CN1591012A - 微芯片及其制造方法以及使用微芯片的检查方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种微芯片，备有基板以及在所述基板上可收容含有样品、试剂和溶媒中的至少一种的液体的多个区域，所述基板表面的所述可收容液体区域的周围被由单分子膜构成的层覆盖，所述单分子膜与所述可收容液体区域相比对所述液体呈示非亲和性，所述单分子膜通过共价键与所述基板固定。根据本发明的微芯片，可以提高分析灵敏度、分析精度，并且可以使检测装置小型化。
Description
技术领域
本发明涉及DNA芯片、蛋白质芯片等各种微芯片中使用的基板、其制造方法以及使用该基板的检查方法。
背景技术
近年来，作为以疾病的诊断和预防、药物研发等为目的的基因解析的新的手段，目前正广泛使用DNA芯片和DNA微阵列(以下称为“DNA芯片”)。作为DNA芯片，一般有将含有已知基因序列的DNA探针的DNA溶液的液滴点印到玻璃基板上而高密度固定多种DNA探针的芯片，以及通过在玻璃基板上合成DNA而固定DNA探针的芯片等。
对于这样的DNA芯片，进一步进行了使反应场(样品溶液的液滴)微细化、高密度化的各种各样的研究。
DNA芯片，例如通过将由从检查对象收集的mRNA逆转录的互补DNA(cDNA)加到固定有DNA探针的分析部，检查cDNA和基板上DNA探针的杂化体形成，可以检测有无目的基因表达。而利用这样的DNA芯片，例如即使少量的样品也可以有效地进行分析。另外，利用这样的DNA芯片由于可以在一个基板上固定多种DNA探针，因此在一个DNA芯片上可以就一个检体进行多项目的分析。
在对上述那样的杂化体形成等进行检测时，一般可以利用荧光标记等。
作为用于检测上述的发光(或发色)的检测手段，将DNA芯片中的发光状态(或发色状态)作为2维图像(map)识别，目的是一次可以得到很多信息，一般都使用电荷耦合器件(Charge Coupled Devices，以下称为“CCD”)。作为发光检测手段备有CCD的以往的检测装置，具有以下的构成，即，在装置内部配置有进行检测对象基因与固定化探针之间的杂化体形成的DNA微芯片、并对其发光进行检测的构成(现有技术1：松永是(监修)、基因组工程研究会“DNA芯片应用技术”、株式会社CMC，2000年7月31日，第45～49页)。
另外，为了提高检测灵敏度，提出了以下构成的荧光检测装置，即，作为发光检测手段使用光电二极管，在该光电二极管上形成作为荧光反应的反应场的荧光反应槽的构成(现有技术2：日本专利公开公报特开2002-350346号)。
另外，提出了以下构成的反应场阵列，即，通过在基板上形成金属或塑料聚合物制的矩阵图形，而设置对样品等溶液呈示非亲和性的凸部，从而将相邻反应场之间进行隔离的构成(现有技术3：日本专利公开公报特开平11-99000号)。该反应场阵列目的是防止由于基板上的样品溶液液滴的扩散引起相邻的反应场之间的混合(污染)发生。
另外，作为用于廉价、简便进行基因检查的装置，提出了以下构成的生物样品检查装置，即，具有1维或2维排列有收容生物样品的多个反应槽的样品板，以及形成了与其对应的光传感器阵列和用于信号读出的象素选择电路的光传感器阵列基板，在与上述象素对应的上述反应槽内，通过被选择的上述象素的上述光传感器接收由于上述生物样品与试剂的反应生成的光，从而读出来自被选择的上述象素的信号的构成(现有技术4：日本专利公开公报特开2003-329681号)。
然而，在以上述技术为代表的现有技术中，现状是作为DNA芯片，获得的分析灵敏度、分析精度还不够高。这是由于在溶媒中使用普通水性溶液、基板为玻璃基板时容易与水性溶液溶合在一起，形成微细的反应场的缘故。而最近，在试图通过使滴下的液滴的体积更微量化，而且进一步增加液滴数，使反应场更微细化、高密度化，同时使分析效率进一步提高、分析成本进一步降低、分析装置进一步小型化时，就容易产生分析灵敏度、分析精度的降低，实现上述技术非常困难。
例如，现有技术1所述的DNA芯片以及检测装置的基板表面，是由亲水性材料(例如玻璃等)构成的。因此，要充分防止滴下的液滴在基板面上的扩展是有限度的。作为更高水平，尝试基板表面上的反应场微细化、高密度化时，很难充分防止污染的发生。
另外，在使用该DNA芯片以及检测装置的情况下，当发光或发色的信号微弱时，难于通过CCD接收信号，存在分析灵敏度降低的问题。另外，与DNA芯片尺寸相比，由于需要将装置的暗室设计得非常大，因此在试图将装置小型化时也存在限度。
另外，现有技术2所述的检测装置，由于其构成为以设置在透明基板上的由透明材料构成的容器作为荧光反应槽，或以对表面透明基板的表面进行加工后形成的凹部作为荧光反应槽，因此在透明基板表面上难于高密度形成微小尺寸的凹部。
而在现有技术3所述的反应场阵列中，对于样品的液滴为水系时，在基板表面形成的凸状矩阵图形由感光性树脂等的树脂材料形成。形成于基板上的由感光性树脂等的树脂材料构成的、或通过利用真空镀法的成膜技术形成的由金属构成的凸状矩阵图形，容易从基板上脱落，难于获得充分的可靠性。特别是要充分防止凸状矩阵图形全部或部分从基板上脱落是困难的，而在长期反复使用时，或长期保存时，难于获得充分的可靠性。虽然有关该凸状矩阵图形容易从基板脱落的理由还没有明确阐明，但本发明人认为凸状矩阵图形通过物理吸附、分子间力、或氢键等弱键固定于基板表面是脱落的主要原因之一。
另外，当使用金属制的凸状矩阵图形时，该凸状矩阵图形表面容易形成由金属氧化物构成的亲水性膜，如果使用水系样品的液滴，则容易发生污染。
另外，在现有技术4所述的生物样品检查装置中，其反应槽的容积大。与此相对，基因或固定化DNA等分析对象是纳米级的。因此，对于分析对象的基因或固定化DNA的大小来说，反应场太大，导致对一个反应槽需要大量的样品溶液。另外，当样品不足时，有时不能有效地形成杂化体，要引起检测精度的降低。
另外，上述课题不仅在与使用DNA芯片的分析有关的技术领域中产生，即使在对液相中含有的物质进行定性或定量分析的技术领域之中，还有在进行与以液相作为反应场的化学反应以及生物化学反应有关的反应开发及其反应解析的技术领域之中，当以高水平尝试基板表面上的反应场微细化、高密度化时也同样会产生。
发明内容
本发明是鉴于上述情况而完成的，其目的在于提供一种微芯片，即使在使反应场微细化、高密度化时也可以确保分析灵敏度。
本发明的目的还在于提供一种微芯片，即使在如上述那样使反应场微细化、高密度化时也可以防止与相邻反应场的污染的发生，获得高分析精度。
本发明的另一目的在于提供一种反应场，可以使微芯片小型化，进而可以使机器厚度的薄化。
另外，本发明的目的还在于提供一种微芯片，即使在使用水性溶液的液滴时也可以减小基板的劣化。
能够实现上述目的的、本发明的微芯片的宗旨在于：备有基板以及在上述基板上可收容含有样品、试剂和溶媒中的至少一种的液体的多个区域，上述基板表面的上述可收容液体区域的周围，被由单分子膜构成的层覆盖，上述单分子膜与上述可收容液体的区域相比、对上述液体呈示非亲和性，上述单分子膜通过共价键与上述基板固定。
通过上述构成，在收容上述液体而形成反应场时，可以形成足以防止污染的微芯片。
另外，本发明的微芯片的制造方法，其特征是：对基板表面的具有活泼氢的区域使在一端含有能够与上述活泼氢形成共价键的末端键合官能团、并且在另一端含有对上述液体呈示非亲和性的末端基团的有机分子接触，通过使上述有机分子的末端键合官能团与上述基板的活泼氢反应形成共价键，在上述基板表面的上述可收容液体区域的周围，有选择性地固定由对上述液体呈示非亲和性的单分子膜构成的层。从而在上述基板上形成可收容含有样品、试剂和溶媒中的至少一种液体的多个区域。
通过上述制造方法形成单分子膜时，对液体呈示非亲和性的有机分子由于与基板共价键合，以非亲和性的有机基团有选择性地形成在基板表面上，因此可以形成厚度均匀、而且耐久性好的微芯片。
另外，本发明的生物高分子的检查方法，其特征是通过使用本发明如上所述制作的微芯片，在该微芯片上以高密度点滴下预先制备的含有探针的水溶液，对生物高分子进行检查。
即使在高密度下进行分析，由于通过疏水性单分子膜将可收容液体的区域隔离，因此反应场不会扩散到上述区域之外，以致不会发生反应场之间的污染，可以维持高的分析精度。
在本发明中，“单分子膜”指通过共价键与基板固定的膜。因此，上述基板是指除去单分子膜的部分，在基板本身可以不预先形成作为可收容液体区域的凹部。即，可以通过用由单分子膜构成的层有选择性地覆盖基板表面形成凹部，将上述凹部作为可收容液体的区域。或者，也可以使用预先形成有凹部的基板，用由单分子膜构成的层有选择性地覆盖基板表面上述凹部的周围，而作为可收容液体的区域。在可以同时控制可收容上述液体的区域的容积和该区域的密度的情况下，本发明的单分子膜既可以由单一的膜(1层)构成，也可以由将单一的膜多层层叠的层叠体构成。另外，单分子膜不止是仅由1种构成的膜，也可以由在结构、形状、尺寸、非亲和性等方面不同种类而形成的单分子膜。
另外，在可以同时控制可收容上述液体的区域的容积和该区域的密度的情况下，单分子膜也可以是由上述单一膜构成的部分和由上述层叠体构成的部分搀杂在一起的膜。这样的膜例如可以适用于：需要将基板表面上的多个可收容液体区域分成2个以上的组，对各组区域在容积上要作出差异的情况下使用。
另外，“可收容液体的区域”指只要形成能够保持所需量的液滴的凹部就可以。被“收容”的状态，是指除了所有液滴都进入在凹部中的状态之外，还包括液滴一部分被收容到凹部、而另一部分从凹部的开口部超出的状态。另外，有时样品、试剂本身是液体。
附图说明
图1是表示本发明的微芯片的一实施方式的立体图。
图2(A)是概略表示本发明的微芯片的一实施方式的基本构成的局部剖面图。图2(B)是概略表示本发明的微芯片的其它实施方式的基本构成的局部剖面图。
图3是概略表示在图2(A)的微芯片的各个区域收容液滴的状态的剖面图。
图4是表示向本发明的微芯片供给液滴的基本构成的立体图。
图5是表示本发明的实施例1中的单分子膜的傅立叶变换红外吸收光谱的图。
图6是对液滴滴到本发明的实施例1的微芯片上的状态进行观察的显微镜照片。
具体实施方式
本发明的微芯片，例如可以举出：作为第一方式的以所谓DNA芯片为代表的微芯片，以及作为第二方式的以所谓集成型微芯片为代表的微芯片。
作为上述第一方式，例如可以举出在上述基板表面至少含有2个以上作为固定探针的分析部的可收容液体的区域，在上述基板表面上的上述区域周围或上述区域以外的所有区域层叠上述单分子膜的微芯片。
对于除上述在基板上的多个可收容液体区域以外的区域，通过形成上述单分子膜，在对各个样品进行检查的区域固定各不相同的DNA探针时、或者在各个区域中直接合成DNA探针时，可以防止在于相邻区域的上述DNA探针或探针合成材料的污染的发生。另外，通过单分子膜的图形化(patterning)，即使使区域变小也可以防止分析灵敏度的降低。
这种方式的基板，其尺寸通常为1～100mm长、1～200mm宽、500～5000μm厚。另外，分析部的数目，例如可以是10～1,000,000个，每一个凹部底面的大小(面积)例如可以是0.001～0.1mm2。
作为上述第二方式，可以举出下述的微芯片，即，在上述基板表面形成有：作为样品添加部、配置试剂的试剂部以及配置溶媒的溶媒部的多个可收容液体的区域，和作为连接可收容该液体的多个区域中的至少一部分的流路的槽，在上述基板表面的上述可收容液体区域以及槽的周围、或除上述可收容液体区域以及槽以外的所有区域层叠有上述单分子膜。
当如上配置液体、或者对液体流通的区域以外的区域形成单分子膜时，可以防止液体从上述可收容液体的区域或槽溢出，由此可以消除微细化带来的问题。
这种方式的基板，其尺寸通常为5～100mm长、5～100mm宽、500～5000μm厚，流路的宽度例如为0.5～0.005mm，流路和凹部的深度例如为0.5～0.005mm。
本发明中使用的基板，例如可以使用玻璃基板；石英基板；合成石英基板；硅基板；丙烯酸制基板、聚苯乙烯制基板、氯乙烯制基板、环氧树脂制基板、硅酮树脂(聚二甲基硅酮)制基板、PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)制基板、聚碳酸酯制基板等各种聚合物制基板；陶瓷制基板；金属制基板等众所周知的基板。其中，优选使用玻璃基板和石英基板，其理由是它们的表面结构为具有许多羟基。而就微芯片用的基板来说，在上述基板的下部有时还可以粘接或固定另外的基板。
作为本发明反应场的可收容各液体的区域，是对于在上述基板上的可收容液体的区域或作为槽的区域的周围，使用由与前述可收容液体的区域相比、对收容的液体呈示非亲和性的单分子膜构成的层，覆盖而形成的。
再说，“亲和性”与“非亲和性”之差别是，根据在各个区域与液体相比的亲和性之差而决定的。例如，即使可收容液体区域以及其周围都呈示亲水性也好，当所述可收容液体区域的亲水性与其周围的亲水性相比、对于该液体呈示高的亲水性时，所述周围就呈示低的亲水性。
图1是表示上述第一方式的微芯片概略图，通过用单分子膜构成的层对除了作为可收容液体区域的凹部之外的整个基板表面进行覆盖而做成的微芯片101。在图1中，1是基板，2是由单分子膜构成的层的表面。再有，可收容液体的多个区域3形成为凹部。再说，包括该图1在内，在本说明书中表示的微芯片的各图都是用于容易理解本发明的模式图，其大小、形状等并不是反映实际微芯片的大小和形状。
如图2(A)的剖面图所示，上述微芯片的凹部3是，在第一方式中，基板1的基板表面F1的周围，通过由单分子膜构成的层2覆盖形成内壁F2，而形成的。因此，在该方式中，在凹部内部没有形成单分子膜的凹部底面，对液体呈示与单分子膜不同的亲和性。
图2(B)与上述方式不同，是基板本身预先备有规定容积的凹部之方式。如图2(B)的剖面图所示，基板表面的凹部开口部的周围可以用非亲和性的单分子膜2覆盖。因此，在本方式中，凹部内部的底面和凹部侧壁的一部分对液体呈示与单分子膜不同的非亲和性。而此时，可以以与基板表面的凹部开口部相接的方式设置单分子膜，也可以以残留基板表面的一部分的方式形成单分子膜。
图3是表示将对上述单分子膜呈示非亲和性的液体滴到图2(A)的微芯片上，形成反应场4的状态的图。如图所示，如果用由与可收容液体的区域3的一部分相比、对上述液体呈示非亲和性的单分子膜构成的层2来，包围可收容液体的区域3的基板表面的周围的话，滴下的液滴4之中、超出凹部开口部的部分，就以呈现出大致半球状、或者尖端部呈大致半球状的大致柱状的状态下、被收容。一旦被收容后，由于单分子膜与凹部内部相比、对液滴呈示更低的亲和性，因此不会扩展到该区域以外。
因此，与凹部的几何容积比较，可以使实际上被收容到凹部的液滴的体积非常大。因此，即使形成几何容积小的凹部也好，液滴用量可达到能够充分获得分析灵敏度量的程度。因此，固定在凹部的液滴可以呈现出有利于反应检测的形状，从这一观点考虑，本发明的微芯片能够容易获得充分的分析灵敏度。
例如，当将凹部的底面近似于圆形时，在凹部底面上可以保持与其半径r大致相当高度(从凹部的底面到液滴的顶点的距离)大小的液滴。但是，本发明人确认了在凹部可以固定高度在单分子膜厚例如为1000倍以上的液滴。通过前述的现有技术，在极小的区域如上固定充分量的液滴是极难实现的。
例如，在前述的现有技术3中，虽然记载了通过将凸状矩阵图形的高度设为1μm以上，就可以抑制污染的发生，但在本发明中，发明人确认了即使将相当于上述凸状矩阵图形高度的单分子膜的厚度设为50nm以下也好，还可以充分防止污染。
使用本发明的微芯片，将DNA探针固定在凹部并以滴到该凹部的液滴作为反应场的生物高分子的检查装置的场合下，该反应场的密度、形状等虽然也可以利用与以往众所周知的微芯片相同的结构，但与以往相比，需要使反应场(收容到凹部的液滴)微细化、高密度化时，使用本发明的微芯片就更有利。
优选将反应场的体积为1000pL以下、并且将反应场的密度为1万个/cm2以上。从该观点来看，收容到凹部的液滴的体积优选为0.01～1000pL，更优选为0.01～35pL，特别优选为0.01～1.2pL。若收容到凹部的液滴的体积未满0.01pL，则呈现获得充分分析灵敏度的难度会增大的倾向。
若收容到凹部的液滴的体积超过1000pL，则呈现实现反应场微细化、高密度化的难度要增大的倾向。再说，如果收容到凹部的液滴的体积为0.01～35pL的话，就可以容易地将反应场的密度设为10万个/cm2以上。还有，如果收容到凹部的液滴的体积为0.01～1.2pL的话，就可以容易地将反应场的密度设为100万个/cm2以上。
如上所述，与收容到凹部的液滴的体积相比，通过本发明可以使凹部的容积(几何容积)非常小。因此，在本发明中，若收容到凹部的液滴的体积为0.01～1000pL时，则凹部的容积可以设为比液滴更小。具体地说，此时凹部的容积优选为2×10-6～1pL。
从与上述同样的观点出发，当收容到凹部的液滴的体积为0.01～35pL时，凹部的容积优选为2×10-6～1×10-1pL。再说，从同样观点出发，当收容到凹部的液滴的体积为0.01～1.2pL时，凹部的容积优选为2×10-6～2×10-3pL，更优选为2×10-6～7×10-4pL。
另外，针对本发明的检查装置，从谋求反应场(收容到凹部的液滴)微细化、高密度化的观点出发，反应场的体积优选为1000pL以下，并且将从反应场的密度设为1万个/cm2以上的观点出发，在基板表面的每单位面积形成的凹部数目优选为1万个/cm2以上。
再说，当确定本发明中的“在基板表面的每单位面积形成的凹部(收容液体的区域)的数目”时，“基板表面的单位面积”指由基板表面中凹部底面的面积和单分子膜的层覆盖的区域面积的总和算出的值。因此，当在基板表面除了这些、还含有其它区域时，需要先除去其它区域的面积之后、再算出基板表面的单位面积。还有，在本说明书中，有时将“在基板表面的每单位面积形成的凹部的数目”简称为“基板表面的凹部的密度”。
另外，在本发明中，也可以将反应场的密度设为10万个/cm2以上。从这观点出发，在基板表面的每单位面积形成的凹部数目优选为10万个/cm2以上。再有，将从反应场的密度设为100万个/cm2以上的观点出发，在基板表面的每单位面积形成的凹部数目优选为100万个/cm2～800万个/cm2。
当凹部数超过800万个/cm2时，在凹部收容的液滴的体积有变小的倾向，用荧光检测时的发光量也变小，导致分析灵敏度降低，为了弥补降低的部分，有必要探取延长受光时间(分析时间)、增加采样次数等的对策。
在本发明中，单分子膜的厚度，只要是可使反应场微细化、高密度化的厚度、特别是可以将基板表面的凹部的容积设为0.01～1pL范围并且将基板表面上形成的凹部的密度设为1万个/cm2以上的厚度，则没有特别限制。例如，单分子膜的厚度可以与在基板表面上共价键合后的一个有机分子(单分子)大小(长度)相等，也可以超过1个有机分子大小。但是，从更确实获得本发明的效果的观点出发，优选由1层单分子膜构成，其厚度优选为0.5～50nm，更优选为0.5～10nm，特别优选为0.5～5nm。
更具体地说，在将收容在凹部的液滴的体积设为0.01～1000pL并且将在基板表面上形成的凹部的密度设为1万个/cm2以上时，凹部的容积优选为2×10-6～1pL，凹部的底面的面积优选为4～17500μm2，单分子膜的厚度优选调节到可以实现上述凹部的容积的大小和面积的大小的程度。
另外，在将收容在凹部的液滴的体积设为0.01～35pL并且将在基板表面上形成的凹部的密度设为10万个/cm2以上时，凹部的容积优选为2×10-6～1×10-1pL，凹部的底面的面积优选为4～1600μm2，优选单分子膜的厚度为0.5～50nm。
再有，在将收容在凹部的液滴的体积设为0.01～1.2pL并且在将基板表面上形成的凹部的密度设为100万个/cm2以上时，凹部的容积优选为2×10-6～2×10-3pL，凹部的底面的面积优选为4～155μm2，优选单分子膜的厚度为0.5～10nm。而此时也优选使凹部的容积更小，设为2×10-6～7×10-4pL，优选将凹部的底面面积设为与上述同一范围并且单分子膜的厚度设为0.5～5nm。
另外，从进一步确实防止污染的观点来看，相邻凹部之间的间隙优选为0.1μm以上，更优选为1～100μm。
以下就本发明的单分子膜进行说明。
在本发明中，为了形成单分子膜，作为基板可以使用具有特性基团的基板，所述特性基团是由与有机分子键合的-OH、-NH2、＝N-H、季铵离子、-PO3H、-SO3H、-SH等结构构成的含有活泼氢的特性基团。单分子膜优选由下面步骤形成：采用在分子链的一端含有与该基板的活泼氢反应可以共价键合的特性基团、并且在另一端含有对收容的液体呈示非亲和性的特性基团的有机分子，使该有机分子与上述基板接触，经由使进行缩合反应的单分子膜形成工序形成。
在上述中，活泼氢以外的部分可以是以包含在基板的内部的状态存在。例如，活泼氢以外的部分可以包含在基板的内部，与基板的构成元素键合。更具体地说，例如当基板以金属氧化物作为构成材料并且含有活泼氢的基团为-PO3H时，可以露出-PO3H整体，也可以只露出-PO3H中的-OH。基板内部含有的-PO2-的部分，可以是以-PO2-的原有状态存在，也可以是以与P键合的氧与金属氧化物主体中的金属原子(金属离子)M1键合例如成为具有-P-O-M1-结构的状态存在。
基板只要是在单分子膜形成时具有活泼氢就可以，并不需要在形成单分子膜之前、基板含有充足的上述活泼氢，在单分子膜形成工序前、对基板赋予活泼氢也可以。
通过上述活泼氢与后述的有机分子的末端官能团的缩合反应形成的共价键，虽然根据存在于基板的含有活泼氢的特性基团的结构、以及作为单分子膜原料的有机分子的种类会有变动，但可以举出选自M-O、M-N以及M-S键(M为Si、Ti、Al或Sn)中的至少一种共价键。从容易制造的观点出发，优选含有选自Si-O、Si-N以及Si-S键中的至少一种结构的键，更优选Si-O键或Si-N键，最优选Si-O键。
在本发明中，形成上述单分子膜的有机分子，如上述只要是在有机分子的一末端含有可与上述基板表面形成共价键的末端键合官能团，而在另一末端含有对上述液体呈示非亲和性特性的特性基团即可。上述“对上述液体呈示非亲和性的特性”，可以根据液体的种类适宜确定，例如，在固定DNA探针时，如果溶液是水性的话，优选为疏水性。还有，当有机分子具有分支侧链、而具有3个以上的末端时，上述“末端”指其中至少1个末端。
再说，上述疏水性的程度，是根据与收容的液体的相对关系确定的。例如，当液体是以水为主体的溶液时，优选20℃的临界表面能在25mN/m以下，更优选在8mN/m以上。
上述临界表面能是使用静态接触角计(static contact-angle meter)，对由临界表面能测定用标准液产生的接触角进行测定求得的，是将标准液的能量对接触角的余弦值作图，将余弦值外推到0时的能量值。
当液体是水性溶液时，上述临界表面能中的亲水性与疏水性的差，可以根据凹部之间的距离、形成单分子膜的基板以及使用的水性溶液的种类等适当选择。优选为20mN/m以上，更优选为40mN/m以上。另外，在使用上述有机分子形成单分子膜时，上述的差优选在75mN/m以下，更优选在65mN/m以下。
具体地说疏水性的程度，在20℃下、将5.3μL的水滴滴到由单分子膜构成的层的表面上时，水滴相对于该表面的接触角优选为80～180°，更优选为90～180°，特别优选为100～160°。上述接触角可以通过例如JIS R3257：1999中规定的测定方法测定。
作为用于形成本发明上述疏水性单分子膜的有机分子，优选是具有以下的(i)～(iii)中任一结构的分子。
结构(i)：这时有机分子具有下面所示的特性基团。
作为与基板可形成共价键的末端键合官能团，具有下面通式(1)表示的特性基团，
[通式(1)中：M为Si、Ti、Al或Sn，Z1表示选自由F、Cl、Br、I、-OH、-SCN、-NCO、以及碳数为1～5的烷氧基构成的一组中的至少一种原子或原子团，Z2表示选自由H、以及碳数为1～5的烷基构成的一组中的至少一种原子或原子团，a表示1～3的整数]；
在有机分子中，没有和上述基板键合一侧的末端基团是选自由甲基、卤代甲基、乙烯基、碳数为2～4的环状醚基、苯基、卤代苯基、氰基或它们的取代物构成的一组中的至少一种特性基团；以及
在上述两特性基团之间含有由下面通式(2)构成的特性基团，
-CbE2b- (2)
[通式(2)中：E表示选自由H以及F构成的一组中的至少一种原子，b表示2～22的整数]。
结构(ii)：这时有机分子优选具有下面所示的特性基团。
上述通式(1)表示的M是Si；以及
上述通式(2)表示的2价特性基团，在其碳骨架的碳之间还含有选自由下面通式(3)表示的特性基团、-O-、-COO-、-C6H4-以及它们的取代物构成的一组中的至少一种2价特性基团。
通式(3)中，g和h各自独立地表示1～3的整数。
结构(iii)：这时有机分子优选具有下面所示的特性基团。
作为与上述基板可形成共价键的末端键合官能团，含有下面通式(4)表示的特性基团，
[通式(4)与上述的有机分子(i)的通式(1)相同]；
在有机分子中，没有和上述基板键合一侧的末端特性基团具有2个选自由甲基、卤代甲基、乙烯基、碳数为2～4的环状醚基、苯基、卤代苯基、氰基以及它们的取代物构成的一组中的1价基团；而且在上述两特性基团之间键合有下面通式(5)表示的3价特性基团，
[通式(5)中，CjL2j是在有机分子之中、与共价键合的末端官能团键合的特性基团。CmG2m以及CnJ2n是在有机分子之中、与没有共价键合一侧的末端基团键合的特性基团。G、J以及L可以相同，也可以不同，分别表示选自由H以及F构成的一组中的至少一种原子，j表示1～18的整数，m和n各自独立地表示0～7的整数]。
在具有上述各个结构的有机分子中，通式(1)中的共价键合的末端键合官能团，例如可以举出卤代甲硅烷基、烷氧基甲硅烷基、异氰酸酯甲硅烷基、烷氧基铝基、卤化钛基、卤化锡基等各种基团。尤其优选a＝3的基团，例如可以举出三卤代甲硅烷基、三烷氧基甲硅烷基、三异氰酸酯甲硅烷基。
在上述三卤代甲硅烷基中含有的卤素可以举出F、Cl、Br、I。在三卤代甲硅烷基中优选氯代甲硅烷基。还有在三烷氧基甲硅烷基中的烷氧基，优选其碳数为1～3的烷氧基。具体来说，可以举出甲氧基甲硅烷基、乙氧基甲硅烷基、丁氧基甲硅烷基。
只要是在末端含有这样的各种取代甲硅烷基的有机硅烷化合物，如上所述地可以与基板形成共价键，这样形成的单分子膜就牢固地被固定在基板上。具体地说：对于卤代甲硅烷基，通过发生脱卤化氢反应；对于烷氧基甲硅烷基，通过发生脱醇反应；对于异氰酸酯甲硅烷基，通过发生脱异氰酸酯反应；从而分别在有机分子和基板之间介于硅氧烷键(-Si-O-)共价键合。再说，上述有机分子和基板的共价键，根据上述基板表面含有活泼氢的基团的种类会有变动，例如，当含有活泼氢的基团为-NH基时，形成的共价键是-SiN键。
另外，当上述末端键合官能团是多取代的甲硅烷基时，不仅一个取代基与基板上的活泼氢进行缩合反应形成一个共价键，例如由下式(6)表示，其它取代基也可以与可键合的基板上的活泼氢进行缩合反应，从而在2个以上的位置进行共价键合。而当在基板表面上存在的可键合的活泼氢不充分时，相邻的有机分子之间也可以进行键合。
[通式(6)中：Q表示选自O、N和S中的至少一种原子，上述Si介于各元素与基板或相邻的有机硅烷基共价键合。]
在上述有机分子中，上述通式(2)的2价特性基团或上述通式(5)的3价特性基团，优选主链的总碳数在8以上、22以下，特别是用于生物高分子的检查装置时，优选碳数在8以上、18以下。
在中间含有这种总碳数的特性基团，可以使单分子膜在基板上直立，没有共价键合的置于有机分子末端、并呈示疏水性的特性基团使容易存在于最表面，进而使亲水性的差异增大。上述主链，是与通常的有机化合物一样，指若有分支侧链时、则为碳数最多的长链。
作为介于上述中间的特性基团表示的例子中，碳数为2～4的环状醚基优选为C2H4O基。当为C2H4O基时，利用其环氧基的开环(加成)反应，可以容易使单分子膜的厚度增大。此时，也容易充分确保膜厚的均匀性。
例如，在含有C2H4O基的场合下，将已形成的单分子膜进一步与醇接触，进行环氧基的开环(加成)反应，使末端的醇的-OH以外的部位(烃基)键合，就可以增大单分子膜的厚度。
在置于上述有机硅烷化合物，没有共价键合、并该化合物末端的特性基团中，将卤代甲基为例子时，从更确实地获得具有充分疏水性的单分子膜的观点出发，优选CF3-、CH2Br-、CH2Cl-，更优选CF3-。由于末端特性基团为CF3-的有机分子具有高的取向性，当形成单分子膜时，在基板上排列的有机分子的分子密度有变高的倾向。因此可以更确实地获得具有疏水性的单分子膜。
在本发明中，作为具有结构(i)的有机分子，优选是选自由下述通式(20)～(29)以及它们的衍生物构成的一组中的至少一种的有机分子。
通式(20)～(29)中，M、Z1、Z2以及a是与上述通式(1)所述的相同。q表示2～22的整数，m和n分别表示同时满足下式(I)～(III)表示的条件的整数：
0≤m≤14… (I)；
0≤n≤15… (II)；
2≤(m+n)≤22… (III)。
作为具有结构(ii)的有机分子，优选是选自由下述通式(30)～(39)以及它们的衍生物构成的一组中的至少一种的有机分子。
通式(30)～(39)中，Z1、Z2以及a是与上述通式(1)所述的相同。A表示选自由通式(3)表示的特性基团、-O-、-COO-、-C6H4-以及它们的取代物构成的一组中的至少一种的2价特性基团。t表示1～10的整数，p表示1～18的整数，r和s分别表示同时满足下式(IV)～(VI)所示的条件的整数：
0≤r≤14… (IV)；
0≤s≤15… (V)；
2≤(r+s)≤22… (VI)。
作为具有结构(iii)的有机分子，优选是选自由下面通式(40)～(49)以及它们的衍生物构成的一组中的至少一种的有机分子。
通式(40)～(49)中，M、Z1、Z2以及a是与上述通式(1)所述的相同。t表示1～10的整数，p表示1～18的整数，r和s分别表示同时满足下式(IV)～(VI)表示的条件的整数：
0≤r≤14… (IV)；
0≤s≤15… (V)；
2≤(r+s)≤22… (VI)。
在通式(20)～(29)表示的有机分子中，从充分确保单分子膜的均匀性的观点、以及当从形成单分子膜时将充分确保在可收容液体区域的周围排列的有机分子之分子密度的观点出发，优选通式(20)和通式(21)表示的有机分子。
在通式(20)表示的有机分子中，从与上述同样的观点出发，优选下面通式(201)～(203)表示的有机分子。
CF3(CF2)7(CH2)2SiCl3 …(201)
CF3(CF2)7(CH2)2Al(OCH3)3 …(202)
CF3(CF2)7(CH2)2TiCl(CH3)2 …(203)
另外，在通式(21)表示的有机分子中，从与上述同样的观点出发，优选下面通式(211)～(214)表示的有机分子。
CH3(CH2)7(CH2)2SiCl3 …(211)
CH3(CH2)7AlCl(OC2H5)2 …(212)
CH3(CH2)7TiCl(C3H7)2 …(213)
CH3(CH2)4SnCl(C3H7)2 …(214)
再有，在通式(30)～(39)表示的有机分子中，从充分确保单分子膜的均匀性的观点、以及当从形成单分子膜时将充分确保有机分子之分子密度的观点出发，优选通式(30)和通式(31)表示的有机分子。
在通式(30)表示的有机分子中，从与上述同样的观点出发，优选下面通式(301)～(306)表示的有机分子。
CF3(CF2)3(CH2)2O(CH2)15SiCl3 …(301)
CF3COO(CH2)15SiCl3 …(302)
CF3(CF2)3(CH2)2Si(CH3)2(CH2)9SiCl3 …(303)
CF3(CF2)7Si(CH3)2(CH2)9SiCl3 …(304)
CF3(CH2)2Si(CH3)2(CH2)15SiCl3 …(305)
CF3CH2O(CH2)15SiCl3 …(306)
另外，在通式(31)表示的有机分子中，从与上述同样的观点出发，优选下面通式(307)～(312)表示的有机分子。
CH3(CH2)3(CH2)2O(CH2)15SiCl3 …(307)
CH3COO(CH2)15SiCl3 …(308)
CH3(CH2)3(CH2)2Si(CH3)2(CH2)9SiCl3 …(309)
CH3(CH2)7Si(CH3)2(CH2)9SiCl3 …(310)
CH3(CH2)2Si(CH3)2(CH2)15SiCl3 …(311)
CH3CH2O(CH2)15SiCl3 …(312)
再说，在上面通式(201)～(203)、(211)～(214)、(301)～(312)表示的有机分子中，最优选由通式(201)表示的有机分子。
作为上述有机分子以外的有机分子，在可获得本发明的效果的范围内，可以使用在日本专利公开公报特开平4-13267号、特开平4-236466号、特开平10-180179号、以及特开平4-359031号中记载的有机分子。
这些有机分子基本上可以使用市售的试剂，也可以通过以下的方法很容易地合成。
作为可获得的市售试剂，例如有，Aldrich公司生产的癸基三氯硅烷等。
作为代表性的合成方法如有在日本专利公开公报特开平2-138286号、特开平4-120082号记载的方法。
具体来说，作为通式(20)表示的有机硅烷化合物，可以通过以下的反应工序获得：
由通式(20a)表示的末端全氟代烷基卤化物(terminal perfluoroalkylhalogen compound)与由通式(20b)表示的末端链烯基卤化物(terminalalkenyl halide compound)合成的格利雅试剂(Grignard reagent，通式20c)反应，合成由通式(20d)表示的末端全氟烯烃化合物(terminalperfluoroalkene compound)的工序；以及使由通式(20d)表示的末端全氟代链烯化合物与由通式(20e)表示的氢化硅烷(hydrogen silane)进行氢化硅烷化反应(hydrosilylation reaction)的工序获得。
F(CF2)α(CH2)βX1 …(20a)
通式(20a)中：α表示1～8、β表示0～2的各个整数，X1为I、Br或Cl的卤原子，
X2(CH2)γCH＝CH2 …(20b)
通式(20b)中：γ表示8～17的整数，X2为I、Br或Cl的卤原子，
X2Mg(CH2)γCH＝CH2 …(20c)，
F(CF2)α(CH2)β+γCH＝CH2 …(20d)，
HSi(CH3)δX3 3-δ …(20e)
通式(20e)中：δ表示0～2的整数，X3为I，Br或Cl的卤原子或烷氧基。
上述的氢化反应优选在白金催化剂存在下进行。
再有，通式(21)的三氟烷基硅烷化合物是通过使通式(21a)表示的ω-三氟烯烃化合物和上述的通式(20e)表示的氢化硅烷进行氢化硅烷化反应得到。
CF3(CH2)εCH＝CH2 …(21a)
通式(21a)中，ε表示7～16的整数。
上述通式(20a)表示的末端全氟代烷基卤化物，是市售可获得的短链化合物，例如有F(CF2)2CH2Cl、F(CF2)2CH2I、F(CF2)3I、F(CF2)3CH2Br。
上述通式(20b)表示的末端链烯基卤化物，例如有Cl(CH2)10CH＝CH2、Cl(CH2)14CH＝CH2、Br(CH2)17CH＝CH2。上述通式(20e)表示的氢化硅烷，例如有HSiCl3、HSi(CH3)Cl2、HSi(CH3)2Cl、HSi(OMe)3、HSiCH3(OC2H5)2。
上述通式(20c)表示的格利雅试剂，例如：作为反应溶媒在准备好的二乙基醚或四氢呋喃等溶媒中预先投入金属镁。此时，于例如50～60℃下供给通式(20b)的末端链烯基卤化物就可以合成。再说，金属镁的量优选是与末端链烯基卤化物等摩尔或稍过量。
合成的通式(20c)格利雅试剂，通过于室温下与通式(20a)的末端全氟烷基卤化物的格利雅反应合成通式(20d)的末端全氟代链烯烃化合物。象上述那样，向作为反应溶媒的二乙基醚或四氢呋喃等中预先加入通式(20a)的末端全氟烷基卤化物，然后缓慢添加上述的格利雅试剂。反之也可以向反应溶媒中预先加入格利雅试剂，然后添加末端全氟烷基卤化物。而作为催化剂也可以加入Cu。反应结束后，向反应体系中添加水，使生成的镁盐溶解后，分离有机层和水层。通过从该有机层除去反应溶媒等低沸点物，可以合成通式(20d)的末端全氟代链烯烃化合物。这使，若是可蒸馏的，则也可进行蒸馏纯化。
使通式(20d)的末端全氟代链烯烃化合物和通式(20e)的氢化硅烷在例如100℃附近进行氢化硅烷化反应，可以得到作为目的物的末端全氟代烷基硅烷化合物。
另外，通式(30)表示的有机硅烷化合物可以由以下举出的工序获得。
例如，使工业上比较便宜的下面通式(30a)和通式(30b)的格利雅试剂反应，合成通式(30c)的化合物。然后，使之与由通式(30d)表示的氢化硅烷进行氢化硅烷化反应而得到。
W-CbE2b-Si(CgH2g+1)(ChH2h+1)-Z3 …(30a)
通式(30a)中：W是末端基团，是选自由甲基、卤代甲基、乙烯基、碳数为2～4的环状醚基、苯基、卤代苯基、氰基以及它们的取代物构成的一组中的至少一种特性基团。CbE2b是与通式(2)相同。CgH2g+1以及ChH2h+1是与通式(3)相同。Z3是Cl或OCH3。
CH2＝CH(CH2)θX4 …(30b)
通式(30b)中：θ表示1～16的整数，X4是卤素。
W-CbE2b-Si(CgH2g+1)(ChH2h+1)-(CH2)θCH＝CH2 …(30c)
HSi(Z1)a(Z2)3-a …(30d)
通式(30d)中：Z1、Z2以及a是与上述通式(1)所述的相同。
作为通式(30a)表示的硅烷化合物，例如有CF3(CH2)2(CH3)2SiCl3、CF3(CH2)2(CH3)2Si(OCH3)3。
上述的氢化硅烷化反应，可以在反应温度50～150℃下，使末端全氟代链烯烃化合物和硅化合物在等摩尔条件下，或根据需要，由于末端全氟代链烯烃化合物一般是高价的，因此为了使其完全反应，使硅化合物在过量的条件下，有催化剂存在下，当在常压下进行时，通过回流使其反应，如果当在加压下进行时，例如可以于高压釜密闭之下使其反应。
在本反应中，根据需要在反应中可以使用惰性的正己烷、异辛烷、甲苯或二甲苯等烃系溶媒。
反应结束后，通过仅对未反应物或反应溶媒等低沸点物进行气提，就具有足够的纯度，因此可以使用。如果能够蒸馏的话，当然可以进行蒸馏纯化。
下面就使用上述基板和有机分子、制作本发明的微芯片的方法，进行说明。
对于基板可以使用预先存在含有活泼氢的特性基团的基板，或如果是存在的活泼氢不充分的基板的话，也可以通过对其表面进行表面处理赋予活泼氢。尤其在将由致密的单分子膜构成的层覆盖基板时，优选实施以下的表面处理。
对于基板赋予活泼氢的方法，例如可以举出：对表面进行化学氧化处理的方法、在氧存在下进行等离子处理的方法、进行臭氧处理的方法。另外，也可以举出，通过例如SiCl4、HSiCl3、SiCl3O-(SiCl2-O)η-SiCl3[η为0～6的整数]、Si(OH)4、HSi(OH)3、Si(OH)3O-(Si(OH)2-O)η-Si(OH)3[η为0～6的整数]等对基板进行亲水化处理的方法。
就表面的氧化处理进行更具体说明。例如，氧化处理可以通过在氧和氢原子供给物质存在下，向表面进行能量照射来进行。例如，通过紫外线照射，气相中的氧被分解生成臭氧，该臭氧与氢原子供给物质反应，生成含有活泼氢的活性种。另外，向表面照射紫外线，构成表面附近的材料的原子之间的共价键被切断，形成与其他原子未键合的悬挂链。通过含有活泼氢的活性种作用于该悬挂链，可以得到含有活泼氢的基板。
作为氢原子供给物质，例如从容易获得、容易操作的观点出发，优选使用水、氨等。例如，当作为氢原子供给物质使用水时，能够使至少含有以-OH表示的结构的特性基团存在。而在使用氨时，能够使至少含有以-NH表示的结构的特性基团存在。另外，取代紫外线照射处理，也可以使用电晕处理、等离子处理等。
接着，在单分子膜形成工序中，通过用由单分子膜构成的层覆盖基板上的规定区域，形成对液体具有非亲和性的区域和具有亲和性的区域。
如上所述，单分子膜可以通过使上述有机分子接触于含有活泼氢的基板而形成。此时，虽然可以通过气相、也可以通过液相进行接触处理，但从制造容易性考虑优选通过液相进行处理。
进行液相处理时，将有机分子溶解或悬浮于溶媒中，只要使含有该有机分子的溶液接触基板就可以。作为上述溶媒优选使用非质子性溶媒，再有，在将与含有有机分子的溶液接触的气相中的水分量换算成22℃下的相对湿度值表示时，优选将该相对湿度值调节到35％以下。
从更确实地获得极薄而厚度均匀的单分子膜的观点考虑，气相中的水分量是，当换算成22℃下的相对湿度值而表示时，优选25％以下，更优选5％以下。
作为在上述工序使用的反应容器优选为手套式操作箱(glove box，以下有时简称为“手套箱”)等的密闭体系容器。作为构成将水分量调节到上述范围的气相的构成成分气体，优选是选自由稀有气体和氮气构成的一组中的至少一种气体。但只要是在足以抑制有机分子和非质子性溶媒的氧化反应的进行、以及足以抑制基于单分子膜的氧化引起的劣化的进行之条件下，也可以使用空气。例如，也可以通过调整单分子膜制作工序时的气相温度、含有有机分子的溶液的温度、有机分子的浓度、有机分子和基板的接触时间等条件而使用空气。
通过上述接触工序，形成由单分子膜构成的层，就在该工序中可采用的合适的一例方法进行说明。
首先，形成用于覆盖作为区域底面范围的抗蚀图形，该抗蚀图形形成可以通过半导体薄膜制造技术很容易进行。然后，通过使有机分子接触形成抗蚀图形后的基板，使单分子膜有选择性地只覆盖没有抗蚀图形的区域，然后，通过除去抗蚀图形形成2个以上的区域。上述抗蚀图形可以是正型抗蚀图形(positive resist pattern)，也可以是负型抗蚀图形(negativeresist pattern)。
另外，作为在上述工序中使有机分子与基板接触的方法，优选以下方法。即，首先将有机分子添加到非质子性溶媒中制备含有有机分子的溶液。然后向将手套箱等内部的气相中水分量能够容易控制在上述的范围的容器中，加入含有有机分子的溶液和形成抗蚀图形的基板，使它们进行上述的缩合反应。
其中，在含有有机分子的溶液制备中使用的非质子性溶媒，只要是不使抗蚀图形溶解的溶媒，可以根据有机分子的种类适当确定，从容易而且确实可以获得膜厚薄(0.5～50nm)并且膜厚均匀性好的单分子膜的观点考虑，优选氟系溶媒。作为氟系溶媒，优选住友3M株式会社制的全氟碳化合物液体(perfluorocarbon liquid)或含氢氟醚液体(hydrofluoroetherliquid)。具体来说，从具有符合实施工序的温度条件的沸点等诸物性的观点考虑，优选住友3M株式会社制的“HFE-7200”、“PF-5080”以及“FC-77”(各为商品名)。而含有有机分子的溶液中有机分子的浓度，没有特别限制，例如吸附液的浓度只要是在10-4mol/L左右以上就足够，优选在10-3mol/L以上。上限浓度优选为10-1mol/L左右。基板和含有有机分子的溶液的接触时间，也没有特别限制，例如可以是数秒～10小时，优选是1分钟～1小时。另外，含有有机分子的溶液的温度例如是10～80℃，优选是20～30℃。
作为构成将水分量调节到上述范围的气相的构成成分气体，优选是选自由稀有气体和氮气构成的一组中的至少一种气体。但在本工序中，只要是在足以抑制有机分子或非质子性溶媒的氧化反应的进行、以及足以抑制基于单分子膜氧化引起的劣化的进行之条件下，也可以使用空气。
接下来，形成单分子膜厚之后的抗蚀图形的除去，例如可以使用丙酮进行。
在上述方法中，在形成抗蚀图形后的基板上形成单分子膜的方法，并不局限于上述的方法，例如可以采用印刷法、复印法、丝网法、喷液法、喷墨法、压模法等方法。
就在单分子膜制作工序中可采用的合适方法的另一个例子进行说明。
首先在基板上形成单分子膜。此单分子膜的形成方法，优选是在与上述工序同样条件下进行的。即，优选在该工序之中包括以下步骤：在于手套箱等容器中，将有机分子添加到非质子性溶媒中；然后将得到的含有有机分子的溶液与基板接触，从而进行缩合反应。
在该制造方法中，由于没有使用抗蚀图形，因此在含有有机分子的溶液的制备中使用的非质子性溶媒，可以根据有机分子的种类适当确定，但从容易而且确实可以获得膜厚薄(0.5～50nm)并且膜厚均匀性好的单分子膜的观点考虑，优选能够将该有机分子充分溶解的溶媒。例如，可以使用十六烷、氯仿、四氯化碳、硅油、己烷、甲苯等有机溶剂。这些溶剂可以单独使用，也可以将二种以上的溶剂混合后使用。
其中，含有十六烷、氯仿或者四氯化碳的混合溶剂，优选作为非质子性溶媒。如此使用有机溶剂，例如，就可以充分防止借助于水分子引起的有机分子的聚合。因此，可以更有效地进行有机分子的末端键合官能团与基板活泼氢之间的缩合反应。通过缩合反应，有机分子与基板通过共价键[例如有，硅氧烷键(-Si-O-)]键合，从而形成单分子膜。
接下来，用于有选择性地从如紫外线等能量的照射保护覆盖的单分子膜，对单分子膜供给光掩模。例如，该光掩模构成为，在配置于紫外线的光源与形成了单分子膜的基板之间时，可以使紫外线有选择性地只照射到覆盖作为基板的凹部区域的单分子膜。接下来使用该光掩模，夹持该光掩模使紫外线照射到形成了单分子膜后的基板，有选择性地只除去覆盖收容液体的区域的单分子膜。通过这样操作形成2个以上凹部。
当照射紫外线时，如果使用准分子激光等激光的话，就没必要使用光掩模，而可以采用将紫外线点射到单分子膜的特定区域的方法。另外，也可以代替紫外线照射，采用通过电子射线照射处理、电晕处理、等离子处理等有选择性地只除去覆盖收容液体的区域的单分子膜的方法。这些处理优选在有氧存在下实施。
另外，单分子膜不仅由1层形成，也可以层叠数层而成。例如，如上所述，可以在基板上形成第1层单分子膜后，再形成第2层单分子膜。此时，在该单分子膜的表面没有能够键合的特性基团时，可以通过上述的表面处理赋予活泼氢。
更具体地说，对于在基板上形成的第1层单分子膜的表面键合包括乙烯基等含有不饱和键的基团的特性基团时，在存在水分的气氛中，通过将电子射线或X线等能量线照射到该单分子膜的表面，可以使含有不饱和键的基团的部分变化，导入至少含有-OH结构的特性基团。还有，当键合包括乙烯基等含有不饱和键的特性基团时，例如可以通过浸渍到高锰酸钾水溶液，使含有不饱和键的基团的部分变化，从而导入至少含有-COOH结构的特性基团。
单分子膜的厚度可以通过有机分子的种类(长度)的选择、制成上述的层叠体等而适当设定，例如也可以通过在构成单分子膜的有机分子末端的特性基团端部，再键合呈示非亲和性的分子的方法进行调整。
另外，构成单分子膜的有机分子，如通式(24)所示，当在末端的特性基团端部含有双键或三键时，在形成单分子膜后，例如可以使格利雅试剂(RMgX)再接触单分子膜。通过该接触，可以使末端的特性基团与RMgX进行加成反应，使RMgX的烃基(R-)键合在末端的特性基团端部。RMgX中的R可以是从碳数为1～23的烷基、卤代烷基、链烯基(alkenyl group)、以及卤代链烯基(halogenated alkenyl group)中的任一个，X是卤素(F、Cl、Br或I)。
另外，构成单分子膜的有机分子，如式通(26)所示，当在末端的特性基团上具有环氧基时，在形成单分子膜后，例如可以使醇(ROH)再接触单分子膜。通过该接触，进行环氧基的开环(加成)反应，使醇(ROH)的“R基”键合在第3特性基团上。ROH中的R可以是从碳数为1～23的烷基、卤代烷基、链烯基(alkenyl group)、以及卤代链烯基(halogenatedalkenyl group)中的任一个，X是卤素(F、Cl、Br或I)。
当如上形成单分子膜后，基板呈示亲水性时，完成微芯片。当基板不足上述的亲水性时，或者当谋求进一步提高亲水性时，例如可以通过对可收容液体的区域有选择性地实施表面处理，赋予亲水性。
为了进行亲水性的表面处理，在可收容液体的区域内部形成亲水性的单分子膜也是本发明优选的实施方式。
即，与上述疏水性的单分子膜形成工序一样，可以在基板上的可收容液体的区域内形成亲水性单分子膜。通过形成该亲水性的单分子膜，由于可以进一步扩大可收容液体的区域与其周围形成的疏水性的单分子膜之间的亲水性差别，因此是优选的实施方式。另外，由于液滴内的样品和亲水性的单分子膜进行化学键合而固定样品，因此是优选的。
在本方式中，可以使用(a)在分子一端具有与基板上的活泼氢进行共价键合的基团、并且在另一末端含有亲水性基团的有机分子，也可以使用(b)在分子一端具有与基板上的活泼氢进行共价键合的基团、并且在另一末端是形成单分子膜后可赋予亲水性的基团的有机分子。
作为上述(a)的有机分子，可以举出下面通式(50)表示的在末端基团上含有亲水性基团的有机分子。
T1-(CλH2λ)-Si-(Z4)(Z5)3- …(50)
[T1表示CHO基、COOH基、OH基、NH2基、COOR基、PO(OH)2基、PO(OH)基、SO3H基、SO2H基或SH基。λ表示为了使即使加上上述官能团的长度也比构成在基板表面收容液滴区域的周围形成的疏水性单分子膜的有机基团的分子的长度短或相同所必要的数。Z4表示碳数为1～5的烷氧基，Z5表示选自由H以及碳数为1～5的烷基构成的一组中的至少一种原子或原子团，表示1～3的整数。]
上述有机分子包括：没有共价键合一侧的有机分子末端的基团被由如羟基或氨基等具有活泼氢的基团取代的有机分子。这种有机分子，通过与基板接触形成共价键，被牢固地固定在基板上。另外由于与共价键合相反一侧的末端基团是亲水性基团，因此在滴下水溶性溶液时，只被固定在形成有由亲水性单分子膜构成的层的区域上。
再说，由于其周围被由疏水性的分子膜构成的层覆盖，因此可以进一步抑制液滴的扩散。上述亲水性的单分子膜形成工序，可以使用与上述疏水性单分子膜形成工序同样的方法。
作为含有上述亲水性末端基团的有机分子，可以举出以下由通式(501)～(508)表示的化合物。
H2N(CH2)3Si(OCH3)3 …(501)
OHC(CH2)3Si(OCH2CH3)3 …(502)
HOOC(CH2)5Si(OCH3)3 …(503)
HO(CH2)5Si(OCH3)3 …(504)
H3COOC(CH2)5Si(OCH2CH3)3 …(505)
(OH)2OP(CH2)3Si(OCH3)3 …(506)
HO2S(CH2)3Si(OCH3)3 …(507)
HS(CH2)3Si(OCH3)3 …(508)
另外，上述(b)的有机分子赋予亲水性的单分子膜的方法包括，虽然在上述单分子膜形成工序中呈示疏水性，但将该末端基团可变为亲水性基团的方法。例如，在末端含有双键的有机分子，在存在水分的气氛中，通过照射电子射线或X线等能量线，可以导入羟基(-OH)。还有，例如可以通过浸渍到高锰酸钾水溶液，导入羰基(-COOH)。再有，例如，若含有氰基(-CN)，则可以通过氢化锂铝溶液还原，变换为氨基。另外，也可利用环氧基的开环反应。
作为这样的有机分子，可以举出由下面通式(60)表示的有机分子。
T2-(CνH2ν)-Si-(Z6)ρ(Z7)3-ρ …(60)
[T2表示乙烯基、甲基、卤代甲基、环氧基或氰基。ν表示为了使即使加上上述官能团的长度也比构成在基板表面收容液滴区域周围形成的疏水性单分子膜的有机基团的分子的长度短或相同所必要的数。Z6表示选自由F、Cl、Br、I、-OH、-SCN、-NCO、以及碳数为1～5的烷氧基构成的一组中的至少一种原子或原子团，Z7表示选自由H、以及碳数为1～5的烷基构成的一组中的至少一种原子或原子团，ρ表示1～3的整数。]
通过使含有上述末端基团的有机分子与基板接触，形成共价键后形成单分子膜。另外，当末端基团具有双键时，通过与高锰酸钾水溶液接触，可以将末端的双键变换为亲水性的羧基。
作为可赋予上述末端亲水性基团的有机分子，可以举出以下由通式(601)～(603)表示的有机分子。
CH2＝CH(CH2)6Si(OCH3)3 …(601)
CH3C6H4Si(OCH3)3 …(602)
ClCH2C6H4Si(OCH3)3 …(603)
介于在上述有机分子中可以共价键合的末端键合官能团、和亲水性的末端基团之间的特性基团的碳数，有必要设为使该有机分子的长度比形成单分子膜部分的周围呈示非亲和性的单分子膜的分子长度短的数。
当形成上述亲水性的单分子膜时，其亲水性的程度是通过与周围的疏水性单分子膜的相对关系确定的，只要临界表面能比疏水性单分子膜大即可。例如，在使用含有水的液体时，其临界表面能优选大于20mN/m，更优选为在60mN/m以上，在75mN/m以下。
用上述那样的有机分子进行表面处理时，可以在形成疏水性单分子膜后形成亲水性单分子膜，也可以在形成疏水性单分子膜之前，预先形成亲水性单分子膜，然后在它上面再形成疏水性的单分子膜。
换言之，本发明的单分子膜，是根据收容的液体的性质，可以适当地将可收容该液体的区域的周围用由对该液体呈示非亲和性的单分子膜构成的层覆盖。因此，即使被收容的液体为水性溶液以外的情况下，通过利用对于该液体的亲和性的差异，本发明可以使该液体固定在规定区域之中。
另外，在上述任一工序中，为了固定探针，也可以在收容液体的区域的底面形成以往众所周知的连接子(linker)。
通过以上工序，可以制作用由对收容液体呈示疏水性的单分子膜构成的层覆盖规定周围的本发明的微芯片。
作为制造方法，不止是如上说明的、直接在基板形成单分子膜的方法，也可以采用在形成单分子膜后在可收容液体的区域形成预先固定了探针的层，对该基板表面的周围同样用由单分子膜构成的层覆盖的方法。另外，也可以将通过上述方式制作的基板只作为最上部使用，通过与其它的基板贴合的方法制成微芯片。
以下表示使用本发明的微芯片，预先固定与检测对象基因互补的序列的一条DNA链(探针)而进行检查的方法。
在本发明中，“探针”可以举出在JIS K 3600 2392中规定的探针。具体来说，可以举出由目的基因的mRNA制成的cDNA或以蛋白质的氨基酸序列为基础设计、合成的探针。
上述探针优选与测定对象形成杂化体的探针，这样的探针，可以举出：寡核苷酸或聚核苷酸、cDNA、基因组DNA、单链DNA、RNA、对它们进行标记的产物、抗原、抗体、寡肽、多肽。
其中，探针优选是选自由聚核苷酸和标记的聚核苷酸构成的一组中的至少一种。作为选自由聚核苷酸和标记的聚核苷酸构成的一组中的至少一种的探针，可以是通过纯粹化学方法合成的高分子，也可以是通过生物化学方法合成的高分子。
作为上述的其它探针，例如，当检查对象为酶时，可以是酶的底物，当检查对象为底物时，可以是以它作为底物的酶。测定对象物的种类没有特别限制，例如，可以举出：DNA或RNA等核酸，蛋白质，脂质等。要分析的测定对象物，例如，可以举出：血液或细胞等生物检体，核酸或蛋白质等合成检体等等。
在测定时，首先将单链DNA固定在各规定区域。该固定方法没有特别限制，可以采用在DNA分析中使用的众所周知的技术。例如有：在固定的区域的底面直接合成DNA(寡核苷酸)的方法(例如Affimetrix法)；在底面预先键合连接子，使单链DNA键合于该连接子上的方法；在单链DNA的末端预先键合用于固定于表面的官能团，将该用于固定的官能团键合在表面上的方法等。对于连接子，没有特别限定，可以举出氨基、羧基等。再说，连接子或用于固定的官能团可以通过以往众所周知的方法，使之键合在探针或表面上。
在上述DNA探针的检查中利用本发明的微芯片时，也可以将上述各个凹部的容积设为2×10-6～1pL。即使凹部如上微细也好，由于本发明由疏水性单分子膜覆盖其周围，因此分析灵敏度可以达到充分的水平。
接着，将要分析的含有测定对象物的液滴加入到凹部中。此时，作为反应场的含有探针的水性溶液、含有检体样品等的水性溶液，其总量优选为0.01～1000pL。通过设为这样的液滴量，即使凹部的密度在1万个/cm2以上也好，可以减少与相邻凹部的污染，可以提高分析精度。另外，当滴下上述微量的液滴时，优选使用高密度测位仪。
图4是表示将含有上述探针的液滴以高密度点滴到本发明基板上的装置的概略图。
如图4所示，检查装置101的液滴供给部40，具有在微芯片上二维排列的凹部3中的、对于属于同一列的凹部3可同时滴下液滴的构成。即，在液滴供给部40上，以5个喷嘴与凹部3的列平行的方式，将5个喷嘴配置成直线状。5个喷嘴的中心轴的间隔，被调节为与属于同一列的5个凹部3的底面的中心的间隔相同。由此，由5个喷嘴的各个吐出孔(未图示)吐出的液滴就滴到凹部3的底面中央。
另外，CPU(中央处理器，未图示)与液滴供给部40电相连，根据定位用的基准数据，调节液滴供给部40的相对于凹部3的喷嘴的位置，控制部调节由各个喷嘴吐出的液滴的液量。
可以将液滴含有的靶DNA本身用Cy3等进行荧光标记，或者可以将SYBR-Green等荧光嵌入剂预先添加到液滴或凹部。然后使激发光照射凹部。此时，当固定在凹部底面的单链DNA与靶DNA杂交形成双链时，通过整合在其中的荧光嵌入剂或靶DNA的荧光标记发生荧光。
例如，在使用SYBR-Green时，可以照射波长473nm的SHG激光。发生的荧光在光电变换部被检测。如上所述，由于凹部以极高密度地形成，使用本发明的基板的检查装置即使与以往的检查装置相同大小也好，可以显著提高在一次可以分析的样品数。
作为固定化探针，例举了与检测对象基因互补的序列的单链核酸，但对固定化探针没有限制，可以举出上述的探针。例如，如果以通过抗原抗体反应赋予发出荧光的功能的抗原(或抗体)作为探针的话，可以检测出与样品中抗体(或抗原)的反应。
作为向凹部供给含有要分析的测定对象物的液滴的方法，从微量液滴供给的容易程度、液滴供给量的精度以及液滴的供给速度的观点出发，优选使用喷墨的方法(例如有：使用压电元件的方法，通过利用加热引起气体膨胀的方法等)。例如，在使用喷墨的方法之中，在对DNA基因解析或蛋白质解析中使用的高价而稀少的测定对象物进行处理分析时，有时需要充分减少含有测定对象物的溶液的使用量。此时，也可以采用以下的方法：即，在喷墨装置上不设置储液器，而在每次进行分析时将喷墨装置的喷嘴的前端***到含有测定对象物的溶液中，只将含有测定对象物的溶液的必需量吸到喷嘴的尖端部分，由喷嘴向凹部滴下液滴的方法。此外，也可以采用使用微量分液器或微量吸液管的方法。
作为本发明的其它实施方式，也可以通过使上述微芯片与以往众所周知的检测手段组合，制成微芯片模块。
以下通过实施例对本发明进行更具体的说明，对于本发明，由于可以适当改变结构、制造工序、以及材料，因此应当理解为并不限定于这里公开的特定结构、制造工序以及材料。另外，这里使用的用语只是为了说明特定的实施方式使用的，并不构成对本发明要求保护范围的限定。
此外，在说明书中的“以上”和“以下”皆包括本数，例如，“X以上”指“等于X或者大于X”，“X以下”指“等于X或者小于X”，“多于”、“少于”、“超过”、“超出”、“未满”以及“不足”皆不包括本数。
[实施例]
实施例1
准备长宽各30mm的化学实验用的株式会社大兴制作所制(DAICOMEG Co，LTD)的硬质玻璃基板。先用纯水清洗、进行空气干燥，然后用乙醇清洗、进行空气干燥，再使用紫外线臭氧进行清洗，将玻璃基板保管在干燥器中。
在导入了干燥氮气的手套箱内，使用充分干燥后的反应容器，准备以1.0重量％的浓度使有机硅烷化合物CF3(CF2)7(CH2)2SiCl3溶解于住友3M株式会社制的含氢氟醚(商品名HFE7100)的溶液。
将上述清洗后的玻璃基板、单分子膜形成后的清洗液(住友3M株式会社制的含氢氟醚(商品名HFE7100))放入到进行了反应溶液制作的手套箱内，分别处于干燥状态30分钟，使其充分干燥。但是，该条件是一个例子，通过经验确认了，根据制作现场的环境、手套箱的状态以及导入气体等的不同，条件是会变动的。
将含有上述有机硅烷化合物的溶液注入烧杯中，在相对湿度5％RH、常温下将上述玻璃基板浸渍30分钟，使溶液接触玻璃基板。
浸渍后可以对反应溶液进行搅拌促进反应，但是一定要注意不要划伤玻璃基板。
在常温下，将上述玻璃基板浸渍到在手套箱内准备的上述清洗液中，使玻璃基板摇动，除去附着在上述玻璃基板的反应溶液。也可以通过搅拌清洗液等进行清洗。
在本实施例中，准备2个加入清洗液的容器，为了防止通过清洗除去的有机硅烷化合物再附着，可以改换清洗容器，进行2次清洗。清洗时间各进行10分钟。
清洗后，于手套箱内使玻璃基板充分干燥后，将玻璃基板从手套箱中取出。
通过傅立叶变换红外吸收分光法(测定仪器：岛津制作所生产(Shimadzu Co.)FTIR-5000、分光法：多重外部反射方式，分辨率：4cm-1、检测器：高灵敏度MCT、累积次数：5000次)，确认了上述有机硅烷化合物键合在玻璃基板上，形成了单分子膜。图5给出了该测定图。
如图5所示，通过确认在2930cm-1和2860cm-1处的-CH2基-的C-H键的反对称伸缩振动和对称伸缩振动，确认了玻璃基板被由规定的单分子膜构成的层覆盖。
接下来，为了形成凹部，准备排列有长60μm、宽20μm的冲压图形(图形密度：37,000个/cm2)的松下电器产业株式会社制(MatsushitaElectric Co.，Ltd)的图形测试用光掩模，将光掩模置于形成了上述单分子膜的玻璃基板上。在22℃温度下从光掩模上照射2分钟紫外线(优志旺电子株式会社制(Ushio INC.)的光源：95W灯，波长：245nm)。
将市售的DNA水溶液(和光纯药制(Wako Chemical Ltd)的带有荧光标记的单链寡核苷酸、浓度：20重量％)900pL滴到通过上述方式制作的微芯片上，对其状态进行了确认。图6表示该显微镜照片。如图6所示，同一溶液只被配置在没有被形成于基板表面上单分子膜覆盖的地方，确认了该溶液的形状是由图形决定的。另外，在滴下的液滴中，超出凹部开口部的部分，被以大致呈半球状收容。另外没有发现同一溶液附着在单分子膜形成的地方。
通过上述操作，确认了即使增多作为反应场的液滴，也可以形成均匀的反应场，另外，确认了不会发生反应场扩展的现象。另外，由于同一溶液不会附着于非亲和部(疏水部)，因此在相邻的反应场之间不会发生污染，确认了能够防止分析精度的下降。
实施例2
与实施例1一样准备清洗、干燥后的玻璃基板和含有有机硅烷化合物的溶液。
用旋涂器将东京应化工业株式会社(Tokyo Ohka Kogyo Co.，Ltd)制的正抗蚀剂(商品名OFPR5000)涂布在玻璃基板上，形成厚度1.0μm的抗蚀膜。
在抗蚀剂涂布面上夹持光掩模进行紫外线曝光，然后用东京应化工业株式会社指定的显影液(商品名：NMD-3)处理，形成抗蚀图形。通过抗蚀图形，使形成的凹部底面的大小为直径6.0μm，各个凹部间的距离为4.0μm，凹部的密度为100万个/cm2。
与实施例1相同，将该带有抗蚀图形的玻璃基板浸渍于含有有机硅烷化合物的溶液中，于常温下与溶液接触30分钟，在基板上形成单分子膜。
清洗、干燥后，用丙酮除去抗蚀图形，制作具有凹部的微芯片。
与实施例1同样，通过傅立叶变换红外吸收光谱确认了单分子膜被固定在基板上。
另外，在上述中使用了正抗蚀剂，但是如果在接触的溶液中不溶解、不膨润的话，也可以使用负抗蚀剂。另外，根据抗蚀剂的种类以及抗蚀剂图形形成工艺，需要适当变更在通常的光加工工程(photoprocess)中使用的烤焙工序(baking process)的条件。
与实施例1同样，将DNA水溶液滴到上述微芯片上，对其状态进行了确认。同一溶液只被配置在没有被形成的上述疏水性的单分子膜覆盖的地方，确认了该溶液的形状是由图形决定的。另外，在滴下的液滴中，超出凹部的开口部的部分，以大致呈半球状的状态被收容。另外，没有发现同一溶液附着在凹部以外。
实施例3
作为基板，准备预先在基板上形成规定图形的凹部(直径400μm，各个凹部间的距离为730μm，凹部的密度为78个/cm2)的玻璃基板。
然后使用该基板，通过与实施例1同样的方式，在包括凹部在内的整面上形成单分子膜。
将具有与基板的凹部大小相同的图形的光掩模置于单分子膜上，与实施例1同样照射紫外线，除去规定区域的单分子膜，制作微芯片。
与实施例1同样，将DNA水溶液滴到上述的微芯片上，对其状态进行了确认。同一溶液只被配置在没有被形成的上述疏水性的单分子膜覆盖的地方，确认了该溶液的形状是由图形决定的。另外，在滴下的液滴中，超出凹部开口部的部分，以大致呈半球状的状态被收容。另外，没有发现同一溶液附着在凹部以外。
实施例4
使用实施例1制作的微芯片，对凹部的内部进行亲水化处理。
准备在实施例1制作的基板的表面形成了单分子膜的微芯片，与实施例1的玻璃基板同样进行清洗、干燥。
然后，除了使用CH2＝CH(CH2)6SiCl3取代实施例1中使用的有机硅烷化合物之外，其它与实施例1相同，用由上述单分子膜构成的层覆盖凹部。
然后，在可分离的烧瓶内、将具有由通过上述方式制作的单分子膜构成的层的基板浸渍到高锰酸钾水溶液(浓度：45.6mmol/L)中，将温度由30℃升到80℃，反应18小时，进行氧化处理。
经过上述操作，将羧基导入到单分子膜的末端双键部分，在凹部内部形成亲水性的单分子膜。
与实施例1同样，将DNA水溶液滴到上述的微芯片上，对其状态进行了确认。同一溶液只被配置在被形成的上述亲水性的单分子膜覆盖的地方，确认了该溶液的形状是由图形决定的。另外，在滴下的液滴中，超出凹部开口部的部分，以大致呈半球状的状态被收容。另外，没有发现同一溶液附着凹部以外。
实施例5
与实施例4同样，使用实施例1制作的微芯片，对凹部底面进行亲水化处理。
除了使用NC(CH2)6SiCl3取代实施例4中使用的有机硅烷化合物之外，其它与实施例4相同，用由上述单分子膜构成的层覆盖凹部底面。
然后，将具有由通过上述方式制作的单分子膜构成的层的基板置于可分离的烧瓶内，于冰冷下一边搅拌一边加入LiAlH4的二乙基醚溶液(浓度：100mmol/L)。缓慢滴下H2SO4(100mmol)，然后于室温下搅拌1小时，进行还原处理。
通过上述操作，将末端的氰基变换为氨基，在凹部内部形成了亲水性的单分子膜。通过与处理前的玻璃基板相比、临界表面能升高的现象来，确认了亲水性的单分子膜在于凹部内部形成。
与实施例1同样，将DNA水溶液滴到上述的微芯片上，对其状态进行了确认。同一溶液只被配置在被形成的上述亲水性的单分子膜覆盖的地方，确认了该溶液的形状是由图形决定的。另外，在滴下的液滴中，超出凹部开口部的部分，以大致呈半球状的状态被收容。另外，没有发现同一溶液附着在凹部以外。
实施例6
在实施例1的微芯片制作中，除了作为有机硅烷化合物使用CH3(CH2)5SiCl3以外，其它通过与实施例1同样的操作制作微芯片。
与实施例1同样，将DNA水溶液滴到上述的微芯片上，对其状态进行了确认。同一溶液只被配置在没有被形成的上述疏水性的单分子膜覆盖的地方。确认了该溶液的形状是由图形决定的。另外，在滴下的液滴中，超出凹部开口部的部分，以大致呈半球状的状态被收容。另外，没有发现同一溶液附着在凹部以外。
实施例7
在实施例2的微芯片制作中，除了作为有机硅烷化合物使用CH3(CH2)20SiCl3以外，其它通过与实施例2同样的操作制作微芯片。
与实施例1同样，将DNA水溶液滴到上述的微芯片上，对其状态进行了确认。同一溶液只被配置在没有被形成的上述疏水性的单分子膜覆盖的地方，确认了该溶液的形状是由图形决定的。另外，在滴下的液滴中，超出凹部开口部的部分，以大致呈半球状的状态被收容。另外，没有发现同一溶液附着在凹部以外。
实施例8
代替实施例1的玻璃基板，准备聚丙烯制的基板。
使用春日电机株式会社制(Kasuga Denki Inc.)的常压等离子放电装置，用0.5kW对该基板处理6秒钟后，使表面接触空气，赋予羟基以及羧基的活泼氢。
对进行了上述表面处理的玻璃基板本身的临界表面能进行测定，测定结果为处理前为30mN/m、处理后为54mN/m，有亲水性的提高，由此确认了活泼氢量发生了变化。
除了使用上述基板以外，其它通过与实施例1同样的操作，制作微芯片。
与实施例1同样，将DNA水溶液滴到上述的微芯片上，对其状态进行了确认。同一溶液只被配置在没有被形成的上述疏水性的单分子膜覆盖的地方，确认了该溶液的形状是由图形决定的。另外，在滴下的液滴中，超出凹部开口部的部分，以大致呈半球状的状态被收容。另外，没有发现同一溶液附着在凹部以外。
实施例9
与实施例4同样，使用实施例1制作的微芯片，进行凹部内的亲水化处理。
除了使用H2N(CH2)3Si(OCH3)3代替实施例4中使用的有机硅烷化合物之外，其它通过与实施例4同样的操作，用由上述单分子膜构成的层覆盖凹部。
通过上述操作，在凹部底面形成了亲水性的单分子膜。通过处理后的玻璃基板的临界表面能要比处理前高，来确认了亲水性的单分子膜在凹部底面形成。
与实施例1同样，将DNA水溶液滴到上述的微芯片上，对其状态进行了确认。同一溶液只被配置在被形成的上述亲水性的单分子膜覆盖的地方，确认了该溶液的形状是由图形决定的。另外，在滴下的液滴中，超出凹部开口部的部分，以大致呈半球状的状态被收容。另外，没有发现同一溶液附着在凹部以外。
本实施例，由于赋予亲水性，其优点是不需要进行氧化或还原处理。
表1表示以上制作的各个微芯片的评价结果。另外，临界表面能的测定如下进行。
[临界表面能]
使用Nakarai Tesque株式会社制的润湿指数标准液(Wettability StandardSolution)No.31、No.36、No.41、No.46、No.54以及离子交换水，于室温下将各个标准液0.4mL滴到样品上，通过协和界面化学株式会社(KyowaSurface Science Co.，Ltd)制的自动接触角计测定静态接触角，以X轴为接触角的余弦值，Y轴为标准液的能量作图，将余弦值外推到0时的值作为临界表面能。测定同一微芯片的8个地方的接触角，使用除去最大值和最小值后的值的平均值。另外，凹部内形成的亲水性膜的临界表面能，由于凹部非常微细，是由另外形成的只由亲水性的单分子膜构成的样品求得的。
表1
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 | 实施例9 | ||
| 基板 | 种类 | 玻璃 | 玻璃 | 玻璃 | 玻璃 | 玻璃 | 玻璃 | 玻璃 | 玻璃 | 玻璃 |
| 表面处理 | 无 | 无 | 无 | 无 | 无 | 无 | 无 | 有 | 无 | |
| 临界表面能(mN/m) | 72 | 70 | 70 | 72 | 70 | 70 | 72 | 54 | 70 | |
| 凹部 | 亲水化处理 | 无 | 无 | 无 | 有 | 有 | 无 | 无 | 无 | 有 |
| 内部的临界表面能(mN/m) | 72 | 70 | 70 | 48 | 64 | 70 | 72 | 54 | 70 | |
| 单分子膜 | 临界表面能(mN/m) | 12 | 14 | 14 | 12 | 14 | 24 | 20 | 12 | 14 |
| 污染 | 无 | 无 | 无 | 无 | 无 | 无 | 无 | 无 | 无 | |
如上所述，利用本发明的微芯片，因为由与上述可收容液体的区域相比、对上述液体呈示非亲和性的单分子膜构成的层，在于上述基板表面的上述可收容液体的区域的周围，有选择性地被覆盖，所以，例如，在微芯片制作时的各种试剂溶液或溶媒、或者在微芯片使用时的液体样品、试剂溶液或溶媒，只被收容在上述区域。从而可以防止扩散到其周围的区域，即使制成微小的区域也可以获得高的分析灵敏度。
另外，由于单分子膜与上述可收容液体的区域相比呈示非亲和性，因此溶液不会扩散到单分子膜的层上，可以充分防止与点滴到其它区域的溶液的污染。另外，由于被由单分子膜构成的层覆盖，因此可以形成均匀厚度的层。从而可以减少各个凹部的容积的差别，可以使分析精度提高。
另外，由于层叠在基板上的层是单分子膜，其厚度是纳米级厚度，与树脂制矩阵不同，可以达到极薄的厚度水平。另外由于是单分子膜，在目视或光学分析中也没有障碍。另外，与在基板表面通过蒸镀等进行成膜的金属制矩阵、以及通过固化进行成膜的树脂制矩阵不同，基板和单分子膜是通过共价键键合，其键合是极牢固的，在处理时不会出现脱落的问题。
利用本发明的制造方法，通过使上述有机分子与含有活泼氢的基板接触，在基板与单分子膜之间可以形成共价键。在本发明中，由于上述单分子膜起到上述效果，因此，如果在基板上形成上述呈示非亲和性的单分子膜的话，例如，可以形成极其微细的分析部或流路等，而且，可以消除基于微细化引起的污染或基于膜厚不均匀等引起的上述问题。
因此，将本发明的微芯片使用在DNA芯片或集成型微芯片等时，不仅可以实现各种微芯片的微细化，还可以有效使用微量检体，故此，非常有用于医疗、药物研发、分析等各个领域。
Claims (30)
1、一种微芯片，其特征在于，
备有基板以及在所述基板上可收容含有样品、试剂和溶媒中的至少一种的液体的多个区域，
所述基板表面的所述可收容液体区域的周围，被由单分子膜构成的层覆盖，
所述单分子膜与所述可收容液体的区域相比，对所述液体呈示非亲和性，
所述单分子膜通过共价键与所述基板固定。
2、根据权利要求1所述的微芯片，其中，除所述可收容液体区域之外的所述基板表面的所有区域，被所述由单分子膜构成的层覆盖。
3、根据权利要求1所述的微芯片，其中，在所述基板表面每单位面积中形成的所述可收容液体区域的数目为1万个/cm2以上。
4、根据权利要求1所述的微芯片，其中，所述由单分子膜构成的层由多层构成。
5、根据权利要求1所述的微芯片，其中：
所述液体为含有探针的溶液；
所述基板表面上的固定含有所述探针的溶液区域的周围、或者除所述固定含有所述探针的溶液区域之外的所有区域，被所述单分子膜覆盖。
6、根据权利要求1所述的微芯片，其中，
在所述基板上形成所述可收容液体的多个区域、和作为连接所述可收容液体的多个区域中至少一部分的流路的槽，
所述基板表面的所述可收容液体区域的周围以及所述槽的周围，被所述由单分子膜构成的层覆盖。
7、根据权利要求6所述的微芯片，其中，
除所述可收容液体区域以及所述槽之外的所有区域，被所述由单分子膜构成的层覆盖。
8、根据权利要求1所述的微芯片，其中，
在所述单分子膜与所述基板之间形成的共价键为选自由M-O键、M-N键以及M-S键构成的一组中的至少一种键，其中M为Si、Ti、Al或Sn。
9、根据权利要求1所述的微芯片，其中所述单分子膜由有机基构成，所述有机基含有：
选自由M-O键、M-N键以及M-S键构成的一组中的至少一种共价键，在所述单分子膜与所述基板之间形成，使所述单分子膜固定，其中M为Si、Ti、Al或Sn；
选自由甲基、卤代甲基、乙烯基、碳数为2～4的环状醚基、苯基、卤代苯基、氰基以及它们的取代物构成的一组中的至少一种特性基团，置于没有与基板键合的一侧的有机基末端；以及
由通式(S1)表示的2价特性基团，置于所述共价键和所述有机基末端的特性基团之间，
-CbE2b- (S1)
式中，E表示选自由H以及F构成的一组中的至少一种原子，b表示2～22的整数。
10、根据权利要求9所述的微芯片，其中，
所述单分子膜与所述基板之间的所述共价键为选自由Si-O键、Si-N键以及Si-S键构成的一组中的至少一种共价键，
所述由通式(S1)表示的2价特性基团在其碳骨架的碳之间，还含有选自由通式(S2)表示的特性基团、-O-、-COO-、-C6H4-以及它们的取代物构成的一组中的至少一种2价特性基团，
式(S2)中：g和h各自独立地表示1～3的整数。
11、根据权利要求1所述的微芯片，其中所述单分子膜由有机基构成，所述有机基含有：
选自由M-O键、M-N键以及M-S键构成的一组中的至少一种共价键，在所述单分子膜与所述基板之间形成，使所述单分子膜固定，其中M为Si、Ti、Al或Sn；
选自由甲基、卤代甲基、乙烯基、碳数为2～4的环状醚基、苯基、卤代苯基、氰基以及它们的取代物构成的一组中的至少一种特性基团，置于没有和基板键合的一侧的有机基末端；以及
由通式(S3)表示的3价特性基团，置于所述共价键和所述有机基末端的特性基团之间，
式(S3)中，CjL2j为与所述M表示的原子键合的特性基团，CmG2m以及CnJ2n为与所述没有和基板键合的一侧的有机基末端的特性基团键合的特性基团，G、J以及L各自可以相同、也可以不同，表示选自由H以及F构成的一组中的至少一种原子，j表示1～18的整数，m和n各自独立地表示0～7的整数。
12、根据权利要求9或11所述的微芯片，其中，
所述由通式(S1)的表示2价特性基团或所述由通式(S3)表示的3价特性基团的主链中的碳数为8～18。
13、一种微芯片，其特征在于，
备有基板以及在所述基板上可收容含有样品、试剂和溶媒中的至少一种的液体的多个区域，
所述基板表面的所述可收容液体区域的周围，被由单分子膜构成的层覆盖，
所述单分子膜与所述可收容液体区域相比，对所述液体呈示更高的非亲和性，
所述单分子膜通过共价键与所述基板固定，
所述单分子膜与所述可收容液体的区域的亲和性的差足够大，在***述液体形成反应场时，可以防止在相邻的反应场之间的污染。
14、一种微芯片，其特征在于，
备有基板以及在所述基板上可收容含有样品、试剂和溶媒中的至少一种液体的多个区域，
所述基板表面的所述可收容液体区域的周围，被由单分子膜构成的层覆盖，
所述单分子膜与所述可收容液体区域相比，对所述液体呈示更高的非亲和性，
所述单分子膜，通过使有机分子与上述基板接触、形成共价键，被固定在所述基板上而成，
所述有机分子，在一端含有能够与所述基板表面的活泼氢形成共价键的末端键合官能团、并且在另一端含有对所述液体呈示非亲和性的末端基团。
15、一种微芯片的制造方法，
所述微芯片为备有基板以及在所述基板上可收容含有样品、试剂和溶媒中的至少一种液体的多个区域的微芯片，其特征在于，包括以下步骤：
对所述基板表面的具有活泼氢的区域使在一端含有能够与所述活泼氢形成共价键的末端键合官能团、并且在另一端含有对所述液体呈示非亲和性的末端基团的有机分子接触；
通过使所述有机分子的末端键合官能团与所述基板表面的活泼氢反应形成共价键，在所述基板表面的所述可收容液体区域的周围，有选择性地固定由对所述液体呈示非亲和性的单分子膜构成的层。
16、根据权利要求15所述的微芯片的制造方法，其中，
在所述基板上通过抗蚀图形形成用于有选择性地形成所述由单分子膜构成的层的图形，
使所述有机分子接触于所述形成有抗蚀图形的基板，然后
除去所述抗蚀图形，
从而在所述基板表面的所述可收容液体区域的周围，有选择性地形成由对所述液体呈示非亲和性的单分子膜构成的层。
17、根据权利要求15所述的微芯片的制造方法，其中，
在所述基板表面上固定由单分子膜构成的层，
对所述形成的单分子膜照射能量，
仅除去照射区域的单分子膜，
从而有选择性地形成由对所述液体呈示非亲和性的单分子膜构成的层。
18、根据权利要求15所述的微芯片的制造方法，其中，
在所述基板上形成所述可收容液体的多个区域、和作为连接所述可收容液体的多个区域中至少一部分的流路的槽，
使置于所述基板表面的所述可收容液体的区域周围以及所述槽的周围与所述有机分子接触，
从而用所述由单分子膜构成的层覆盖。
19、根据权利要求15所述的微芯片的制造方法，其中所述单分子膜的固定通过化学吸附法实施。
20、根据权利要求15所述的微芯片的制造方法，其中所述有机分子具有以下基团：
末端键合官能团，与所述基板可形成共价键，含有由通式(S4)表示的特性基团，
式(S4)中，M为Si、Ti、Al或Sn，Z1表示选自由F、Cl、Br、I、-OH、-SCN、-NCO、以及碳数为1～5的烷氧基构成的一组中的至少一种原子或原子团，Z2表示选自由H、以及碳数为1～5的烷基构成的一组中的至少一种原子或原子团，a表示1～3的整数；
选自由甲基、卤代甲基、乙烯基、碳数为2～4的环状醚基、苯基、卤代苯基、氰基以及它们的取代物构成的一组中的至少一种的特性基团，置于没有和所述基板键合的一侧的有机分子末端；以及
由通式(S5)表示的2价特性基团，置于所述两特性基团之间，
-CbE2b- (S5)
式(S5)中，E表示选自由H以及F构成的一组中的至少一种原子，b表示2～22的整数。
21、根据权利要求20所述的微芯片的制造方法，其中所述有机分子具有以下基团：
所述通式(S4)表示的M为Si；
所述由通式(S5)表示的2价特性基团，在其碳骨架的碳之间还含有选自由通式(S6)表示的特性基团、-O-、-COO-、-C6H4-以及它们的取代物构成的一组中的至少一种2价特性基团，
式(6)中，g和h各自独立地表示1～3的整数。
22、根据权利要求15所述的微芯片的制造方法，其中所述有机分子具有以下基团：
末端键合官能团，与所述基板可形成共价键，含有由通式(S7)表示的特性基团，
式(S7)中，M为Si、Ti、Al或Sn，Z1表示选自由F、Cl、Br、I、-OH、-SCN、-NCO、以及碳数为1～5的烷氧基构成的一组中的至少一种原子或原子团，Z2表示选自由H、以及碳数为1～5的烷基构成的一组中的至少一种原子或原子团，a表示1～3的整数；
选自由甲基、卤代甲基、乙烯基、碳数为2～4的环状醚基、苯基、卤代苯基、氰基以及它们的取代物构成的一组中的至少一种的特性基团，置于没有和所述基板键合的一侧的有机分子末端；以及
由通式(S8)表示的3价特性基团，置于所述两特性基团之间，
式(S8)中，CjL2j为与所述M键合的特性基团，CmG2m以及CnJ2n为与所述没有和基板键合一侧的有机分子末端的基团键合的特性基团，G、J以及L各自可以相同、也可以不同，表示选自由H以及F构成的一组中的至少一种原子，j表示1～18的整数，m和n各自独立地表示0～7的整数。
23、根据权利要求15所述的微芯片的制造方法，其中，
与所述基板共价键合的所述有机分子的末端键合官能团为卤代甲硅烷基、烷氧基甲硅烷基或异氰酸酯甲硅烷基，
所述末端键合官能团与所述基板表面的活泼氢的反应为脱卤化氢反应、脱醇反应或脱异氰酸酯反应。
24、根据权利要求15所述的微芯片的制造方法，其中
所述有机分子为选自通式(S20)～(S29)以及它们的衍生物构成的一组中的至少一种有机分子，
式(S20)～(S29)中：M为Si、Ti、Al或Sn，Z1表示选自由F、Cl、Br、I、-OH、-SCN、-NCO、以及碳数为1～5的烷氧基构成的一组中的至少一种的原子或原子团，Z2表示选自由H、以及碳数为1～5的烷基构成的一组中的至少一种的原子或原子团，a表示1～3的整数，q表示2～22的整数，m和n分别表示同时满足数式(I)～(III)表示的条件的整数，
0≤m≤14… (I)
0≤n≤15… (II)
2≤(m+n)≤22… (III)。
25、根据权利要求15所述的微芯片的制造方法，其中
所述有机分子为选自通式(S30)～(S39)以及它们的衍生物构成的一组中的至少一种有机分子，
式(S30)～(S39)中：Z1表示选自由F、Cl、Br、I、-OH、-SCN、-NCO、以及碳数为1～5的烷氧基构成的一组中的至少一种的原子或原子团；Z2表示选自由H、以及碳数为1～5的烷基构成的一组中至少一种的原子或原子团；a表示1～3的整数；
A表示选自由通式(S9)表示的特性基团、-O-、-COO-、-C6H4一以及它们的取代物构成的一组中的至少一种的2价特性基团，
式(S9)中，g和h各自独立地表示1～3的整数，t表示1～10的整数，p表示1～18的整数，r和s分别表示同时满足数式(IV)～(VI)表示的条件的整数，
0≤r≤14… (IV)
0≤s≤15… (V)
2≤(r+s)≤22… (VI)。
26、根据权利要求15所述的微芯片的制造方法，其中
所述有机分子为选自通式(S40)～(S49)以及它们的衍生物构成的一组中的至少一种有机分子，
式(S40)～(S49)中：M表示Si、Ti、Al或Sn，Z1表示选自由F、Cl、Br、I、-OH、-SCN、-NCO、以及碳数为1～5的烷氧基构成的一组中的至少一种的原子或原子团，Z2表示选自由H、以及碳数为1～5的烷基构成的一组中的至少一种的原子或原子团，a表示1～3的整数，t表示1～10的整数，p表示1～18的整数，r和s分别表示同时满足数式(IV)～(VI)表示的条件，
0≤r≤14… (IV)
0≤s≤15… (V)
2≤(r+s)≤22… (VI)。
27、根据权利要求15所述的微芯片的制造方法，其中，
所述有机分子为选自由
CF3(CF2)7(CH2)2SiCl3、
F(CF2)4(CH2)2O(CH2)15SiCl3、
CF3COO(CH2)15SiCl3、
F(CF2)4(CH2)2Si(CH3)2(CH2)9SiCl3、
F(CF2)8Si(CH3)2(CH2)9SiCl3、
CF3(CH2)2Si(CH3)2(CH2)15SiCl3、
CF3CH2O(CH2)15SiCl3、
CH3(CH2)7(CH2)2SiCl3、
H(CH2)4(CH2)2O(CH2)15SiCl3、
CH3COO(CH2)15SiCl3、
H(CH2)4(CH2)2Si(CH3)2(CH2)9SiCl3、
H(CH2)8Si(CH3)2(CH2)9SiCl3、
CH3(CH2)2Si(CH3)2(CH2)15SiCl3、
CH3CH2O(CH2)15SiCl3、
CF3(CF2)7(CH2)2TiCl(CH3)2、
CF3(CF2)7(CH2)2TiCl(C3H7)2、
CH3(CH2)7AlCl(OC2H5)2、
CF3(CF2)2(CH2)2Al(OC2H5)3、
CF3(CF2)7(CH2)2Al(OCH3)3、以及
CF3(CH2)4SnCl(C3H7)2
构成的一组中的至少一种。
28、根据权利要求15所述的微芯片的制造方法，其中
在形成所述单分子膜之前，通过对所述基板进行表面处理赋予活泼氢。
29、根据权利要求28所述的微芯片的制造方法，其中
所述赋予活泼氢的表面处理为通过能量照射实施的。
30、一种生物高分子的检查方法，通过在微芯片上以高密度点滴下预先制备的含有探针的水溶液，对生物高分子进行检查，其中，
所述微芯片在基板上备有可收容含有水溶液的液滴的作为反应场的多个区域，
所述置于基板表面的可收容液滴区域的周围，被由对所述液滴呈示疏水性的单分子膜构成的层覆盖，
所述单分子膜通过共价键与所述基板固定，
所述基板表面每单位面积中形成的所述可收容液体区域的数目在1万个/cm2以上，
通过对所述可收容液滴区域滴下总量0.01～1000pL的作为反应场的液滴进行检查。
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