CN1634058A - 长春瑞滨乳剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种长春瑞滨乳剂按重量百分比计，长春瑞滨0.001－10％，乳化剂0.1－20％，甘油三酯类化合物0.1－30％，渗透压调节剂0.1－10％，稳定剂0.05－5％，抗氧剂0.01－5％，其它部分为注射用水。其制备方法为将长春瑞滨溶于含有乳化剂等的甘油三酯油相中；加入水相中，超声乳化或均质乳化，形成稳定的分散体，制得乳剂。本发明的含药乳剂制备方法切实可行，容易实现产品化。实验表明，该工艺制备的注射乳剂没有溶血作用和静脉血管刺激性，增加药物的化学稳定性，提高疗效。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤药物制剂及其制备方法，确切地说是一种长春瑞滨乳剂及其制备方法。
二、背景技术
长春瑞滨是一种半合成的长春碱类抗肿瘤药物，抗癌活性高，抗瘤谱广，其作用机理与长春花碱(VLB)和长春新碱(VCR)基本相同，属于长春碱类抑制细胞***的抗肿瘤药物，直接作用于微管蛋白/微管的动态平衡，可抑制微管蛋白的聚合，并使***期微管崩解，仅在高浓度下影响轴突微管，对管蛋白螺旋化的作用低于长春新碱，通过阻断G2与M期细胞的有丝***，导致进入间期或***后期的细胞死亡；静脉给药后药代动力学呈三室模型，终末相平均半衰期为40hr，血浆清除率较高，约为800ml/kg体重/hr，组织摄入率高且持久，因胆道排除率高，故主要经粪便***。血浆蛋白结合水平高达50-80％。
临床研究表明，本品单药或联合用药可治疗非小细胞肺癌、转移性乳腺癌以及难治性淋巴瘤、卵巢癌、头颈部肿瘤。单药治疗，推荐剂量为每周25-30mg/m2；常和顺铂等铂类药物联合用药。
长春瑞滨临床上常用的剂型为注射液和冻干粉针，剂量为5-50mg/支，由于其与碱性物质接触容易产生沉淀，以及和输液器接触后容易被吸附，因此在使用时必须先用生理盐水稀释，于短时间(6-10min)内输入，然后用250-500ml生理盐水冲洗静脉。同时长春瑞滨对血管有较强的刺激性，患者顺应性差。严重影响其临床使用以及临床安全性和临床疗效。
三、发明内容
本发明提供的长春瑞滨乳剂，旨在提高长春瑞滨的稳定性、临床使用的方便性、改善患者的顺应性、降低其对血管的刺激性，更好发挥临床疗效。所述的长春瑞滨乳剂，既可口服，又可静脉注射。对静脉注射用乳剂可以是液体制剂，也可以是将乳剂冷冻干燥后的冻干剂。
本发明还包括长春瑞滨工业化实施的制备方法。
本发明所述的长春瑞滨乳剂，由以下成分组成(重量百分比，下同)：
长春瑞滨 0.001-10％ 乳化剂 0.1-20％
甘油三酯类化合物 0.1-30％ 渗透压调节剂 0.1-10％
稳定剂 0.05-5％ 余量为水。
用于静脉注射的冻干剂，还含有0.5～10％的赋型剂。
优选的配比为：
长春瑞滨 0.05～5％ 乳化剂 0.5～10％
甘油三酯类化合物 0.2～15％ 渗透压调节剂 0.5～5％
稳定剂 0.1～3％ 余量为水。
用于静脉注射的冻干乳剂，还含有1～5％的赋型剂。
上述的长春瑞滨是指长春瑞滨碱或其与药学上允许的酸反应得到的各种盐，如：重酒石酸、马来酸、乳酸、盐酸、硫酸、磷酸、苹果酸等；乳化剂为非离子型表面活性剂、豆磷脂、卵磷脂中的一种或两种以上混合乳化剂；甘油三酯类化合物是指长链甘油三酯和/或中链甘油三酯的一种或两种以上混合甘油三酯，常用的有大豆油、花生油、玉米油、椰子油、蓖麻油、红花油等；渗透压调节剂为甘油、乙二醇、异丙醇及氯化钠等药学上允许的盐。稳定剂为维生素E、泊洛沙姆、油酸、油酸钠和/或胆固醇等。制备冻干制剂时使用的赋型剂主要有乳糖、甘露糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖苷、葡萄糖等。
本发明所述的长春瑞滨乳剂的制备方法包括油相和水相的制备及其混合乳化、分装、灭菌，其特征在于：所述的乳化为超声波乳化或者均质机乳化，同时调pH 4～9。
上述乳剂经灭菌后可直接口服。为使乳液粒径分布更均一，可以选用孔径为0.45μm的微孔滤膜进行过滤，然后再分装灭菌。
上述乳剂若用于静脉注射必须经微孔滤膜过滤以除菌。最好选用孔径为0.22μm的微孔滤膜。
具体操作步骤如下：
(1)将长春瑞滨、乳化剂、稳定剂和甘油三酯类化合物混合均匀得油相A；
(2)将水溶性成分甘油等溶解在水中得水相B；
(3)将油相A加入到水相B中，经超声波或均质机乳化，调节pH值在4-9范围，得到乳剂C。或者将油相A加入到水相B中，乳化成初乳，调节pH值在4-9范围，再经超声波或均质机乳化，得到乳剂C。
以上乳剂C可以经过0.45μm的微孔滤膜过滤后，分装，分装体积为0.5-100ml。灭菌后作为口服药剂使用。
或者，将以上乳剂C经过0.22μm的微孔滤膜除菌过滤后，分装，分装体积为0.5-100ml。灭菌后作为注射药剂使用。
静脉注射用冻干剂的制备是将0.5～10％的赋型剂加入水相B中，然后将油相A加入水相B混合，乳化成初乳，调节pH值在4-9范围，再经超声波或均质机乳化，得到乳剂D。乳剂D经过0.22μm的微孔滤膜除菌过滤后，分装，分装体积为0.5-5ml，冷冻干燥，作为冻干注射药剂使用。
四、具体实施方式
以下为非限定实施例，叙述如下：
实例1：
取长春瑞滨2g、大豆磷脂20g、大豆油4g、胆固醇6g、维生素E 1g，混合均匀得油相A溶液；取甘油20g、泊洛沙姆6g加水溶解，并至800ml中得水相B。所述的水为注射用水(下同)。
将油相A加入到水相B中，研磨乳化成初乳，用1M NaOH调节pH值为8，加水至体积为1000ml，再经均质机乳化，制备得到乳剂。分装，分装体积100ml，经旋转灭菌后成口服乳剂。或者经0.45μm的微孔滤膜后分装、灭菌。
上述乳剂经过0.22μm的微孔滤膜除菌过滤后，分装，分装体积为5ml，旋转灭菌器灭菌后成注射乳剂。
实例2：
取长春瑞滨2g、卵磷脂25g、蓖麻油4g、胆固醇6g、维生素E 1g，混合均匀得油相A溶液；取甘油20g、泊洛沙姆6g加水溶解，并至800ml中得水相B。
将油相A加入到水相B中，研磨乳化成初乳，用1M NaOH调节pH值为8，加水至体积为1000ml，再经均质机乳化，制备得到乳剂。
经过0.22μm的微孔滤膜除菌过滤后，分装，分装体积为5ml，旋转灭菌器灭菌后成注射乳剂。
实例3：
取长春瑞滨5g、大豆磷脂30g、大豆油5g、胆固醇1g、维生素E 0.5g，混合均匀得油相A溶液；取甘油10g、甘露醇3g加水溶解，并至800ml中得水相B。
将油相A加入到水相B中，研磨乳化成初乳，用1M NaOH调节pH值为8，加水至体积为1000ml，再经均质机乳化，制备得到乳剂。
经过0.22μm的微孔滤膜除菌过滤后，分装，分装体积为2ml，冷冻干燥成冻干注射乳剂。
实例4：
取长春瑞滨5g、卵磷脂20g、蓖麻油4g、胆固醇1g、维生素E 1g，混合均匀得油相A溶液；取甘油10g、甘露醇4g加水溶解，并至800ml中得水相B。
将油相A加入到水相B中，研磨乳化成初乳，用1M NaOH调节pH值为8，加水至体积为1000ml，再经均质机乳化，制备得到乳剂。
经过0.22μm的微孔滤膜除菌过滤后，分装，分装体积为2ml，冷冻干燥成冻干注射乳剂。
实例5：
(1)溶血性
取家兔，自心脏取血约2ml于干燥洁净小烧杯中，用玻棒搅除去纤维蛋白，加入5％GS至10ml，摇匀，2000rpm离心5min，除去上清液，再加入5％GS(葡萄糖注射液)，混匀，同前操作，反复2-3次，至上清液无色，除去上清液，量取血球1ml，加入5％GS至50ml，配成2％的红细胞混悬液，备用。
取试管7支，编号排列于试管架上，按附表加入各溶液，第6号管为空白对照，第7号管为阳性对照，各管轻轻摇匀后，置37℃水浴中保温，0.5、1、2、3小时后观察结果。见表1。
表1 溶血性实验结果
试
管 号
液 1 2 3 4 5 6 7
ml
供试品溶液 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 / /
5％GS 2.4 2.3 2.2 2.1 2.0 2.5 蒸溜水2.5
2％红细胞液 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
0.5h - - - - - - +
1h - - - - - - +
2h - - - - - - +
3h - - - - - - +
4h - - - - - - +
注：“+”全溶血；“-”无溶血或无凝集；“±”部分溶血
结果显示，实例1、2、3、4样品各管均不溶血。
(2)刺激性
取家兔，随机分成三组，即生理盐水组、长春瑞滨注射乳剂(2mg/ml)组与低剂量(1mg/ml)组。将家兔固定于兔箱内，分别自耳缘静脉滴注试验药或对照溶媒，每日一次，连续5天，每日肉眼观察血管及周围组织的变化。最后一次注射1小时后，除死动物，取耳缘静脉及周围组织，取材以给药点为0点，按向心方向每间隔1cm取材一次，共取3次，即0、1、2点，分别以10％甲醛固定，石蜡包埋切片，HE染色，光学显微镜下观察有无血栓形成、内皮损伤及其它病理变化，按以下标准评分、比较。结果显示，实例1、2、3、4样品均无静脉刺激性。
实例6：
将以上各实例制备的样品，在40℃条件下加速考察各自的稳定性。考察指标包括：性状、含量、有关物质、粒径，测定方法参照中国药典2000年版有关内容或长春瑞滨的有关国家标准。同时4℃放置，考察本品1、3、6月的稳定性。
结果见表2、3、4、5、6
表2 长春瑞滨注射乳剂的稳定性(0天)
| No | 性 状 | 含量(％) | 有关物质(％) | 平均粒径(nm) |
| 实例1 | 均匀、未分层 | 98.4 | 1.3 | 180 |
| 实例2 | 均匀、未分层 | 97.8 | 1.2 | 172 |
| 实例3 | 均匀、未分层 | 99.2 | 1.2 | 198 |
| 实例4 | 均匀、未分层 | 97.6 | 1.4 | 185 |
表3长春瑞滨注射乳剂的稳定性(10天)
| No | 性 状 | 含量(％) | 有关物质(％) | 平均粒径(nm) |
| 实例1 | 均匀、未分层 | 97.6 | 1.2 | 188 |
| 实例2 | 均匀、未分层 | 97.2 | 1.3 | 175 |
| 实例3 | 均匀、未分层 | 98.7 | 1.4 | 192 |
| 实例4 | 均匀、未分层 | 98.1 | 1.4 | 180 |
表4长春瑞滨注射乳剂的稳定性(4℃，1个月)
| No | 性 状 | 含量(％) | 有关物质(％) | 平均粒径(nm) |
| 实例1 | 均匀、未分层 | 97.2 | 1.3 | 180 |
| 实例2 | 均匀、未分层 | 96.7 | 1.3 | 181 |
| 实例3 | 均匀、未分层 | 98.1 | 1.5 | 183 |
| 实例4 | 均匀、未分层 | 98.2 | 1.5 | 172 |
表5长春瑞滨注射乳剂的稳定性(4℃，3个月)
| No | 性 状 | 含量(％) | 有关物质(％) | 平均粒径(nm) |
| 实例1 | 均匀、未分层 | 97.0 | 1.4 | 175 |
| 实例2 | 均匀、未分层 | 97.1 | 1.4 | 180 |
| 实例3 | 均匀、未分层 | 98.4 | 1.3 | 179 |
| 实例4 | 均匀、未分层 | 98.5 | 1.5 | 176 |
表6长春瑞滨注射乳剂的稳定性(4℃，6个月)
| No | 性 状 | 含量(％) | 有关物质(％) | 平均粒径(nm) |
| 实例1 | 均匀、未分层 | 97.4 | 1.3 | 172 |
| 实例2 | 均匀、未分层 | 96.8 | 1.3 | 179 |
| 实例3 | 均匀、未分层 | 98.7 | 1.6 | 184 |
| 实例4 | 均匀、未分层 | 98.1 | 1.5 | 176 |
以上实验证明，采用本方法制备的长春瑞滨乳剂方法简单，可以实现工业化，制剂性质稳定。
Claims (8)
1.一种口服用长春瑞滨乳剂，其特征在于：各组分有以下重量百分比：
长春瑞滨 0.001-10％ 乳化剂 0.1-20％
甘油三酯类化合物 0.1-30％ 渗透压调节剂 0.1-10％
稳定剂 0.05-5％ 余量为水；
所述的乳化剂选自非离子型表面活性剂、豆磷脂、卵磷脂中的一种或两种以上混合乳化剂；
所述的甘油三酯类化合物选自大豆油、花生油、玉米油、椰子油、蓖麻油、红花油中的一种或两种以上混合甘油三酯；
所述的渗透压调节剂选自甘油、乙二醇、异丙醇及氯化钠中的一种或两种以上混合调节剂；
所述的稳定剂选自维生素E、泊洛沙姆、油酸、油酸钠和/或胆固醇中的一种或两种以上混合稳定剂。
2、一种静脉注射用长春瑞滨乳剂，其特征在于：各组分有以下重量百分比：
长春瑞滨 0.001-10％ 乳化剂 0.1-20％
甘油三酯类化合物 0.1-30％ 渗透压调节剂 0.1-10％
稳定剂 0.05-5％， 赋型剂 0.5～10％
余量为水；
所述的乳化剂选自非离子性表面活性剂、豆磷脂、卵磷脂中的一种或两种以上混合乳化剂；
所述的甘油三酯类化合物选自大豆油、花生油、玉米油、椰子油、蓖麻油、红花油中的一种或两种以上混合甘油三酯；
所述的渗透压调节剂选自甘油、乙二醇、异丙醇及氯化钠中的一种或两种以上混合调节剂；
所述的稳定剂选自维生素E、泊洛沙姆、油酸、油酸钠和/或胆固醇中的一种或两种以上混合稳定剂。
所述的赋型剂选自乳糖、甘露糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖苷、葡萄糖。
3、根据权利要求1所述的口服乳剂，其特征在于：
长春瑞滨 0.05-5％ 乳化剂 0.5-10％
甘油三酯类化合物 0.2-15％ 渗透压调节剂 0.5-5％
稳定剂 0.1-3％ 余量为水。
4、根据权利要求2所述的静脉注射用乳剂，其特征在于：
长春瑞滨 0.05-5％ 乳化剂 0.5-10％
甘油三酯类化合物 0.2-15％ 渗透压调节剂 0.5-5％
稳定剂 0.1-3％ 赋型剂 1-3％
余量为水。
5、由权利要求1所述的长春瑞滨乳制的制备方法，包括油相和水相的制备及其混合乳化、分装、灭菌，其特征在于：所述的乳化为超声波乳化或者均质机乳化，同时调pH4～9。
6、由权利要求2所述的长春瑞滨乳制的制备方法，包括油相和水相的制备及其混合乳化、分装、灭菌，其特征在于：所述的乳化为超声波乳化或者均质机乳化，同时调pH4～9，乳化后用微孔滤膜过滤。
7、根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：使用孔径为0.22μm微孔滤膜过滤。
8、根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于：乳化得到的pH4～9的乳剂用0.22μm微孔滤膜过滤后分装，经冷冻干燥得到注射用冻干乳剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |