CN1553815A - 用于肌内给药的氟维司群药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适用于通过注射给药的缓释药物制剂，所述药物制剂包含化合物氟维司群，即7α－[9－(4，4，5，5，5－五氟戊基亚磺酰基)壬基]雌－1，3，5(10)－三烯－3，17β－二醇，作为在蓖麻醇酸酯载体中的溶液，化合物氟维司群的浓度至少为100mg/ml，并且另外包括至少一种醇和一种可与所述蓖麻醇酸盐载体混溶的非水性酯溶剂。

Description

用于肌内给药的氟维司群药物制剂
本发明涉及适用于通过注射给药的缓释药物制剂，所述药物制剂包含化合物氟维司群，即7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，作为在蓖麻醇酸酯载体中的溶液，化合物氟维司群的浓度至少为100mg/ml，并且另外包括至少一种醇和一种可与所述蓖麻醇酸盐载体混溶的非水性酯溶剂。
阻断***作用对治疗许多良性和恶性的乳腺疾病和生殖道疾病十分重要。绝经前的妇女，通过施行使卵巢机能丧失的外科手术、放射治疗或内科药物措施而达到上述目的，而绝经后妇女则使用芳香酶抑制剂。
阻断***作用的替代疗法是用抗***药物拮抗***作用。这些药物与存在于***反应组织细胞核中的***受体(ER)结合和竞争。常规非甾族抗***药物(如他莫昔芬)有效竞争ER结合，但是其疗效常常受限于它们所呈现的部分激动作用，而导致不能完全阻断***介导活性(Furr和Jordan，Pharmacology & Therapeutics，25：127-206，1984；May和Westley，J Biol Chem 262：15894-15899，1987)。
因为非甾族抗***药物可能具有激动剂特性，由此促使探寻新型的化合物，此类化合物应该以高亲和性与ER结合，但是不激活任何正常转录激素的应答，因而不具有***作用。这类分子将是“纯”抗***药物，与他莫昔芬类似配体有明显的区别，能够完全消除***的营养作用。这类化合物被称之为***受体下调调节剂(E.R.D)。设计和测试新型纯抗***药物的基本原理见Bowler等1989、Wakeling1990a、1990b、1990c；Wakeling和Bowler 1987、1988。
在7α位带有烷基亚磺酰基侧链的***甾族类似物为第一类没有***活性的化合物实例(Bowler等1989)。选择了其中之一化合物7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]雌-1，3，5-(10)-三烯-3，17β-二醇进行了深入细致的研究，其原因是该化合物具有纯***拮抗剂活性和其抗***效能明显强于其它现有抗***药物。关于7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇的体外研究结果和早期临床经验，促使开发此药用作治疗***依赖病症(如乳腺癌和某些良性妇科病)药物。
7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇或ICI 182,780的国际非专利名称为氟维司群，在下文中使用该名称。当提到氟维司群时，应当包括其药学上可接受的盐和其任何可能的溶剂化物。
氟维司群结合ER的亲和力类似于***，并且在体外完全阻断***对人体乳腺癌细胞的生长刺激作用；在这方面，它比他莫昔芬更强和更有效。氟维司群完全阻断***在大鼠、小鼠、猴体内的子宫营养作用，也阻断他莫昔芬的子宫营养活性。
因为氟维司群完全没有临床有效抗***药物如他莫昔芬或托瑞米芬特有的***样刺激活性，所以其治疗活性增强，特征性表现为肿瘤消退更快、更完全或持续时间更长；治疗抗性发生率降低以及肿瘤浸袭力降低。
在健全成年大鼠体内，以不会损害响骨密度或不会导致***分泌增加的剂量给予氟维司群，可最大限度使子宫退化。如果在人体中也如此，则这些研究结果在临床上极其重要。骨密度降低限制了对子宫内膜异位持续采用阻断***作用疗法的时间。氟维司群不阻断下丘脑的ER。阻断***作用还引起或加剧热潮红和另一些绝经期症状；氟维司群将不会产生这些作用，因为它不会通过血脑屏障。
欧洲专利申请号0138504公开的某些甾族衍生物是有效的抗***药物。该公开包括涉及甾族衍生物制备的资料。尤其在实施例35中公开了化合物7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，在权利要求4中具体列举了该化合物。它也公开了那项发明的化合物可以以药物组合物(包含该发明的甾族衍生物和药学上可接受的稀释剂或载体)形式提供使用。其中指出所述组合物可为适合口服或非肠道给药的形式。
与其它甾族型化合物一样，氟维司群的某些物理性质使得它们难以配制。即使与其它甾族化合物比较，氟维司群也是特别亲脂性的分子，它的水溶性极其低，大约10ngml-1(是水/溶剂混合物中的溶质估计量，因为不可能在仅有水中测量这么低的溶质量)。
目前，有许多已商业化的甾族化合物缓释注射制剂。一般这些制剂使用油作溶剂，并且其中可能添加了赋形剂。
在US 5,183,814实施例3中，描述了氟维司群的油性注射制剂，所述制剂含有氟维司群50mg、苯甲醇400mg以及足够量的蓖麻油(使制成溶液的体积为1ml)。在US 5,183,814中所描述的工业规模生产所述制剂涉及使用高浓度醇。因此，需要降低氟维司群制剂中的醇浓度，同时要预防氟维司群从制剂中沉淀析出。
下表列出了氟维司群在各种不同溶剂中的溶解度。
氟维司群的溶解度
    溶剂     溶解度(mg/ml，25℃)
    水     0.001
    花生油     0.45
    芝麻油     0.58
    蓖麻油     20
    Miglyol 810     3.06
    Miglyol 812     2.72
    油酸乙酯     1.25
    苯甲酸苄酯     6.15
    肉豆蔻酸异丙酯     0.80
    Span 85(表面活性剂)     3.79
    乙醇     ＞200
    苯甲醇     ＞200
由上表可见，氟维司群在蓖麻油中明显比在其它任何试验用油中更易溶解。已知蓖麻油对甾族化合物有较大的溶剂化能力，其原因是蓖麻油酸具有大量羟基，蓖麻油酸是蓖麻油中存在的甘油三酸酯的主要脂肪酸成分-参见(Riffkin等J.Pharm.Sci.，(1964)，53，891)。
我们早期的申请PCT/GB01/00049、WO01/51056描述了某些氟维司群制剂，最优选的制剂中氟维司群浓度为50mg/ml。该申请公开了一种溶解度高达102mg/ml的制剂  参见表3中的最后一个制剂，其每体积以蓖麻醇酸酯为载体的制剂含15％重量乙醇、15％％重量苯甲醇、15％重量苯甲酸苄酯。但是，还是存在着对含高浓度氟维司群的其他制剂的需要，以便以高剂量或低时间间隔给药。
本发明的另一方面提供了一种适合于肌内注射的药物制剂，所述药物制剂包括100mg/ml或以上的氟维司群，10％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的醇，5％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的非水性酯溶剂和5％重量/体积制剂载体或以上的蓖麻醇酸酯赋形剂，条件是所述制剂载体包含至少5％重量/体积制剂载体的乙醇，并且所述制剂不为下面的制剂：达到102mg/ml的氟维司群，15％重量/体积制剂载体的乙醇，15％重量/体积制剂载体的苯甲醇，15％重量/体积制剂载体的苯甲酸苄酯和30％重量/体积制剂载体或以上的蓖麻醇酸酯赋形剂。
一种优选的适合于肌内注射的药物制剂，所述药物制剂包括105mg/ml或以上的氟维司群，10％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的醇，5％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的非水性酯溶剂和5％重量/体积制剂载体或以上的蓖麻醇酸酯赋形剂，条件是所述制剂包含至少5％重量/体积制剂载体的乙醇。
一种更优选的适合于肌内注射的药物制剂，所述药物制剂包括110mg/ml或以上的氟维司群，10％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的醇，5％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的非水性酯溶剂和5％重量/体积制剂载体或以上的蓖麻醇酸酯赋形剂，条件是所述制剂载体包含至少5％重量/体积制剂载体的乙醇。
一种更优选的适合于肌内注射的药物制剂，所述药物制剂包括115mg/ml或以上的氟维司群，10％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的醇，5％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的非水性酯溶剂和5％重量/体积制剂载体或以上的蓖麻醇酸酯赋形剂，条件是所述制剂载体包含至少5％重量/体积制剂载体的乙醇。
一种更优选的适合于肌内注射的药物制剂，所述药物制剂包括120mg/ml或以上的氟维司群，10％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的醇，5％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的非水性酯溶剂和5％重量/体积制剂载体或以上的蓖麻醇酸酯赋形剂，条件是所述制剂载体包含至少5％重量/体积制剂载体的乙醇。
一种更优选的适合于肌内注射的药物制剂，所述药物制剂包括130mg/ml或以上的氟维司群，15％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的醇，5％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的非水性酯溶剂和5％重量/体积制剂载体或以上的蓖麻醇酸酯赋形剂，条件是所述制剂载体包含至少5％重量/体积制剂载体的乙醇。
一种更优选的适合于肌内注射的药物制剂，所述药物制剂包括140mg/ml或以上的氟维司群，15％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的醇，12.5％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的非水性酯溶剂和5％重量/体积制剂载体或以上的蓖麻醇酸酯赋形剂，条件是所述制剂载体包含至少10％重量/体积制剂载体的乙醇。
一种更优选的适合于肌内注射的药物制剂，所述药物制剂包括150mg/ml或以上的氟维司群，15％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的醇，17.5％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的非水性酯溶剂和5％重量/体积制剂载体或以上的蓖麻醇酸酯赋形剂，条件是所述制剂载体包含至少10％重量/体积制剂载体的乙醇。
本发明的另一方面提供了不包括最低乙醇含量条件的如上所述的制剂。例如，在上一段中所述的制剂变为：一种适合于肌内注射的药物制剂，所述药物制剂包括150mg/ml或以上的氟维司群，15％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的醇，17.5％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的非水性酯溶剂和5％重量/体积制剂载体或以上的蓖麻醇酸酯赋形剂。
本发明的再一方面提供了一种适合于肌内注射的氟维司群溶解度至少为Ymg/ml的药物制剂，所述药物制剂包括：
100mg/ml或以上的氟维司群；
每体积制剂载体含5％重量/体积或以上的蓖麻油；和
通过算式Y＝-29.77+5.44xETOH+2.38xBA+1.57xBB确定的至少以下量(以％重量/体积制剂载体计)的乙醇(ETOH)、苯甲醇(BA)、苯甲酸苄酯(BB)，其中x至少为100，ETOH至少为5，BA至少为5，BB至少为5。
一种优选的药物制剂是其中Y选自105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、170、180、190和200的制剂。
一种更优选的药物制剂是其中Y选自120、125、130、135、140、145、150、155、160、170、180、190和200的制剂。
一种更优选的药物制剂是其中Y选自150、155、160、170、180、190和200的制剂。
一种更优选的药物制剂是其中Y选自150、155、160、170、180、190和200的制剂并且所述制剂包括至少150mg/ml的氟维司群。
一种更优选的药物制剂是其中Y为200的制剂并且所述制剂包含至少200mg/ml的氟维司群。
本发明的再一方面提供了一种适用于肌内注射的氟维司群溶解度至少为100mg/ml的药物制剂，所述药物制剂包括：
100mg/ml或以上的氟维司群；
每体积制剂载体含5％重量/体积或以上的蓖麻油；和
通过算式Y＝-29.77+5.44xETOH+2.38xBA+1.57xBB确定的至少以下量(以％重量/体积制剂载体计)的乙醇(ETOH)、苯甲醇(BA)、苯甲酸苄酯(BB)；并且条件是不包括下面制剂：高达102mg/ml的氟维司群，15％重量/体积制剂载体的乙醇，15％重量/体积制剂载体的苯甲醇，15％重量/体积制剂载体的苯甲酸苄酯和30％重量/体积制剂载体或以上的蓖麻油。
本发明的还一方面提供了一种包括至少100mg/ml浓度的氟维司群的药物制剂，其中所述制剂适合于肌内注射到人体中，并且在注射后能在人体中获得至少2个月的治疗显效血浆氟维司群浓度，条件是不包括下面制剂：高达102mg/ml的氟维司群，15％重量/体积制剂载体的乙醇，15％重量/体积制剂载体的苯甲醇，15％重量/体积制剂载体的苯甲酸苄酯和30％重量/体积制剂载体或以上的蓖麻醇酸酯赋形剂。
本发明的还再一方面提供了一种包括氟维司群的药物制剂，其中所述制剂适合于肌内注射到人体中，并且在注射后能在人体中获得至少2个月的治疗显效血浆氟维司群浓度。
本发明还提供了一种包括至少100mg/ml浓度的氟维司群的药物制剂，其中所述制剂适合于肌内注射到人体中，并且在注射后能在人体中获得至少2个月的治疗显效血浆氟维司群浓度。
本发明还提供了一种包括至少150mg/ml浓度的氟维司群的药物制剂，其中所述制剂适合于肌内注射到人体中，并且在注射后能在人体中获得至少2个月的治疗显效血浆氟维司群浓度。
本发明还再提供了一种包括至少200mg/ml浓度的氟维司群的药物制剂，其中所述制剂适合于肌内注射到人体中，并且在注射后能在人体中获得至少2个月的治疗显效血浆氟维司群浓度。
本发明另再提供了一种包括至少300mg/ml浓度的氟维司群的药物制剂，其中所述制剂适合于肌内注射到人体中，并且在注射后能在人体中获得至少2个月的治疗显效血浆氟维司群浓度。
本发明的一个方面提供了下面任何一种药物制剂，所述制剂包括大约
i)
10％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
15％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂500-555mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
ii)
10％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
30％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂500-700mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
iii)
10％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
50％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂500-750mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
iv)
20％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
30％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂500-1175mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
v)
15％重量/体积的乙醇
10％重量/体积的苯甲醇
50％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂500-810mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
vi)
15％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
50％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂500mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
vii)
15％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
30％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂500-630mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
viii)
10％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
50％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
ix)
20％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
30％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
x)
15％重量/体积的乙醇
10％重量/体积的苯甲醇
50％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
xi)
9％重量/体积的乙醇
19％重量/体积的苯甲醇
47％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂700mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
xii)
14％重量/体积的乙醇
19％重量/体积的苯甲醇
48％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂700mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
xiii)
15％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
45％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
xiv)
9％重量/体积的乙醇
19％重量/体积的苯甲醇
47％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
xv)
19％重量/体积的乙醇
19％重量/体积的苯甲醇
28％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
xvi)
14％重量/体积的乙醇
9％重量/体积的苯甲醇
47％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
xvii)
14％重量/体积的乙醇
19％重量/体积的苯甲醇
47％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
xviii)
10％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
45％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
xix)
15％重量/体积的乙醇
10％重量/体积的苯甲醇
45％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
xx)
20％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
25％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
xxi)
10％重量/体积的乙醇
30％重量/体积的苯甲醇
25％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
xxii)
10％重量/体积的乙醇
25％重量/体积的苯甲醇
30％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
xxiii)
10％重量/体积的乙醇
30％重量/体积的苯甲醇
30％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
xxiv)
15％重量/体积的乙醇
25％重量/体积的苯甲醇
30％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
xxv)
15％重量/体积的乙醇
25％重量/体积的苯甲醇
25％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；和
xxvi)
15％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
30％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群
和余量的蓖麻油。
本文中的术语“包括大约”是指配制制剂时制剂中每个组分的数值可由本领域技术人员独立地改变来满足所遇到的生产技术规格。一般来说这意味着加或减5％，更优选加或减4％，更优选加或减3％，更优选加或减2％，更优选加或减1％。在一优选的实施方案中，与其他成分相比，药物水平可作更大的变化。例如：
    药物(±％)     其他成分(±％)
    5     4，3，2或1
    4     3，2或1
    3     2或1
    2     1
此中所述的各个制剂可包括常用于制剂领域的其它赋形剂，包括例如抗氧化剂、着色剂或表面活性剂。
本发明的另一方面提供了下面任何一种药物制剂：
i)
10％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
15％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂500-555mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
ii)
10％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
30％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂500-700mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
iii)
10％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
50％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂500-750mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
iv)
20％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
30％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂500-1175mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
v)
15％重量/体积的乙醇
10％重量/体积的苯甲醇
50％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂500-810mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
vi)
15％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
50％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂500mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
vii)
15％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
30％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂500-630mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
viii)
10％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
50％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
ix)
20％重量体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
30％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
x)
15％重量/体积的乙醇
10％重量/体积的苯甲醇
50％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群
和余量的蓖麻油。
一种优选的此中所述的药物制剂是其药学上可接受的醇为乙醇和苯甲醇混合物的制剂。
一种优选的此中所述的药物制剂是其药学上可接受的非水性酯溶剂选自苯甲酸苄酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯或它们的任意混合物的制剂。
一种优选的此中所述的药物制剂是其药学上可接受的非水性酯溶剂为苯甲酸苄酯的制剂。
一种优选的此中所述的药物制剂是其蓖麻醇酸酯赋形剂为蓖麻油的制剂。
本发明的一个方面提供了一种适合于肌内注射的药物制剂，所述药物制剂包括100mg/ml或以上的氟维司群，10％重量/体积药物制剂或以上的药学上可接受的醇，5％重量/体积药物制剂或以上的药学上可接受的非水性酯溶剂和5％重量/体积药物制剂或以上的蓖麻醇酸酯赋形剂，条件是：
a)所述药物制剂包含至少5％重量/体积药物制剂的乙醇；
b)如果所述药学上可接受的醇低于或等于13％，那么所述药物制剂必须包括至少50％非水性酯溶剂；并且
c)如果所述药学上可接受的醇多于20％但是小于或等于25％，那么所述药物制剂必须包括至少30％非水性酯溶剂；
并且不包括下面药物制剂：高达102mg/ml的氟维司群，15％重量/体积制剂载体的乙醇，15％重量/体积制剂载体的苯甲醇，15％重量/体积制剂载体的苯甲酸苄酯和30％重量/体积制剂载体或以上的蓖麻醇酸酯赋形剂。
一种优选的适合于肌内注射的药物制剂是包括以下成分的制剂：100mg/ml或以上的氟维司群，20％重量/体积药物制剂或以上的药学上可接受的醇，5％重量/体积药物制剂或以上的药学上可接受的非水性酯溶剂和5％重量/体积药物制剂或以上的蓖麻醇酸酯赋形剂，条件是：
a)所述药物制剂包含至少10％重量/体积药物制剂的乙醇；
b)如果所述药学上可接受的醇为20％，那么所述药物制剂必须包括至少22.5％非水性酯溶剂；并且
c)如果所述药学上可接受的醇多于20％但是小于或等于25％，那么所述药物制剂必须包括至少15％非水性酯溶剂；
并且不包括下面药物制剂：高达102mg/ml的氟维司群，15％重量/体积制剂载体的乙醇，15％重量/体积制剂载体的苯甲醇，15％重量/体积制剂载体的苯甲酸苄酯和30％重量/体积制剂载体或以上的蓖麻醇酸酯赋形剂。
一种更优选的适合于肌内注射的药物制剂是包括以下成分的制剂：150mg/ml或以上的氟维司群，25％重量/体积药物制剂或以上的药学上可接受的醇，30％重量/体积药物制剂或以上的药学上可接受的非水性酯溶剂和5％重量/体积药物制剂或以上的蓖麻醇酸酯赋形剂，条件是：
a)所述药物制剂包含至少10％重量/体积药物制剂的乙醇；
b)如果所述药学上可接受的醇少于30％，那么所述药物制剂必须包括至少35％非水性酯溶剂。
一种特别优选的药物制剂是包括15％重量/体积或以下乙醇并且氟维司群的溶解度至少为155mg/ml的制剂。
本发明的另一方面提供了一种如此中所述的药物制剂的单位剂型，其中制剂的总体积为6ml或以下。
本发明的另一方面提供了一种如前述任一项权利要求所定义的用于医学治疗的适合肌内注射的药物制剂。
本发明的另一方面提供了氟维司群在制备如此中定义用来治疗良性或恶性乳腺或生殖道疾病的药物制剂中的用途。
本发明的另一方面提供了氟维司群在制备如前述任一项权利要求所定义用来治疗良性或恶性人乳腺或生殖道疾病药物制剂中的用途，所述药物制剂的给药间隔至少为8周。
本发明的另一方面提供了一种包括如前述任一项权利要求所所定义的药物制剂的无菌注射管或管瓶。
此中所用的术语“药物制剂”是指药物加制剂载体的组合。术语“最终制剂”和“最终药物制剂”均与“药物制剂”含义相同。
此中所用的术语“制剂载体”是指用于所述药物制剂的所有赋形剂的组合(并因此不包括药物本身)。
因为以下原因，必须重视药物制剂和制剂载体间的区别。例如，如果赋形剂“A”的浓度(y％重量/体积)是在制剂载体中测得的浓度，那么在药物加入后将导致在最终药物制剂中赋形剂A的浓度低于浓度y。要将以“制剂载体”表示的浓度转换成“最终药物制剂”中的浓度，必须使用置换价。
“置换价”被定义为置换一重量份制剂载体的化合物的重量份。置换价可用于确定被化合物置换的制剂载体的量。置换价被用于计算以赋形剂比例计的最终制剂的确切组成。化合物的密度影响制备正确浓度药物制剂所需制剂载体的量。一重量份密度等于制剂载体的化合物将置换等体积的制剂载体。两倍制剂载体密度的化合物可置换半体积的载体。因此就具体制剂载体来说必须使用置换价对化合物进行修正。
当对制剂各组分使用术语％重量/体积(每体积制剂的重量百分比)时，为了避免任何疑义，我们是指在单位体积制剂中存在一定重量百分比的组分，例如1％重量/体积制剂是指在100ml制剂中包含1g组分。还可进一步如下举例说明。
    x％重量/体积制剂     1ml制剂中x的重量
    30％20％10％5％1％     300mg200mg100mg50mg10mg
当使用整数表示％重量/体积制剂时，它们是指经适当四舍五入的数。例如4.6％将四舍五入成5％。
应理解在配制时，可能包括过量剂量而使值班医生或护理人员给予所需的剂量。因此，当需要5ml剂量时，在配制中有最高0.25ml的过量是合适的，优选有最高0.15ml的过量。一般来说制剂将存放在管瓶或预灌装注射器中，优选为含有单位剂量如此中所述制剂的预灌装注射器，这些构成了本发明的其他特征。
所述药学上可接受的醇可包括一种醇或两种或多种醇的混合物，优选为两种醇的混合物。优选用于肠胃外给药的药学上可接受的醇是乙醇、苯甲醇或乙醇与苯甲醇的混合物。
所述药学上可接受的非水性酯溶剂可包括一种药学上可接受的非水性酯溶剂或两种或多种这类溶剂的混合物，优选仅为一种酯。肠胃外给药的优选的药学上可接受的非水性酯溶剂选自苯甲酸苄酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯或它们的任意混合物。
本领域技术人员理解所述药学上可接受的醇质量上满足药典标准的要求(诸如美国药典、英国药典、欧洲药典和日本药典的要求)并且可能包含一些水和其他有机溶剂，例如美国药典中乙醇是在15.56℃测定时含量为94.9-96.0％(体积)的乙醇。美国药典中的无水乙醇是15.56℃下乙醇含量不低于99.5％(体积)的乙醇。
本领域技术人员理解所述药学上可接受的非水性酯溶剂质量上满足药典标准的要求(诸如美国药典、英国药典、欧洲药典和日本药典的要求)。
在制剂中优选的药学上可接受的醇和药学上可接受的非水性酯溶剂的组合描述如下：
所用的术语蓖麻醇酸酯赋形剂是指其组成中甘油三蓖麻醇酸酯的比例为(至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％重量/体积)的油。所述蓖麻醇酸酯载体可以是合成油，也适合是蓖麻油，并且如上所述均符合药典标准。
我们惊异地发现本发明的上述制剂在肌内注射后提供了长期的令人满意的氟维司群的释放。
我们发现虽然在制剂注射后其他加溶赋形剂即醇和药学上可接受的非水性酯溶剂从制剂载体和注射部位快速消失，但是本发明的制剂仍可在长时间内释放出治疗显效水平的氟维司群。
此中所用的术语“缓释”是指获得至少4周、至少5周并优选至少8周氟维司群的连续释放。在一优选的特征下，可获得至少8周即2个月的缓释，更优选获得至少12周或3个月的缓释。
应理解值班医生可能希望以分剂量肌内注射给药，即5ml制剂被分成两个单独的2.5ml顺序给药，这是本发明的另一特征。
简单将氟维司群加溶于油基液体制剂中不能期待获得良好的释放曲线。
优选肌内注射给药的剂量为5ml。
可以使用所述制剂领域常规使用的其它赋形剂，包括例如抗氧化防腐剂、着色剂或表面活性剂。优选的任选赋形剂是表面活性剂，更优选抗氧化剂。
如上所述，氟维司群可用于治疗***依赖性病症例如乳腺癌和妇科疾病(如子宫内膜异位)。
除氟维司群以外，另一相似类型的分子目前正在临床研究中。推测SH-646(11β-氟-7α-(14，14，15，15，15-五氟-6-甲基-10-硫代-6-氮杂十五烷基)雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇)也是具有与氟维司群相同作用方式的化合物，而且它具有非常类似的化学结构。认为该化合物也与氟维司群共有相似的物理性质，因此本发明也将该化合物一起申请保护。
除了以SH-646替代氟维司群外，这个发明的其他特征如上所述。
参考文献
1.Bowler J，Lilley TJ，Pittam JD，Wakeling AE.Novel steroidalpure antioestrogens(新型甾族纯抗***药物).Steroids，54：71-100，1989.
2.Wakeling AE.Novel pure antioestrogens：mode of action andtherapeutic prospects(新型纯抗***药物：作用方式和治疗前景).American New York Academy Science 1990a；595：348-56.
3.Wakeling AE.Steroidal pure antioestrogens.In Lippman M，Dickson R，editors.Regulatory mechanisms in breast cancer(甾族纯抗***药物，载于：Lippman M，Dickson R，主编，乳腺癌调节机理).Boston：Kluwer Academic，1990b：239-57.
4.Wakeling AE.Therapeutic potential of pure antioestrogens in thetreatment of breast cancer(纯抗***药物在乳腺癌治疗中的治疗潜能).Journal Steroid Biochemistry 1990c；37：771-5.
5.Wakeling AE，Bowler J.Steroidal pure antioestrogens(甾族纯抗***药物).Journal Endocrinology 1987；112：R7-10.
6.Wakeling AE，Bowler J.Biology and mode of action of pureantioestrogens(纯抗***药物的生物学和作用方式).Journal SteroidBiochemistry 1988；3：141-7.
现在将通过下面的非限定性实施例对本发明进行说明，其中
图1显示了在肌内注射后获得的血浆曲线(基于3.2kg兔，数据按兔重量归一化)，其中y轴为浓度(ng/ml)，x轴为时间(天)；
图2显示了血浆曲线的比较，其中：
图2A显示了A组的血浆曲线，其中y轴为浓度(ng/ml)，x轴为时间(天)；
图2B显示了B组的血浆曲线，其中y轴为浓度(ng/ml)，x轴为时间(天)；
图3显示了制剂1、5和对照的血浆曲线，(基于3.2kg兔，数据按兔重量归一化)，其中y轴为浓度(ng/ml)，x轴为时间(天)；
图4显示了来自3个月PK研究的肌肉残留数据，其中y-轴为每个注射位的百分氟维司群残留量，x-轴为制剂编号。每栏代表一个注射位(每只动物两个注射位)。
图5显示了预测溶解度和实际溶解度的关系
图6显示了预测溶解度的置信区间
图7显示了肌内注射后的血浆曲线，(基于3.2kg兔，数据按兔重量归一化)，其中y轴为浓度(ng/ml)，x轴为时间(天)；
略缩词
IM    肌内
PK    药代动力学
AUC   曲线下面积
SD    标准偏差
参考实施例1
制剂中氟维司群溶解度的测定
1.材料与装置
天平
2mL具螺盖玻璃管瓶
磁力搅拌器
具磁力搅拌装置的温度控制反应器
具适合微量注射器针头的正压吸移管(PDP)20-25μL
聚碳酸酯超速离心管
超速离心机
具适合微量注射器针头的0.5-200μL PDP
具适合塑料针头的200μL-1mL吸移管
2mL琥珀色Snap Top玻璃HPLC管瓶
HPLC管瓶用1mm Snap Caps
具有二极管阵列检测器的HPLC
甲醇(MeOH)HPLC纯
乙腈(ACN)远紫外HPLC纯
超纯去离子水
25cm H5 ODS 5μ4.6mm内径HPLC柱
涡流混合器
超声浴
具适合塑料针头的20-200μL吸管
铝称量盘5mL玻璃容量瓶
2.实验步骤
2.1通过加入适量体积的醇和苯甲酸苄酯，然后加入适合重量的蓖麻油三组分制备1mL制剂载体
2.2然后过量加入氟维司群，直到不再目视观察到有更多的药物溶解。记录加入的氟维司群的重量。
2.3在每个管瓶中放入磁力搅棒。
2.4将所有样品用氮气覆盖并将管瓶盖上盖，置于反应器中并且在4℃下以1000的速度搅拌
2.5 6天后使用PDP20-200μL吸移管从每个管瓶吸出200μL等份试样，转移到超速离心管中。将离心管在25℃下以80,000rpm的速度离心30分钟。
2.6通过向2升塑料涂层的溶剂瓶加入1400mL甲醇、450mL水和150mL乙腈配制HPLC洗脱液
2.7使用1mL吸移管将990μL HPLC洗脱液加入到60个琥珀色玻璃HPLC管瓶中
2.8使用PDP0.5-25μL吸移管从每个超速离心管吸取3×10μL上清液并加入到含洗脱液的管瓶中
2.9将样品再稀释10倍。将100μL样品加入到900μL HPLC洗脱液中
2.10盖上琥珀色管瓶，涡流搅拌10秒钟，超声10分钟并然后置于HPLC自动进样器盘中。
3.校准曲线的制备
3.1在微量天平上准确称取约10mg氟维司群到铝称重盘上并置于5mL玻璃容量瓶中。记录实际所称重量。
3.2使用塑料Pasteur吸移管将约4.5mL HPLC洗脱液加入烧瓶中。随后在配制成准确的体积前将烧瓶超声5分钟(得到约2mg/mL的参比溶液)。
3.3使用适合的吸移管将0-250μL参比溶液加入到2mL HPLC管瓶中，使用1mL吸移管用HPLC洗脱液将体积稀释到1mL，如下表所示：
  参比溶液体积(μL)    HPLC洗脱液体积(μL)   氟维司群理论浓度(μg/mL)
    0     1000     0
    5     995     10
    25     975     50
    50     950     100
    100     900     200
    150     850     300
    200     800     400
    250     750     500
3.4盖上HPLC管瓶，涡流混合10秒钟并置于HPLC自动进样器盘上
3.5采用两个批次的ICI 182780制备校准曲线(如3.1-3.4所述)。
4.HPLC条件
洗脱液：70％MeOH/22.5％水/7.5％ACN
柱：25cm 5μ Hypersil ODS 4.6mm i.d.具保护柱
检测波长：280nm
流速：1.2mL/min
温度：室温
进样量：50μL
保留时间：约12分钟
实施例1
药物制剂
将氟维司群与乙醇和苯甲醇混合，搅拌直至完全溶解。加入苯甲酸苄酯，加入蓖麻油到最后重量并搅拌(为方便起见，使用重量而非体积，使用重量/体积作为单位)。整个溶液用氮气覆盖。将溶液通过一个或两个0.2μm孔径的滤器过滤来除菌。在将无菌滤液在无菌条件下注入到经洗涤和冷却的无菌初级(primary)容器(如管瓶或预灌装注射器)中时始终保持在氮气覆盖下。在初级包装中稍有过量以便于所需剂量的取出。在无菌密封前用无菌氮气覆盖初级包装。下面的工艺流程图显示了生产流程。
按照所需配制技术规格要求选择制剂各组分的量，例子如上所述。例如按下面配方的量加入各组分：
a)
10％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
15％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂500mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
b)
10％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
30％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂500mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
c)
10％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
50％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂500mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
d)
20％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
30％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂500mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
e)
15％重量/体积的乙醇
10％重量/体积的苯甲醇
50％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂500mg的氟维司群
和余量的蓖麻油；
f)
15％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
30％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂500mg的氟维司群
和余量的蓖麻油。
                          生产流程图
成份/组分                                          流程
Figure A0281718800381
实施例2
选择稳定的100mg/mL药物制剂的4个月稳定性研究
制剂编号 氟维司群 96％乙醇 苯甲醇 苯甲酸苄酯 蓖麻油 目视检查结果
(mg/ml) ％重量/体积 ％重量/体积 ％重量/体积 ％重量/体积 4个月
样1  100  5  10  15 到100％ 沉淀
样2  100  5  10  30 到100％ 沉淀
样3  100  7.5  10  15 到100％ 沉淀
样4  100  7.5  10  30 到100％ 沉淀
样5  100  10  10  15 到100％ 沉淀
样6  100  10  10  17.5 到100％ 沉淀
样7  100  10  10  20 到100％ 沉淀
样8  100  10  10  22.5 到100％ 溶液
样9  100  10  10  25 到100％ 溶液
样10  100  10  10  27.5 到100％ 溶液
样11  100  10  10  30 到100％ 溶液
样12  100  10  10  40 到100％ 溶液
样13  100  10  10  50 到100％ 溶液
样14  100  10  15  15 到100％ 溶液
样15  100  10  15  30 到100％ 溶液
样16  100  10  15  40 到100％ 溶液
样17  100  10  15  50 到100％ 溶液
样18  100  10  20  15 到100％ 溶液
样19  100  10  20  30 到100％ 溶液
样20  100  10  20  40 到100％ 溶液
样21  100  10  20  50 到100％ 溶液
样22  100  15  10  15 到100％ 溶液
样23  100  15  10  30 到100％ 溶液
样24  100  15  10  40 到100％ 溶液
样25  100  15  10  50 到100％ 溶液
样26  100  20  5  15 到100％ 溶液
样27  100  20  5  30 到100％ 溶液
样28  100  20  10  15 到100％ 溶液
样29  100  20  10  30 到100％ 溶液
样30  100  20  10  40 到100％ 溶液
样31  100  20  10  50 到100％ 溶液
样32  100  15  15  15 到100％ 溶液
样33  100  15  15  30 到100％ 溶液
样34  100  15  15  40 到100％ 溶液
样35  100  15  15  50 到100％ 溶液
样36  100  15  20  15 到100％ 溶液
样37  100  15  20  30 到100％ 溶液
样38  100  15  20  50 到100％ 溶液
样39  100  20  20  15 到100％ 溶液
样40  100  20  20  30 到100％ 溶液
对照样  52.16  10  10  15 60 溶液
所述对照样品是指下面的药物制剂：氟维司群50mg/mL，乙醇10％重量/体积，苯甲醇10％重量/体积，苯甲酸苄酯15％重量/体积并用蓖麻油定容。
实施例3
选择用于体内沉积和体外沉淀研究的药物制剂
从实施例2选择下面药物制剂进行进一步研究
制剂    氟维司群    95％乙醇     苯甲醇   苯甲酸苄酯     蓖麻油
  ％重量/体积   ％重量/体积   ％重量/体积   ％重量/体积   ％重量/体积
样1     10     10     10     30   到100％
样2     10     10     10     50   到100％
样3     10     10     20     15   到100％
样4     10     10     20     30   到100％
样5     10     10     20     50   到100％
样6     10     20     5     15   到100％
样7     10     20     5     30   到100％
样8     10     20     20     15   到100％
样9     10     20     20     30   到100％
样10     10     15     10     15   到100％
样11     10     15     10     30   到100％
样12     10     15     10     50   到100％
样13     10     15     20     15   到100
样14     10     15     20     50   到100
样15     10     15     20     30   到100
样16     5     10     10     15   到100
确定7个药物制剂(样品3、4、5、9、12、14和16-参见下面的实施例4)的基质供体外沉淀和沉积研究中进一步评价。样品16为对照。沉淀实验包括在乙醇蒸发导致药物沉淀的条件下目视观察每个样品。
实施例4
体内研究
            确定进一步供体内评价的药物制剂
编号    氟维司群(％重            赋形剂(％重量/体积)
        量/体积)      乙醇96％    苯甲醇   苯甲酸苄酯  蓖麻油
F1        10             10         20         15        45
F2        10             10         20         30        30
F3        10             10         20         50        10
F4        10             20         20         30        20
F5        10             15         10         50        15
F6        10             15         20         50        5
F7        10             15         20         30        25
对照样    5              10         10         15        60
(a)用3个月时间对这7种药物制剂进行体内药代动力学(PK)研究；结果如图1、2和3所示。
药代动力学研究结果分析
在前30天血浆水平比对照样的变化大；此后变化与对照样相似。2个月后，药物水平等于对照样1个月的水平，表明作用时间比对照样长。这种释放曲线是令人惊异的，因为与并不局部沉淀药物的对照样相比，本认为受试制剂注射部位的局部沉淀会破坏其释放曲线。
在前30天中注意到曲线有一些不同，因此将它们分成两组(制剂F7显示了中间特性)。
A组，早期快速释放(50％苯甲酸苄酯和低的蓖麻油≤15％)-参见图2A
B组，较低释放，较平的曲线(≤30％的苯甲酸苄酯和较高的蓖麻油≥20％)-参见图2B
(b)病理组织学
评价7个药物制剂和对照样对肌内注射的局部耐受性。在51的时间里观察到损害。所有药物制剂引起比对照样大的组织反应。
(c)在关键时间点100mg剂量的血浆水平(ng/ml)
制剂       剂量(mg)              时间点(天)
                          28        56          84
1            100          8.7       4.6         3.5
2            100          8.0       3.6         2.6
3            100          9.4       3.5         2.0
4            100          7.7       5.0         3.4
5            100          9.1       4.5         2.6
6            100          9.9       3.3         1.9
7            100          9.9       5.5         3.2
对照样       50           3.3       1.7
结论
100mg剂量的作用时间最少2个月。
150mg剂量的作用时间最少3个月。
(d)6天后7种药物制剂中氟维司群溶解度的测定
制剂                         6天后溶解度(mg/ml)
F1                           111
F2                           140
F3                           175
F4                           235
F5                           162
F6                           212
F7                           126
实施例5
氟维司群溶解度模型
氟维司群在各种制剂载体中的溶解度
制剂编号  96％乙醇   苯甲醇％  苯甲酸苄   蓖麻油％  测得的氟   预测溶解
          ％重量/体  重量/体   酯％重量/  重量/体   维司群溶   度
          积         积        体积       积        解度       (mg/ml)
                                                    (mg/ml)
样1       5          5         0          到100％   27         9.4
样2       5          5         15         到100％   36         32.8
样3       10         5         0          到100％   46         48.5
样4       10         5         15         到100％   54         36.6
样5       10         10        0          到100％   45         60.1
样6       10         10        15         到100％   65         72
样7       15         15        0          到100％   76         87.6
样8       15         15        15         到100％   102        111.1
样9       11         22        17         到100％   111        109.8
样10      11         22        33         到100％   140        166.1
样11      11         22        56         到100％   175        135.8
样12      22         22        33         到100％   235        174.4
样13      17         11        56         到100％   162        170.6
样14      17         22        56         到100％   212        200.9
样15      17         22        33         到100％   126        196.3
使用制剂中乙醇、苯甲醇和苯甲酸苄酯％水平作为独立变量从15个样品的溶解度数据拟合线性回归模型。获得了具有93.2％R平方值的模型。
溶解度＝-29.77+5.44xETOH+2.38xBA+1.57xBB
苯甲醇＝BA，苯甲酸苄酯＝BB，乙醇＝ETOH。
测得的溶解度以mg/mL为单位。
图5和图6基于下面的数据
    测量值     下限C.L.     预测值     上限C.L.
    27     0     9.4     31.1
    36     10     32.8     55.7
    45     31.6     48.5     65.4
    46     17.1     36.6     56.1
    54     40.9     60.1     79.2
    65     59     72     85
    76     64.7     87.6     110.6
    102     95.6     111.1     126.7
    111     85.4     109.8     134.1
    126     149     166.1     183.1
    140     114.2     135.8     157.5
    162     142.5     174.4     206.3
    175     143.4     170.6     197.9
    212     179.6     200.9     222.2
    235     168.7     196.3     224
下表显示了用于测定溶解度的药物制剂基质的预测溶解度。其与目视观察值良好相关。
氟维司群制剂-稳定性
  制剂编号   氟维司群   95％乙醇   苯甲醇   苯甲酸苄酯   蓖麻油   目视检查结果   预测溶解度
  (mg/ml)   ％重量/体积   ％重量/体积   ％重量/体积   ％重量/体积   4个月   (mg/ml)
  样1   100     5     10   15     60   沉淀   53.1
  样2   100     5     10   30     45   沉淀   79.2
  样3   100     7.5     10   15     57.5   沉淀   68.2
  样4   100     7.5     10   30     42.5   沉淀   94.3
  样5   100     10     10   15     55   沉淀   83.3
  样6   100     10     10   17.5     52.5   沉淀   87.6
  样7   100     10     10   20     50   沉淀   92.0
  样8   100     10     10   22.5     47.5   溶液   96.4
  样9   100     10     10   25     45   溶液   100.7
  样10   100     10     10   27.5     42.5   溶液   105.1
  样11   100     10     10   30     40   溶液   109.5
  样12   100     10     10   40     30   溶液   126.9
  样13   100     10     10   50     20   溶液   144.3
  样14   100     10     15   15     50   溶液   96.5
  样15   100     10     15   30     35   溶液   122.7
  样16   100     10     15   40     25   溶液   140.1
  样17   100     10     15   50     15   溶液   157.6
  样18   100     10     20   15     45   溶液   109.7
  样19   100     10     20   30     30   溶液   135.9
  样20   100     10     20   40     20   溶液   153.3
  样21   100     10     20   50     10   溶液   170.8
  样22   100     15     10   15     50   溶液   113.5
  样23   100     15     10   30     35   溶液   139.7
  样24   100     15     10   40     25   溶液   157.1
  样25   100     15     10   50     15   溶液   174.6
  样26   100     20     5   15     50   溶液   130.5
  样27   100     20     5   30     35   溶液   156.7
  样28     100     20     10     15     45   溶液   143.7
  样29     100     20     10     30     30   溶液   169.9
  样30     100     20     10     40     20   溶液   187.3
  样31     100     20     10     50     10   溶液   204.8
  样32     100     15     15     15     45   溶液   126.7
  样33     100     15     15     30     30   溶液   152.9
  样34     100     15     15     40     20   溶液   170.3
  样35     100     15     15     50     10   溶液   187.8
  样36     100     15     20     15     40   溶液   140.0
  样37     100     15     20     30     25   溶液   166.1
  样38     100     15     20     50     5   溶液   201.0
  样39     100     20     20     15     35   溶液   170.2
  样40     100     20     20     30     20   溶液   196.3
  对照样(Faslodex)     52.16     10     10     15     60   溶液   72.0
下表显示了对于各种氟维司群溶解度的预测配方，其中的“X”表示溶液。注意表中包括了一些非实际可行的配方，其各组分的和大于100％。主要目的是用于说明本发明用于获得不同氟维司群溶解度的乙醇/苯甲醇/苯甲酸苄酯的多种组合。
Figure A0281718800491
Figure A0281718800501
Figure A0281718800511
实施例6
使用含140mg/mL氟维司群的组合物的体内药代动力学研究
将实施例4所述的制剂F3和F4修改为含140mg/mL的氟维司群。如下所述，修改后的制剂命名为F8和F9。
制剂组成
在PK研究中所配制剂的组成如下表所示。
  制剂编号    氟维司群(％重量/体积)  96％乙醇(％重量/体积)  苯甲醇(％重量/体积)  苯甲酸苄酯(％重量/体积)  蓖麻油(％重量/体积)
  F8     14     9     19     47   到100％
  F9     14     14     19     48   到100％
PK曲线
结果如图7。对照样的组成与实施例4中所述相同。组合物F8和F9具有与对照样类似的曲线，但在高水平的氟维司群缓释方面得到改善。
实施例7
含150mg/mL氟维司群的组合物
如下制备类似于F3、F4、F5和F6(参见实施例4)、但含150mg/mL氟维司群的组合物。
制剂编号   氟维司群(％重量/体积)     96％乙醇(％重量/体积)     苯甲醇(％重量/体积)     苯甲酸苄酯(％重量/体积)    蓖麻油(％重量/体积)
F10     15     10     20     50   到100％
F11     15     20     20     30   到100％
F12     15     15     10     50   到100％
F13     15     15     20     45   到100％
F14     15     9     19     47   到100％
F15     15     19     19     28   到100％
F16     15     14     9     47   到100％
F17     15     14     19     47   到100％
F18     15     10     20     45   到100％
F19     15     15     10     45   到100％
F20     15     20     20     25   到100％
F21     15     10     30     25   到100％
F22     15     10     25     30   到100％
F23     15     10     30     30   到100％
F24     15     15     25     30   到100％
F25     15     15     25     25   到100％
F26     15     15     20     30   到100％

Claims (26)

1.一种适合于肌内注射的药物制剂，所述药物制剂包括100mg/ml或以上的氟维司群，10％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的醇，5％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的非水性酯溶剂和5％重量/体积制剂载体或以上的蓖麻醇酸酯赋形剂，条件是所述制剂载体包含至少5％重量/体积制剂载体的乙醇，并且所述制剂不为以下的制剂：高达102mg/ml的氟维司群，15％重量/体积制剂载体的乙醇，15％重量/体积制剂载体的苯甲醇，15％重量/体积制剂载体的苯甲酸苄酯和30％重量/体积制剂载体或以上的蓖麻醇酸酯赋形剂。
2.权利要求1的适合于肌内注射的药物制剂，所述药物制剂包括105mg/ml或以上的氟维司群，10％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的醇，5％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的非水性酯溶剂和5％重量/体积制剂载体或以上的蓖麻醇酸酯赋形剂，条件是所述制剂包含至少5％重量/体积制剂载体的乙醇。
3.权利要求1的适合于肌内注射的药物制剂，所述药物制剂包括110mg/血或以上的氟维司群，10％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的醇，5％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的非水性酯溶剂和5％重量/体积制剂载体或以上的蓖麻醇酸酯赋形剂，条件是所述制剂载体包含至少5％重量/体积制剂载体的乙醇。
4.权利要求1的适合于肌内注射的药物制剂，所述药物制剂包括115mg/ml或以上的氟维司群，10％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的醇，5％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的非水性酯溶剂和5％重量/体积制剂载体或以上的蓖麻醇酸酯赋形剂，条件是所述制剂载体包含至少5％重量/体积制剂载体的乙醇。
5.权利要求1的适合于肌内注射的药物制剂，所述药物制剂包括120mg/ml或以上的氟维司群，10％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的醇，5％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的非水性酯溶剂和5％重量/体积制剂载体或以上的蓖麻醇酸酯赋形剂，条件是所述制剂载体包含至少5％重量/体积制剂载体的乙醇。
6.权利要求1的适合于肌内注射的药物制剂，所述药物制剂包括130mg/ml或以上的氟维司群，15％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的醇，5％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的非水性酯溶剂和5％重量/体积制剂载体或以上的蓖麻醇酸酯赋形剂，条件是所述制剂载体包含至少5％重量/体积制剂载体的乙醇。
7.权利要求1的适合于肌内注射的药物制剂，所述药物制剂包括140mg/ml或以上的氟维司群，15％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的醇，12.5％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的非水性酯溶剂和5％重量/体积制剂载体或以上的蓖麻醇酸酯赋形剂，条件是所述制剂载体包含至少10％重量/体积制剂载体的乙醇。
8.权利要求1的适合于肌内注射的药物制剂，所述药物制剂包括150mg/ml或以上的氟维司群，15％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的醇，17.5％重量/体积制剂载体或以上的药学上可接受的非水性酯溶剂和5％重量/体积制剂载体或以上的蓖麻醇酸酯赋形剂，条件是所述制剂载体包含至少10％重量/体积制剂载体的乙醇。
9.一种适合于肌内注射的氟维司群溶解度至少为Ymg/ml的药物制剂，所述药物制剂包括：
100mg/ml或以上的氟维司群；
每体积制剂载体含5％重量/体积或以上的蓖麻油；和
通过算式Y＝-29.77+5.44ETOH+2.38BA+1.57BB确定的至少以下量(以％重量/体积制剂载体计)的乙醇(ETOH)、苯甲醇(BA)、苯甲酸苄酯(BB)，其中Y至少为100，ETOH至少为5，BA至少为5，BB至少为5。
10.权利要求9的药物制剂，其中Y选自105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、170、180、190和200。
11.权利要求9的药物制剂，其中Y选自120、125、130、135、140、145、150、155、160、170、180、190和200。
12.权利要求9的药物制剂，其中Y选自150、155、160、170、180、190和200。
13.权利要求9的药物制剂，其中Y选自150、155、160、170、180、190和200，并且所述制剂包括至少150mg/ml氟维司群。
14.权利要求9的药物制剂，其中Y为200，并且所述制剂包含至少200mg/ml的氟维司群。
15.一种包括至少100mg/ml浓度的氟维司群的药物制剂，其中所述制剂适合于肌内注射到人体中，并且在注射后能在人体中获得至少2个月的治疗显效血浆氟维司群浓度，条件是不包括下面制剂：高达102mg/ml的氟维司群，15％重量/体积制剂载体的乙醇，15％重量/体积制剂载体的苯甲醇，15％重量/体积制剂载体的苯甲酸苄酯和30％重量/体积制剂载体或以上的蓖麻醇酸酯赋形剂。
16.一种包括至少150mg/ml浓度的氟维司群的药物制剂，其中所述制剂适合于肌内注射到人体中，并且在注射后能在人体中获得至少2个月的治疗显效血浆氟维司群浓度。
17.下面任何一种药物制剂，所述药物制剂包括大约：
i)
10％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
15％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂500-555mg的氟维司群和余量的蓖麻油；
ii)
10％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
30％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂500-700mg的氟维司群和余量的蓖麻油；
iii)
10％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
50％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂500-750mg的氟维司群和余量的蓖麻油；
iv)
20％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
30％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂500-1175mg的氟维司群和余量的蓖麻油；
v)
15％重量/体积的乙醇
10％重量/体积的苯甲醇
50％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂500-810mg的氟维司群和余量的蓖麻油；
vi)
15％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
50％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂500mg的氟维司群和余量的蓖麻油；
vii)
15％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
30％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂500-630mg的氟维司群和余量的蓖麻油；
viii)
10％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
50％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群和余量的蓖麻油；
ix)
20％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
30％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群和余量的蓖麻油；
x)
15％重量/体积的乙醇
10％重量/体积的苯甲醇
50％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群和余量的蓖麻油；
xi)
9％重量/体积的乙醇
19％重量/体积的苯甲醇
47％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂700mg的氟维司群和余量的蓖麻油；
xii)
14％重量/体积的乙醇
19％重量/体积的苯甲醇
48％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂700mg的氟维司群和余量的蓖麻油；
xiii)
15％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
45％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群和余量的蓖麻油；
xiv)
9％重量/体积的乙醇
19％重量/体积的苯甲醇
47％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群和余量的蓖麻油；
xv)
19％重量/体积的乙醇
19％重量/体积的苯甲醇
28％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群和余量的蓖麻油；
xvi)
14％重量/体积的乙醇
9％重量/体积的苯甲醇
47％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群和余量的蓖麻油；
xvii)
14％重量/体积的乙醇
19％重量/体积的苯甲醇
47％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群和余量的蓖麻油；
xviii)
10％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
45％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群和余量的蓖麻油；
xix)
15％重量/体积的乙醇
10％重量/体积的苯甲醇
45％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群和余量的蓖麻油；
xx)
20％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
25％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群和余量的蓖麻油；
xxi)
10％重量/体积的乙醇
30％重量/体积的苯甲醇
25％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群和余量的蓖麻油；
xxii)
10％重量/体积的乙醇
25％重量/体积的苯甲醇
30％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群和余量的蓖麻油；
xxiii)
10％重量/体积的乙醇
30％重量/体积的苯甲醇
30％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群和余量的蓖麻油；
xxiv)
15％重量/体积的乙醇
25％重量/体积的苯甲醇
30％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群和余量的蓖麻油；
xxv)
15％重量/体积的乙醇
25％重量/体积的苯甲醇
25％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群和余量的蓖麻油；和
xxvi)
15％重量/体积的乙醇
20％重量/体积的苯甲醇
30％重量/体积的苯甲酸苄酯
每5ml最终制剂750mg的氟维司群和余量的蓖麻油。
18.前述权利要求中任一项的药物制剂，其中所述药学上可接受的醇为乙醇和苯甲醇的混合物。
19.前述权利要求中任一项的药物制剂，其中所述药学上可接受的非水性酯溶剂选自苯甲酸苄酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯或它们的任意混合物。
20.前述权利要求中任一项的药物制剂，其中所述药学上可接受的非水性酯溶剂是苯甲酸苄酯。
21.前述权利要求中任一项的药物制剂，其中所述蓖麻醇酸酯赋形剂是蓖麻油。
22.前述权利要求中任一项的药物制剂的单位剂型，其中所述制剂的总体积为6ml或以下。
23.用于医疗的前述权利要求任一项的适合肌内注射的药物制剂。
24.氟维司群在制备前述权利要求任一项所定义的用于治疗良性或恶性乳腺或生殖道疾病的药物制剂中的用途。
25.氟维司群在制备前述权利要求任一项所定义的用于治疗人的良性或恶性乳腺或生殖道疾病的药物制剂中的用途，其中所述药物制剂可具有至少8周的用药间隔。
26.一种无菌注射器或管瓶，所述无菌注射器或管瓶包括前述权利要求中任一项定义的药物制剂。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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