CN1599606A - 包含***激动剂/拮抗剂、***与孕激素组合的药物组合物、试剂盒和方法 - Google Patents
包含***激动剂/拮抗剂、***与孕激素组合的药物组合物、试剂盒和方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1599606A CN1599606A CNA028138678A CN02813867A CN1599606A CN 1599606 A CN1599606 A CN 1599606A CN A028138678 A CNA028138678 A CN A028138678A CN 02813867 A CN02813867 A CN 02813867A CN 1599606 A CN1599606 A CN 1599606A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl
- patient
- estrogen
- cis
- ethyoxyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 title claims abstract description 132
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 title claims abstract description 130
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 71
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 56
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 89
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 58
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 claims description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 37
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 32
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 26
- 206010024419 Libido decreased Diseases 0.000 claims description 20
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 claims description 17
- 230000037007 arousal Effects 0.000 claims description 14
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 14
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 6
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 5
- 230000001009 osteoporotic effect Effects 0.000 claims description 4
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 abstract description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 37
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 33
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 30
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 26
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- -1 bicyclic amine Chemical class 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 16
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 14
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 9
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010066364 Hypersexuality Diseases 0.000 description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 5
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 5
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 4
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N tibolone Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=O)C1 WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- NLLMJANWPUQQTA-SPUZQDLCSA-N estra-1,3,5(10),7-tetraene-3,17alpha-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 NLLMJANWPUQQTA-SPUZQDLCSA-N 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 3
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 3
- 229960001023 tibolone Drugs 0.000 description 3
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- RYWZPRVUQHMJFF-BZSNNMDCSA-N (13s,14s,17s)-13-methyl-11,12,14,15,16,17-hexahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CC[C@@H]3O)C)=C4C=CC2=C1 RYWZPRVUQHMJFF-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 2
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OMZAMQFQZMUNTP-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1-[[4-[2-(azepan-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylindol-5-ol Chemical compound CC(O)=O.C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 OMZAMQFQZMUNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 229960000817 bazedoxifene Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical group C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- WKRLQDKEXYKHJB-HFTRVMKXSA-N equilin Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-HFTRVMKXSA-N 0.000 description 2
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- VUCAHVBMSFIGAI-ZFINNJDLSA-M estrone sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VUCAHVBMSFIGAI-ZFINNJDLSA-M 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- SMYMDRJWEFCCCI-UHFFFAOYSA-N trichloro(trichloromethoxy)methane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(Cl)(Cl)Cl SMYMDRJWEFCCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZEOZJQLTRFNCU-UHFFFAOYSA-N trifluoro(trifluoromethoxy)methane Chemical class FC(F)(F)OC(F)(F)F WZEOZJQLTRFNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 2
- GQHYKMYMSVJXJM-SLHNCBLASA-N (8r,9s,13s,14s,17s)-17-ethyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](CC)(O)[C@@]1(C)CC2 GQHYKMYMSVJXJM-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005845 (C2-C12)alkanoyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005860 1-((C1-C6)alkanoyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005851 1-(N-(alkoxycarbonyl)amino)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005846 1-(alkanoyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182834 17alpha-Estradiol Natural products 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 description 1
- 150000000307 17β-estradiols Chemical class 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLLMJANWPUQQTA-UBDQQSCGSA-N 7,8-didehydro-17beta-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 NLLMJANWPUQQTA-UBDQQSCGSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003693 Atrophic vulvovaginitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- HVDGDHBAMCBBLR-UHFFFAOYSA-N Enterolactone Natural products OC1=CC=CC(CC2C(C(=O)OC2)CC=2C=C(O)C=CC=2)=C1 HVDGDHBAMCBBLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000000509 Estrogen Receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 108010041356 Estrogen Receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015155 Familial supernumerary nipples Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001287 Galactorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010017600 Galactorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005850 N-(alkoxycarbonyl)aminomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 125000005861 N—(C1-C6)alkoxycarbonylaminomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- VPMWDFRZSIMDKW-YJYMSZOUSA-N Salmefamol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 VPMWDFRZSIMDKW-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010064899 Vulvovaginal mycotic infection Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010316 atrophic vulva Diseases 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N calcein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C1 DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 1
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N disulfuric acid Chemical compound OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- HVDGDHBAMCBBLR-WMLDXEAASA-N enterolactone Chemical compound OC1=CC=CC(C[C@@H]2[C@H](C(=O)OC2)CC=2C=C(O)C=CC=2)=C1 HVDGDHBAMCBBLR-WMLDXEAASA-N 0.000 description 1
- ADFCQWZHKCXPAJ-GFCCVEGCSA-N equol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@@H]1CC2=CC=C(O)C=C2OC1 ADFCQWZHKCXPAJ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 235000019126 equol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N ethynodiol diacetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@@H]3[C@H]21 ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N 0.000 description 1
- 229960000218 etynodiol Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002304 glucoses Chemical class 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical group 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229950002248 idoxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- ADFCQWZHKCXPAJ-UHFFFAOYSA-N indofine Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1CC2=CC=C(O)C=C2OC1 ADFCQWZHKCXPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000009940 knitting Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000005858 morpholino(C2-C3)alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000037257 muscle growth Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 1
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003327 ormeloxifene Drugs 0.000 description 1
- XZEUAXYWNKYKPL-URLMMPGGSA-N ormeloxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C3=CC=C(C=C3OC2(C)C)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 XZEUAXYWNKYKPL-URLMMPGGSA-N 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012858 packaging process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000003075 phytoestrogen Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005856 piperidino(C2-C3)alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005857 pyrrolidino(C2-C3)alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229950001879 salmefamol Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 230000036332 sexual response Effects 0.000 description 1
- 230000036259 sexual stimuli Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及药物组合物、试剂盒和方法，包含(－)－顺式－6－苯基－5－[4－(2－吡咯烷－1－基－乙氧基)－苯基]－5，6，7，8－四氢－萘－2－酚或其无毒的药理学上可接受的酸加成盐与***的组合。本发明还涉及药物组合物、试剂盒和方法，包含(－)－顺式－6－苯基－5－[4－(2－吡咯烷－1－基－乙氧基)－苯基]－5，6，7，8－四氢－萘－2－酚或其无毒的药理学上可接受的酸加成盐、***与孕激素的组合。
Description
发明领域
本发明涉及包含***激动剂/拮抗剂与***组合的药物组合物、试剂盒和方法。本发明还涉及包含***激动剂/拮抗剂、***与孕激素组合的药物组合物、试剂盒和方法。
发明背景
多种病症和疾病都与激素水平的改变有关。这类病症和疾病的实例包括骨质疏松、心血管疾病和某些癌症。其他病症包括***降低、交媾困难、性唤起障碍、***减退症和***痉挛。一种目前可用于治疗这类疾病或病症的方法包括对患者给药***激动剂/拮抗剂。另外，也用***治疗患者。这类治疗通常被称为激素替代疗法(HRT)。激素替代疗法已经引起争论，因为它与某些类型癌症的危险增加有关。
本发明涉及***激动剂/拮抗剂与***及任选的孕激素的组合。本发明的组合可用于治疗与激素水平改变有关的疾病和病症，同时减少或最小化所不需要的副作用。
发明概述
本发明提供药物组合物，包含化合物(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
在优选的药物组合物实施方案中，(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚是酒石酸盐的形式。
还提供了药物组合物，包含化合物(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐、***和孕激素。
在优选的组合物实施方案中，(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚是酒石酸盐的形式。
还提供了治疗患者骨质疏松的方法，该方法包含对需要这类治疗的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
还提供了治疗患者骨质疏松的方法，该方法包含对需要这类治疗的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐、***和孕激素。
还提供了增强患者***的方法，该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
还提供了增强患者***的方法，该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐、***和孕激素。
还提供了治疗患者***减退症的方法，该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
还提供了治疗患者***减退症的方法，该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐、***和孕激素。
还提供了治疗患者性唤起障碍的方法，该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
还提供了治疗患者性唤起障碍的方法，该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐、***和孕激素。
还提供了治疗患者交媾困难的方法，该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
还提供了治疗患者交媾困难的方法，该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐、***和孕激素。
还提供了增加患者性高潮频率和强度的方法，该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
还提供了增加患者性高潮频率和强度的方法，该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐、***和孕激素。
还提供了治疗患者***痉挛的方法，该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
还提供了治疗患者***痉挛的方法，该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐、***和孕激素。
还提供了试剂盒，包含：
a)***激动剂/拮抗剂；
b)***；和
c)对患者给药***激动剂/拮抗剂和***的指导，以治疗骨质疏松，增强***，治疗交媾困难，治疗性唤起障碍，治疗***减退症，治疗***痉挛，或者增加性高潮的频率或强度。
还提供了试剂盒，包含：
a)***激动剂/拮抗剂；
b)***；
c)孕激素；和
d)对患者给药***激动剂/拮抗剂和***的指导，以治疗骨质疏松，增强***，治疗交媾困难，治疗性唤起障碍，治疗***减退症，治疗***痉挛，或者增加性高潮的频率或强度。
发明的详细说明
本发明涉及包含***激动剂/拮抗剂和***的药物组合物和试剂盒。本发明还涉及利用***激动剂/拮抗剂与***的组合治疗某些病症或疾病的方法。在本发明的方法中，对需要治疗的患者给药治疗有效量的***激动剂/拮抗剂和***。
本发明还涉及包含***激动剂/拮抗剂、***和孕激素的药物组合物和试剂盒。本发明还涉及利用***激动剂/拮抗剂、***与孕激素的组合治疗某些病症或疾病的方法。在本发明的方法中，对需要治疗的患者给药治疗有效量的***激动剂/拮抗剂、***和孕激素。
可以通过对需要的患者给药本发明组合治疗的病症或疾病的实例包括：骨质减少、骨质疏松或有关的骨折；肥胖；乳腺癌；子宫内膜异位；心血管疾病，例如动脉粥样硬化；良性***增生；***癌；高胆固醇血症；痛经；痤疮；多毛症；阿尔茨海默氏病；经前综合征；绝经前后综合征；子宫纤维变性；自体免疫疾病，例如桥本甲状腺炎、***性红斑狼疮和重症肌无力；缺血心肌的再灌注损伤；乳腺障碍，例如乳溢、男子女性型***、肥大、多***、***痛、mastaltia和高催乳素血症；子宫癌；佐剂性乳腺癌；偏头痛；***萎缩；***瘙痒；***干燥；性快感丧失；膀胱感染；老年性男子女性型***；糖尿病；低血糖症；伤口愈合；黑素瘤；阳痿(***功能障碍)；炎性肠疾病；***降低；肺性高血压；特纳氏综合征；脱发；皮脂溢；强迫观念与行为症；戒烟；戒酒；食欲过盛；神经性食欲缺乏；皮肤萎缩；皮肤皱纹；皮肤斑点；白内障；类风湿性关节炎；结肠癌；女性性功能障碍，包括***降低、***减退症、性唤起障碍、交媾困难、性快感缺乏和***痉挛；降低***pH；***；不需要的***痉挛；***酵母菌或细菌感染；外阴萎缩；脱垂；大小便失禁；尿频或尿急；性高潮强度或频率增加；心肌梗塞；中风；提高血管反应性；急性或慢性肾衰；外周动脉闭塞疾病；冠状动脉疾病；雷诺氏现象；肌与骨骼虚弱；骨切开术；儿童自发性骨损失；与牙周病有关的骨损失；整容后的骨愈合；上颌再造；骨移植；假体向内生长的增强；骨折；抑制骨吸收与骨更新；防止骨损失；保持骨强度；骨质减少；贫血；肌肉生长；andopause；性腺机能减退；卵巢癌；肝细胞癌；硬纤维癌；神经胶质瘤；胰腺癌；肾细胞癌；和骨关节炎。
用本发明组合物治疗的优选疾病或病症包括骨质疏松和女性性功能障碍。女性性功能障碍包括：***降低、***减退症、性唤起障碍、交媾困难、性快感缺乏和***痉挛。本发明组合也优选地治疗或预防***萎缩或皮肤萎缩，包括皮肤皱纹与斑点，增加性高潮的频率或强度。
***减退症是这样一种障碍，其中性幻想和对性活动的欲望持续或反复减少或消失，导致显著的痛苦或人际关系困难。***减退症可能是终生的或后天的，泛化的(普遍性的)或环境性的(伴侣特异性的)。***是一种基于大脑活动的复杂身心过程(以流变循环方式运转的“发生器”或“原动力”)、有限的激素环境和认知脚本，包括性的渴望和动机。这些成分的去同步导致***减退症。
后天形式的***减退症普遍是由对长期关系的厌倦或不快、抑郁(与男性阳痿或女性兴奋抑制相比，更经常地引起对性的兴趣降低)、对酒精或神经作用性药物的依赖、处方药物(例如抗高血压药、抗抑郁药)的副作用和激素缺乏所导致的。该病症能够继发于性反应周期唤起期或高潮期中的性功能减低。
***减退症的症状和迹象包括患者抱怨缺少对性的兴趣，即使处于通常的***环境中也是如此。该病症通常与性活动贫乏有关，经常导致严重的婚姻冲突。有些患者利用相当频繁的性遭遇取悦他们的伴侣，并且可能在表现上没有困难，但是仍然患有***。当厌倦是原因时，与平常伴侣的性活动频率降低，但是对其他人的***可能是正常的或者甚至更强(环境形式)。
性快感缺乏(性活动中的快感减少或缺乏)并不是正式的诊断结果。它几乎总被归入***减退症，因为快感的丧失几乎总是导致欲望的丧失(尽管欲望的丧失可能发生在先)。如果快感缺乏是后天的和普遍的(在所有环境中对所有伴侣而言)，其原因可能是抑郁或药物；如果快感缺乏限于一名伴侣或一种环境，其原因可能是人际关系因素；或者如果快感缺乏是终生的，其原因可能是由家庭不睦或儿童期创伤引起的压抑性因素(例如内疚、羞耻)。在终生性病例中性厌恶是最有可能的诊断结果。
性唤起障碍是直至性活动完成，持续或反复不能达到或者维持性兴奋的润滑-膨胀反应。尽管性刺激具有适当的集中性、强度和持续时间，也仍然会发生这种障碍。该病症可能是终生的，或者更普遍地是后天的，受伴侣所限。患者的抱怨通常涉及缺少性高潮，不过也有些妇女称缺少兴奋。
***痛症(包括交媾困难和***痉挛)是以***所致疼痛为特征的，可能是由药物治疗所导致的，这些药物减少润滑性、子宫内膜异位、骨盆炎性疾病、炎性肠疾病或尿道问题。
交媾困难是***疼痛或***未遂。交媾困难通常是入口性的，但是也可以发生在***之前、期间或之后。其原因包括绝经性退化，伴有干燥和粘膜变薄。***期间或之后的疼痛是主要的抱怨。
术语“患者”表示这样一种哺乳动物，患有一种或多种本文所公开的病症或疾病或者面临患有一种或多种本文所公开的病症或疾病的危险。优选的患者是人类。尤其优选的患者是绝经后的妇女。
术语“治疗”表示改善或防止疾病或病症或其多种症状的起始。
利用***激动剂/拮抗剂与***的组合或者***激动剂/拮抗剂、***与孕激素的组合能够治疗如上所定义的疾病和病症。
***激动剂/拮抗剂的组合可以包含一种或多种***激动剂/拮抗剂和一种或多种***。例如，组合可以含有一种***激动剂/拮抗剂和两种***。作为替代选择，组合可以含有一种以上***激动剂/拮抗剂和一种***。
本发明的组合可以同时对患者给药，例如在同一药片中，或者在同时服用的多个药片中。作为替代选择，可以在一个时间服用***激动剂/拮抗剂，在另一个时间服用***。为方便起见，优选的是同时服用***激动剂/拮抗剂和***。将本发明的组合对患者给药可以有很多方式。本发明涵盖***激动剂/拮抗剂与***的各种给药方式。
本发明还提供了治疗或预防上述病症或疾病的组合，包含***激动剂/拮抗剂、***和孕激素。组合可以在同一剂型中同时给药，在不同剂型中同时给药，或者在不同剂型中、在不同时间给药。给药方法和给药时间的所有变化都包括在内。例如，可以在单独的药片或胶囊中给药***激动剂/拮抗剂、***和孕激素。在另一种实施方式中，可以在一个药片中给药***激动剂/拮抗剂和***，在第二个药片中给药孕激素。也有可能利用不同的剂型给药组合的各组分。例如，有些组分可以借助片剂或胶囊剂给药，其他组分是透皮释放的，例如借助贴剂。本发明的组合也包括鼻饲给药。还需注意，在组合中可以使用一种以上***激动剂/拮抗剂、***或孕激素。
术语“绝经后的妇女”被定义为不仅包括已经经过绝经期的老年妇女，而且包括已被***的妇女或者出于其他原因***产生受抑制的妇女，例如经历长期皮质类固醇给药、患有库兴氏综合征或者生殖腺发育不全的那些人。
“***激动剂/拮抗剂”是这样一种化合物，它与***影响一些相同的受体，但不是全部，在有些场合中拮抗或者阻滞***。也称为“选择性***受体调制剂(SERM)”。***激动剂/拮抗剂也可以被称为抗***，尽管它们对有些***受体具有一定的***活性。***激动剂/拮抗剂因此不是普遍被称为“纯抗***药”。也能充当激动剂的抗***药被称为I型抗***药。I型抗***药激活***受体，在核中与之长时间紧密结合，但是受体的重新补充不足(Clark等，Steroids 1973；22：707，Capony等，Mol Cell Endocrinol，1975；3：233)。
本发明优选的***激动剂/拮抗剂包括US 5,552,412所述的化合物。这些化合物如下式(I)所示：
其中：
A选自CH2和NR；
B、D和E独立地选自CH和N；
Y是
(a)苯基，任选被1-3个独立选自R4的取代基取代；
(b)萘基，任选被1-3个独立选自R4的取代基取代；
(c)C3-C8环烷基，任选被1-2个独立选自R4的取代基取代；
(d)C3-C8环烯基，任选被1-2个独立选自R4的取代基取代；
(e)五元杂环，含有至多两个选自-O-、-NR2-和-S(O)n-的杂原子，任选被1-3个独立选自R4的取代基取代；
(f)六元杂环，含有至多两个选自-O-、-NR2-和-S(O)n-的杂原子，任选被1-3个独立选自R4的取代基取代；或
(g)二环环系，由五或六元杂环与苯基环稠合而成，所述杂环含有至多两个选自-O-、-NR2-和-S(O)n-的杂原子，任选被1-3个独立选自R4的取代基取代；
Z1是
(a)-(CH2)pW(CH2)q-；
(b)-O(CH2)pCR5R6；
(c)-O(CH2)pW(CH2)q-；
(d)-OCHR2CHR3-；或
(e)-SCHR2CHR3-；
G是
(a)-NR7R8；
(b)
其中n是0、1或2；m是1、2或3；Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-；任选在相邻的碳原子上与一个或两个苯基环稠合，任选独立地在碳上被一至三个取代基取代，任选独立地在氮上被选自R4的化学上适合的取代基取代；或
(c)二环的胺，含有五至十二个桥连或稠合的碳原子，任选被1-3个独立选自R4的取代基取代；或者
Z1和G联合可以是
W是
(a)-CH2-；
(b)-CH＝CH-；
(c)-O-；
(d)-NR2-；
(e)-S(O)n-；
(f)
(g)-CR2(OH)-；
(h)-CONR2-；
(i)-NR2CO-；
(j)
或
(k)-C≡C-；
R是氢或C1-C6烷基；
R2和R3独立地是
(a)氢；或
(b)C1-C4烷基；
R4是
(a)氢；
(b)卤素；
(c)C1-C6烷基；
(d)C1-C4烷氧基；
(e)C1-C4酰氧基；
(f)C1-C4烷硫基；
(g)C1-C4烷基亚磺酰基；
(h)C1-C4烷基磺酰基；
(i)羟基(C1-C4)烷基；
(j)芳基(C1-C4)烷基；
(k)-CO2H；
(l)-CN；
(m)-CONHOR；
(n)-SO2NHR；
(o)-NH2；
(p)C1-C4烷基氨基；
(q)二C1-C4烷基氨基；
(r)-NHSO2R；
(s)-NO2；
(t)-芳基；或
(u)-OH；
R5和R6独立地是C1-C8烷基或者一起构成C3-C10碳环；
R7和R8独立地是
(a)苯基；
(b)C3-C10碳环，饱和的或不饱和的；
(c)C3-C10杂环，含有至多两个选自-O-、-N-和-S-的杂原子；
(d)H；
(e)C1-C6烷基；或
(f)与R5或R6构成3至8元含氮环；
R7和R8以线性或环的形式可以任选被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自C1-C6烷基、卤素、烷氧基、羟基和羧基；
由R7和R8所构成的环可以任选与苯基环稠合；
e是0、1或2；
m是1、2或3；
n是0、1或2；
p是0、1、2或3；
q是0、1、2或3；
及其旋光异构体和几何异构体；及其无毒的药理学上可接受的酸加成盐、N-氧化物、酯、季铵盐和前体药物。
卤代表示氯代、溴代、碘代或氟代，或者卤素表示氯、溴、碘或氟。
烷基表示直链或支链饱和烃。这类烷基的实例(假定所指定的长度涵盖特定的实例)有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和异己基。
烷氧基表示通过氧键合的直链或支链饱和烷基。这类烷氧基的实例(假定所指定的长度涵盖特定的实例)有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基和异己氧基。
也公开在美国专利5,552,412中的本发明另外优选的化合物是式(IA)化合物：
其中G是
R4是H、OH、F或Cl；B和E独立地选自CH和N。
本发明的组合物、方法和试剂盒尤其优选的化合物是：
顺式-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚；
(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚；
顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚；
顺式-1-[6′-吡咯烷子基乙氧基-3′-吡啶基]-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢萘；
1-(4′-吡咯烷子基乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
顺式-6-(4-羟基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚；和
1-(4′-吡咯烷子基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉，及其药学上可接受的盐。尤其优选的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚的盐是酒石酸盐。
其他优选的***激动剂/拮抗剂公开在美国专利5,047,431中。这些化合物的结构由下式(II)给出：
其中
R1A和R2A可以相同或不同，是H、甲基、乙基或苄基；
及其旋光异构体或几何异构体；及其药学上可接受的盐、N-氧化物、酯、季铵盐和前体药物。
另外优选的***激动剂/拮抗剂是他莫昔芬(2-[-4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺，(Z)-2-，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸酯(1∶1))和如美国专利4,536,516所公开的其他化合物；4-羟基他莫昔芬(也就是其中2-苯基部分在4-位具有羟基的他莫昔芬)和如美国专利4,623,660所公开的其他化合物；雷洛昔芬([6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-甲酮，盐酸盐)和如美国专利4,418,068、5,393,763、5,457,117、5,478,847和5,641,790所公开的其他化合物；托瑞米芬(2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基-乙胺，(Z)-，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸酯(1∶1)和如美国专利4,696,949和4,996,225所公开的其他化合物；星克罗曼(1-[2-[[4-(-甲氧基-2，2-二甲基-3-苯基-苯并二氢吡喃-4-基)-苯氧基]-乙基]-吡咯烷)和如美国专利3,822,287所公开的其他化合物；艾多昔芬(1-[-[4-[[1-(4-碘苯基)-2-苯基-1-丁烯基]苯氧基]乙基]吡咯烷)和如美国专利4,839,155所公开的其他化合物；6-(4-羟基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-萘-2-酚和如美国专利5,484,795所公开的其他化合物；和{4-[2-(2-氮杂-二环并[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯基}-[6-羟基-2-(4-羟基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮和如已公布的国际专利申请WO 95/10513所公开的其他化合物。其他优选的化合物包括GW 5638和GW 7604，其合成描述在Willson等，J.Med.Chem.，1994；37：1550-1552中。
更优选的***激动剂/拮抗剂包括EM-652(如式(III)所示和EM-800(如式(IV)所示))。EM-652和EM-800的合成和各种对映体的活性描述在Gauthier等，J.Med.Chem.，1997；40：2117-2122中。
更优选的***激动剂/拮抗剂包括TSE-424和美国专利5,998,402、美国专利5,985,910、美国专利5,780,497、美国专利5,880,137和欧洲专利申请EP 0802183A1所公开的其他化合物，包括下式V和VI化合物：
其中：
R1B选自H、OH或其C1-C12酯(直链或支链的)或C1-C12(直链或支链或环状)烷基醚，或卤素；或C1-C4卤代醚，包括三氟甲基醚和三氯甲基醚；
R2B、R3B、R4B、R5B和R6B独立地选自H、OH或其C1-C12酯(直链或支链的)或C1-C12烷基醚(直链或支链或环状的)、卤素、C1-C4卤代醚(包括三氟甲基醚和三氯甲基醚)、氰基、C1-C6烷基(直链或支链的)或三氟甲基，其条件是当R1B是H时，R2B不是OH；
XA选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基和卤素；
s是2或3；
YA选自：
a)基团：
其中R7B和R8B独立地选自H、C1-C6烷基、或苯基，其任选被CN、C1-C6烷基(直链或支链的)、C1-C6烷氧基(直链或支链的)、卤素、-OH、-CF3或-OCF3取代；
b)五元饱和、不饱和或部分不饱和的杂环，含有至多两个杂原子，选自由-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)u-组成的组，其中u是整数0-2，任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由氢、羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤甲基、C1-C4烷氧基、三卤甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN-、-CONHR1B-、-NH2-、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1B-、-NHCOR1B-、-NO2和可选被1-3个C1-C4烷基取代的苯基组成的组；
c)六元饱和、不饱和或部分不饱和的杂环，含有至多两个杂原子，选自由-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)u-组成的组，其中u是整数0-2，任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由氢、羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤甲基、C1-C4烷氧基、三卤甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN-、-CONHR1-、-NH2-、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1B-、-NHCOR1B-、-NO2和可选被1-3个C1-C4烷基取代的苯基组成的组；
d)七元饱和、不饱和或部分不饱和的杂环，含有至多两个杂原子，选自由-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)u-组成的组，其中u是整数0-2，任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由氢、羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤甲基、C1-C4烷氧基、三卤甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN-、-CONHR1B-、-NH2-、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1B-、-NHCOR1B-、-NO2和可选被1-3个C1-C4烷基取代的苯基组成的组；或
e)二环的杂环，含有6-12个桥连或稠合的碳原子，并且含有至多两个杂原子，选自由-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-和-S(O)u-组成的组，其中u是整数0-2，任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由氢、羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤甲基、C1-C4烷氧基、三卤甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H-、-CN-、-CONHR1B-、-NH2-、-N＝、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1B-、-NHCOR1B-、-NO2和可选被1-3个C1-C4烷基取代的苯基组成的组；
及其旋光异构体或几何异构体；及其无毒的药理学上可接受的酸加成盐、N-氧化物、酯、季铵盐和前体药物。
本发明更优选的化合物是具有上述一般结构V或VI的那些，其中：
R1B选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚，和卤素；
R2B、R3B、R4B、R5B和R6B独立地选自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、卤素、氰基、C1-C6烷基或三卤甲基(优选三氟甲基)，其条件是当R1B是H时，R2B不是OH；
XA选自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基和卤素；
YA是基团：
R7B和R8B独立地选自H、C1-C6烷基、或者由-(CH2)w-连接构成环，其中w是整数2至6，该环任选被至多三个取代基取代，所述取代基选自由氢、羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤甲基、C1-C4烷氧基、三卤甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)、-NH3、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)、-HCO(C1-C4)和-NO3组成的组；
及其旋光异构体和几何异构体；及其无毒的药理学上可接受的酸加成盐、N-氧化物、酯、季铵盐和前体药物。
由上述连接在一起的R7B和R8B所构成的环可以包括但不限于氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、六亚甲基胺或七亚甲基胺环。
最优选的上述结构式V和VI化合物是这样的，其中R1B是OH；R2B-R6B是如上所定义的；XA选自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；YA是基团：
R7B和R8B由-(CH2)t-连接在一起构成环，其中t是整数4至6，该环任选被至多三个取代基取代，所述取代基选自由氢、羟基、卤代、C1-C4烷基、三卤甲基、C1-C4烷氧基、三卤甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羟基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2组成的组；
及其旋光异构体和几何异构体；及其无毒的药理学上可接受的酸加成盐、N-氧化物、酯、季铵盐和前体药物，包括下式化合物TSE-424：
可用在本发明组合中的***包括雌酮、雌三醇、马烯雌酮、雌二烯、马萘雌酮、乙炔基***、17β-***、17α-二氢马萘雌酮、17β-二氢马萘雌酮(美国专利2,834,712)、17α-二氢马烯雌酮、17β-二氢马烯雌酮、menstranol和轭合***，例如Wyeth-Ayerst实验室的Premarins产品。在本发明的制剂和方法中也可以使用植物***，例如雌马酚或肠内酯。在本发明的组合中也可以使用酯化***，例如由SolvayPharmaceuticals，Inc.销售的Estratab。也优选用在本发明中的是可用的***盐，最优选为钠盐。这些优选的盐的实例有雌酮硫酸钠、马烯雌酮硫酸钠、17α-二氢马烯雌酮硫酸钠、17α-***硫酸钠、δ8，9-脱氢雌酮硫酸钠、马萘雌酮硫酸钠、17β-***硫酸钠、17β-二氢马萘雌酮硫酸钠、雌酮3-硫酸钠、马烯雌酮3-硫酸钠、17α-二氢马烯雌酮3-硫酸钠、3β-羟基-雌-5(10)，7-二烯-17-酮3-硫酸钠、5α-孕-3β-20R-二醇20-硫酸钠、5α-孕-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸钠、δ(8，9)-脱氢雌酮3-硫酸钠、雌-3β，17α-二醇3-硫酸钠、3β-羟基-雌-5(10)-烯-17-酮3-硫酸钠或5α-孕-3β，16α，20R-三醇3-硫酸钠。优选的雌酮的盐包括但不限于钠盐和胡椒酸盐。其他的盐如下所述。
可用于本发明的另一种类型化合物是合成的类固醇，例如替勃龙(Livial)。***激动剂/拮抗剂组合，具体为(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚或其无毒的药理学上可接受的酸加成盐与替勃龙的组合是优选的，用于治疗骨质疏松，增强***，治疗交媾困难，治疗性唤起障碍，治疗***减退症，治疗***痉挛，或者增加性高潮的频率或强度。替勃龙与***激动剂/拮抗剂的使用还可以任选包括孕激素。
孕激素是本领域技术人员所熟悉的。能够用在本发明中的具体孕激素的实例包括但不限于左炔诺孕酮、炔诺酮、炔诺醇、去氧孕烯、炔诺孕酮、诺孕酯和甲羟孕酮。在药物组合物中，普遍使用孕激素的盐，这些盐如下所述。
***激动剂/拮抗剂、***和孕激素的药学上可接受的酸加成盐，如果可用的话，包括与无机或有机酸所生成的盐，所述酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磺酸(例如包括萘磺酸、甲磺酸和甲苯磺酸)、硫酸、硝酸、磷酸、酒石酸、焦硫酸、偏磷酸、琥珀酸、甲酸、邻苯二甲酸、乳酸等，最优选盐酸、枸橼酸、苯甲酸、马来酸、乙酸和丙酸。
使化合物与适合的酸反应，可以生成这些盐。所述盐经常是在适当温度下生成的，收率高，作为合成的最后一步，仅分离化合物与适合的酸性洗液即可制备。将成盐的酸溶于适当的有机溶剂或含水有机溶剂，例如链烷醇、酮或酯。另一方面，如果需要本发明化合物的游离碱形式，那么按照惯例，从最后的碱性洗涤步骤分离之。用于制备盐酸盐的优选技术是将游离碱溶于适合的溶剂，将溶液经过分子筛充分干燥，然后向其中通入氯化氢气体。优选的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚的盐是D-(-)-酒石酸盐。也将被认可的是，有可能将无定形的***激动剂/拮抗剂、***和孕激素给药。
本领域普通技术人员将认识到某些***激动剂/拮抗剂、***或孕激素将含有一个或多个这样的原子，它们可以是特定的立体化学、互变异构或几何构型，形成立体异构体、互变异构体和构型异构体。所有这类异构体和它们的混合物都包括在本发明中。本发明化合物的水合物和溶剂化物也包括在内。
本发明还包括同位素标记的***激动剂/拮抗剂、***或孕激素，它们在结构上等同于上面所公开的那些，即，一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以结合在本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物，例如结合有放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定法。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素，例如氘、即2H取代，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明化合物及其前体药物一般可以这样制备，实行已知或所参照的工艺，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
药化学家将容易认可，具有活性羟基的生理活性化合物经常是以药学上可接受的酯的形式给药的。关于这类化合物、例如***的文献提供了这类酯的大量例子。本发明的化合物在这一点上也不例外，能够在羟基上生成酯，而被有效地给药。有可能借助酯基的适当选择调节化合物的作用速率或持续时间。
本文所用的术语“有效量”表示本发明组合物、试剂盒和方法中的化合物能够治疗所述病症或疾病的量。按照本发明给药的化合物的具体剂量当然将由围绕病例的特定环境来决定，例如包括所给药的化合物、给药的途径、患者的状态和所治疗病症的严重性。
本发明化合物对受治疗者给药的剂量是相当不确定的，由主治医师来判断。应当注意，当以盐的形式给药时，例如月桂酸盐，调节化合物的剂量可能是必要的，它的成盐部分具有可观的分子量。
下列剂量和本说明书与权利要求书另处所述其他剂量是针对体重约65kg至约70kg的普通人类受治疗者而言的。技术人员将容易能够基于受治疗者的病史和受治疗者所患疾病、例如糖尿病，确定体重超出65kg至70kg范围的受治疗者所需剂量。这里和权利要求书所述所有剂量都是每日剂量。
***激动剂/拮抗剂的有效给药比例的一般范围为约0.001mg/天至约200mg/天。优选的比例范围为约0.010mg/天至100mg/天。当然，经常实用的是在当天的不同时间分批将每日剂量的化合物给药。不过在任何既定的情况下，所给药的化合物的量将取决于具体***激动剂/拮抗剂的效力、化合物的溶解度、所使用的制剂和给药的途径等因素。
可接受的***剂量范围包括但不限于约0.001mg/天至约100mg/天。优选的***剂量范围包括但不限于约0.010mg/天至约2mg/天。可接受的孕激素剂量范围包括但不限于约0.001mg/天至约1000mg/天。优选的孕激素剂量范围为约0.1mg/天至约500mg/天。
制剂方法是本领域熟知的，例如公开在Remington：The Science andPractice of Pharmacy，Alfonso R.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，19th Edition(1995)中。用于本发明的药物组合物可以是无菌、无热原的液体溶液或悬液、包衣胶囊、栓剂、冻干粉末、透皮贴剂或本领域已知的其他形式。
胶囊剂是这样制备的，将化合物与适合的稀释剂混合，将适量混合物填充在胶囊内。常用稀释剂包括惰性粉末状物质，例如多种淀粉、粉末状纤维素(尤其是结晶性与微晶纤维素)、糖(例如果糖、甘露糖醇和蔗糖)、谷粉和相似的食用粉末。
片剂是借助直接压片、湿法造粒或干法造粒而制备的。它们的制剂通常结合有稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂以及所述化合物。典型的稀释剂例如包括各种类型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高岭土、钙的磷酸盐或硫酸盐、无机盐(例如氯化钠)和粉末状糖。粉末状纤维素衍生物也是有用的。典型的片剂粘合剂是淀粉、明胶和糖(例如乳糖、果糖、葡萄糖等)等物质。天然与合成的树胶也是适宜的，包括***胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也能充当粘合剂。
润滑剂在片剂制剂中可能是必要的，以防止药片和冲头粘连在冲模内。润滑剂选自滑石、镁与钙的硬脂酸盐、硬脂酸和氢化植物油等光滑固体。
片剂崩解剂是在药片变湿时促进药片崩解释放化合物的物质。它们包括淀粉、粘土、纤维素、藻素和树胶，更具体地可以使用玉米与马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉末状天然海绵、阳离子交换树脂、藻酸、瓜尔胶、柑橘果浆和羧甲基纤维素以及月桂基硫酸钠。
片剂经常包以作为矫味剂和密封剂的糖衣，或者包以成膜性保护剂，以改变片剂的溶解性质。化合物也可以被配制成咀嚼片，在制剂中使用大量可口的物质，例如甘露糖醇，这是本领域中的成熟技术。
当需要将化合物作为栓剂给药时，可以使用典型的基质。可可脂是传统的栓剂基质，加入蜡可以略微升高它的熔点。水可混溶性栓剂基质具体地包含各种分子量的聚乙二醇，具有广泛的用途。
借助恰当的制剂可以延迟或延长化合物的效果。例如，可以制备化合物的慢溶性颗粒，混入在片剂或胶囊剂中。该技术可以涉及制备若干不同溶解速率的颗粒，和用颗粒的混合物填充胶囊。片剂或胶囊剂可以包以膜衣，对抗溶解达预定时间阶段。典型的制剂可以被设计成实现化合物的延迟和/或延长经皮吸收。即使肠胃外制剂也可以被制成长效型，将化合物溶解或悬浮在油性或乳化的载体中，仅允许在血清中缓慢分散。
术语“前体药物”表示在体内转化生成本发明化合物的化合物。转化作用可以借助各种机理发生，例如在血液中水解。T.Higuchi and W.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987讨论了前体药物的使用。
例如，当本发明的化合物含有羧酸官能团时，前体药物可以包含酸基的氢原子被一种基团代替所生成的酯，该基团例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基碳酰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基碳酰氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基碳酰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆内酯基、γ-丁内酯-4-基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如α-二甲氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代-(C2-C3)烷基。
类似地，当本发明的化合物包含醇官能团时，醇基的氢原子可以被一种基团代替，生成前体药物，该基团例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基碳酰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基碳酰氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基，或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或甘氨酰基(从碳水化合物的半缩醛形式中除去羟基所得基团)。
当本发明的化合物包含胺官能团时，胺基的氢原子可以被一种基团代替，生成前体药物，该基团例如RX-羰基、RXO-羰基、NRXRX1-羰基，其中RX和RX1各自独立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或者RX-羰基是天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基-天然α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OYX(其中YX是H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OYX0)YX1(其中YX0是(C1-C4)烷基，YX1是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或N-单或N，N-二(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(YX2)YX3(其中YX2是H或甲基，YX3是N-单或N，N-二(C1-C6)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)。
本发明还有利地提供由消费者使用的试剂盒，用于治疗本文提到的疾病和病症，具体为骨质疏松、***降低、性唤起障碍、***减退症、性快感缺乏、交媾困难、***痉挛，或者增加性高潮的频率和强度。
在一种实施方案中，所述试剂盒包含***激动剂/拮抗剂；***；和对患者给药***激动剂/拮抗剂和***的指导，以治疗骨质疏松，增强***，治疗交媾困难，治疗性唤起障碍，治疗***减退症，治疗***痉挛，或者增加性高潮的频率或强度。***激动剂/拮抗剂可以与***包含在相同的容器或包装内或者不同的容器或包装内。
在另一种实施方案中，所述试剂盒包含***激动剂/拮抗剂；***；孕激素；和对患者给药***激动剂/拮抗剂、***和孕激素的指导，以治疗骨质疏松，增强***，治疗交媾困难，治疗性唤起障碍，治疗***减退症，治疗***痉挛，或者增加性高潮的频率或强度。***激动剂/拮抗剂可以与***或孕激素包含在相同的容器或包装内，或者***激动剂/拮抗剂、***和孕激素可以包含在不同的容器或包装内。
值得注意的是，组合的每种组分可以在相同的容器或不同的容器内。例如，两种或两种以上组分可以在相同的容器内，而第三种在另一个容器内。所有变化都想到了。而且，当使用相同类型的一种以上化合物时(也就是两种或两种以上***激动剂/拮抗剂)，化合物可以是相同的剂型，在相同的容器内，或者是不同的剂型，在相同的容器或不同的容器内。仍然是所有变化都想到了。
在本申请中使用的“试剂盒”包括一个或多个容器，用于容纳包含***激动剂/拮抗剂、***和孕激素的药物组合物，还可以包括分开的容器，例如分开的瓶子或分开的箔包。该容器可以是本领域已知的任何常规形状或形式，由药学上可接受的材料制成，例如纸或纸板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封的袋子(例如容纳“再填充”的药片，置于不同的容器内)或泡眼包装，按照治疗方案从包装中压出单独的剂量。所采用的容器可以取决于所涉及的具体剂型，例如常规的纸板盒一般将不用于容纳液体悬液。可行的是在单一的包装内可以一起使用一种以上容器，用于销售单一的剂型。例如，药片可以装在瓶子里，瓶子又可以装在盒子里。
这样一种试剂盒的实例是所谓的泡眼包装。泡眼包装在包装工业中是熟知的，广泛用于药物单位剂型(片剂、胶囊剂等)的包装。泡眼包装一般由相对坚硬的材料薄片组成，其上覆盖有一层箔，优选为透明的塑料材料。在包装过程中，在塑料箔中形成凹陷。凹陷的大小和形状与所要包装的药片或胶囊一致。下一步，将药片或胶囊置于凹陷内，在与形成凹陷相反的方向将相对坚硬的材料薄片用塑料箔密封。结果，将药片或胶囊密封在塑料箔与薄片之间的凹陷内。优选地，薄片的强度是使药片或胶囊可以这样从泡眼包装中取出，手工向凹陷施加压力，位于凹陷处的薄片形成破口。然后可以经由所述破口取出药片或胶囊。
可能需要提供书面的辅助提示，其中该书面的辅助提示是含有关于医师、药师或受治疗者的信息和/或指导的类型，例如药片或胶囊旁边的数字，由此数字相当于所指定的药片或胶囊应当被摄取的用药的日期，或者卡片，含有相同类型的信息。这样一种辅助提示的另一个实例是印在卡片上的日历，例如“第一周，星期一、星期二……”等……“第二周，星期一、星期二……”等。辅助提示的其他变化将是显而易见的。“每日剂量”可以是单一的药片或胶囊，或者是若干药片或胶囊，在给定的一天内使用。当试剂盒含有独立的组合物时，试剂盒的一种或多种组合物的每日剂量可以由一粒药片或胶囊组成，而试剂盒的另外一种或多种组合物的每日剂量可以由若干药片或胶囊组成。
试剂盒的另一种具体实施方案是分配器，被设计用来按照它们的预期使用顺序，每次分配一份每日剂量。优选地，分配器带有辅助提示，以便进一步有利于顺应给药方案。这样一种辅助提示的一个实例是机械计数器，它指示已被分配的每日剂量数。这样一种辅助提示的另一个实例是电池驱动的微型芯片存储器，与液晶读数器连接，或者是声音提醒信号，例如读出已经使用的最后一次每日剂量的日期和/或在即将服用下一次剂量时提醒用户。
本发明的组合优选地是每日给药的，包括一天一次、两次或三次。不过，该组合或该组合的组分也可能不是每日给药的。例如，***激动剂/拮抗剂可以每周给药一次、每月一次或者每两天一次。组合的每种组分可以是非每日给药的。也有可能组合的一些组分可以是每日给药的，而其他是非每日给药的。优选的给药途径采用单一的每日剂型，例如片剂或胶囊剂，它们是在每日的基础上给药的。
本文提供的实施例用于阐述本发明的具体方面，决不用于限制说明书或权利要求书。
本文引用的所有参考文献和专利在此结合作为参考。
实施例
***已被证实对绝经后妇女的骨骼与心血管***具有大量有益效果(1)。不过，***也具有不需要的副作用，包括刺激子宫组织(1)。这些不需要的副作用引起绝经后妇女的顺应性较差(1)。
组织选择性***受体调制剂(SERM)是目前所研究的***替代品，用于预防和治疗绝经后骨质疏松(2-5)。SERM已被证实对骨是有益的，因为它们能够防止骨损失，以及保持切除卵巢大鼠和绝经后妇女的骨强度(2-5)。这些骨保护效果是通过抑制吸收和更新来实现的；作为OVX(1，2)或绝经的后果，***水平降低引起骨的吸收和更新。
Lasofoxifene是(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚，酒石酸盐(LAS)，关于绝经后骨质疏松的预防和治疗，目前正处于临床研究阶段。我们以前已经报道，LAS选择性与高亲合性地与***受体α和β结合，与***(EE)的结合相似。此外，LAS体内拮抗乳腺癌的增殖，体外拮抗子宫癌细胞系的增殖。
本研究的目的是测试(a)LAS是否能够拮抗***的子宫刺激效果，和(b)LAS是否能够协同或拮抗***对OVX大鼠的骨保护效果。
材料和方法
动物和研究设计
在本研究中使用5.5月龄的Sprague-Dawley雌性大鼠。对大鼠进行假手术或两侧卵巢切除术。在术后第1天开始，按照下列方案，将大鼠用载体、单独的17α-乙基***(EE)、单独的lasofoxifene(LAS)或EE与LAS的组合处理(每日管饲)28天。
第I组：假手术+载体(0.5％甲基纤维素)
第II组：OVX+载体(0.5％甲基纤维素)
第III组：OVX+EE 0.03mg/kg
第IV组：OVX+LAS 0.1mg/kg
第V组：OVX+EE 0.03mg/kg+LAS 0.1mg/kg
每组10只大鼠。在尸体剖检前12天和2天，所有大鼠接受荧光标记钙黄绿素10mg/kg的皮下注射，目的是测定动态骨改变。处理28天后，检查大鼠的尸体，测定下列终点。
●体重
●总血清胆固醇(TSC)
●子宫湿重
●外周定量计算机化断层显像(pQCT)。利用pQCT X-射线机(StratecXCT Reasearch M，Norland Medical Systems，Fort Atkinson，WI)5.40版扫描来自本研究的股骨。在距远侧大约5mm处，取股骨干骺端厚1mm的横截面切片。体素大小为0.10mm，尺寸为100×100×100微米。确定密质骨，利用轮廓模式2和密质模式4分析。利用349mg/cm3的外部阈值设置区分密质外壳与软组织。此外，利用529mg/cm3的内部阈值测定沿密质内表面的密质骨。为了测定小梁状骨的存在，使用外皮模式4。利用655mg/cm3的阈值设置区分(亚)密质骨与网状骨。另外的同轴外皮也用于从任何分析中消除(亚)密质骨。关于小梁状与密质骨，测定含量、密度和面积。重新定位可以获得0.99％至3.49％的精密度。
●近胫骨干骺端网状骨组织形态测定。在尸检后取出胫骨，除去组织。将胫骨的近侧部分固定在70％乙醇中，在分级浓度的乙醇中脱水，在丙酮中脱脂，包埋在异丁烯酸甲酯中。取4μm和10μm切片，利用图像分析***(Osteomeasure，Inc.，Atlanta，GA)测定若干组织形态测定参数。10μm切片未被染色，而4μm切片被改性Masson氏三色染剂染色(5，6，7)。
统计学
利用StatView 4.0软件(Abacus Concepts，Inc.，Berkeley，CA)进行统计学计算。利用Fisher氏PLSD测定每组之间的差异。p值＜0.05被视为显著性差异。
结果
体重增益
与假手术对照相比，OVX导致显著更高的增重(+146％)。EE、LAS和共同给药导致体重增益显著低于假手术和OVX对照。此外，用LAS或LAS与EE处理的大鼠增重显著小于用单独EE处理的大鼠。
总血清胆固醇(TSC)
与假手术对照相比，OVX导致TSC显著增加。用EE处理完全防止了这种增加。LAS不仅防止OVX诱发的TSC增加，而且显著降低TSC至低于假手术对照和用EE处理的大鼠的水平。与假手术和OVX对照相比，用EE与LAS处理的大鼠显著降低了TSC。
子宫湿重
OVX对照的子宫湿重显著低于假手术对照。用EE处理OVX大鼠维持了子宫湿重在假手术对照的水平。LAS和共同给药组导致子宫重量显著高于OVX对照，但是显著低于假手术对照和用EE处理的OVX大鼠。这些结果提示，LAS阻滞EE对OVX大鼠子宫的激动效果。
远侧股骨的pQCT
OVX导致总密度和皮质含量显著降低。单独的EE或LAS或者EE与LAS的共同给药完全防止OVX诱发的这些参数降低。
共同给药组的骨质量与用单独EE或LAS处理的OVX大鼠的骨质量没有不同，表明在将EE与LAS按全效剂量联合给药时，对骨质量没有协同或拮抗效应。
近侧胫骨干骺端的动态组织形态测定
与假手术对照相比，OVX诱发破骨细胞数(Oc.N/BS)、破骨细胞表面(Oc.S/BS)、矿质添附速率(MAR)、矿质化表面(MS/BS)和骨生成速率(BFR/BS)的显著增加。用单独的EE、单独的LAS、或EE与LAS的组合处理OVX大鼠完全防止了这些改变。在假手术对照、用单独的EE、单独的LAS、或EE与LAS的组合处理的OVX大鼠之间，上述参数没有显著性差异。这些结果表明，在将EE与LAS按全效剂量联合给药时，对骨质量没有协同或拮抗效应。
总结和结论
●单独的LAS、单独的EE、或EE与LAS的组合在按全效剂量给药时，完全防止OVX诱发的骨损失。
●通过抑制与OVX有关的骨吸收(破骨细胞数与表面降低)和骨更新(骨生成速率/骨表面降低)，实现了lasofoxifene处理的OVX大鼠骨损失的防止。EE与LAS的骨保护效果的组织水平机理似乎是相似的。
●在将EE与LAS共同给药时，没有见到对骨质量和动态组织形态测定参数的协同或拮抗效应。
●在对OVX大鼠共同给药时，LAS拮抗由EE诱发的子宫肥大效应。
●我们的数据支持了利用SERM拮抗***的子宫效应而保持***治疗绝经后骨质疏松的骨保护效果的策略。
参考文献
1.Lobo A 1995，***替代疗法的好处和风险，Am J Obstet Gynecol173:982-990。
2.Bryant HU，Glasebrook AL，Yang NN，Sato M 1996，雷洛昔芬的药理综述，J Bone Miner Metab 14:1-9。
3.Ke HZ，Chen HK，Simmons HA，Qi H，Crawford DT. Pirie CM，Chidsey-Frink KL，Ma YF，Jee WSS，Thompson DD 1997，着洛昔芬，他莫昔芬和***对卵巢切除大鼠模型的骨、血清胆固醇和子宫组织的比较效果，Bone 20:31-39。
4.Cosman F，Lindsay R 1999，选择性***受体调节剂：临床系列，Endocrine Review 20:418-434。
5.Ke HZ，Paralkar VM，Grasser WA，Crawford DT.Qi H，Simmons HA，Pirie CM，Chidsey-Frink KL，Owen TA，Smock SL，Chen HK，Jee WSS，Cameron KO，Rosati RL，Brown TA，DaSilva-Jardine P，Thompson DD 1998，CP-336，156，新的非甾族******/拮抗剂对大鼠模型中骨、血清胆固醇、子宫，和身体组成的作用，Endocrinology 139:2068-2076。
6.Baron R，Vignery A，Neff L，Silverglate A，Maria AS 1983，未脱钙的骨样本的骨组织形态测定处理，In：Recker RR(ed)BoneHistomorphometry：Techniques and Interpretation.CRC Press，Boca Raton，FL，pp 13-36。
7.Parfitt AM，Drezner MK，Glorieux FH，Kanis JA，Malluche H，Meunier PJ，Ott SM，Recker RR 1987，骨组织形态测定法：术语、符号和单位的标准化，J Bone Miner Res 2:595-610。
8.Jee WSS，Inoue J，Jee KW，Haba T 1983，长骨生长的组织形态测定，In：Takahashi H(ed)Handbook of Bone Morphology.Nishimusa，Niigata City，Japan，pp 101-122。
Claims (15)
1、药物组合物，包含化合物(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
2、权利要求1的药物组合物，其中该(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚是酒石酸盐的形式。
3、治疗患者骨质疏松的方法，该方法包含对需要这类治疗的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
4、治疗患者骨质疏松的方法，该方法包含对需要这类治疗的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐、***和孕激素。
5、增强患者***的方法，该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
6、增强患者***的方法，该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐、***和孕激素。
7、治疗患者***减退症的方法，该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
8、治疗患者***减退症的方法，该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐、***和孕激素。
9、治疗患者性唤起障碍的方法，该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
10、治疗患者性唤起障碍的方法，该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐、***和孕激素。
11、治疗患者交媾困难的方法，该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
12、治疗患者交媾困难的方法，该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐、***和孕激素。
13、增加患者性高潮频率和强度的方法，该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
14、增加患者性高潮频率和强度的方法，该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐、***和孕激素。
15、治疗患者***痉挛的方法，该方法包含对需要的患者给药治疗有效量的(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚或其药理学上可接受的酸加成盐和***。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30906501P | 2001-07-31 | 2001-07-31 | |
| US60/309,065 | 2001-07-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1599606A true CN1599606A (zh) | 2005-03-23 |
Family
ID=23196523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA028138678A Pending CN1599606A (zh) | 2001-07-31 | 2002-07-04 | 包含***激动剂/拮抗剂、***与孕激素组合的药物组合物、试剂盒和方法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7030157B2 (zh) |
| EP (1) | EP1411922A1 (zh) |
| JP (1) | JP2005504032A (zh) |
| KR (1) | KR100567718B1 (zh) |
| CN (1) | CN1599606A (zh) |
| CA (1) | CA2448235A1 (zh) |
| CZ (1) | CZ2004118A3 (zh) |
| HU (1) | HUP0401268A2 (zh) |
| IL (1) | IL158871A0 (zh) |
| PE (1) | PE20030347A1 (zh) |
| PL (1) | PL367094A1 (zh) |
| SK (1) | SK622004A3 (zh) |
| WO (1) | WO2003011282A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200308809B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102341118A (zh) * | 2009-02-26 | 2012-02-01 | 翁科里克斯公司 | 使癌干细胞可视化并消除癌干细胞的组合物和方法 |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5552412A (en) * | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
| IL145838A (en) * | 2000-10-16 | 2008-11-03 | Pfizer Prod Inc | Use of an estrogen agonist / antagonist to produce a drug for the treatment of vaginitis |
| TW200307553A (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-16 | Akzo Nobel Nv | Treatment of post-menopausal complaints in breast cancer patients |
| DE60305068T2 (de) * | 2002-12-18 | 2007-01-11 | Laboratoires Besins International | Behandlung von mastalgie mit 4-hydroxy-tamoxifen |
| EP1550440A1 (en) * | 2003-12-15 | 2005-07-06 | Laboratoires Besins International | Use of 4-hydroxytamoxifen for the preparation of a medicament for the treatment of gynecomastia |
| US7968532B2 (en) * | 2003-12-15 | 2011-06-28 | Besins Healthcare Luxembourg | Treatment of gynecomastia with 4-hydroxy tamoxifen |
| PT1694319E (pt) * | 2003-12-15 | 2008-10-24 | Besins Int Lab | Utilização de 4-hidroxi-tamoxifeno na preparação de um medicamento para o tratamento da ginecomastia |
| US20070166414A1 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-19 | Andreas Constantinou | Method for enhancing tamoxifen efficacy as a cancer therapeutic |
| US7891492B2 (en) * | 2007-08-13 | 2011-02-22 | Carton Service, Incorporated | Pharmaceutical blister card package |
| US20090163990A1 (en) * | 2007-12-19 | 2009-06-25 | Chunlin Yang | Decellularized omentum matrix and uses thereof |
| EP3936133A1 (en) | 2011-11-23 | 2022-01-12 | TherapeuticsMD, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20150037436A1 (en) | 2013-07-30 | 2015-02-05 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Acellular soft tissue-derived matrices and methods for preparing same |
| CA2947767A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| US10912864B2 (en) | 2015-07-24 | 2021-02-09 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Acellular soft tissue-derived matrices and methods for preparing same |
| US11052175B2 (en) | 2015-08-19 | 2021-07-06 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Cartilage-derived implants and methods of making and using same |
| BR112018070199A2 (pt) | 2016-04-01 | 2019-01-29 | Therapeuticsmd Inc | composição farmacêutica de hormônio esteroide |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US128276A (en) * | 1872-06-25 | Improvement in sash-holders | ||
| US12227A (en) * | 1855-01-09 | Improvement in machines for forming kettles from metal disks | ||
| GB8813353D0 (en) | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Ici Plc | Therapeutic product |
| TW366342B (en) | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| US5591753A (en) * | 1994-01-28 | 1997-01-07 | Eli Lilly And Company | Combination treatment for osteoporosis |
| US5552401A (en) | 1995-02-28 | 1996-09-03 | Eli Lilly And Company | 2-benzyl-3-arylbenzothiophenes |
| US5510357A (en) | 1995-02-28 | 1996-04-23 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents |
| US6395755B1 (en) | 1995-03-10 | 2002-05-28 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene pharmaceutical compounds |
| CA2201098C (en) | 1995-09-08 | 2001-03-27 | George G.J.M. Kuiper | Orphan receptor |
| UA51676C2 (uk) * | 1995-11-02 | 2002-12-16 | Пфайзер Інк. | (-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція |
| HN1996000101A (es) * | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | Terapia combinada para la osteoporosis |
| IL120266A (en) * | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| US5843984A (en) | 1996-05-09 | 1998-12-01 | Eli Lilly And Company | Sulfated benzothiophene derivatives, methods of use and formulations containing same |
| CA2217810A1 (en) * | 1996-10-10 | 1998-04-10 | Eli Lilly And Company | 2-aryl-3-aminoaryloxynaphthyl compounds, intermediates, compositions and methods |
| CA2218756A1 (en) | 1996-10-25 | 1998-04-25 | Kristin Sue Marron | Substituted benzo¢b!thiophene compounds having activity as selective estrogen receptor modulators |
| AU6694298A (en) | 1997-03-10 | 1998-09-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions for the treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with partial estrogen anta gonists |
| US6653297B1 (en) | 1997-07-03 | 2003-11-25 | Medical College Of Hampton Roads | Control of selective estrogen receptor modulators |
| UA68365C2 (en) | 1997-11-06 | 2004-08-16 | Wyeth Corp | Peroral contraception by combination of anti-estrogen and progestin |
| US5891868A (en) | 1997-11-21 | 1999-04-06 | Kaiser Foundation Health Plan, Inc. | Methods for treating postmenopausal women using ultra-low doses of estrogen |
| CA2317127A1 (en) | 1998-02-06 | 1999-08-12 | Huntsman Petrochemical Corporation | Methomyl solvent systems |
| EP0950417A3 (en) * | 1998-02-23 | 2000-02-23 | Pfizer Products Inc. | Treatment of skeletal disorders |
| EP2002839A1 (en) | 1998-04-17 | 2008-12-17 | Ortho McNeil Pharmaceutical, Inc. | Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems |
| AU3894299A (en) | 1998-05-15 | 1999-12-06 | American Home Products Corporation | Compositions comprising 2-phenyl-indole compounds and estrogen formulations |
| TR200003377T2 (tr) | 1998-05-15 | 2001-03-21 | American Home Products Corporation | Estrojenler ile bütünleşik 2-fenil-1-[4-(2-aminoetoksi)benzil]-indol |
| US6465445B1 (en) | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| DK0966968T3 (da) | 1998-06-16 | 2004-08-30 | Pfizer Prod Inc | Terapeutiske kombinationer, der omfatter en selektiv östrogenreceptormodulator og prostaglandin E2 |
| GB9816897D0 (en) | 1998-08-04 | 1998-09-30 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
| US6117446A (en) * | 1999-01-26 | 2000-09-12 | Place; Virgil A. | Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents |
| AU4825200A (en) | 1999-05-07 | 2000-11-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Oral steroidal hormone compositions and methods of use |
| EP1187618A1 (en) | 1999-06-04 | 2002-03-20 | The General Hospital Corporation | Pharmaceutical formulations for treating postmenopausal and perimenopausal women, and their use |
| AR034100A1 (es) | 1999-10-15 | 2004-02-04 | Orion Corp | Uso de un compuesto estrogenico para la fabricacion de un medicamento |
| MXPA02007165A (es) * | 2000-01-28 | 2003-09-22 | Endorech Inc | Moduladores del receptor selectivo de estrogenos en combinacion con estrogenos. |
| US20020013327A1 (en) * | 2000-04-18 | 2002-01-31 | Lee Andrew G. | Compositions and methods for treating female sexual dysfunction |
| IL145838A (en) | 2000-10-16 | 2008-11-03 | Pfizer Prod Inc | Use of an estrogen agonist / antagonist to produce a drug for the treatment of vaginitis |
-
2002
- 2002-07-04 SK SK62-2004A patent/SK622004A3/sk unknown
- 2002-07-04 IL IL15887102A patent/IL158871A0/xx unknown
- 2002-07-04 WO PCT/IB2002/002763 patent/WO2003011282A1/en active Application Filing
- 2002-07-04 HU HU0401268A patent/HUP0401268A2/hu unknown
- 2002-07-04 PL PL02367094A patent/PL367094A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-07-04 CA CA002448235A patent/CA2448235A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-04 CN CNA028138678A patent/CN1599606A/zh active Pending
- 2002-07-04 CZ CZ2004118A patent/CZ2004118A3/cs unknown
- 2002-07-04 JP JP2003516512A patent/JP2005504032A/ja active Pending
- 2002-07-04 KR KR1020047001508A patent/KR100567718B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-07-04 EP EP02743537A patent/EP1411922A1/en not_active Ceased
- 2002-07-26 PE PE2002000676A patent/PE20030347A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-07-26 US US10/206,587 patent/US7030157B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-11-12 ZA ZA200308809A patent/ZA200308809B/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102341118A (zh) * | 2009-02-26 | 2012-02-01 | 翁科里克斯公司 | 使癌干细胞可视化并消除癌干细胞的组合物和方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100567718B1 (ko) | 2006-04-05 |
| PL367094A1 (en) | 2005-02-21 |
| US7030157B2 (en) | 2006-04-18 |
| KR20040019095A (ko) | 2004-03-04 |
| HUP0401268A2 (hu) | 2004-11-29 |
| WO2003011282A1 (en) | 2003-02-13 |
| CZ2004118A3 (cs) | 2004-09-15 |
| US20030065017A1 (en) | 2003-04-03 |
| CA2448235A1 (en) | 2003-02-13 |
| IL158871A0 (en) | 2004-05-12 |
| JP2005504032A (ja) | 2005-02-10 |
| EP1411922A1 (en) | 2004-04-28 |
| PE20030347A1 (es) | 2003-04-10 |
| ZA200308809B (en) | 2004-11-23 |
| SK622004A3 (en) | 2004-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1599606A (zh) | 包含***激动剂/拮抗剂、***与孕激素组合的药物组合物、试剂盒和方法 | |
| CN1054742C (zh) | 苯并噻吩衍生物抑制人类骨损失的用途 | |
| CN1400904A (zh) | 与***联合的选择性***受体调节剂 | |
| CN1390126A (zh) | 治疗和/或抑制体重增加的方法 | |
| CN1152683C (zh) | 含萘基化合物的药物组合物 | |
| CN1240388C (zh) | 与脱氢表雄酮或衍生物组合的选择性***受体调节剂 | |
| CN1366881A (zh) | 用***激动剂/拮抗剂治疗某些癌症的方法 | |
| CN1105853A (zh) | 抑制骨损失的方法 | |
| CN1262309C (zh) | 骨量降低病治疗剂 | |
| CN1403157A (zh) | 治疗女性性功能障碍和鉴定可用于治疗女性性功能障碍的化合物的方法 | |
| CN1154496C (zh) | 奥氮平和氟西汀在制备治疗对抗治疗的严重抑郁症的药物中的应用 | |
| CN1136562A (zh) | ***激动剂/拮抗剂 | |
| CN1617879A (zh) | 17α－烷基－17β－氧基－雌三烯及其中间产物、17α－烷基－17β－氧基－雌三烯在制备药物中的应用以及药物制剂 | |
| CN1681495A (zh) | 过度增生性疾病的组合治疗 | |
| CN1455769A (zh) | 用作β－3肾上腺素能受体激动剂的环胺磺酰胺 | |
| CN1771031A (zh) | 用sarms治疗与女性雄激素缺乏(ad if)相关的疾病 | |
| CN1452497A (zh) | Ssri和***制剂的联合药物形式 | |
| CN1100933A (zh) | 降血糖剂 | |
| CN1882606A (zh) | ***受体调节剂 | |
| CN1635885A (zh) | 应用取代吲哚化合物增强一氧化氮合酶活性 | |
| CN1802348A (zh) | 巯基－苯基－萘基－甲烷衍生物及其制备 | |
| CN1109749A (zh) | 抑制子宫纤维变性的方法 | |
| CN1469743A (zh) | ***受体调节剂 | |
| CN1681513A (zh) | 用于癌症治疗的含有雌四醇衍生物的药物组合物 | |
| CN1726020A (zh) | 用sarm治疗老年男性雄激素缺乏(adam)相关的疾病 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1071064 Country of ref document: HK |
|
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1071064 Country of ref document: HK |