CN1650001A - 作为降低眼内压和治疗青光眼性视网膜病变 /眼神经病的独特手段的调控、抑制或调节***生长因子( ctgf)的活性和／或表达的药物 - Google Patents

作为降低眼内压和治疗青光眼性视网膜病变 /眼神经病的独特手段的调控、抑制或调节***生长因子( ctgf)的活性和／或表达的药物 Download PDF

Info

Publication number
CN1650001A
CN1650001A CNA038096048A CN03809604A CN1650001A CN 1650001 A CN1650001 A CN 1650001A CN A038096048 A CNA038096048 A CN A038096048A CN 03809604 A CN03809604 A CN 03809604A CN 1650001 A CN1650001 A CN 1650001A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ctgf
glaucoma
composition
intraocular pressure
growth factor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA038096048A
Other languages
English (en)
Inventor
D·L·弗利纳
A·谢泼德
N·雅各布森
彭玉豪
A·F·克拉克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Alcon Universal Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alcon Universal Ltd filed Critical Alcon Universal Ltd
Publication of CN1650001A publication Critical patent/CN1650001A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/99—Enzyme inactivation by chemical treatment

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了通过施用治疗有效量的至少一种抑制***生长因子(CTGF)表达和/或信号传导的非核苷酸或非蛋白药物而在有需要的患者中降低眼内压并提供神经保护的方法。

Description

作为降低眼内压和治疗青光眼性视网膜病变/眼神经病的独特手段的调控、 抑制或调节***生长因子(CTGF)的活性和/或表达的药物
                            发明背景
发明领域
本发明涉及的领域是包括神经变性和/或眼内压升高在内的眼部病症。更具体而言，本发明提供了降低眼内压并提供眼部神经保护的组合物。
相关领域描述
有许多眼部病症由视神经***(optic nerve head)损伤、眼组织变性和/或眼内压升高引起或恶化。例如，“青光眼”是一类衰弱性眼病，其是美国和其它发达国家中导致不可逆性失明的最主要原因。原发性开角型青光眼(“POAG”)是青光眼的最常见形式。该疾病的特征是小梁网变性，导致房水的正常功能受阻而使得眼在虹膜和角膜之间的空间(例如，“夹角”)无法闭合(Vaughan，D.等(1992))。在该疾病中，所述受阻的一个特征是眼内压(“IOP”)增加，如果治疗不当和治疗不及时会导致进行性视力损失和失明。据估计，在40岁以上的所有成年人中0.4％至3.3％的人被该疾病侵袭(Leske，M.C.等(1986)；Bengtsson，B.(1989)；Strong，N.P.(1992))。此外，该疾病的患病数随着年龄增长而上升，在75岁或以上的人中患病数超过6％(Strong，N.P.，(1992))。
青光眼侵袭眼的三个独立的组织。与POAG相关的IOP升高是由于小梁网(TM)的形态学和生化学改变所致，小梁网是位于角膜和虹膜之间的夹角处的组织。大部分营养房水通过TM存在于眼的前部。在青光眼眼睛的TM中，TM细胞的不断损失和胞外碎片的集结导致房水外流的阻力增加，从而使IOP升高。IOP升高以及其它因素如局部缺血导致视神经***(ONH)的变性改变，引起ONH的进行性“杯状陷凹形成”和视网膜神经节细胞及轴突的损失。造成TM、ONH和视网膜神经节细胞的青光眼性损伤的详细分子机理尚不清楚。
20年前，作为导致青光眼视野缺损发展的主要因素，曾激烈地讨论过高眼压症、局部缺血和视神经***机械变形的相互作用。此后，在变性疾病过程中还涉及到其它因素，包括兴奋毒性、氧化一氮、缺乏重要的神经营养因子、神经胶质/神经元相互作用异常以及基因组学(genomics)。在其可最终确定细胞死亡机理并提供对青光眼的各种形式的区分方面，对基因组学的考虑值得讨论。在过去8年中，已经对超过15种的不同青光眼基因进行了绘图并对7种青光眼基因进行了鉴定。这包括原发性开角型青光眼的6种已绘图的基因(GLC1A-GLC1F)和2种已鉴定的基因(MYOC和OPTN)、先天性青光眼的2种已绘图的基因(GLC3A-GLC3B)和1种已鉴定的基因(CYP1B1)、色素分散型(pigmentary dispersion)/色素性青光眼的2种已绘图的基因，以及发育性或综合征性(syndromic)青光眼的许多基因(FOXC1、PITX2、LMX1B、PAX6)。
因此，青光眼的每种形式可能具有独特的病理学，相应地，控制所述疾病可能需要不同的治疗方法。例如，作用于降解视神经***胞外基质的酶表达的药物不可能预防兴奋毒性或神经营养因子不足导致的RGC死亡。在青光眼中，一种称为凋亡(程序性细胞死亡)的过程导致RGC死亡。据推测可导致死亡的不同类型的损伤可通过集中于某些共同途径而导致死亡。可能拓宽药物效用和增加其在控制疾病的不同形式中具有效用的可能性的一种策略是以共同途径下游为靶标。然而，作用于多个代谢途径的药物更可能产生不需要的副作用。随着用于鉴定青光眼的具体形式的基于基因的诊断试剂盒的出现，可以试验选择性神经保护剂以期减少所测量的反应的偏差程度。
目前的青光眼治疗主要是降低IOP，其是青光眼发展和恶化的主要危险因素。这些治疗虽然可降低IOP，但是它们并不直接针对发病机制，并且疾病继续恶化。因此，所需要的是通过发病途径降低IOP和/或对视神经***和/或视网膜神经节细胞提供神经保护的治疗方法。
                        发明概述
本发明通过为有需要的患者提供一种降低眼内压并提供神经保护的方法克服了现有技术的这些及其它缺点，所述方法通过施用治疗有效量的包含至少一种抑制***生长因子(CTGF)表达和/或信号传导的非核苷酸或非蛋白药物和可药用载体的组合物来实现。另一方面，本发明提供了通过向患者施用治疗有效量的抑制CTGF表达和/或信号传导的药物而降低眼内压的方法。优选地，用于本发明的方法的组合物可降低由CTGF或CTGF信号传导产物表达增加引起的眼内压升高。
在一项优选的实施方案中，本发明的组合物可通过局部应用、眼房内(intracamerally)或通过植入物施用。典型地，本发明的组合物中CTGF抑制剂的总浓度为0.01％至2％。通常，本发明的治疗方法对患有青光眼例如正常眼压性青光眼或高眼压症的患者最有用。
本发明还提供了预防与POAG相关的视野缺损的方法，所述方法通过向有需要的患者施用包含调节CTGF表达和/或信号传导的非核苷酸或非蛋白药物的组合物以便控制眼内压并对视网膜神经节细胞或视神经***提供保护来实现。
在另一项实施方案中，本发明提供了一种在有需要的患者中降低眼内压并提供神经保护的组合物。通常，本发明的组合物包含至少一种抑制***生长因子(CTGF)表达和/或信号传导的药物和可药用载体。本发明的组合物中CTGF的总浓度优选为0.01％至2％。
                    附图简要说明
以下附图形成本说明书的一部分并包括在本说明书中以进一步阐明本发明的某些方面。通过参考这些附图中的一幅或多幅以及在此给出的具体实施方案的详细描述可以更好地理解本发明。
图1. CTGF基因在青光眼TM组织中相对于在正常TM组织中表达升 高。为了证实微阵列和cDNA差减的结果，通过正常相对于青光眼TM组织cDNA的QPCR分析测定了CTGF mRNA表达。每个样品下面的数字表示分配给每个样品的cDNA标识号。如(Wang等，2001)所述的那样获得人供体组织和总RNA。“平均”代表正常或青光眼TM水平的平均值。
图2. CTGF基因在青光眼TM细胞系中相对于在正常TM细胞系中表 达升高。为了证实微阵列和cDNA差减的结果，通过正常相对于青光眼TM细胞系cDNA的QPCR分析测定了CTGF mRNA表达。每个样品下面的数字表示细胞系标识号。如(Shepard等，2001)所述的那样获得人TM细胞系和总RNA。“NTM库”和“GTM库”是指从合并的NTM或GTMcDNA得到的扩增水平。
图3. GSK-3抑制对青光眼TM细胞中CTGF基因表达的影响。为了测定GSK-3抑制对CTGF基因表达的影响，我们使用QPCR分析测定了已知的GSK-3抑制剂SB-216763(Coghlan等，2000)对青光眼TM细胞系(SGTM2697)中基础和TGFβ2-刺激的CTGF mRNA表达的影响。
图4. CDK2抑制对青光眼TM细胞中CTGF基因表达的影响。为了测定CDK抑制对CTGF基因表达的影响，我们使用QPCR分析测定了已知的CDK-2抑制剂GW-8510(Davis等，2001)对青光眼TM细胞系(SGTM2697)中基础和TGFβ2-刺激的CTGF mRNA表达的影响。
                        优选实施方案详述
青光眼是一类多样的具有某些共同临床特征的视神经病。青光眼的视力损失是由于神经视网膜中视网膜神经节细胞的选择性死亡所致，该选择性死亡在临床上通过视野的特征性改变、神经纤维层缺损和ONH的进行性杯状陷凹形成来诊断。青光眼发展的主要危险因素之一是存在高眼压症(眼内压IOP升高)。在患者具有通常所认为的正常IOP的正常眼压性青光眼的发病机制中似乎也涉及IOP。与青光眼相关的IOP升高是由于小梁网(TM)中房水外流的阻力升高所致，小梁网是位于眼前房的虹膜-角膜夹角处的一种小的特殊组织。TM的青光眼性改变包括TM细胞损失和包括斑块样物质在内的胞外碎片的沉积和积聚。另外，青光眼的视神经***也发生改变。在青光眼眼睛中，ONH神经胶质细胞有形态学和可动性改变。在对IOP升高和/或短暂性局部缺血损伤的反应中，ONH胞外基质的组成有改变并且神经胶质细胞和视网膜神经节细胞轴突的形态也有改变。
TM的青光眼性改变与纤维变性不同，纤维变性与伤口愈合反应有关并且通常涉及炎症以及随后的肌成纤维细胞增殖。组织损伤可被炎症***识别，该***通过刺激成纤维细胞和血管生成启动伤口修复过程。死亡或将死的组织/细胞被最初由纤维蛋白组成的瘢痕组织代替，之后被过量的胞外基质物质、尤其是胶原蛋白所代替。
CTGF是分泌的细胞因子，已知其主要通过增加I型胶原蛋白和纤连蛋白的沉积来增加胞外基质(ECM)的产生。以前认为CTGF的过量表达是如硬皮病、纤维增生性疾病、瘢痕形成等其中存在ECM成分过量积累的病症的主要成因。小梁网(TM)区域中胞外基质物质的过量积累也是许多形式的青光眼的标志；认为这种增加导致房水外流的阻力增加，从而导致眼内压升高。本发明人已发现：在分离的组织和由人TM建立的细胞系中存在CTGF基因产物。因此，认为CTGF在TM的ECM产生中发挥作用。下调CTGF基因表达、蛋白产生或CTGF活化的下游作用的药物代表降低IOP的新手段。
CTGF表达可被多种因素诱导，包括：TGF-β、VEGF、凝血酶、高级糖基化终产物(AGE)、机械应激和溶血磷脂酸(LPA)等。CTGF的具体诱导物和信号途径可因所刺激的具体细胞类型而异。有报导称在一些细胞类型中TGF-β对CTGF的诱导涉及Smads、PLC、PKC和酪氨酸激酶，而在其它细胞类型中似乎涉及RhoA、PKA和细胞骨架。成纤维细胞的机械应激通过蛋白激酶和酪氨酸磷酸酶的参与诱导CTGF表达。
CTGF的作用机理尚不十分清楚。CTGF似乎与PDGF受体、整联蛋白以及LDL受体相关的蛋白(LRP)结合，它们中的每一种均可以作为CTGF的信号细胞表面受体发挥作用。在一些细胞类型中，通过PDGF受体的CTGF信号传导似乎涉及MAPK和PI3K。软骨细胞中的CTGF信号传导涉及引起细胞增殖的ERK信号传导和引起细胞分化的p38MAPK信号传导。CTGF所用的具体的细胞表面受体和信号途径似乎取决于所研究的具体细胞类型。
美国专利No.5,585,270描述了编码CTGF的多核苷酸。据说CTGF具有促有丝***活性，即刺激靶细胞增殖的功能。据说CTGF还具有趋化活性，即通过与特定分子相互作用导致化学诱导细胞运动。该蛋白被认为在人组织的正常发育、生长和修复中发挥作用。该专利还描述了通过对伤口应用有效量的含有纯化CTGF的组合物加速患者伤口愈合的方法。据说该多肽可用于皮肤伤口愈合不良的情况或者需要增强正常愈合机制的情况，例如烧伤。该专利没有对青光眼或眼部病症进行讨论。
美国专利No.6,069,006的说明书是上述美国专利No.5,585,270的部分延续，其描述了CTGF调节性核酸序列。该专利还描述了治疗纤维变性疾病的方法和鉴别用于治疗纤维变性疾病的药物的方法。除了CTGF核酸序列或多肽外，没有描述其它具体的药物。没有描述眼组织的神经保护。
美国专利No.6,358,741描述了衍生自CTGF的许多核酸序列，据说这些核酸序列可用于抑制细胞中的CTGF表达。该专利没有讨论青光眼、眼组织的神经保护或抑制CTGF表达的非核酸或非多肽序列。
CTGF似乎在中枢神经***的星形反应性星形胶质细胞的胞质中以高浓度产生。CTGF被认为是造成与反应性星形胶质细胞增生如神经胶质增生(神经胶质过度生长)以及神经胶质瘢痕形成相关的机制、即已知阻碍神经修复和生长的过程的成因(Schwab等，2000；Schwab等，2001)。据信，所述过程还参与与青光眼相关的视网膜神经元损失和/或视神经轴突修复不能。本发明人已发现：下调CTGF提供了保护视网膜和视神经/神经***的方法。
因此，一方面，本发明提供了通过施用包含非核苷酸或非肽CTGF抑制剂的组合物降低IOP并对视网膜神经节细胞提供神经保护的方法。进一步的构思是该组合物可包含抑制上调CTGF的药物的化合物。例如，已证明过氧化氢(H2O2)是CTGF基因表达的诱导物。还发现TGF-β、***和5-羟色胺也诱导CTGF表达(Park等，2001)。
治疗青光眼的治疗剂优选为药物样小分子，其影响CTGF途径的一个或多个方面。优选的治疗剂为以下的这些：(1)CTGF的抑制剂；(2)在CTGF作用的下游发挥作用的物质的抑制剂(即CTGF信号传导的抑制剂)和/或(3)上调CTGF基因或蛋白表达的物质的抑制剂。
本发明人已经用CTGF QPCR分析试验了数种不同化合物种类对培养的人正常或青光眼TM细胞中基础和TGFβ2诱导的CTGF基因表达的抑制作用。小分子抑制剂的靶标是抑制GSK-3、CDK、NAALADase、蛋白激酶C、MEK、p38MAPK、ROCK、VEGF、牻牛儿基牻牛儿基转移酶和AGE。还试验了PPAR、5-HT和P2X7的小分子激动剂的活性。以胞外信号调节激酶1或2(ERK1或ERK2)为靶标的化合物也可以在基础或TGFβ2-诱导的CTGF基因表达中发挥作用。许多GSK-3和CDK抑制剂之间存在明显的交叉反应性，因此抑制其它靶标如ERK、蛋白激酶C或STAT家族的化合物可能会被证明在抑制TM细胞中基础或TGFβ2-刺激的CTGF表达中有价值。
已发现两大类化合物可抑制人TM细胞中基础和TGFβ2诱导的CTGF表达：GSK-3和CDK抑制剂。糖原合酶激酶(GSK-3)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其以衍生自两种基因的两种细胞形式存在，即GSK-3α和GSK-3β。GSK-3α和GSK-3β95％相同，并且不能容易地区分小分子拮抗剂对它们的差别抑制。GSK-3是糖原合成中的限速酶，但具有许多磷酸化细胞靶标，包括糖原合酶、β-连环蛋白、eIF2B和tau(在(Cohen和Frame2001)和(Woodgett 2001)中有评述)。在该文献中没有给出GSK-3直接参与CTGF表达和信号传导的实例。
依赖细胞周期蛋白的激酶(CDK)具有多种细胞功能，包括调节细胞***周期、凋亡、转录、神经元功能和分化。已经鉴定了数种已知的CDK的ATP-竞争性抑制剂(Knockaert，Greengard等，2002)。人们一直在致力于将CDK抑制用于治疗癌症、阿尔茨海默病、ALS、中风、心血管疾病等。已证明CTGF是成纤维细胞增殖中TGFβ的下游介导物，其上调细胞周期蛋白A-cdk2(Kothapalli和Grotendorst，2000)。
在GSK-3类化合物中，发现一种化合物即SB-216763(Coghlan，Culbert等，2000)抑制正常和青光眼(图3)人TM细胞中基础和TGFβ2诱导的CTGF水平。SB-216763是一种马来酰亚胺衍生物，其在0.01mM ATP存在下对GSK-3α和GSK-3β的IC50为34nM，Ki为9nM(Coghlan，Culbert等，2000)。受试并发现可抑制TM细胞中基础和某些情况下的TGFβ2诱导的CTGF基因表达的GSK-3类抑制剂中的其它化合物包括帕罗酮类(paullones)，如阿司特帕罗酮(alsterpaullone)、9-氰基帕罗酮和坎帕罗酮(kenpaullone)(Zaharevitz，Gussio等，1999；Leost，Schultz等，2000；Bain，McLauchlan等，2003)。
在CDK类化合物中，发现一种具有相对选择性的CDK2抑制剂即GW-8510(Davis，Benson等，2001)抑制正常和青光眼(图4)人TM细胞中基础和TGFβ2-诱导的CTGF水平。GW-8510是强效且具有相对选择性的CDK2抑制剂，其IC50为10nM。GW-8510还抑制CDK1和CDK4，但IC50值较低(110和130nM)(Davis，Benson等，2001)。受试并证明具有抑制活性的其它CDK类抑制剂包括purvalanol A和roscovitine(Hardcastle，Golding等，2002)。
在CTGF QPCR分析中受试并发现可抑制TM细胞中基础和一些情况下的TGFβ2诱导的CTGF基因表达的其它类化合物包括PPAR激动剂如曲格列酮、环格列酮(Willson，Brown等，2000)和15(S)HETE。
可将本发明的药物掺入用于(例如局部、眼房内或通过植入物)递送至眼的各种类型的眼用制剂中。优选将所述药物掺入用于递送至眼的局部眼用制剂中。所述药物可以与眼科可接受的防腐剂、表面活性剂、粘度增强剂、渗透促进剂、缓冲剂、氯化钠以及水混合以形成水性、无菌的眼用混悬液或溶液。眼用溶液制剂可以通过将药物溶解在生理学可接受的等张水性缓冲液中来制备。此外，眼用溶液还可以包含眼科可接受的表面活性剂以帮助溶解药物。另外，眼用溶液还可以含有增加粘度的物质，如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等，以增强制剂在结膜囊中的保持力。也可以使用胶凝剂，包括但不限于：结冷胶(gellan)和黄原胶。为了制备无菌眼用软膏制剂，将活性成分与防腐剂在适合的赋形剂如矿物油、液体羊毛脂或白凡士林中混合。根据公开的类似眼用制剂的配方，可以通过将药物混悬于由例如卡波普-974等的组合物制备的亲水性基质中制备无菌眼用凝胶制剂；可以掺入防腐剂和张力剂。
优选将药物配制成pH约4至8的局部眼用混悬剂或溶液剂。为每个个体建立特定的剂量方案由临床医生决定。通常这些制剂中包含的药物量为以重量计0.01％至5％，但优选为以重量计0.05％至2％，最优选为以重量计0.1至1.0％。剂型可以是溶液剂、混悬微乳剂。因此，对于局部给药，根据熟练临床医生的判断，可将这些制剂的1至2滴递送至眼表面，每天1至4次。
所述药物也可以与用于治疗青光眼的其它药物组合使用，所述的其它药物例如但不限于：β-阻断剂、***素类似物、碳酸酐酶抑制剂、α2激动剂、缩瞳药和神经保护药。
可以使用本领域技术人员公知的技术将药物直接递送至眼(例如：局部用滴眼剂或软膏剂；处于陷凹(cul-de-sac)中或邻近巩膜或在眼中的缓释装置；眼周、结膜或眼球筋膜下、眼房内或玻璃体内注射)或经胃肠外递送至眼(例如：经口；静脉内、皮下或肌内注射；经皮递送；等)。以下是本发明具体的可能的制剂实例：
(a)局部眼用制剂          重量百分比
CTGF抑制剂               0.005-5.0
四丁酚醛                 0.01-0.05
HPMC                     0.5
苯扎氯铵                 0.01
氯化钠                   0.8
乙二胺四乙酸二钠         0.01
NaOH/HCl                 适量至pH7.4
纯化水                   适量至100mL
进一步的构思是可将本发明的化合物配制在眼内植入装置中。
以下实施例用于阐明本发明的优选实施方案。本领域技术人员应当理解：在以下实施例中所公开的技术代表发明人所发现的在本发明的实施中可良好发挥作用的技术，因此可以认为其构成了实施本发明的优选方式。然而，根据本发明所公开的内容，本领域技术人员应当理解：在不背离本发明的精神和范围的情况下，可对所公开的具体实施方案进行很多改变并且仍能获得类似或相似的结果。
                           实施例1
             青光眼TM相对于非青光眼TM中的CTGF表达
                        微阵列筛选
通过GeneFilter(Research Genetics)筛选鉴定青光眼TM细胞中相对于正常TM细胞中CTGF的mRNA转录物升高。
如(Shepard等，IOVS 2001，42：3173)所述的那样，由合并的(每种6个)正常或青光眼TM细胞系中分离出500ηg总RNA(TRIzol Reagent；Invitrogen)，并于300单位Superscript II核糖核酸酶H-反转录酶(Invitrogen)、100μCi[α-33P]dCTP(10mCi/ml，3,000Ci/mmol；Amersham)、0.33mM dATP、dGTP、dCTP(Promega)、3.3mM DTT、1X第一链缓冲液(Invitrogen)和2μg oligo-dT存在下、在37℃下分别反转录90分钟。然后按照生产商的使用说明用Chroma-Spin 100柱(Clontech)纯化放射性标记的cDNA。按照生产商的使用说明用点有≈4,000种已知基因的单个Genefilter(GF211；Research Genetics)与放射性标记的探针杂交。通过在0.5％SDS中煮沸5分钟将膜首先进行预处理。膜的预杂交在42℃下、于含有5ml MicroHyb(Research Genetics)的转瓶中用5μg poly-dA(ResearchGenetics)和5μg煮沸的Cot1 DNA(Invitrogen)作为封闭试剂进行30分钟。将全部放射性标记的探针煮沸并在42℃下加至预杂交混合物中达16h。杂交后，将膜在2XSSC/1％SDS中洗涤2次达20分钟，然后在0.5XSSC/1％SDS中洗涤1次达15分钟。将膜放置于湿Whatmann 3MM纸上并用SaranWrap包裹。在Storm磷光显像仪(Molecular Dynamics)上用最大分辨率获得图像。一旦获得图像，就将印迹立即在沸腾的0.5％SDS中除去探针并用相反的探针(例如正常TM之后是青光眼TM)进行另一次杂交。使用Pathways(Research Genetics)和MS Excel(Microsoft)软件分析得自一式两份探测的图像。在GF211 GeneFilter上的4300种基因中，CTGF(GenBank登录号#AA598794)是显示出GTM∶NTM比＞2倍的7种基因之一。
                         cDNA差减筛选
在定制的PCR-SelectTM cDNA差减筛选(Clontech)中独立地鉴定CTGF，所述的差减筛选用于筛选在青光眼TM细胞中相对于在正常TM细胞中差异表达的mRNA转录物。
如(Shepard等，2001)所述的那样，由合并的(每种7个)正常或青光眼TM细胞系中分离出700μg总RNA(TRIzol Reagent；Invitrogen)。使用Nucleotrap mRNA Midi试剂盒(Clontech)通过在oligo-dT胶乳珠上的两轮poly A+选择分离出受试者(青光眼)和驱动者(正常)poly A+RNA。按照Clontech试剂盒(目录号#K1804-1)的方法进行所有随后的PCR-SelectTMcDNA差减步骤。
基本按照PCR-SelectTM差异筛选试剂盒(Clontech目录号#K1808-1)中的使用说明进行得到的cDNA差减文库的差异筛选。选择的数个差异表达的cDNA克隆也通过Northern分析证实。用差减TM细胞cDNA文库探针鉴定的所有候选差异表达克隆的列表由Clontech产生。CTGF的转录物(GenBank登录号#XM_037055.1)在该表中并且于青光眼cDNA文库中被富集。
                           实施例2
                  RNA分离和第一链cDNA制备
按照生产商的使用说明(Life Technologies)使用Trizol试剂由TM细胞中分离出总RNA。按照生产商的使用说明(PE Biosystems，Foster City，CA)使用随机六聚体和TaqMan反转录试剂由1μg总RNA产生第一链cDNA。然后，将100ul反应物稀释20倍以达到0.5ng/μl的有效cDNA浓度。
                             定量PCR
基本如(Shepard等，IOVS 2001，42：3173)所述的那样使用ABI Prism7700序列检测***(Applied Biosystems)通过定量实时RT-PCR(QPCR)证实CTGF的差异表达。使用Primer Express软件(Applied Biosystems)设计用于CTGF扩增的引物，并将该引物退火至Genbank登录号为#NM_001901.1的邻接外显子(CAGCTCTGACATTCTGATTCGAA，nts1667-1689和TGCCACAAGCTGTCCAGTCT，nts 1723-1742)上，产生76-bp扩增子。CTGF的扩增使用设计用于产生69-bp扩增子的针对18SrRNA基因(GenBank登录号#X03205 GTCCCTGCCCTTTGTACACAC，nts 1680-1700和CGATCCGAGGGCCTCACTA，nts 1730-1749)的引物相对于18S核糖体RNA表达进行标化。使用SYBR Green I双链DNA结合染料化学(Applied Biosystems)扩增CTGF或18S cDNA。CTGF和18S引物对的特异性通过组合使用DNA测序、琼脂糖凝胶分析和使用ABIPrism 770 SDS解离曲线软件(Applied Biosystems)的解离曲线分析由PCR产物评价。CTGF或18SrRNA反应物由1X SYBR Green PCR Master Mix(Applied Biosystems)、50nM引物和2.5ng cDNA组成，终体积为50μl。热循环条件由50℃，2分钟、95℃，10分钟，然后40个95℃15秒及60℃1分钟的循环组成。使用PE Biosystems用户公告#2(http：//docs.appliedbiosystems.com/pebiodocs/04303859.pdf)中所述的相对标准曲线法进行相对RNA浓度的定量。使用SDS软件版本1.9.1(AppliedBiosystems)和MS Excel 97(Microsoft)进行数据分析。使用含有CTGF或18S的靶序列的质粒DNA产生标准曲线。QPCR数据以平均值±SD给出。
根据本发明所公开的内容，在此所公开并要求保护的所有组合物和/或方法均无需进行过多实验即可进行制备和实施。虽然根据优选实施方案对本发明的组合物和方法进行了描述，但对本领域技术人员而言，显而易见的是：在不背离本发明的概念、精神和范围的情况下，可对在此所述的组合物和/或方法以及所述方法的步骤或步骤的顺序进行改变。更具体而言，显而易见的是：可以用化学和结构上相关的某些药物替换在此所述的药物以得到相似的结果。对本领域技术人员而言，显而易见的是：所有这些替换和改变均被认为落入所附权利要求所定义的本发明的精神、范围和概念之内。
参考文献
就其提供的典型性步骤细节或作为此处所述内容的补充的其它细节，在此将以下参考文献详细引入作为参考。
美国专利
6,069,006
6,358,741
书籍
其它出版物
Bain，J.，H.McLauchlan，等，″蛋白激酶抑制剂的特异性：最新报道″BIOCHEM J 371(Pt1)：199-204(2003)。
Coghlan，M.P.等，″糖原合酶激酶-3的选择性小分子抑制剂调节糖原代谢和基因转录″CHEM BIOL 7(10)：793-803(2000)。
Cohen，P.和Frame，S.，″GSK3的复兴″NAT REV MOL CELL BIOL2(10)：769-776(2001)。
Davis，S.T.等，″用CDK抑制剂在大鼠中预防化学疗法诱导的脱发″SCIENCE 291(5501)：134-137(2001)。
Hardeastle，I.R.等，″设计依赖细胞周期蛋白的激酶的抑制剂″ANNUREV PHARMACOL TOXICOL 42：325-348(2002)。
Knockaert，M.等，″依赖细胞周期蛋白的激酶的药理学抑制剂″TRENDS PHARMACOL SCI 23(9)：417-425(2002)。
Kothapalli，D.和Grotendorst，G.R.，″CTGF调节cAMP-抑制的NRK成纤维细胞的细胞周期进展″J CELL PHYSIOL 182(1)：119-126(2000)。
Leost，M.等，″帕罗酮类是糖原合酶激酶-3β和依赖细胞周期蛋白的激酶5/p25的强效抑制剂″EUR J BIOCHEM 267(19)：5983-5994(2000)。
Park，S.K.，Kim，J.，Seomun，Y.，Choi，J.，Kim，D.H.，Han，I.O.，Lee，E.H.，Chung，S.K.，Joo，C.K.，″过氧化氢是***生长因子的新型诱导物″BIOCHEM.BIOPHYS.RES.COMMUN.284(4)：966-971(2001)。
Schwab，J.M.，Postler，E.，Nguyen，T.D.，Mittelbronn，M.，Meyermann，R.，Schluesener，H.J.，″在人脑梗死中***生长因子由反应性星形胶质细胞亚型表达″NEUROPATHOL. APPL.NEUROBIOL.26(5)：434-440(2000)。
Schwab，J.M.，Beschorner，R.，Nguyen，T.D.，Meyermann，R.，Schluesener，H.J.，″在大鼠和人中***生长因子的差异细胞积累限定中枢神经***损伤后的反应性星形胶质细胞亚型、侵入成纤维细胞和内皮细胞″J.NEUROTRAUMA 18(4)：377-388(2001)。
Shepard等，IOVS 42：3173(2001)。
Wang等，Mol.Vis.7：89-94(2001)。
Willson，T.M.等，″PPARs：从孤儿受体到药物发现″J MED CHEM43(4)：527-550(2000)。
Woodgett，J.R.，″不仅仅通过其名称判断一种蛋白：GSK-3″SCISTKE 2001(100)：RE12(2001)。
Zaharevitz，D.W.等，″帕罗酮类—依赖细胞周期蛋白的激酶的一类新的小分子抑制剂—的发现和最初表征″CANCER RES 59(11)：2566-2569(1999)。

Claims (13)

1.在有需要的患者中降低眼内压并提供神经保护的方法，所述方法包括施用治疗有效量的包含至少一种抑制***生长因子(CTGF)表达、信号传导或生物学功能的非核苷酸或非蛋白药物和可药用载体的组合物。
2.权利要求1的方法，其中所述的施用是通过局部应用、眼房内或通过植入物施用。
3.权利要求1的方法，其中在所述组合物中所述CTGF抑制剂的总浓度为0.01％至2％。
4.权利要求1的方法，其中所述的患者患有青光眼或高眼压症。
5.权利要求4的方法，其中所述的青光眼为正常眼压性青光眼。
6.在有需要的患者中降低眼内压的方法，所述方法包括施用治疗有效量的包含至少一种抑制***生长因子(CTGF)表达、信号传导或生物学功能的非核苷酸或非蛋白药物和可药用载体的组合物。
7.权利要求6的方法，其中所述的施用是通过局部应用、眼房内或通过植入物施用。
8.权利要求6的方法，其中在所述组合物中所述CTGF抑制剂的总浓度为0.01％至2％。
9.权利要求6的方法，其中所述的患者患有青光眼或高眼压症。
10.权利要求9的方法，其中所述的青光眼为正常眼压性青光眼。
11.预防与原发性开角型青光眼(POAG)相关的视野缺损的方法，所述方法包括向有需要的患者施用包含调节***生长因子(CTGF)表达的非核苷酸或非蛋白药物的组合物以便控制眼内压并对视网膜神经节细胞或视神经***提供保护。
12.在有需要的患者中降低眼内压并提供神经保护的组合物，所述组合物包含至少一种抑制***生长因子(CTGF)表达、信号传导或生物学功能的药物和可药用载体。
13.权利要求12的组合物，其中在所述组合物中所述CTGF抑制剂的总浓度为0.01％至2％。
CNA038096048A 2002-04-30 2003-04-18 作为降低眼内压和治疗青光眼性视网膜病变 /眼神经病的独特手段的调控、抑制或调节***生长因子( ctgf)的活性和／或表达的药物 Pending CN1650001A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37660602P 2002-04-30 2002-04-30
US60/376,606 2002-04-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1650001A true CN1650001A (zh) 2005-08-03

Family

ID=29401375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA038096048A Pending CN1650001A (zh) 2002-04-30 2003-04-18 作为降低眼内压和治疗青光眼性视网膜病变 /眼神经病的独特手段的调控、抑制或调节***生长因子( ctgf)的活性和／或表达的药物

Country Status (15)

Country Link
US (3) US7351407B2 (zh)
EP (2) EP2221054A1 (zh)
JP (3) JP2005523928A (zh)
KR (1) KR20040104566A (zh)
CN (1) CN1650001A (zh)
AR (1) AR039511A1 (zh)
AU (2) AU2003221762B2 (zh)
BR (1) BR0309623A (zh)
CA (1) CA2482789A1 (zh)
MX (1) MXPA04009471A (zh)
PL (1) PL378030A1 (zh)
RU (1) RU2332213C2 (zh)
TW (1) TWI288640B (zh)
WO (1) WO2003092584A2 (zh)
ZA (1) ZA200408021B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112236074A (zh) * 2018-03-29 2021-01-15 埃米多斯***有限公司 用于检查代谢自调节的设备和方法

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040104566A (ko) * 2002-04-30 2004-12-10 알콘, 인코퍼레이티드 안압 저하 및 녹내장성 망막병증/시신경병증 치료를 위한특유의 수단으로서의 결합 조직 성장 인자 (ｃｔｇｆ)의활성 및/또는 발현 조절, 저해, 또는 변조제
TW200526224A (en) * 2003-12-22 2005-08-16 Alcon Inc Short form c-Maf transcription factor antagonists for treatment of glaucoma
CN101884789A (zh) 2004-02-11 2010-11-17 法布罗根股份有限公司 Ctgf作为糖尿病肾病的治疗靶点
CA2565070A1 (en) 2004-04-28 2005-11-24 Fibrogen, Inc. Anti-ctgf agents for the treatment of pancreatic cancer
JP5766900B2 (ja) 2004-08-23 2015-08-19 シレンティス・エセ・ア・ウ 眼内圧の上昇によって特徴付けられる眼の疾患のｓｉＲＮＡによる治療
US7803824B2 (en) * 2004-10-29 2010-09-28 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases to treat glaucoma
TWI386225B (zh) 2004-12-23 2013-02-21 Alcon Inc 用於治療眼睛病症的結締組織生長因子（ＣＴＧＦ）ＲＮＡ干擾（ＲＮＡｉ）抑制技術
WO2006102333A2 (en) * 2005-03-21 2006-09-28 Alcon Manufacturing, Ltd. Ophthalmic use of agents which inhibit connective tissue growth factor binding and signalling via the trka/p75ntr receptor complex
KR101381035B1 (ko) 2006-03-23 2014-04-04 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 잔탄검 및 글루코스를 포함하는 안약 조성물
CN101505744A (zh) * 2006-07-25 2009-08-12 爱尔康研究有限公司 用于预防和治疗眼部病症的内皮分化基因亚家庭3（edg-3，s1p3）受体的拮抗剂
US20080057072A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Alcon Manufacturing, Ltd. Antagonists of ci-m6p/igf2r for prevention and treatment of ctgf-mediated ocular disorders
US20100158897A1 (en) * 2006-10-31 2010-06-24 Alcon Research, Ltd. Pai-1 modulators for the treatment of ocular disorders
US20090202524A1 (en) 2007-10-31 2009-08-13 Alcon Research, Ltd. Pai-1 expression and activity inhibitors for the treatment of ocular disorders
JP2010508306A (ja) * 2006-10-31 2010-03-18 アルコン リサーチ， リミテッド 眼障害を治療するためのｐａｉ−１結合調節因子
US7807629B1 (en) 2007-06-05 2010-10-05 Alcon Research, Ltd. Use of bradykinin and related B2R agonists to treat ocular hypertension and glaucoma
US8173668B1 (en) 2007-06-05 2012-05-08 Alcon Research, Ltd. Use of non-peptidic bradykinin receptor agonists to treat ocular hypertension and glaucoma
CN102666587A (zh) 2009-07-02 2012-09-12 菲布罗根有限公司 用于治疗肌营养不良的方法
US20120244169A1 (en) 2009-11-06 2012-09-27 Fibrogen, Inc. Treatment for Radiation-Induced Disorders
SG10201502588UA (en) 2010-01-11 2015-05-28 Inotek Pharmaceuticals Corp Combination, kit and method of reducing intraocular pressure
JP2013523739A (ja) 2010-03-26 2013-06-17 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（ｃｐａ）、ｃｐａ誘導体またはそれらのプロドラッグを用いてヒトにおける眼内圧を低下させる方法
TW201210584A (en) 2010-08-18 2012-03-16 Alcon Res Ltd Bradykinin receptor agonists and uses thereof to treat ocular hypertension and glaucoma
WO2012061811A2 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Fibrogen, Inc. Treatment method for lung remodeling diseases
SG11201403979TA (en) 2012-01-26 2014-08-28 Inotek Pharmaceuticals Corp Anhydrous polymorphs of (2r,3s,4r,5r)-5-(6-(cyclopentylamino)-9h-purin-9-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl) } methyl nitrate and processes of preparation thereof
WO2014037686A1 (en) 2012-09-05 2014-03-13 Sylentis S.A.U. Sirna and their use in methods and compositions for the treatment and/or prevention of eye conditions
EP2968389A4 (en) 2013-03-15 2016-08-24 Inotek Pharmaceuticals Corp OPHTHALMIC FORMULATIONS
US10011837B2 (en) 2014-03-04 2018-07-03 Sylentis Sau SiRNAs and their use in methods and compositions for the treatment and/or prevention of eye conditions
WO2017100193A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Fibrogen, Inc. Methods for treatment of motor neuron diseases
KR20190115725A (ko) 2018-04-03 2019-10-14 한국과학기술연구원 찰콘 유도체를 포함하는 시신경 보호용 조성물
US20200369759A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Fibrogen, Inc. Methods of treatment of muscular dystrophies
KR102231354B1 (ko) 2020-05-22 2021-03-24 한국과학기술연구원 찰콘 유도체를 포함하는 시신경 보호용 조성물
AU2021329413A1 (en) * 2020-08-21 2023-03-16 University Of Tennessee Research Foundation Methods of neuroprotection and uses thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4906467A (en) * 1988-03-24 1990-03-06 New York Medical College Novel, long-duration treatment for glaucoma
US5770209A (en) 1991-08-30 1998-06-23 University Of South Florida Acceleration of wound healing using connective tissue growth factor
US7384634B2 (en) 1991-08-30 2008-06-10 University Of South Florida Connective tissue growth factor
US5408040A (en) 1991-08-30 1995-04-18 University Of South Florida Connective tissue growth factor(CTGF)
US5594015A (en) * 1994-06-22 1997-01-14 Regents Of The University Of California Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis
GB9718913D0 (en) * 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
JPH11180895A (ja) * 1997-09-12 1999-07-06 Masaharu Takigawa 血管新生阻害剤
US6489305B1 (en) * 1998-05-08 2002-12-03 Canji, Inc. Methods and compositions for the treatment of ocular diseases
WO2000000194A1 (en) * 1998-06-27 2000-01-06 Photogenesis, Inc. Ophthalmic uses of ppargamma agonists and ppargamma antagonists
AU5531599A (en) * 1998-09-01 2000-03-21 Lg Chemical Ltd. Novel cdk inhibitors having flavone structure
US6348329B1 (en) 1998-11-06 2002-02-19 Fibrogen, Inc. Nucleic acids encoding rat connective tissue growth factor (CTGF) and methods of use
CA2350599A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 Genentech, Inc. Method of inhibiting angiogenesis
US6369098B1 (en) * 1999-10-05 2002-04-09 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. Dithiolane derivatives
FR2804959B1 (fr) 2000-02-15 2006-04-28 Centre Nat Rech Scient Utilisation de derives de paullones pour la fabrication de medicaments
WO2001070727A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Sanofi-Synthelabo 2-(arylalkylamino)pyrimidone derivatives and 2-(heteroarylalkylamino)pyrimidone derivatives
MXPA03001189A (es) * 2000-08-09 2004-05-14 Agouron Pharma Compuestos de pirazol-tiazol, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para inhibir las cinasas dependientes de ciclinas.
AU2001288271A1 (en) * 2000-08-17 2002-02-25 Harrihar A. Pershadsingh Methods for treating inflammatory diseases
MXPA03004883A (es) 2000-12-01 2004-05-04 Battelle Memorial Institute Metodo para la estabilizacion de biomoleculas (por ejemplo, insulina) en formulaciones liquidas.
TW201041580A (en) 2001-09-27 2010-12-01 Alcon Inc Inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) for treating glaucoma
CN1602207A (zh) * 2001-12-11 2005-03-30 法布罗根股份有限公司 抑制眼病理过程的方法
KR20040104566A (ko) * 2002-04-30 2004-12-10 알콘, 인코퍼레이티드 안압 저하 및 녹내장성 망막병증/시신경병증 치료를 위한특유의 수단으로서의 결합 조직 성장 인자 (ｃｔｇｆ)의활성 및/또는 발현 조절, 저해, 또는 변조제

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112236074A (zh) * 2018-03-29 2021-01-15 埃米多斯***有限公司 用于检查代谢自调节的设备和方法
CN112236074B (zh) * 2018-03-29 2023-11-10 埃米多斯***有限公司 用于检查代谢自调节的设备和方法

Also Published As

Publication number Publication date
TW200403985A (en) 2004-03-16
US20050234075A1 (en) 2005-10-20
BR0309623A (pt) 2005-02-09
RU2004134733A (ru) 2005-05-10
AU2008264214A1 (en) 2009-01-29
WO2003092584A3 (en) 2004-07-01
WO2003092584A2 (en) 2003-11-13
ZA200408021B (en) 2006-07-26
RU2332213C2 (ru) 2008-08-27
JP2010280723A (ja) 2010-12-16
AU2003221762A1 (en) 2003-11-17
MXPA04009471A (es) 2005-01-25
EP2221054A1 (en) 2010-08-25
EP1497420A2 (en) 2005-01-19
AR039511A1 (es) 2005-02-23
PL378030A1 (pl) 2006-02-20
AU2003221762B2 (en) 2008-09-25
CA2482789A1 (en) 2003-11-13
US20110092523A1 (en) 2011-04-21
US20080176964A1 (en) 2008-07-24
AU2008264214B2 (en) 2011-03-31
JP2005523928A (ja) 2005-08-11
KR20040104566A (ko) 2004-12-10
JP2006131643A (ja) 2006-05-25
EP1497420A4 (en) 2005-04-27
TWI288640B (en) 2007-10-21
US7351407B2 (en) 2008-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1650001A (zh) 作为降低眼内压和治疗青光眼性视网膜病变 /眼神经病的独特手段的调控、抑制或调节***生长因子( ctgf)的活性和／或表达的药物
AU2004308938B2 (en) CDK2 antagonists as short form c-Maf transcription factor antagonists for treatment of glaucoma
CN103260703A (zh) 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的哌啶-4-基-氮杂环丁烷二酰胺
EP2428210A1 (en) Use of serum amyloid A gene in diagnosis and treatment of glaucoma and identification of anti-glaucoma agents
TWI398261B (zh) 血清類澱粉ａ基因於診斷及治療青光眼及鑑定抗青光眼劑上之用途
CN103068800A (zh) 作为趋化因子受体活性调节剂的哌啶基化合物
EP1925306A2 (en) Agents which Regulate, Inhibit, or Modulate the Activity and/or Expression of Connective Tissue Growth Factor (CTGF) to Lower Intraocular Pressure
Mori et al. Ca2+ channel α1B subunit (CaV 2.2) knockout mouse reveals a predominant role of N-type channels in the sympathetic regulation of the circulatory system
US20060275797A1 (en) Use of agents which inhibit connective tissue growth factor (CTGF) binding and signaling via the TrkA/p75NTR receptor complex for the prevention and treatment of CTGF-mediated ocular disorders
WO2011075462A1 (en) Agent that interacts with serum amyloid a gene for the treatment of glaucoma

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20050803