发明内容
本发明的目的是提供一种桂枝茯苓新剂型软胶囊及其制备工艺。
软胶囊制剂多用于非水溶性、对光敏感、遇到湿热不稳定、容易氧化的挥发性药物,以增强药物的稳定性,另外还有掩盖药物不良味道、便于服用的作用,实验证明软胶囊的生物利用度高于硬胶囊和普通片剂。由于软胶囊的这些特点,决定了壳内药物与外界隔绝,其外观形状、崩解时间和稳定性等,无一不受囊材和内容物组分的影响。
本发明内容物由复方活性成分和稀释剂、助悬剂、润湿剂组成,它们的重量比为1∶1.0-1.8∶0.1-0.6∶0.001-0.01,复方活性成分如下所述由不同工艺制得。
内容物中的复方活性成分为等重量的桂枝、茯苓、丹皮、赤芍、桃仁,在以上五味药材中,桂枝主要成分为桂皮醛,水煎时易挥发,为保留其有效成分采用粉碎后直接与其他药材提取物混合入药的方法,茯苓淀粉多,粉性太强也选择先粉碎后混合的方法。取桂枝、茯苓分别粉碎成细粉;其余赤勺、丹皮、桃仁三味药材为减少服用量,故采用水提的工艺。将三味药材合并后加适量水反复煎煮,合并煎液,滤过,滤液浓缩后,经常压干燥、减压干燥或喷雾干燥,与上述细粉混匀,即为复方活性成分。
为了更有效地提取有效成分,采用了部分药材醇提后再水提的工艺制备复方活性也成分可行的。即等重量的桂枝、茯苓、丹皮、赤芍、桃仁五味药材,将二分之一量的茯苓粉碎成细粉;剩余药材合并后用乙醇和水分别回流提取数次,分别合并提取液,滤过,滤液浓缩后合并,经常压干燥粉碎、减压干燥粉碎或喷雾干燥后,与上述细粉混匀,同样得到复方活性成分。
为了更有效地减少服用剂量并保持有效成分的充分提取,还可采取了全部醇提加水提的工艺。即等重量的桂枝、茯苓、丹皮、赤芍、桃仁,用60~100%乙醇和水分别回流提取数次,分别合并提取液,滤过,滤液浓缩后合并,常压干燥粉碎、减压干燥粉碎或喷雾干燥制成复方活性成分。
稀释剂可以是各类植物油,植物油可以是麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄榄油、菜子油、棕榈油、椰子油中的一种或两种以上的混合物。
对于稀释剂是油状基质的植物油,通常使用的助悬剂可选用能增加分散剂粘度的固体物质,分别是羟甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸钠、甲壳素、甲壳糖、琼脂、蜂蜡、油蜡混合物、黄原胶、***胶、干酪素中的一种或几种。它们能有效解决内容物的分层现象,使内容物流动性好。
润湿剂是表面活性剂类物质,分别是吐温类(吐温20、40、60、65、80、85)、司盘类(司盘20、80、85)、泊洛沙姆188,它们能促进有效成分的吸收与提高生物利用度,能改善内容物的流动性,较单一使用助悬剂的混悬效果更好。
无论是水溶性内容物,还是油溶性内容物,它们的囊材基本是由明胶、增塑剂和水组成,三者的重量比为1∶0.3-0.4∶0.7-1.4,增塑剂选自甘油、山梨醇、己三醇、碳酸亚丙基酯、己二醇、脱水山梨醇四氢呋喃醇醚、二甘醇单***、1,3-二甲基-2-咪唑酮或二甲基异山梨酸酯。为防止囊壳霉变的作用,以利于长期存放,还可加入防腐剂,明胶和防腐剂的重量比为1∶0.003,防腐剂可以是苯甲酸、苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯。
本发明中桂枝茯苓软胶囊可以采用常规的软胶囊制备工艺制得,如手工模压法、旋转模压法或滴制法。通常选用旋转压制法,使用自动旋转轧囊机,温度控制在25~35℃,轧制软胶囊。
本发明桂枝茯苓软胶囊作为新剂型克服了现有其它剂型存在的缺陷,减少了患者的服用量,保证了有效成分的充分利用,崩解时限短,体内吸收快,并且符合中国药典有关软胶囊项下的检测要求(具体说明)。更值得说明的是水溶性PEG-400或PEG-600作为分散剂时,因它们具有吸水性,使囊壳本身含有的水往往能迅速向内容物转移,甚至可达总量的20%以上,从而使囊壳的弹性降低,影响软胶囊的崩解、稳定性等,但是如果选用植物油类稀释剂,则克服了囊壳对内容物的作用,原材料成本也可大幅度降低。
桂枝茯苓软胶囊在人工胃液(9ml盐酸加水至1000ml,37℃)中的崩解时限为:0天是8.5分钟;室温留样12个月后为40分钟,符合中国药典要求。
具体实施方式
本发明中桂枝茯苓软胶囊由内容物和囊材组成。
内容物由复方活性成分和稀释剂、助悬剂、润湿剂组成,稀释剂选植物油中的花生油、豆油、玉米油、麻油,助悬剂优选油蜡混合物,润湿剂优选司盘80,它们的重量比优选1∶1.3∶0.3∶0.004-0.006。油蜡混合物由氢化植物油、蜂蜡、椰子油组成,三者比例是1∶1∶3。
本发明中囊材基本由明胶、增塑剂和水组成,增塑剂优选甘油,明胶、甘油、水优选重量比为1∶0.33-0.35∶0.9,防腐剂优选尼泊金甲酯。
在复方活性成分中欲粉碎的两味药材茯苓的淀粉多,粉性好易粉碎,而桂枝药材的纤维性强,但用一般的机械粉碎也可使细度达到120目以上,以保证混悬液的稳定性,利于人体吸收。由于活性成分的复杂性,内容物呈混悬液状态,从混悬液的沉降公式V=2r2(d1-d2)/9n,V为微粒沉降速度,r为微粒半径,d1为微粒密度,d2为分散介质密度,n为分散介质的粘度,可以推知减少粒度增加分散媒粘度都可以有效地减少沉降速度,保证混悬液的稳定性,所以干膏粉的粒度越细越易混匀。
当复方活性成分由桂枝茯苓细粉和赤勺、丹皮、桃仁三味药材水提物组成时,我们考察了赤勺、丹皮、桃仁三味药材的水提工艺,即以提取时间、提取次数、加水量及煎煮温度为影响因素,以干膏率及芍药苷的含量作为考察指标,设计L9(34)正交实验。
表1、水提正交试验表头
加水量 提取时间 提取次数 提取温度
水平 A(倍) B(h) C D(℃)
1 8 3 1 80
2 10 2 2 90
3 12 1 3 100
表2、水提正交实验表
试验号 A B C D 出干膏率(x) 芍药苷含量(y)
% (mg/g)
1 1 1 1 1 15.88 10.35
2 1 2 2 2 16.72 10.64
3 1 3 3 3 16.67 11.34
4 2 1 2 3 16.67 11.53
5 2 2 3 1 15.90 9.35
6 2 3 1 2 16.05 10.40
7 3 1 3 2 29.60 10.40
8 3 2 1 3 17.78 9.84
9 3 3 2 1 16.98 9.01
XI I1 49.27 62.15 49.71 48.76
I2 48.62 50.40 50.37 62.37
I3 64.36 49.70 62.17 51.12
I1
16.42 20.72 16.57 16.25
I2
16.21 16.80 16.79 20.79
I3
21.45 16.57 20.72 17.04
R 5.25 4.15 4.15 4.54
SS 52.87 32.61 32.77 35.26
YI I1 3.233 3.288 3.059 2.871
I2 3.128 2.983 3.118 3.144
I3 2.925 3.075 3.109 3.271
I1
1.078 1.076 1.020 0.957
I2
1.043 0.994 1.039 1.048
I3
0.975 1.025 1.036 1.090
R 0.102 0.082 0.020 0.133
SS 0.016 0.010 0.001 0.028
将以上实验结果进行方差分析结果见表
表3 出干膏率方差分析
方差来源 离差平方和 自由度 方差 F值 P*
A SSA=52.87 2 26.435 1.621 >0.05
C SSC=32.77 2 16.385 1.005 >0.05
D SSD=35.26 2 17.630 1.081 >0.05
误差来源 SSB=32.61 2 16.305
*F0.05(2,2)=19.00;F0.01(2,2)=99.00
表4芍药苷含量方差分析
方差来源 离差平方和 自由度 方差 F值 P*
A SSA=0.016 2 0.008 16 >0.05
B SSB=0.010 2 0.005 10 >0.05
D SSD=0.028 2 0.014 28 <0.05
误差来源 SSC=0.001 2 0.0005
*F0.05(2,2)=19.00;F0.01(2,2)=99.00
以芍药苷含量测定中因素C的离差平方和最小,选定其为误差来源,结果表明煎煮温度对含量的影响有显著性差异,根据直观分析得第四次实验A2B1C2D3即10倍量水100℃时煎煮两次,浓缩干膏至相对密度为1.20~1.25(80℃),喷雾干燥,与粉碎或符合粒度要求的茯苓、桂枝合并,即为复方活性成分。
同样采用正交设计法,也得到了部分药材先醇提后水提和全部药材先醇提后水提的最佳提取工艺参数。
下面的实施例将更详细地描述本发明。
实施例一、桂枝茯苓软胶囊的制备
1、制备复方活性成分:称取桂枝398.7g 茯苓398.7g 丹皮398.7g 赤芍398.7g 桃仁398.7g 五味药材各三次,取桂枝、茯苓分别粉碎成细粉;其余三味加10倍量水煎煮两次,第一次3小时,第二次2小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.20(80℃)的清膏,喷雾干燥成干膏粉,与上述细粉混合,得2206克复方活性成分。
2、制备内容物:取蜂蜡200克、椰子油600克、氢化植物油200克,加热至80℃使熔化,搅匀放冷作为助悬剂。
豆油2860克,助悬剂660克,司盘80 8.8克,加热至60℃使熔化,搅匀,作为油溶性基质;再与药粉混合,搅匀。
3、制备囊材:取明胶5000克、水4500克,加热至70℃,取甘油1750克、尼泊金甲酯15克,搅拌,抽真空1小时,与上述明胶混合,70℃保温静置过夜。
4、压制软胶囊:将制好的囊菜液和内容物装入自动旋转轧囊机,度控制在25~35℃压制出含活性成分220mg的软胶囊。
实施例二、桂枝茯苓软胶囊的制备
1、制备复方活性成分:同实施例一。
2、制备内容物:玉米油2200克,蜂蜡220克,司盘80 2.2克,加热至60℃使熔化,搅匀,作为油溶性基质;再与药粉混合,搅匀。
3、制备囊材:同实施例一。
4、压制软胶囊:同实施例一。
实施例三、桂枝茯苓软胶囊的制备
1、制备复方活性成分:同实施例一。
2、制备内容物:花生油3960克,蜂蜡1320克,司盘80 23克,加热至60℃使熔化,搅匀,作为油溶性基质;再与药粉混合,搅匀。
3、制备囊材:同实施例一。
4、压制软胶囊:同实施例一。
实施例四、桂枝茯苓软胶囊的制备
1、制备复方活性成分:称取桂枝2400g 茯苓2400g 牡丹皮2400g 白芍2400g 桃仁2400g,将茯苓1200g粉碎成细粉,剩余的茯苓与桂枝等四味药材粉碎成粗粉,混匀,加7倍量90%乙醇和10倍量水分别回流提取各两次,分别合并提取液,浓缩后合并,与上述茯苓细粉混匀,制得3000克复方活性成分。
2、制备内容物:取蜂蜡200克、椰子油600克、氢化植物油200克,加热至80℃使熔化,搅匀放冷作为助悬剂。
大豆油2460克,助悬剂600克,司盘80 12克,加热至60℃使熔化,搅匀,作为油溶性基质;再与药粉混合,搅匀
3、制备囊材:取明胶10000克、水9000克,加热至70℃,取甘油3500克、尼泊金乙酯30克,搅拌,抽真空1小时,与上述明胶混合,70℃保温静置过夜。
4、压制软胶囊:同实施例一,压制含活性成分300mg的软胶囊。
实施例五、桂枝茯苓软胶囊的制备
1、制备复方活性成分:称取桂枝2400g 茯苓2400g 牡丹皮2400g 白芍2400g 桃仁2400g,五味药材粉碎成粗粉,混匀,加90%乙醇和水分别回流提取各两次,分别合并提取液,浓缩后合并,减压干燥,粉碎得1860克复方活性成分。
2、制备内容物:取蜂蜡200克、椰子油600克、氢化植物油200克,加热至80℃使熔化,搅匀放冷作为助悬剂。
大豆油2250克,助悬剂370克,司盘80 20克,加热至60℃使熔化,搅匀,作为油溶性基质;再与药粉混合,搅匀
3、制备囊材:同实施例四。
4、压制软胶囊:同实施例一,压制含活性成分190mg的软胶囊。