CN1649583A - 包括取代的丙烯酰偏端霉素衍生物和放射治疗的抗肿瘤联合疗法 - Google Patents

包括取代的丙烯酰偏端霉素衍生物和放射治疗的抗肿瘤联合疗法 Download PDF

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Abstract

本发明提供丙烯酰偏端霉素衍生物、特别是α－溴－或α－氯－丙烯酰偏端霉素衍生物联合放射疗法***的用途。

Description

包括取代的丙烯酰偏端霉素衍生物和 放射治疗的抗肿瘤联合疗法
本发明涉及癌治疗领域，并提供包括与放射治疗一起联合使用取代的丙烯酰偏端霉素衍生物的抗肿瘤疗法，更具体地是提供包括与放射治疗一起联合使用α-溴-或α-氯-丙烯酰偏端霉素衍生物的抗肿瘤疗法。
用电离辐射***，也称放射治疗，广泛用于癌症治疗，因为它可能通过损伤DNA来破坏肿瘤细胞和抑制肿瘤细胞生长。
被认为本身是细胞毒性的、因此能用于治疗癌症的一些治疗化合物，当能够诱导对电离辐射响应的DNA辐射损伤时，它们也具有了放射敏化活性。
迄今为止，将例如已知的放射敏化剂细胞毒性剂和放射疗法二者联合的可能性在肿瘤治疗中极其重要，以期望与单独使用单一细胞毒性剂相比获得上述叠加的抗肿瘤效果。
数种具有抗肿瘤活性又已知拥有放射敏化活性的化合物例如有顺铂、吉西他滨、新霉酰胺、雷替曲塞、烟酰胺、紫杉醇、多西他赛、辛伐他汀和托泊替康。
此外，R.Martin et al.在国际专利申请WO 90/12321中公开了作为可能的放射敏化剂的卤化DNA配体，也包括部分偏端霉素衍生物。
关于通常提及的被认为是细胞毒性剂的偏端霉素，一种具有抗病毒和抗原虫的活性的抗生素物质，以及其数种衍生物参见，例如，Nature 203：1064(1964)；J.Med.Chem.32：774-778(1989)；和国际专利申请WO 90/11277、WO 98/21202、WO 99/50265、WO99/50266和WO 01/40181，所有申请本身和附件引入作为参考。
在迄今为止公开的数种偏端霉素衍生物中，按照前述国际专利申请WO 98/04524，发现一类α-溴-或α-氯-丙烯酰-偏端霉素拥有显著的抗瘤活性。
现在我们发现相同的这些化合物还意外地具有明显的放射敏化活性，这使它们与放射疗法的联合应用在癌症治疗中格外有益。
因此，α-溴-或α-氯-丙烯酰-偏端霉素衍生物在制备具有放射敏化活性的药物中的用途是本发明的首要目的。
在本说明书中，除非另外说明，关于术语“放射敏化活性”，意指前述化合物或其药物充当放射敏化剂的性能。关于“放射敏化剂”，这一回我们指一种化合物或药物，其能够增加或另外地促进响应于电离辐射的肿瘤细胞破坏。
最后，术语“电离辐射”是在癌症治疗领域广泛采用的，包括具有足够能量键合电离的光子，例如来自放射性原子核的α-、β-和γ-射线以及X-射线。
根据本发明的一个优选方面，该α-溴-或α-氯-丙烯酰-偏端霉素衍生物是一种下式(I)的化合物：
其中R是溴或氯原子，更优选溴，或其可药用盐。
式(I)化合物的可药用盐是与可药用无机或有机酸形成的盐，所述无机或有机酸是，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、丙二酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等；盐酸盐是优选的。
甚至更优选地，用作放射敏化剂的丙烯酰-偏端霉素衍生物是化合物N-[5-[[[5-[[[2-[(氨基亚胺基甲基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-4-[[[4-[(2-溴-1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]羰基]氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐(内部代号为PNU 166196A)。
本发明的联合疗法适合于治疗多种肿瘤形式，例如，乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠(包括直肠)癌、肾癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌、食道癌、子宫(包括子宫体和子宫颈)癌、***癌、黑素瘤和非黑素瘤(malanoma)皮肤癌，以及肉瘤。
就以上全部内容而言，除非特殊说明，对本领域技术人员清楚的是α-溴-或α-氯-丙烯酰-偏端霉素衍生物可以通过惯例的途径，例如肠胃外的，例如通过静脉注射或输注，对包括人类的哺乳动物给药。
其剂量将依赖于如病例所表现的数种因素，也包括所选择的给药方案，该方案可包括重复剂量，例如每天一次、每周一次、每周两次等。
作为一种非限制性实例，合适的剂量可从约0.05mg/m2到约10mg/m2。
对于有关用于给予丙烯酰-偏端霉素衍生物的适合的药物形式的任何适应症，因此包括任何可药用赋形剂，参见前述国际专利申请WO 98/04524。
本发明的另一方面提供了治疗患有肿瘤的哺乳动物(包括人类)的方法，该方法包括以有效产生协同抗瘤效果的数量和根据治疗方案给予所述哺乳动物α-溴-或α-氯-丙烯酰-偏端霉素衍生物和放射疗法。
本文所用术语“协同”效果意思是通过给予哺乳动物(包括人类)有效量上述丙烯酰-偏端霉素衍生物和电离辐射抑制肿瘤生长，优选肿瘤的全部消退。本文所用术语“给予”或“给药”意思是肠胃外(例如静脉)给药。
就治疗方案而言，放疗照射可于给予包含α-溴-或α-氯-丙烯酰-偏端霉素衍生物的药物时同时进行或者，替代地，以任何次序按顺序进行。优选地，治疗方案首先包含对随后仅接受放疗照射患者给予药物。
根据本发明，丙烯酰-偏端霉素衍生物还可以与其他抗肿瘤药一起给药，所述抗肿瘤药例如拓扑异构酶I和II抑制剂，例如CPT-11、托泊替康(Topotecan)、9-氨基-喜树碱、9-硝基-喜树碱、10，11-亚甲基二氧基-喜树碱、阿霉素、道诺红霉素、表阿霉素、奈莫柔比星(nemorubicin)、伊达比星、依托泊苷、替尼泊苷、米托蒽醌、洛索蒽醌(losoxantrone)、安吖啶、放线菌素D；烷化剂，例如苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、白消安、亚硝基脲氮芥、lormustine、司莫司汀、福莫司汀、达卡巴嗪、替莫唑胺(temozolide)、硫替哌(thitepa)、丝裂霉素C、顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂(nedaplatin)、洛铂(lobaplatin)；抗微管剂，例如紫杉醇、多西他赛、长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨、雌莫司汀；抗代谢药，例如metotrexate、三甲曲沙、雷替曲赛(tomudex)、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、替加氟、卡培他滨(capecitabine)、阿糖胞苷、阿扎胞苷和吉西他滨；蛋白激酶抑制剂，例如STI571(Gleevec)、ZD-1829(吉非替尼(Iressa))、OSI774(埃罗替尼(Tarceva))、SU 5416(Semaxanib)、SU 6668、SU 11248；视黄酸衍生物，例如顺式-视黄酸、反式-视黄酸；环氧合酶抑制剂诸如COX-2抑制剂，例如赛来考昔、罗非昔布、帕瑞考昔、伐地考昔；激素药物，例如依西美坦、福美司坦、atamestane、来曲唑、法屈唑、阿那曲唑。
根据本发明的一个优选实施方式，α-溴-或α-氯-丙烯酰偏端霉素衍生物和放射疗法的用途还包含给予铂烷化剂，更优选顺铂。
药理学
由α-溴-或α-氯-丙烯酰偏端霉素衍生物特别是式(I)化合物所发挥的显著放射敏化作用根据在SQ20B(放射抵抗的人喉鳞细胞癌)和A431(人外阴癌)细胞系上的体外克隆源性检测显示。因此，评价两种不同治疗方案，或者包含同时暴露于式(I)测试化合物和辐射，或者以任何顺序按顺序暴露于这两种细胞毒性剂，即药物/辐射或辐射/药物(参见下面详细资料)。作为对照，在相同操作条件下测试顺铂联合放射疗法的效果。
为定义敏化比率(SR)，将接受放射和药物暴露联合处理的克隆源性存活细胞(SX+D)与单独药物(SD)和单独照射(SX)的存活产物进行如下比较，
                 SR＝SX+D/SD*SX
从上可知，对本领域技术人员清楚的是如果辐射和药物都相互独立地发挥它们的细胞毒性效果，SR值将会接近1，反之，表明电离辐射和药物间协同作用的放射敏化效果的特点是SR值小于1(SR＜1)。
分析在进行的任何实验所获得的结果清楚地表明，式(I)化合物发挥明显的且统计学显著的放射敏化效果。
特别是，在对SQ0B细胞系的敏化作用与顺铂的敏化作用基本相等的同时，对A431细胞系的敏化作用令人惊异地且显著地高于顺铂的敏化作用，因此表明式(I)化合物联合放射疗法的可能的广阔应用范围。
除上述外，我们惊异地发现根据一个顺序治疗方案，当药物暴露发送于放射治疗前时，式(I)化合物的放射敏化效果甚至能增加到统计学显著程度。
为了更好地说明本发明，而不是对本发明进行任何限制，现给出下面的实施例。
                      实施例1
         与顺铂相比PNU166196A的放射敏化活性
将PNU166196A化合物和顺铂二者与电离辐射同时暴露于SQ20B细胞系和A431细胞系。方案组成为：2小时药物处理，在第2小时处理开始时开始一段时间的照射(10分钟)。
每个细胞系中每个PNU166196A和顺铂得到四个数据(参见表1)，包括所选两个不同药物浓度的重复，以获得单独用药物处理的相应于80％(C80)和20％(C20)存活的细胞毒性值。
表1 PNU166196A和顺铂联合放射疗法的敏化比率
细胞系 药物 药物浓度(a)            敏化比率SR(b)
各培养物的值 重复实验的均数
SQ20B PNU166196A  50(C80)(c) 0.85  C800.85C200.50P＝0.017
 350(C20)(d) 0.46
 50(C80) 0.84
 350(C20) 0.55
顺铂  0.4(C80) 0.78  C800.80C200.77P＝0.034
 6.5(C20) 0.72
 0.4(C80) 0.82
 6.5(C20) 0.81
A431 PNU166196A  20(C80) 0.65  C800.62C200.37P＝0.029
 90(C20) 0.33
 20(C80) 0.59
 90(C20) 0.40
顺铂  0.8(C80) 1.02  C800.96C200.97P＝0.37
 5.0(C20) 1.08
 0.8(C80) 0.84
 5.0(C20) 0.86
(a)表示PNU 166196A的单位为ng/ml，顺铂的单位为μM；
(b)SR值小于1(SR＜1)表明放射敏化作用；
(c)相应于80％细胞存活的C80药物浓度；
(d)相应于20％细胞存活的C20药物浓度；
从以上可知，在所研究的两个细胞系中PNU166196A的SR值都小于1；对A431细胞系，PNU166196的SR值明显低于顺铂的值，因此表明更高的放射敏化效果。
                     实施例2
       顺序治疗方案下PNU 166196A的放射敏化活性
根据两个顺序治疗方案在SQ20B和A431两个细胞系中都测试PNU166196A，所述方案包括：照射前2小时药物处理结束60分钟(药物在先方案)和照射后40分钟开始2小时药物处理(药物在后方案)，在各例中照射时间为10分钟。对于每个细胞系，以最高浓度(参见表2)测试PNU 166196A，以得到与单独药物处理相应的20％(C20)存活的细胞毒性值。
表2  治疗顺序对PNU 166196A联合放射疗法的敏化比率的作用
细胞系  药物浓度(ng/ml)         敏化比率SR(a)
药物在先(b) 药物在后(c)
SQ20B  350(C20)(d) 0.15  0.62
 350(C20) 0.47  0.73
A431  90(C20) 0.11  0.87
 90(C20) 0.13  0.43
      配对t检验 P＝0.043  P＝0.074
(a)SR值小于1(SR＜1)表明放射敏化作用；
(b)照射前暴露于PNU 166196A 2小时；
(c)照射后暴露于PNU 166196A 2小时；
(d)相应于20％细胞存活的C20药物浓度；
从上述可知，即使在两个细胞系中SR值都小于1，且根据两个方案，当在照射之前用该化合物进行处理时，PNU 166196A的放射敏化活性显著提高(SR＜＜1)。

Claims (17)

1.α-溴-或α-氯-丙烯酰偏端霉素衍生物在制备具有放射敏化活性药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中α-溴-或α-氯-丙烯酰偏端霉素衍生物具有式(I)
其中R是溴或氯原子，或其可药用盐。
3.根据权利要求2的用途，其中在式(I)中R是溴原子。
4.根据权利要求1的用途，其中丙烯酰偏端霉素衍生物是化合物N-[5-[[[5-[[[2-[(氨基亚胺基甲基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1-甲基-1 H-吡咯-3-基]氨基]羰基]-1-甲基-1 H-吡咯-3-基]-4-[[[4-[(2-溴-1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]羰基]氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐。
5.根据权利要求1的用途，用于治疗选自下组的肿瘤：乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠(包括直肠)癌、肾癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌、食道癌、子宫(包括子宫体和子宫颈)癌、***癌、黑素瘤和非黑素瘤(malanoma)皮肤癌，以及肉瘤。
6.治疗患有瘤性疾病的包括人类的哺乳动物的方法，所述方法包含以有效产生协同抗瘤效果的数量和根据治疗方案给予所述哺乳动物α-溴-或α-氯-丙烯酰-偏端霉素衍生物联合放射疗法。
7.权利要求6的方法，其中α-溴-或α-氯-丙烯酰偏端霉素衍生物具有式(I)
其中R是溴或氯原子，或其可药用盐。
8.权利要求7的方法，其中在式(I)中R是溴原子。
9.权利要求6的方法，其中丙烯酰偏端霉素衍生物是化合物N-[5-[[[5-[[[2-[(氨基亚胺基甲基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-4-[[[4-[(2-溴-1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]羰基]氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐。
10.权利要求6的方法，其中瘤性疾病选自下组：乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠(包括直肠)癌、肾癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌、食道癌、子宫(包括子宫体和子宫颈)癌、***癌、黑素瘤和非黑素瘤(malanoma)皮肤癌，以及肉瘤。
11.权利要求6的方法，其中放疗照射可于给予权利要求1的药物时同时进行，或者以任何次序按顺序进行。
12.权利要求6的方法，该方法首先包含给予患者α-溴-或α-氯-丙烯酰-偏端霉素衍生物和随后使所述患者接受放射疗法。
13.根据权利要求6的方法，任选进一步包含分开、同时或以任何顺序按顺序给予其他抗肿瘤剂。
14.权利要求13的方法，其中所述其他抗肿瘤剂选自下组：拓扑异构酶I和II抑制剂、烷化剂、抗微管剂、抗代谢药、蛋白激酶抑制剂、视黄酸衍生物、环氧合酶抑制剂和激素药物。
15.权利要求14的方法，其中所述其他抗肿瘤剂是顺铂。
16.一种用作放射敏化剂的药物组合物，该组合物含如权利要求2所定义的式(I)α-溴-或α-氯-丙烯酰偏端霉素衍生物或其可药用盐。
17.权利要求16的药物组合物，其中式(I)的衍生物如权利要求4所定义。
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