CN1599606A - 包含***激动剂/拮抗剂、***与孕激素组合的药物组合物、试剂盒和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物组合物、试剂盒和方法,包含(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-酚或其无毒的药理学上可接受的酸加成盐与***的组合。本发明还涉及药物组合物、试剂盒和方法,包含(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-酚或其无毒的药理学上可接受的酸加成盐、***与孕激素的组合。
Description
发明领域
本发明涉及包含***激动剂/拮抗剂与***组合的药物组合物、试剂盒和方法。本发明还涉及包含***激动剂/拮抗剂、***与孕激素组合的药物组合物、试剂盒和方法。
发明背景
多种病症和疾病都与激素水平的改变有关。这类病症和疾病的实例包括骨质疏松、心血管疾病和某些癌症。其他病症包括***降低、交媾困难、性唤起障碍、***减退症和***痉挛。一种目前可用于治疗这类疾病或病症的方法包括对患者给药***激动剂/拮抗剂。另外,也用***治疗患者。这类治疗通常被称为激素替代疗法(HRT)。激素替代疗法已经引起争论,因为它与某些类型癌症的危险增加有关。
本发明涉及***激动剂/拮抗剂与***及任选的孕激素的组合。本发明的组合可用于治疗与激素水平改变有关的疾病和病症,同时减少或最小化所不需要的副作用。
发明概述
本发明提供药物组合物,包含化合物(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
在优选的药物组合物实施方案中,(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚是酒石酸盐的形式。
还提供了药物组合物,包含化合物(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐、***和孕激素。
在优选的组合物实施方案中,(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚是酒石酸盐的形式。
还提供了治疗患者骨质疏松的方法,该方法包含对需要这类治疗的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
还提供了治疗患者骨质疏松的方法,该方法包含对需要这类治疗的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐、***和孕激素。
还提供了增强患者***的方法,该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
还提供了增强患者***的方法,该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐、***和孕激素。
还提供了治疗患者***减退症的方法,该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
还提供了治疗患者***减退症的方法,该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐、***和孕激素。
还提供了治疗患者性唤起障碍的方法,该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
还提供了治疗患者性唤起障碍的方法,该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐、***和孕激素。
还提供了治疗患者交媾困难的方法,该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
还提供了治疗患者交媾困难的方法,该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐、***和孕激素。
还提供了增加患者性高潮频率和强度的方法,该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
还提供了增加患者性高潮频率和强度的方法,该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐、***和孕激素。
还提供了治疗患者***痉挛的方法,该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
还提供了治疗患者***痉挛的方法,该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐、***和孕激素。
还提供了试剂盒,包含:
a)***激动剂/拮抗剂;
b)***;和
c)对患者给药***激动剂/拮抗剂和***的指导,以治疗骨质疏松,增强***,治疗交媾困难,治疗性唤起障碍,治疗***减退症,治疗***痉挛,或者增加性高潮的频率或强度。
还提供了试剂盒,包含:
a)***激动剂/拮抗剂;
b)***;
c)孕激素;和
d)对患者给药***激动剂/拮抗剂和***的指导,以治疗骨质疏松,增强***,治疗交媾困难,治疗性唤起障碍,治疗***减退症,治疗***痉挛,或者增加性高潮的频率或强度。
发明的详细说明
本发明涉及包含***激动剂/拮抗剂和***的药物组合物和试剂盒。本发明还涉及利用***激动剂/拮抗剂与***的组合治疗某些病症或疾病的方法。在本发明的方法中,对需要治疗的患者给药治疗有效量的***激动剂/拮抗剂和***。
本发明还涉及包含***激动剂/拮抗剂、***和孕激素的药物组合物和试剂盒。本发明还涉及利用***激动剂/拮抗剂、***与孕激素的组合治疗某些病症或疾病的方法。在本发明的方法中,对需要治疗的患者给药治疗有效量的***激动剂/拮抗剂、***和孕激素。
可以通过对需要的患者给药本发明组合治疗的病症或疾病的实例包括:骨质减少、骨质疏松或有关的骨折;肥胖;乳腺癌;子宫内膜异位;心血管疾病,例如动脉粥样硬化;良性***增生;***癌;高胆固醇血症;痛经;痤疮;多毛症;阿尔茨海默氏病;经前综合征;绝经前后综合征;子宫纤维变性;自体免疫疾病,例如桥本甲状腺炎、***性红斑狼疮和重症肌无力;缺血心肌的再灌注损伤;乳腺障碍,例如乳溢、男子女性型***、肥大、多***、***痛、mastaltia和高催乳素血症;子宫癌;佐剂性乳腺癌;偏头痛;***萎缩;***瘙痒;***干燥;性快感丧失;膀胱感染;老年性男子女性型***;糖尿病;低血糖症;伤口愈合;黑素瘤;阳痿(***功能障碍);炎性肠疾病;***降低;肺性高血压;特纳氏综合征;脱发;皮脂溢;强迫观念与行为症;戒烟;戒酒;食欲过盛;神经性食欲缺乏;皮肤萎缩;皮肤皱纹;皮肤斑点;白内障;类风湿性关节炎;结肠癌;女性性功能障碍,包括***降低、***减退症、性唤起障碍、交媾困难、性快感缺乏和***痉挛;降低***pH;***;不需要的***痉挛;***酵母菌或细菌感染;外阴萎缩;脱垂;大小便失禁;尿频或尿急;性高潮强度或频率增加;心肌梗塞;中风;提高血管反应性;急性或慢性肾衰;外周动脉闭塞疾病;冠状动脉疾病;雷诺氏现象;肌与骨骼虚弱;骨切开术;儿童自发性骨损失;与牙周病有关的骨损失;整容后的骨愈合;上颌再造;骨移植;假体向内生长的增强;骨折;抑制骨吸收与骨更新;防止骨损失;保持骨强度;骨质减少;贫血;肌肉生长;andopause;性腺机能减退;卵巢癌;肝细胞癌;硬纤维癌;神经胶质瘤;胰腺癌;肾细胞癌;和骨关节炎。
用本发明组合物治疗的优选疾病或病症包括骨质疏松和女性性功能障碍。女性性功能障碍包括:***降低、***减退症、性唤起障碍、交媾困难、性快感缺乏和***痉挛。本发明组合也优选地治疗或预防***萎缩或皮肤萎缩,包括皮肤皱纹与斑点,增加性高潮的频率或强度。
***减退症是这样一种障碍,其中性幻想和对性活动的欲望持续或反复减少或消失,导致显著的痛苦或人际关系困难。***减退症可能是终生的或后天的,泛化的(普遍性的)或环境性的(伴侣特异性的)。***是一种基于大脑活动的复杂身心过程(以流变循环方式运转的“发生器”或“原动力”)、有限的激素环境和认知脚本,包括性的渴望和动机。这些成分的去同步导致***减退症。
后天形式的***减退症普遍是由对长期关系的厌倦或不快、抑郁(与男性阳痿或女性兴奋抑制相比,更经常地引起对性的兴趣降低)、对酒精或神经作用性药物的依赖、处方药物(例如抗高血压药、抗抑郁药)的副作用和激素缺乏所导致的。该病症能够继发于性反应周期唤起期或高潮期中的性功能减低。
***减退症的症状和迹象包括患者抱怨缺少对性的兴趣,即使处于通常的***环境中也是如此。该病症通常与性活动贫乏有关,经常导致严重的婚姻冲突。有些患者利用相当频繁的性遭遇取悦他们的伴侣,并且可能在表现上没有困难,但是仍然患有***。当厌倦是原因时,与平常伴侣的性活动频率降低,但是对其他人的***可能是正常的或者甚至更强(环境形式)。
性快感缺乏(性活动中的快感减少或缺乏)并不是正式的诊断结果。它几乎总被归入***减退症,因为快感的丧失几乎总是导致欲望的丧失(尽管欲望的丧失可能发生在先)。如果快感缺乏是后天的和普遍的(在所有环境中对所有伴侣而言),其原因可能是抑郁或药物;如果快感缺乏限于一名伴侣或一种环境,其原因可能是人际关系因素;或者如果快感缺乏是终生的,其原因可能是由家庭不睦或儿童期创伤引起的压抑性因素(例如内疚、羞耻)。在终生性病例中性厌恶是最有可能的诊断结果。
性唤起障碍是直至性活动完成,持续或反复不能达到或者维持性兴奋的润滑-膨胀反应。尽管性刺激具有适当的集中性、强度和持续时间,也仍然会发生这种障碍。该病症可能是终生的,或者更普遍地是后天的,受伴侣所限。患者的抱怨通常涉及缺少性高潮,不过也有些妇女称缺少兴奋。
***痛症(包括交媾困难和***痉挛)是以***所致疼痛为特征的,可能是由药物治疗所导致的,这些药物减少润滑性、子宫内膜异位、骨盆炎性疾病、炎性肠疾病或尿道问题。
交媾困难是***疼痛或***未遂。交媾困难通常是入口性的,但是也可以发生在***之前、期间或之后。其原因包括绝经性退化,伴有干燥和粘膜变薄。***期间或之后的疼痛是主要的抱怨。
术语“患者”表示这样一种哺乳动物,患有一种或多种本文所公开的病症或疾病或者面临患有一种或多种本文所公开的病症或疾病的危险。优选的患者是人类。尤其优选的患者是绝经后的妇女。
术语“治疗”表示改善或防止疾病或病症或其多种症状的起始。
利用***激动剂/拮抗剂与***的组合或者***激动剂/拮抗剂、***与孕激素的组合能够治疗如上所定义的疾病和病症。
***激动剂/拮抗剂的组合可以包含一种或多种***激动剂/拮抗剂和一种或多种***。例如,组合可以含有一种***激动剂/拮抗剂和两种***。作为替代选择,组合可以含有一种以上***激动剂/拮抗剂和一种***。
本发明的组合可以同时对患者给药,例如在同一药片中,或者在同时服用的多个药片中。作为替代选择,可以在一个时间服用***激动剂/拮抗剂,在另一个时间服用***。为方便起见,优选的是同时服用***激动剂/拮抗剂和***。将本发明的组合对患者给药可以有很多方式。本发明涵盖***激动剂/拮抗剂与***的各种给药方式。
本发明还提供了治疗或预防上述病症或疾病的组合,包含***激动剂/拮抗剂、***和孕激素。组合可以在同一剂型中同时给药,在不同剂型中同时给药,或者在不同剂型中、在不同时间给药。给药方法和给药时间的所有变化都包括在内。例如,可以在单独的药片或胶囊中给药***激动剂/拮抗剂、***和孕激素。在另一种实施方式中,可以在一个药片中给药***激动剂/拮抗剂和***,在第二个药片中给药孕激素。也有可能利用不同的剂型给药组合的各组分。例如,有些组分可以借助片剂或胶囊剂给药,其他组分是透皮释放的,例如借助贴剂。本发明的组合也包括鼻饲给药。还需注意,在组合中可以使用一种以上***激动剂/拮抗剂、***或孕激素。
术语“绝经后的妇女”被定义为不仅包括已经经过绝经期的老年妇女,而且包括已被***的妇女或者出于其他原因***产生受抑制的妇女,例如经历长期皮质类固醇给药、患有库兴氏综合征或者生殖腺发育不全的那些人。
“***激动剂/拮抗剂”是这样一种化合物,它与***影响一些相同的受体,但不是全部,在有些场合中拮抗或者阻滞***。也称为“选择性***受体调制剂(SERM)”。***激动剂/拮抗剂也可以被称为抗***,尽管它们对有些***受体具有一定的***活性。***激动剂/拮抗剂因此不是普遍被称为“纯抗***药”。也能充当激动剂的抗***药被称为I型抗***药。I型抗***药激活***受体,在核中与之长时间紧密结合,但是受体的重新补充不足(Clark等,Steroids 1973;22:707,Capony等,Mol Cell Endocrinol,1975;3:233)。
本发明优选的***激动剂/拮抗剂包括US 5,552,412所述的化合物。这些化合物如下式(I)所示:
其中:
A选自CH2和NR;
B、D和E独立地选自CH和N;
Y是
(a)苯基,任选被1-3个独立选自R4的取代基取代;
(b)萘基,任选被1-3个独立选自R4的取代基取代;
(c)C3-C8环烷基,任选被1-2个独立选自R4的取代基取代;
(d)C3-C8环烯基,任选被1-2个独立选自R4的取代基取代;
(e)五元杂环,含有至多两个选自-O-、-NR2-和-S(O)n-的杂原子,任选被1-3个独立选自R4的取代基取代;
(f)六元杂环,含有至多两个选自-O-、-NR2-和-S(O)n-的杂原子,任选被1-3个独立选自R4的取代基取代;或
(g)二环环系,由五或六元杂环与苯基环稠合而成,所述杂环含有至多两个选自-O-、-NR2-和-S(O)n-的杂原子,任选被1-3个独立选自R4的取代基取代;
Z1是
(a)-(CH2)pW(CH2)q-;
(b)-O(CH2)pCR5R6;
(c)-O(CH2)pW(CH2)q-;
(d)-OCHR2CHR3-;或
(e)-SCHR2CHR3-;
G是
(a)-NR7R8;
(b)
其中n是0、1或2;m是1、2或3;Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-;任选在相邻的碳原子上与一个或两个苯基环稠合,任选独立地在碳上被一至三个取代基取代,任选独立地在氮上被选自R4的化学上适合的取代基取代;或
(c)二环的胺,含有五至十二个桥连或稠合的碳原子,任选被1-3个独立选自R4的取代基取代;或者
Z1和G联合可以是
W是
(a)-CH2-;
(b)-CH=CH-;
(c)-O-;
(d)-NR2-;
(e)-S(O)n-;
(g)-CR2(OH)-;
(h)-CONR2-;
(i)-NR2CO-;
(k)-C≡C-;
R是氢或C1-C6烷基;
R2和R3独立地是
(a)氢;或
(b)C1-C4烷基;
R4是
(a)氢;
(b)卤素;
(c)C1-C6烷基;
(d)C1-C4烷氧基;
(e)C1-C4酰氧基;
(f)C1-C4烷硫基;
(g)C1-C4烷基亚磺酰基;
(h)C1-C4烷基磺酰基;
(i)羟基(C1-C4)烷基;
(j)芳基(C1-C4)烷基;
(k)-CO2H;
(l)-CN;
(m)-CONHOR;
(n)-SO2NHR;
(o)-NH2;
(p)C1-C4烷基氨基;
(q)二C1-C4烷基氨基;
(r)-NHSO2R;
(s)-NO2;
(t)-芳基;或
(u)-OH;
R5和R6独立地是C1-C8烷基或者一起构成C3-C10碳环;
R7和R8独立地是
(a)苯基;
(b)C3-C10碳环,饱和的或不饱和的;
(c)C3-C10杂环,含有至多两个选自-O-、-N-和-S-的杂原子;
(d)H;
(e)C1-C6烷基;或
(f)与R5或R6构成3至8元含氮环;
R7和R8以线性或环的形式可以任选被至多三个取代基取代,该取代基独立地选自C1-C6烷基、卤素、烷氧基、羟基和羧基;
由R7和R8所构成的环可以任选与苯基环稠合;
e是0、1或2;
m是1、2或3;
n是0、1或2;
p是0、1、2或3;
q是0、1、2或3;
及其旋光异构体和几何异构体;及其无毒的药理学上可接受的酸加成盐、N-氧化物、酯、季铵盐和前体药物。
卤代表示氯代、溴代、碘代或氟代,或者卤素表示氯、溴、碘或氟。
烷基表示直链或支链饱和烃。这类烷基的实例(假定所指定的长度涵盖特定的实例)有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和异己基。
烷氧基表示通过氧键合的直链或支链饱和烷基。这类烷氧基的实例(假定所指定的长度涵盖特定的实例)有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基和异己氧基。
也公开在美国专利5,552,412中的本发明另外优选的化合物是式(IA)化合物:
其中G是
R4是H、OH、F或Cl;B和E独立地选自CH和N。
本发明的组合物、方法和试剂盒尤其优选的化合物是:
顺式-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-酚;
(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚;
顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚;
顺式-1-[6′-吡咯烷子基乙氧基-3′-吡啶基]-2-苯基-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘;
1-(4′-吡咯烷子基乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉;
顺式-6-(4-羟基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-酚;和
1-(4′-吡咯烷子基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉,及其药学上可接受的盐。尤其优选的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-酚的盐是酒石酸盐。
其他优选的***激动剂/拮抗剂公开在美国专利5,047,431中。这些化合物的结构由下式(II)给出:
其中
R1A和R2A可以相同或不同,是H、甲基、乙基或苄基;
及其旋光异构体或几何异构体;及其药学上可接受的盐、N-氧化物、酯、季铵盐和前体药物。
另外优选的***激动剂/拮抗剂是他莫昔芬(2-[-4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺,(Z)-2-,2-羟基-1,2,3-丙烷三羧酸酯(1∶1))和如美国专利4,536,516所公开的其他化合物;4-羟基他莫昔芬(也就是其中2-苯基部分在4-位具有羟基的他莫昔芬)和如美国专利4,623,660所公开的其他化合物;雷洛昔芬([6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-甲酮,盐酸盐)和如美国专利4,418,068、5,393,763、5,457,117、5,478,847和5,641,790所公开的其他化合物;托瑞米芬(2-[4-(4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N,N-二甲基-乙胺,(Z)-,2-羟基-1,2,3-丙烷三羧酸酯(1∶1)和如美国专利4,696,949和4,996,225所公开的其他化合物;星克罗曼(1-[2-[[4-(-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-苯并二氢吡喃-4-基)-苯氧基]-乙基]-吡咯烷)和如美国专利3,822,287所公开的其他化合物;艾多昔芬(1-[-[4-[[1-(4-碘苯基)-2-苯基-1-丁烯基]苯氧基]乙基]吡咯烷)和如美国专利4,839,155所公开的其他化合物;6-(4-羟基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-酚和如美国专利5,484,795所公开的其他化合物;和{4-[2-(2-氮杂-二环并[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯基}-[6-羟基-2-(4-羟基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮和如已公布的国际专利申请WO 95/10513所公开的其他化合物。其他优选的化合物包括GW 5638和GW 7604,其合成描述在Willson等,J.Med.Chem.,1994;37:1550-1552中。
更优选的***激动剂/拮抗剂包括EM-652(如式(III)所示和EM-800(如式(IV)所示))。EM-652和EM-800的合成和各种对映体的活性描述在Gauthier等,J.Med.Chem.,1997;40:2117-2122中。
更优选的***激动剂/拮抗剂包括TSE-424和美国专利5,998,402、美国专利5,985,910、美国专利5,780,497、美国专利5,880,137和欧洲专利申请EP 0802183A1所公开的其他化合物,包括下式V和VI化合物:
其中:
R1B选自H、OH或其C1-C12酯(直链或支链的)或C1-C12(直链或支链或环状)烷基醚,或卤素;或C1-C4卤代醚,包括三氟甲基醚和三氯甲基醚;
R2B、R3B、R4B、R5B和R6B独立地选自H、OH或其C1-C12酯(直链或支链的)或C1-C12烷基醚(直链或支链或环状的)、卤素、C1-C4卤代醚(包括三氟甲基醚和三氯甲基醚)、氰基、C1-C6烷基(直链或支链的)或三氟甲基,其条件是当R1B是H时,R2B不是OH;
XA选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基和卤素;
s是2或3;
YA选自:
a)基团:
其中R7B和R8B独立地选自H、C1-C6烷基、或苯基,其任选被CN、C1-C6烷基(直链或支链的)、C1-C6烷氧基(直链或支链的)、卤素、-OH、-CF3或-OCF3取代;
b)五元饱和、不饱和或部分不饱和的杂环,含有至多两个杂原子,选自由-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N=和-S(O)u-组成的组,其中u是整数0-2,任选被1-3个取代基取代,所述取代基独立地选自由氢、羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤甲基、C1-C4烷氧基、三卤甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN-、-CONHR1B-、-NH2-、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1B-、-NHCOR1B-、-NO2和可选被1-3个C1-C4烷基取代的苯基组成的组;
c)六元饱和、不饱和或部分不饱和的杂环,含有至多两个杂原子,选自由-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N=和-S(O)u-组成的组,其中u是整数0-2,任选被1-3个取代基取代,所述取代基独立地选自由氢、羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤甲基、C1-C4烷氧基、三卤甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN-、-CONHR1-、-NH2-、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1B-、-NHCOR1B-、-NO2和可选被1-3个C1-C4烷基取代的苯基组成的组;
d)七元饱和、不饱和或部分不饱和的杂环,含有至多两个杂原子,选自由-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N=和-S(O)u-组成的组,其中u是整数0-2,任选被1-3个取代基取代,所述取代基独立地选自由氢、羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤甲基、C1-C4烷氧基、三卤甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN-、-CONHR1B-、-NH2-、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1B-、-NHCOR1B-、-NO2和可选被1-3个C1-C4烷基取代的苯基组成的组;或
e)二环的杂环,含有6-12个桥连或稠合的碳原子,并且含有至多两个杂原子,选自由-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-和-S(O)u-组成的组,其中u是整数0-2,任选被1-3个取代基取代,所述取代基独立地选自由氢、羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤甲基、C1-C4烷氧基、三卤甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN-、-CONHR1B-、-NH2-、-N=、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1B-、-NHCOR1B-、-NO2和可选被1-3个C1-C4烷基取代的苯基组成的组;
及其旋光异构体或几何异构体;及其无毒的药理学上可接受的酸加成盐、N-氧化物、酯、季铵盐和前体药物。
本发明更优选的化合物是具有上述一般结构V或VI的那些,其中:
R1B选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚,和卤素;
R2B、R3B、R4B、R5B和R6B独立地选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤甲基(优选三氟甲基),其条件是当R1B是H时,R2B不是OH;
XA选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基和卤素;
YA是基团:
R7B和R8B独立地选自H、C1-C6烷基、或者由-(CH2)w-连接构成环,其中w是整数2至6,该环任选被至多三个取代基取代,所述取代基选自由氢、羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤甲基、C1-C4烷氧基、三卤甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)、-NH3、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)、-HCO(C1-C4)和-NO3组成的组;
及其旋光异构体和几何异构体;及其无毒的药理学上可接受的酸加成盐、N-氧化物、酯、季铵盐和前体药物。
由上述连接在一起的R7B和R8B所构成的环可以包括但不限于氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、六亚甲基胺或七亚甲基胺环。
最优选的上述结构式V和VI化合物是这样的,其中R1B是OH;R2B-R6B是如上所定义的;XA选自Cl、NO2、CN、CF3或CH3;YA是基团:
R7B和R8B由-(CH2)t-连接在一起构成环,其中t是整数4至6,该环任选被至多三个取代基取代,所述取代基选自由氢、羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤甲基、C1-C4烷氧基、三卤甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2组成的组;
及其旋光异构体和几何异构体;及其无毒的药理学上可接受的酸加成盐、N-氧化物、酯、季铵盐和前体药物,包括下式化合物TSE-424:
可用在本发明组合中的***包括雌酮、雌三醇、马烯雌酮、雌二烯、马萘雌酮、乙炔基***、17β-***、17α-二氢马萘雌酮、17β-二氢马萘雌酮(美国专利2,834,712)、17α-二氢马烯雌酮、17β-二氢马烯雌酮、menstranol和轭合***,例如Wyeth-Ayerst实验室的Premarins产品。在本发明的制剂和方法中也可以使用植物***,例如雌马酚或肠内酯。在本发明的组合中也可以使用酯化***,例如由SolvayPharmaceuticals,Inc.销售的Estratab。也优选用在本发明中的是可用的***盐,最优选为钠盐。这些优选的盐的实例有雌酮硫酸钠、马烯雌酮硫酸钠、17α-二氢马烯雌酮硫酸钠、17α-***硫酸钠、δ8,9-脱氢雌酮硫酸钠、马萘雌酮硫酸钠、17β-***硫酸钠、17β-二氢马萘雌酮硫酸钠、雌酮3-硫酸钠、马烯雌酮3-硫酸钠、17α-二氢马烯雌酮3-硫酸钠、3β-羟基-雌-5(10),7-二烯-17-酮3-硫酸钠、5α-孕-3β-20R-二醇20-硫酸钠、5α-孕-3β,16α-二醇-20-酮3-硫酸钠、δ(8,9)-脱氢雌酮3-硫酸钠、雌-3β,17α-二醇3-硫酸钠、3β-羟基-雌-5(10)-烯-17-酮3-硫酸钠或5α-孕-3β,16α,20R-三醇3-硫酸钠。优选的雌酮的盐包括但不限于钠盐和胡椒酸盐。其他的盐如下所述。
可用于本发明的另一种类型化合物是合成的类固醇,例如替勃龙(Livial)。***激动剂/拮抗剂组合,具体为(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-酚或其无毒的药理学上可接受的酸加成盐与替勃龙的组合是优选的,用于治疗骨质疏松,增强***,治疗交媾困难,治疗性唤起障碍,治疗***减退症,治疗***痉挛,或者增加性高潮的频率或强度。替勃龙与***激动剂/拮抗剂的使用还可以任选包括孕激素。
孕激素是本领域技术人员所熟悉的。能够用在本发明中的具体孕激素的实例包括但不限于左炔诺孕酮、炔诺酮、炔诺醇、去氧孕烯、炔诺孕酮、诺孕酯和甲羟孕酮。在药物组合物中,普遍使用孕激素的盐,这些盐如下所述。
***激动剂/拮抗剂、***和孕激素的药学上可接受的酸加成盐,如果可用的话,包括与无机或有机酸所生成的盐,所述酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磺酸(例如包括萘磺酸、甲磺酸和甲苯磺酸)、硫酸、硝酸、磷酸、酒石酸、焦硫酸、偏磷酸、琥珀酸、甲酸、邻苯二甲酸、乳酸等,最优选盐酸、枸橼酸、苯甲酸、马来酸、乙酸和丙酸。
使化合物与适合的酸反应,可以生成这些盐。所述盐经常是在适当温度下生成的,收率高,作为合成的最后一步,仅分离化合物与适合的酸性洗液即可制备。将成盐的酸溶于适当的有机溶剂或含水有机溶剂,例如链烷醇、酮或酯。另一方面,如果需要本发明化合物的游离碱形式,那么按照惯例,从最后的碱性洗涤步骤分离之。用于制备盐酸盐的优选技术是将游离碱溶于适合的溶剂,将溶液经过分子筛充分干燥,然后向其中通入氯化氢气体。优选的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-酚的盐是D-(-)-酒石酸盐。也将被认可的是,有可能将无定形的***激动剂/拮抗剂、***和孕激素给药。
本领域普通技术人员将认识到某些***激动剂/拮抗剂、***或孕激素将含有一个或多个这样的原子,它们可以是特定的立体化学、互变异构或几何构型,形成立体异构体、互变异构体和构型异构体。所有这类异构体和它们的混合物都包括在本发明中。本发明化合物的水合物和溶剂化物也包括在内。
本发明还包括同位素标记的***激动剂/拮抗剂、***或孕激素,它们在结构上等同于上面所公开的那些,即,一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以结合在本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素,例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物,例如结合有放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定法。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的,因为它们容易制备和检测。进而,被更重的同位素,例如氘、即2H取代,由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处,例如延长体内半衰期或减少剂量需求,因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明化合物及其前体药物一般可以这样制备,实行已知或所参照的工艺,用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
药化学家将容易认可,具有活性羟基的生理活性化合物经常是以药学上可接受的酯的形式给药的。关于这类化合物、例如***的文献提供了这类酯的大量例子。本发明的化合物在这一点上也不例外,能够在羟基上生成酯,而被有效地给药。有可能借助酯基的适当选择调节化合物的作用速率或持续时间。
本文所用的术语“有效量”表示本发明组合物、试剂盒和方法中的化合物能够治疗所述病症或疾病的量。按照本发明给药的化合物的具体剂量当然将由围绕病例的特定环境来决定,例如包括所给药的化合物、给药的途径、患者的状态和所治疗病症的严重性。
本发明化合物对受治疗者给药的剂量是相当不确定的,由主治医师来判断。应当注意,当以盐的形式给药时,例如月桂酸盐,调节化合物的剂量可能是必要的,它的成盐部分具有可观的分子量。
下列剂量和本说明书与权利要求书另处所述其他剂量是针对体重约65kg至约70kg的普通人类受治疗者而言的。技术人员将容易能够基于受治疗者的病史和受治疗者所患疾病、例如糖尿病,确定体重超出65kg至70kg范围的受治疗者所需剂量。这里和权利要求书所述所有剂量都是每日剂量。
***激动剂/拮抗剂的有效给药比例的一般范围为约0.001mg/天至约200mg/天。优选的比例范围为约0.010mg/天至100mg/天。当然,经常实用的是在当天的不同时间分批将每日剂量的化合物给药。不过在任何既定的情况下,所给药的化合物的量将取决于具体***激动剂/拮抗剂的效力、化合物的溶解度、所使用的制剂和给药的途径等因素。
可接受的***剂量范围包括但不限于约0.001mg/天至约100mg/天。优选的***剂量范围包括但不限于约0.010mg/天至约2mg/天。可接受的孕激素剂量范围包括但不限于约0.001mg/天至约1000mg/天。优选的孕激素剂量范围为约0.1mg/天至约500mg/天。
制剂方法是本领域熟知的,例如公开在Remington:The Science andPractice of Pharmacy,Alfonso R.Gennaro,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,19th Edition(1995)中。用于本发明的药物组合物可以是无菌、无热原的液体溶液或悬液、包衣胶囊、栓剂、冻干粉末、透皮贴剂或本领域已知的其他形式。
胶囊剂是这样制备的,将化合物与适合的稀释剂混合,将适量混合物填充在胶囊内。常用稀释剂包括惰性粉末状物质,例如多种淀粉、粉末状纤维素(尤其是结晶性与微晶纤维素)、糖(例如果糖、甘露糖醇和蔗糖)、谷粉和相似的食用粉末。
片剂是借助直接压片、湿法造粒或干法造粒而制备的。它们的制剂通常结合有稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂以及所述化合物。典型的稀释剂例如包括各种类型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高岭土、钙的磷酸盐或硫酸盐、无机盐(例如氯化钠)和粉末状糖。粉末状纤维素衍生物也是有用的。典型的片剂粘合剂是淀粉、明胶和糖(例如乳糖、果糖、葡萄糖等)等物质。天然与合成的树胶也是适宜的,包括***胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也能充当粘合剂。
润滑剂在片剂制剂中可能是必要的,以防止药片和冲头粘连在冲模内。润滑剂选自滑石、镁与钙的硬脂酸盐、硬脂酸和氢化植物油等光滑固体。
片剂崩解剂是在药片变湿时促进药片崩解释放化合物的物质。它们包括淀粉、粘土、纤维素、藻素和树胶,更具体地可以使用玉米与马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉末状天然海绵、阳离子交换树脂、藻酸、瓜尔胶、柑橘果浆和羧甲基纤维素以及月桂基硫酸钠。
片剂经常包以作为矫味剂和密封剂的糖衣,或者包以成膜性保护剂,以改变片剂的溶解性质。化合物也可以被配制成咀嚼片,在制剂中使用大量可口的物质,例如甘露糖醇,这是本领域中的成熟技术。
当需要将化合物作为栓剂给药时,可以使用典型的基质。可可脂是传统的栓剂基质,加入蜡可以略微升高它的熔点。水可混溶性栓剂基质具体地包含各种分子量的聚乙二醇,具有广泛的用途。
借助恰当的制剂可以延迟或延长化合物的效果。例如,可以制备化合物的慢溶性颗粒,混入在片剂或胶囊剂中。该技术可以涉及制备若干不同溶解速率的颗粒,和用颗粒的混合物填充胶囊。片剂或胶囊剂可以包以膜衣,对抗溶解达预定时间阶段。典型的制剂可以被设计成实现化合物的延迟和/或延长经皮吸收。即使肠胃外制剂也可以被制成长效型,将化合物溶解或悬浮在油性或乳化的载体中,仅允许在血清中缓慢分散。
术语“前体药物”表示在体内转化生成本发明化合物的化合物。转化作用可以借助各种机理发生,例如在血液中水解。T.Higuchi and W.Stella,″Pro-drugs as Novel Delivery Systems,″Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987讨论了前体药物的使用。
例如,当本发明的化合物含有羧酸官能团时,前体药物可以包含酸基的氢原子被一种基团代替所生成的酯,该基团例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基碳酰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基碳酰氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基碳酰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆内酯基、γ-丁内酯-4-基、N,N-二(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如α-二甲氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代-(C2-C3)烷基。
类似地,当本发明的化合物包含醇官能团时,醇基的氢原子可以被一种基团代替,生成前体药物,该基团例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基碳酰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基碳酰氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基,或α-氨基酰基-α-氨基酰基,其中每个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或甘氨酰基(从碳水化合物的半缩醛形式中除去羟基所得基团)。
当本发明的化合物包含胺官能团时,胺基的氢原子可以被一种基团代替,生成前体药物,该基团例如RX-羰基、RXO-羰基、NRXRX1-羰基,其中RX和RX1各自独立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基,或者RX-羰基是天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基-天然α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OYX(其中YX是H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OYX0)YX1(其中YX0是(C1-C4)烷基,YX1是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或N-单或N,N-二(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(YX2)YX3(其中YX2是H或甲基,YX3是N-单或N,N-二(C1-C6)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)。
本发明还有利地提供由消费者使用的试剂盒,用于治疗本文提到的疾病和病症,具体为骨质疏松、***降低、性唤起障碍、***减退症、性快感缺乏、交媾困难、***痉挛,或者增加性高潮的频率和强度。
在一种实施方案中,所述试剂盒包含***激动剂/拮抗剂;***;和对患者给药***激动剂/拮抗剂和***的指导,以治疗骨质疏松,增强***,治疗交媾困难,治疗性唤起障碍,治疗***减退症,治疗***痉挛,或者增加性高潮的频率或强度。***激动剂/拮抗剂可以与***包含在相同的容器或包装内或者不同的容器或包装内。
在另一种实施方案中,所述试剂盒包含***激动剂/拮抗剂;***;孕激素;和对患者给药***激动剂/拮抗剂、***和孕激素的指导,以治疗骨质疏松,增强***,治疗交媾困难,治疗性唤起障碍,治疗***减退症,治疗***痉挛,或者增加性高潮的频率或强度。***激动剂/拮抗剂可以与***或孕激素包含在相同的容器或包装内,或者***激动剂/拮抗剂、***和孕激素可以包含在不同的容器或包装内。
值得注意的是,组合的每种组分可以在相同的容器或不同的容器内。例如,两种或两种以上组分可以在相同的容器内,而第三种在另一个容器内。所有变化都想到了。而且,当使用相同类型的一种以上化合物时(也就是两种或两种以上***激动剂/拮抗剂),化合物可以是相同的剂型,在相同的容器内,或者是不同的剂型,在相同的容器或不同的容器内。仍然是所有变化都想到了。
在本申请中使用的“试剂盒”包括一个或多个容器,用于容纳包含***激动剂/拮抗剂、***和孕激素的药物组合物,还可以包括分开的容器,例如分开的瓶子或分开的箔包。该容器可以是本领域已知的任何常规形状或形式,由药学上可接受的材料制成,例如纸或纸板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封的袋子(例如容纳“再填充”的药片,置于不同的容器内)或泡眼包装,按照治疗方案从包装中压出单独的剂量。所采用的容器可以取决于所涉及的具体剂型,例如常规的纸板盒一般将不用于容纳液体悬液。可行的是在单一的包装内可以一起使用一种以上容器,用于销售单一的剂型。例如,药片可以装在瓶子里,瓶子又可以装在盒子里。
这样一种试剂盒的实例是所谓的泡眼包装。泡眼包装在包装工业中是熟知的,广泛用于药物单位剂型(片剂、胶囊剂等)的包装。泡眼包装一般由相对坚硬的材料薄片组成,其上覆盖有一层箔,优选为透明的塑料材料。在包装过程中,在塑料箔中形成凹陷。凹陷的大小和形状与所要包装的药片或胶囊一致。下一步,将药片或胶囊置于凹陷内,在与形成凹陷相反的方向将相对坚硬的材料薄片用塑料箔密封。结果,将药片或胶囊密封在塑料箔与薄片之间的凹陷内。优选地,薄片的强度是使药片或胶囊可以这样从泡眼包装中取出,手工向凹陷施加压力,位于凹陷处的薄片形成破口。然后可以经由所述破口取出药片或胶囊。
可能需要提供书面的辅助提示,其中该书面的辅助提示是含有关于医师、药师或受治疗者的信息和/或指导的类型,例如药片或胶囊旁边的数字,由此数字相当于所指定的药片或胶囊应当被摄取的用药的日期,或者卡片,含有相同类型的信息。这样一种辅助提示的另一个实例是印在卡片上的日历,例如“第一周,星期一、星期二……”等……“第二周,星期一、星期二……”等。辅助提示的其他变化将是显而易见的。“每日剂量”可以是单一的药片或胶囊,或者是若干药片或胶囊,在给定的一天内使用。当试剂盒含有独立的组合物时,试剂盒的一种或多种组合物的每日剂量可以由一粒药片或胶囊组成,而试剂盒的另外一种或多种组合物的每日剂量可以由若干药片或胶囊组成。
试剂盒的另一种具体实施方案是分配器,被设计用来按照它们的预期使用顺序,每次分配一份每日剂量。优选地,分配器带有辅助提示,以便进一步有利于顺应给药方案。这样一种辅助提示的一个实例是机械计数器,它指示已被分配的每日剂量数。这样一种辅助提示的另一个实例是电池驱动的微型芯片存储器,与液晶读数器连接,或者是声音提醒信号,例如读出已经使用的最后一次每日剂量的日期和/或在即将服用下一次剂量时提醒用户。
本发明的组合优选地是每日给药的,包括一天一次、两次或三次。不过,该组合或该组合的组分也可能不是每日给药的。例如,***激动剂/拮抗剂可以每周给药一次、每月一次或者每两天一次。组合的每种组分可以是非每日给药的。也有可能组合的一些组分可以是每日给药的,而其他是非每日给药的。优选的给药途径采用单一的每日剂型,例如片剂或胶囊剂,它们是在每日的基础上给药的。
本文提供的实施例用于阐述本发明的具体方面,决不用于限制说明书或权利要求书。
本文引用的所有参考文献和专利在此结合作为参考。
实施例
***已被证实对绝经后妇女的骨骼与心血管***具有大量有益效果(1)。不过,***也具有不需要的副作用,包括刺激子宫组织(1)。这些不需要的副作用引起绝经后妇女的顺应性较差(1)。
组织选择性***受体调制剂(SERM)是目前所研究的***替代品,用于预防和治疗绝经后骨质疏松(2-5)。SERM已被证实对骨是有益的,因为它们能够防止骨损失,以及保持切除卵巢大鼠和绝经后妇女的骨强度(2-5)。这些骨保护效果是通过抑制吸收和更新来实现的;作为OVX(1,2)或绝经的后果,***水平降低引起骨的吸收和更新。
Lasofoxifene是(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-酚,酒石酸盐(LAS),关于绝经后骨质疏松的预防和治疗,目前正处于临床研究阶段。我们以前已经报道,LAS选择性与高亲合性地与***受体α和β结合,与***(EE)的结合相似。此外,LAS体内拮抗乳腺癌的增殖,体外拮抗子宫癌细胞系的增殖。
本研究的目的是测试(a)LAS是否能够拮抗***的子宫刺激效果,和(b)LAS是否能够协同或拮抗***对OVX大鼠的骨保护效果。
材料和方法
动物和研究设计
在本研究中使用5.5月龄的Sprague-Dawley雌性大鼠。对大鼠进行假手术或两侧卵巢切除术。在术后第1天开始,按照下列方案,将大鼠用载体、单独的17α-乙基***(EE)、单独的lasofoxifene(LAS)或EE与LAS的组合处理(每日管饲)28天。
第I组:假手术+载体(0.5%甲基纤维素)
第II组:OVX+载体(0.5%甲基纤维素)
第III组:OVX+EE 0.03mg/kg
第IV组:OVX+LAS 0.1mg/kg
第V组:OVX+EE 0.03mg/kg+LAS 0.1mg/kg
每组10只大鼠。在尸体剖检前12天和2天,所有大鼠接受荧光标记钙黄绿素10mg/kg的皮下注射,目的是测定动态骨改变。处理28天后,检查大鼠的尸体,测定下列终点。
●体重
●总血清胆固醇(TSC)
●子宫湿重
●外周定量计算机化断层显像(pQCT)。利用pQCT X-射线机(StratecXCT Reasearch M,Norland Medical Systems,Fort Atkinson,WI)5.40版扫描来自本研究的股骨。在距远侧大约5mm处,取股骨干骺端厚1mm的横截面切片。体素大小为0.10mm,尺寸为100×100×100微米。确定密质骨,利用轮廓模式2和密质模式4分析。利用349mg/cm3的外部阈值设置区分密质外壳与软组织。此外,利用529mg/cm3的内部阈值测定沿密质内表面的密质骨。为了测定小梁状骨的存在,使用外皮模式4。利用655mg/cm3的阈值设置区分(亚)密质骨与网状骨。另外的同轴外皮也用于从任何分析中消除(亚)密质骨。关于小梁状与密质骨,测定含量、密度和面积。重新定位可以获得0.99%至3.49%的精密度。
●近胫骨干骺端网状骨组织形态测定。在尸检后取出胫骨,除去组织。将胫骨的近侧部分固定在70%乙醇中,在分级浓度的乙醇中脱水,在丙酮中脱脂,包埋在异丁烯酸甲酯中。取4μm和10μm切片,利用图像分析***(Osteomeasure,Inc.,Atlanta,GA)测定若干组织形态测定参数。10μm切片未被染色,而4μm切片被改性Masson氏三色染剂染色(5,6,7)。
统计学
利用StatView 4.0软件(Abacus Concepts,Inc.,Berkeley,CA)进行统计学计算。利用Fisher氏PLSD测定每组之间的差异。p值<0.05被视为显著性差异。
结果
体重增益
与假手术对照相比,OVX导致显著更高的增重(+146%)。EE、LAS和共同给药导致体重增益显著低于假手术和OVX对照。此外,用LAS或LAS与EE处理的大鼠增重显著小于用单独EE处理的大鼠。
总血清胆固醇(TSC)
与假手术对照相比,OVX导致TSC显著增加。用EE处理完全防止了这种增加。LAS不仅防止OVX诱发的TSC增加,而且显著降低TSC至低于假手术对照和用EE处理的大鼠的水平。与假手术和OVX对照相比,用EE与LAS处理的大鼠显著降低了TSC。
子宫湿重
OVX对照的子宫湿重显著低于假手术对照。用EE处理OVX大鼠维持了子宫湿重在假手术对照的水平。LAS和共同给药组导致子宫重量显著高于OVX对照,但是显著低于假手术对照和用EE处理的OVX大鼠。这些结果提示,LAS阻滞EE对OVX大鼠子宫的激动效果。
远侧股骨的pQCT
OVX导致总密度和皮质含量显著降低。单独的EE或LAS或者EE与LAS的共同给药完全防止OVX诱发的这些参数降低。
共同给药组的骨质量与用单独EE或LAS处理的OVX大鼠的骨质量没有不同,表明在将EE与LAS按全效剂量联合给药时,对骨质量没有协同或拮抗效应。
近侧胫骨干骺端的动态组织形态测定
与假手术对照相比,OVX诱发破骨细胞数(Oc.N/BS)、破骨细胞表面(Oc.S/BS)、矿质添附速率(MAR)、矿质化表面(MS/BS)和骨生成速率(BFR/BS)的显著增加。用单独的EE、单独的LAS、或EE与LAS的组合处理OVX大鼠完全防止了这些改变。在假手术对照、用单独的EE、单独的LAS、或EE与LAS的组合处理的OVX大鼠之间,上述参数没有显著性差异。这些结果表明,在将EE与LAS按全效剂量联合给药时,对骨质量没有协同或拮抗效应。
总结和结论
●单独的LAS、单独的EE、或EE与LAS的组合在按全效剂量给药时,完全防止OVX诱发的骨损失。
●通过抑制与OVX有关的骨吸收(破骨细胞数与表面降低)和骨更新(骨生成速率/骨表面降低),实现了lasofoxifene处理的OVX大鼠骨损失的防止。EE与LAS的骨保护效果的组织水平机理似乎是相似的。
●在将EE与LAS共同给药时,没有见到对骨质量和动态组织形态测定参数的协同或拮抗效应。
●在对OVX大鼠共同给药时,LAS拮抗由EE诱发的子宫肥大效应。
●我们的数据支持了利用SERM拮抗***的子宫效应而保持***治疗绝经后骨质疏松的骨保护效果的策略。
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Claims (15)
1、药物组合物,包含化合物(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
2、权利要求1的药物组合物,其中该(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-酚是酒石酸盐的形式。
3、治疗患者骨质疏松的方法,该方法包含对需要这类治疗的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
4、治疗患者骨质疏松的方法,该方法包含对需要这类治疗的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐、***和孕激素。
5、增强患者***的方法,该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢-萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
6、增强患者***的方法,该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐、***和孕激素。
7、治疗患者***减退症的方法,该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
8、治疗患者***减退症的方法,该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐、***和孕激素。
9、治疗患者性唤起障碍的方法,该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
10、治疗患者性唤起障碍的方法,该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐、***和孕激素。
11、治疗患者交媾困难的方法,该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
12、治疗患者交媾困难的方法,该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐、***和孕激素。
13、增加患者性高潮频率和强度的方法,该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
14、增加患者性高潮频率和强度的方法,该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐、***和孕激素。
15、治疗患者***痉挛的方法,该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
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