CN1548066A - 一种治疗痛经的药物固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

益坤宁固体制剂及其制备方法，以当归、香附、桂皮、熟地黄、白芍、川芎、益母草、延胡索、三棱和橙皮为原料药，其特征是另有成型剂；该成型剂为糊精和低聚乳糖中的至少一种。其特征还在于制备过程中采用喷雾干燥及干式制粒的方法，能使有效成分完全保留，便于连续性GMP条件下大型生产。本药不含乙醇、蔗糖和防腐剂，服用安全无副作用，有效成分分散均匀，药物稳定性好，具有服用方便、剂量准确的优点。

Description

一种治疗痛经的药物固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于治疗妇女血虚气滞，***，经前、经后腹痛腰痛，妇女更年综合症的中药物及其制备方法。

背景技术：

随着社会节奏的加快以及工作压力的增加，***，经前、行经期腹痛已成为女性常见多发病。现代化学药物中缺少一种治疗该类疾病的安全、高效、可供长期服用的药物。

目前已经有的此类中药制剂为液体酊剂，剂型落后，药物稳定性差；含防腐剂及大量蔗糖，防腐剂和过多糖分的摄入对人体并无好处，影响制剂的安全使用；对患有某些忌糖疾病的病人还会产生高血糖等不良反应；不仅如此，液体酊剂中还含有防腐剂苯甲酸及乙醇。据文献报道，长期服用含有防腐剂苯甲酸的食品及药物会造成肝功能损伤，存在潜在的肝毒性，特别是对于肝脏疾病患者，会加重肝功能损伤。乙醇也是多数痛经病人所不宜的。此外，酊剂易形成结块，影响药物疗效；酊剂每次服药量由病人自己量取，剂量不准确，影响制剂的疗效。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题是避免上述现有技术所存在的不足之处，提供一种治疗痛经的药物固体制剂，以克服液体制剂因含有乙醇、防腐剂及大量庶糖对人体的不良影响，并达到制剂稳定，有效成分分散均匀，服用方便，取量准确的目的。

本发明同时提供该药物固体制剂的制备方法。

本发明解决技术问题所采用的技术方案是：

益坤宁固体制剂，由下列重量份的原料药制成：

当归90份、香附60份、桂皮15份、熟地黄60份、白芍60份、川芎60份、益母草60份、延胡索30份、三棱15份、橙皮15份。其特点是另有作为成型剂的辅料40-120份；所述成型剂为糊精和低聚乳糖中的至少一种。

本发明固体制剂的制备方法特点是按如下步骤进行：

a.称取原料当归、香附、桂皮、熟地黄、白芍、川芎、益母草、延胡索、三棱和橙皮粉碎成粗粉；

b、照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用45％乙醇作溶剂，浸渍48小时后，以每分钟1～3ml的速度缓缓渗漉，收集初漉液，继续渗漉至滤液接近无色，合并初漉液，漉液浓缩，混匀得浓缩药液；

c、加入成型剂，搅拌，滤过，喷雾干燥，干式制粒，整粒；

d、将颗粒压片、灌胶囊或灌装成袋，即得产品。

与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：

1、本发明采用片剂、胶囊或颗粒等固体制剂，药物稳定性好，易贮藏；服用方便、剂量准确，制剂不含乙醇、防腐剂和蔗糖，服用安全无副作用。2、本发明固体制剂是由喷雾干燥、干式制粒的新技术制备而成。喷雾干燥技术是通过雾化器将药液喷成雾滴，分散在热气流中，使水分瞬间蒸发干燥，而形成疏松粉状颗粒，使有效成分不被破坏而完全保留，克服了目前酊剂呈水溶液状态，有效成分易降解而不稳定的弊端；使有效成分混合均匀，克服了酊剂易结块的弊端；干式制粒方法是将药物干粉直接干燥状态下机械压制、成整而成，使有效成分不变。上述方法操作过程简单，便于连续性GMP条件下大型生产。

具体实施方式：

实施例1：

益坤宁片剂的制备

称取原料当归90g、香附60g、桂皮15g、熟地黄60g、白芍60g、川芎60g、益母草60g、延胡索30g、三棱15g、橙皮15g。

以上十味，粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用45％乙醇溶剂，浸渍48小时后，以每分钟1～3ml的速度缓缓渗漉，收集初漉液约750ml，继续渗漉至滤液接近无色，合并初漉液，漉液浓缩至相对密度为1.06～1.12(50℃时)得浓缩液。

加入糊精80g，滤过，喷雾干燥，喷雾干燥时的进风温度170-180℃(优选为180℃)，出风温度为70-80℃(优选为80℃)，得水分为4％-6％的干燥细粉，干式制粒，制粒时的物料温度在60℃以下，整粒，得棕黄色颗粒160g，气微，味甜。压片400片。

实施例2：

益坤宁胶囊的制备

制备过程同实施例1，不同的是将颗粒灌装胶囊，得胶囊400粒。

实施例3：

益坤宁颗粒剂的制备

制备过程同实施例1，不同的是所加入的成型剂为低聚乳糖120g，干式制粒(物料温度60℃以下)，整粒，得棕黄色颗粒200g，气微，味甜，将颗粒灌装成袋，每袋1g，得颗粒剂200袋。

具体制备过程中：

关于浓缩液相对密度对喷雾干燥工艺的影响

药液的喷雾干燥效率与药液的浓度相关，根据表1，以浓缩液的相对密度1.06～1.12(50℃)作为浓缩终点。

                表1  浓缩液相对密度对喷雾干燥工艺的影响

浓缩液的相对密度                 对喷雾干燥工艺的影响

＜1.06                           喷雾干燥颗粒太细，得率低，能耗高

1.06～1.12                       正常喷雾干燥，颗粒均匀

＞1.12                           药液粘稠，干燥时间长，颗粒较粗、水分含量高

关于喷雾干燥粉对有效成分的影响

在适宜的条件下进行喷雾干燥，能使有效成分完全保留而不被破坏，喷雾干燥对颗粒成型也极为重要，喷雾干燥前后及不同条件下的喷雾干燥对有效成分含量和水分的影响结果见表2。

                 表2  喷雾干燥前后有效成分(阿魏酸、芍药苷)保留率的变化

进/出风温度        阿魏酸(％)           芍药苷(％)          水分

喷雾干燥前         100.0                100.0               -

170℃-70℃是       99.2                 99.7                5.7

180℃-80℃         98.7                 98.9                4.9

190℃-90℃         89.8                 89.4                3.7

试验结果表明，选择170-180℃进风，70-80℃出风进行喷雾干燥，对有效成分阿魏酸、芍药苷的含量几乎没有影响，且含水量在4.0～6.0％，可直接制得粒度、硬度适宜的颗粒。

关于对益坤宁酊、益坤宁片、益坤宁胶囊的稳定性研究

对益坤宁酊、益坤宁片、益坤宁胶囊进行稳定性对比试验，采用室温留样试验，以阿魏酸、芍药苷含量为指标，实验结果如表3。

             表3 益坤宁酊、益坤宁片、益坤宁胶囊的稳定性对比试验

            益坤宁酊(mg/ml)             益坤宁片(mg/片)         益坤宁胶囊(mg/粒)

时间(月)

            阿魏酸            芍药苷    阿魏酸    芍药苷        阿魏酸      芍药苷

0           0.045             0.63      0.11      1.54          0.12        1.52

3           0.041             0.56      0.10      1.53          0.11        1.54

6           0.037             0.48      0.12      1.52          0.10        1.53

12          0.033             0.40      0.11      1.55          0.11        1.50

通过喷雾干燥等技术将益坤宁酊制成固体制剂，有效成分在12个月内无明显变化，而益坤宁酊的有效成分明显下降。

阿魏酸的含量测定

照高效液相色谱法(中国药典2000版一部附录VI D)测定。

色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-0.1％三氟乙酸水溶液(35∶65)(v/v)为流动相；检测波长为313nm。理论板数按阿魏酸峰计算应不低于3000。

对照品溶液的制备：取于干燥器中干燥至恒重的阿魏酸对照品1.0mg，精密称定，置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，制成每1ml约含0.1mg的溶液，即得。

供试品溶液的制备：取本品粉末0.5g，精密称定，置25ml量瓶中，加50％甲醇20ml超声提取30分钟，再加50％甲醇稀释至刻度，摇匀，离心，上清液过0.45μm微孔滤膜，即得。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪测定，计算，即得。

芍药苷的含量测定

本制剂根据高效液相色谱法(《中国药典》2000版一部附录VI D)测定。色谱条件与***适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇∶酸水(20-40∶80-60)为流动相，检测波长为230nm，理论板数按芍药苷峰计算应不低于3000；

对照品溶液的制备：取于60℃干燥至恒重的芍药苷对照品适量，用流动相制成每1ml含0.2mg的溶液，即得；

供试品溶液的制备：取益坤宁片或益坤宁胶囊1g至100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，膜滤，即得；

测定：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得。

本发明各种固体制剂包括片剂、胶囊和颗粒剂采用测定阿魏酸和芍药苷的含量进行质量控制，与酊剂现有的质量控制的国家标准相比较，本发明的质量标准有了显著的提高，有效地控制了产品的质量，确保药物的稳定性和疗效。

Claims (6)

1、益坤宁固体制剂，由下列重量份的原料药制成：

当归90份、香附60份、桂皮15份、熟地黄60份、白芍60份、川芎60份、益母草60份、延胡索30份、三棱15份、橙皮15份；其特征是另有作为成型剂的辅料40-120份；所述成型剂为糊精和低聚乳糖中的至少一种。

2、根据权利要求1所述的益坤宁固体制剂，其特征是所述固体制剂为片剂或胶囊剂，所用成型剂为糊精80g。

3、根据权利要求2所述益坤宁固体制剂的制备方法，其特征是步骤如下：a、取当归、香附、桂皮、熟地黄、白芍、川芎、益母草、延胡索、三棱和橙皮，共同粉碎成粗粉；

b、照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用45％乙醇溶剂，浸渍48小时后，以每分钟1～3ml的速度缓缓渗漉，收集初漉液约750ml，继续渗漉至滤液接近无色，合并初漉液，混匀、浓缩得浓缩液；

c、加入糊精，搅拌、滤过，喷雾干燥，干式制粒、整粒；

d、得棕黄色颗粒160g，将颗粒压成片剂400片，或灌装胶囊400粒。

4、根据权利要求1所述的益坤宁固体制剂，其特征是所述固体制剂为颗粒剂，所用成型剂为低聚乳糖120g。

5、根据权利要求4所述益坤宁固体制剂的制备方法，其特征是步骤如下：a、取当归、香附、桂皮、熟地黄、白芍、川芎、益母草、延胡索、三棱和橙皮，共同粉碎成粗粉；

b、照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用45％乙醇溶剂，浸渍48小时后，以每分钟1～3ml的速度缓缓渗漉，收集初漉液约750ml，继续渗漉至滤液接近无色，合并初漉液，混匀、浓缩得浓缩液；

c、加入低聚乳糖，搅拌、滤过，喷雾干燥，干式制粒、整粒；

d、得棕黄色颗粒200g，以每袋1g，装颗粒剂200袋。

6、根据权利要求3或5所述益坤宁固体制剂的制备方法，其特征是所述步骤b中所得浓缩药液50℃时的相对密度为1.06～1.12；所述步骤c中喷雾干燥的进风温度为170-180℃、出风温度为70-80℃，制得粉粒水分为4％～6％，所述干式制粒时的物料温度在60℃以下。