphia Chromosome-like (Ph-like) Events and Therapeutic Targeting in Leukemia
Pisano et al. Blood pressure monitoring in kidney transplantation: a systematic review on hypertension and target organ damage
CN1662256A (zh) 用于心肌梗死二级预防的血管紧张素Ⅱ受体阻断剂和β－阻断剂的组合
US20180042898A1 (en) V1b receptor antagonist for use in the treatment of patients having an elevated avp level and/or an elevated copeptin level
CN1165310C (zh) 含有(e)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5基](3r,(5s)-3,5-二羟基庚-6-烯酸以及p450同工酶3a4的抑制剂,诱导剂或底物的药物组合物)
CN101068570A (zh) 双嘧达莫治疗血小板抑制剂的抗药性的用途
JP2019104737A (ja) Ｓ１ｐ受容体調節剤投与に対する患者の応答の同定
CN1229141C (zh) 用于治疗心血管病的血管紧张素转化酶抑制剂和环氧－甾族醛固酮拮抗剂的组合物
CN1805769A (zh) Cns氯化物调节及其用途
CN1533435A (zh) 用于诊断及治疗胰岛素抗性及相关病症之方法和试剂
Dickinson et al. Population pharmacokinetics and pharmacogenetics of ritonavir-boosted darunavir in the presence of raltegravir or tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine in HIV-infected adults and the relationship with virological response: a sub-study of the NEAT001/ANRS143 randomized trial
Dessart et al. Distinct conditions support a novel classification for bradykinin-mediated angio-oedema
Gan et al. Intermedin in the paraventricular nucleus attenuates cardiac sympathetic afferent reflex in chronic heart failure rats

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication