CN1535144A - 一种包含(s)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(s)-2-乙氧基丙酸和双胍类药物的联合药物 - Google Patents
一种包含(s)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(s)-2-乙氧基丙酸和双胍类药物的联合药物 Download PDFInfo
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Abstract
一种联合药物,该联合药物包含(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或者3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其药学上可接受的盐及任一种的任何溶剂合物和双胍类药物。
Description
本发明涉及某些用作过氧化物酶体增生体激活的受体(PPAR)激动剂的丙酸衍生物和双胍类药物的联合药物在治疗胰岛素抗性的疾病,包括2型糖尿病及相关的疾病中的用途。也详细说明了新的联合药物组合物和它们的制备方法。
传统上,2型糖尿病的治疗一直“以糖中心为焦点”,即通过使用胰岛素促分泌剂(如磺酰脲)并测量糖化(glycated)的血红蛋白(HbAlc)或禁食的血糖水平(FPG)作为糖尿病控制的指标来控制。在美国,2型糖尿病患者通常用饮食和一种磺酰脲化合物(当需要时)进行治疗。可是,据估计最初用磺酰脲药物进行治疗的患者大约30%响应很差,在剩余的70%中,后来的失败率每年大约为4-5%。在治疗10年后,其它患者的失败率估计更高,很少有患者具有治疗响应。使用这些药物也要经历体重增加的相关治疗。在FDA于1995年批准甲福明二甲双胍之前,对磺酰脲治疗失败的2型糖尿病患者的唯一治疗选择是胰岛素。
尽管有更新的药物引入,2型糖尿病的发生和流行在全球仍持续增加。在美国大约有一千六百万人患糖尿病,其中90-95%为2型糖尿病。这代表一个巨大的卫生保健负担;1998年估计每年度直接或间接花费约980亿美元的卫生保健费用。最近,ADA和WHO皆修订了糖尿病诊断的指导方针和主要按照病原学进行糖尿病分类。降低了诊断的阈值(FPG>126mg/dl),并且现将术语“2型”用于描述成熟期发作的糖尿病。在1997年ADA执行这些新的标准以后,在七个主要的药物市场(法国、德国、意大利、日本、西班牙、英国和美国),2型疾病的流行区增加了6百万人。
除通常适度的急性症状之外,2型糖尿病也具有相当大的发生该疾病的长期并发症的危险性。这些包括,发生包括CHD和PVD的微血管疾病和包括视网膜病、肾病和神经病的微血管并发症的4-5倍高的风险性(与非糖尿病相比)。在许多个体中,明显的2型糖尿病在胰岛素敏感性降低(胰岛素抗性)的阶段之后出现,并伴随一组其它的心血管危险因素,统称为胰岛素抗性综合症(IRS)。
据估计大约80%的2型糖尿病患者有肥胖症,所述IRS的其它共有病态包括:不良脂血症、高胰岛素血症、动脉血压升高、尿酸血症和纤维蛋白溶解性降低症。由于2型糖尿病在全世界的发生和流行的增加以及治疗该疾病的长期并发症的十分高的花费,因此开发出延缓或预防2型糖尿病发作的药物以及那些降低与IRS有关的心血管并发症的药物是十分有意义的。这些行为导致胰岛素致敏剂噻唑烷二酮(TZD)类药物的引入,其能改善不良脂血症,因此能恢复胰岛素敏感性,从而改善血糖控制和降低HbAlc水平。
尽管认识到作为代谢燃料的脂质和碳水化合物之间的复杂的相互影响已有几十年了,但仅仅在最近研究人员和临床医师才开始关注在2型糖尿病中观察到的不良脂血症的重要性。肌肉、肝脏和脂肪组织对胰岛素的相对敏感性已了解了很多,可导致IRS的在脂肪组织中先期产生胰岛素抗性情况一直在争论中。一种代表性的不良脂血症性动脉粥样化的脂蛋白显型(称为B型)见于IRS,常包括2型糖尿病中的IRS,其特征在于LDL-C的适度升高、在VLDL-TG中更显著增加和HDL的降低。显然,VLDL-TG粒子的物理化学性质的改变能导致血浆清除速率的减缓和低密度LDL粒子的产生。后者更容易渗透血管内皮,并且更易于氧化和糖化(glycation),而且认为其在大脉管的动脉粥样化形成中起到了关键的作用。虽然很难测量,但越来越认为改善游离脂肪酸(IFFA)的流量在影响肌肉、肝脏、脂肪组织和胰腺的代谢的IRS中发挥重要的作用。
在1995年发现和公布推定的作用机制之前,第一代TZDs如曲格列酮、吡格列酮、罗西格列酮正在临床开发中(PPARγ激活作用)。从这些第一代药物的经验可见很难根据动物药理学预言这些将用于临床的药物的安全性和有效性。因此,这类药物作用的推定机制的知识加上对安全性的重视,提供识别治疗2型糖尿病的非-TZD的PPAR激活剂的机会,并且成为本发明的目标。另外,我们认为对α和γPPAR具有双重作用的药物可具有另外降低糖尿病的共发病率的优点,特别是甘油三酯的升高。此类药物可用于治疗2型糖尿病、IRS、不良脂血症和降低心血管疾病的危险。
在2型糖尿病,尤其是2型糖尿病并发症的治疗中存在大量的难于满足的要求。11年来,The Universiyy Group Diabetes Program(UGDP)经过跟踪研究1,027例2型糖尿病病人的治疗,发现为了预防2型糖尿病而采用胰岛素、双胍或磺酰脲进行治疗所带来的改进的葡萄糖控制并没带来益处。UKPD的研究表明对微脉管***并发症产生一定的效果。但是,所得到的数据表明对于肥胖2型糖尿病,甲福明可预防macrovascular events.
具有PPARα和PPARγ激动剂活性的化合物为(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸和3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其药学上可接受的盐及其任一种的任何溶剂合物。我们相信这些化合物与“双胍”药物一起用于联合疗法时,可具有协同特性。术语“双胍”是指在文献中称为双胍的一类结构类似的药物,如甲福明、苯乙双胍和丁福明。该类药物可降低肝脏葡萄糖的产生和提高外周胰岛素敏感性。
特定的协同作用将有效地降低禁食血浆的葡萄糖水平和HbAlc水平,并对不良脂血症具有全面的积极作用。所用的术语协同作用是指通过药物的联合使用,在提高药效或减少副作用方面产生超过加合的作用。应该意识到,当联合用药时,作为协同给药的结果,可以使用一种或两种活性药物的较低剂量。还期望可降低各种药物的副作用。
因此,作为本发明的一个特征,我们提供一种联合药物,该联合药物包含(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其药学上可接受的盐及其任一种的任何溶剂合物和双胍类药物。
显然,对于2型糖尿病及其相关并发症的治疗,本发明的联合药物可与其它存在的治疗药物平行使用,这些治疗药物包括胰岛素(合成胰岛素类似物,胰岛淀粉样多肽)和口服抗高血糖药(这些药物分为膳食葡萄糖调节剂和α葡糖苷酶抑制剂)。α葡糖苷酶抑制剂的实例为阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇。膳食葡萄糖调节剂的一个实例为瑞格列奈或那格列奈。另外,本发明的联合药物可与另一种PPAR调节剂联合使用。PPAR调节剂包括但不限于噻唑啉-2,4-二酮,如曲格列酮、环格列酮、罗西格列酮、吡格列酮。另外,本发明的联合药物可以与磺酰脲联合使用,磺酰脲如:格列美脲、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、chloropropamide、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、格列吡脲(glycopyramide)、氨磺丁脲、格列波脲、格列派特、格列噻唑、glibuzole、美他己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、格列环脲(tolcylamide)和妥拉磺脲。所述磺酰脲优选为格列美脲或格列本脲。更优选的磺酰脲为格列美脲。因此本发明包括结合一种、两种或多种在本段落所述的现有治疗药物给予本发明的联合药物。用于治疗2型糖尿病及其相关的并发症的其它现有的治疗药物的剂量在本领域内是已知的,并已通过管理部门(例如FDA)批准使用,可在FDA发行的黄皮书(Orange Book)中发现。另外,由于联合用药所带来的益处,可以使用较小的剂量。
因此,本发明另外独立的方面包括以下内容:
(1)一种联合药物,该联合药物包含(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或其药学上可接受的盐或其任一种的溶剂合物和甲福明;
(2)一种联药物合,该联合药物包含3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其药学上可接受的盐或其任一种的溶剂合物和甲福明。
所述“联合药物”可通过将该联合药物中的每种成分药物以单独的剂型一起或先后分别给予患者而获得。另外,所述“联合药物”可以一起在同一个单位剂型中。
因此,本发明另一方面提供一种药用组合物,该组合物包含一种如上所述的联合药物及药学上可接受的载体和/或稀释剂。
本发明的独立方面包括含(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其药学上可接受的盐或任一种的溶剂合物,和甲福明以及药学上可接受的载体和/或稀释剂的药用组合物。
本发明的组合物可为适宜口服使用的形式(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水溶性或油溶性悬浮剂、乳剂、可分散性散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部使用的形式(例如作为乳霜剂、药膏剂、凝胶剂或水溶性或油溶性的溶液剂或悬浮剂)、通过吸入给药的形式(例如作为分散均匀的散剂或液体气雾剂)、通过喷射给药的形式(例如作为一种分散均匀的散剂)或胃肠外给药的形式(例如作为无菌的水溶性或油溶性溶液剂供静脉内、皮下、肌肉内给药或作为栓剂供直肠给药)。
可通过常规方法,使用本领域熟知的常规的药用赋形剂获得所述丙酸的组合物。因此,用于口服的组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
例如,对于片剂制剂而言,适宜的药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂(如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙),制粒剂和崩解剂(如玉米淀粉或藻酸);粘合剂(如淀粉);润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉);防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)和抗氧化剂(如抗坏血酸)。片剂制剂可不包衣,或者使用本领域熟知的常规包衣剂和方法进行包衣以改善以下任何一种情况,改善它们的崩解性和活性成分随后在胃肠道内的吸收,或者以改善它们的稳定性和/或外观。
口服使用的组合物可以为硬明胶胶囊的形式,其中将所述活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合,或为软明胶胶囊的形式,其中将所述活性成分与水或油(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水溶性悬浮液一般含有细粉形式的活性成分与一种或多种悬浮剂,如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基-吡咯烷酮、黄芪胶和***树胶;分散剂或湿润剂,如卵磷脂或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯),或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(如十七烷乙烯氧十六醇),或环氧乙烷与脂肪酸及己糖醇的衍生的部分酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯),或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(如十七烷乙烯氧十六醇),或环氧乙烷与脂肪酸及己糖醇衍生的部分酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯),或环氧乙烷与脂肪酸及己糖醇酐衍生的部分酯的缩合产物(如聚乙烯山梨糖醇单油酸酯)。所述水性悬浮液也可含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
可通过将所述活性成分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中配制油性悬浮液。该油性悬浮液也可含有增稠剂(如蜂蜡、硬石蜡或十六醇)。也可加入甜味剂(如上所述)和矫味剂,以提供美味的口服制剂。可以通过加入抗氧化剂(如抗坏血酸)保护这些组合物。
适宜通过加入水配制为水性悬浮液的可分散性散剂和颗粒剂一般含有所述活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。通过以上所述举例说明了适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂。也可以存在其它的赋形剂,如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药用组合物也可以为水包油型乳剂。该油相可为植物油如橄榄油或花生油,或矿物油如液体石蜡,或这些油的混合物。适宜的乳化剂可为如天然存在的树胶如***树胶或黄芪胶、天然存在的磷脂如大豆、卵磷脂、脂肪酸与己糖醇酐衍生的酯或部分酯(例如山梨聚糖单油酸酯)和所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。所述乳化剂也可含有甜味剂、矫味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖配制,并且也可含有粘滑剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
所述药用组合物也可为一种无菌的注射性水溶性或油溶性悬浮液形式,所述悬浮液可根据已知的方法用一种或多种以上所述的适宜的分散剂或湿润剂及悬浮剂配制。无菌的可注射性制剂也可为在一种无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射性的溶液剂或悬浮液,例如1,3-丁二醇溶液。
栓剂可通过将所述活性成分与适宜的非刺激性赋形剂混合来制备,所述赋形剂在普通温度下为固体,但在直肠温度下为液体,因此在直肠内融化释放出药物。适宜的赋形剂包括例如可可脂和聚乙二醇。
通常可通过使用本领域熟知的常规方法调配,将所述活性成分与常规的局部可接受的介质或稀释剂制成局部给药制剂,如乳霜剂、软膏剂、凝胶剂和水溶性或油溶性溶液剂或悬浮剂。
吸入给药的组合物可为常规的压力气雾剂的形式,该气雾剂被设计或以含有研细固体的气雾剂或者以液滴的形式分发给予所述活性成分。
可使用常规的气雾剂推进剂如挥发性的氟化烃或烃,并且按常规装配气雾剂装置,以便定量分散活性成分。
关于制剂的另外的资料,读者可参阅Comprehensive MedicinalChemistry(Corwin Hansch;Chairman of Editorial Board),Pegamon Press1990的第5卷25.2章。
与一种或多种赋形剂混合以制备单一剂型的活性成分的量将必须根据所治疗的主体及给药的具体途径而改变。关于给药途径和给药方案的另外的资料,读者可参阅Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch;Chairman of Editorial Board),Pegamon Press 1990的第5卷25.3章。
用于治疗或预防目的剂量大小将必须根据疾病的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别及给药途径以及根据熟知的医学原则而变化。指导性建议每天使用的剂量为0.5至25mg,优选每天1至10mg,例如1mg、2mg、3mg、4mg或5mg的(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其药学上可接受的盐或任一种的溶剂合物。甲福明的建议剂量为每天250至2500mg、优选每天500至1700mg。
因此,在另一方面,本发明提供一种治疗或预防糖尿病的方法,所述方法包括给予患者治疗有效量的如上定义的联合药物。本发明提供一种治疗胰岛素抗性综合症的方法,该方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的如上定义的联合药物。
本发明的另一方面涉及一种药剂盒,该药剂盒包含:
(i)一个装有(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其药学上可接受的盐的容器;和
(ii)一个装有如甲福明的双胍类药物的容器;以及药用说明书,用以说明将所述其中一种丙酸和胰岛素连续、单独或同时给予患者的方法,对于患者此种给药方法是必须的或有利的。
本发明的另一方面也涉及一种药剂盒,该药剂盒包含:
(i)一种药用制剂,该制剂含有与药学上可接受的辅佐剂、稀释剂或载体相混合的(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或者3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其药学上可接受的盐;和
(ii)一种药用制剂,该制剂含有与药学上可接受的辅佐剂、稀释剂或载体相混合的双胍类药物,如甲福明;
其中所述丙酸和双胍类药物,如甲福明,各自以适宜与另一种协同给药的形式提供。
“协同给药”的方式包括在相关疾病的治疗过程中同时、分别或相继给予含有任一种丙酸和如甲福明的双胍类药物的独立制剂,所述疾病可为急性的或慢性的疾病。详细地说,该术语包括在相关疾病的治疗过程中在时间上十分接近地给予(任选重复)两种制剂,因为对患者而言这比在相同的治疗过程中单独给予两种制剂之一(任选重复)而缺乏另一种制剂更为有益。优选将两种制剂同时或相继给药,例如在15分钟到12小时间隔的范围内,优选在1到8小时间隔的范围内给药。
本发明还提供:
(1)一种药用制剂,该制剂含有与药学上可接受的辅佐剂、稀释剂或载体相混合的(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或者3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其药学上可接受的盐和如甲福明的双胍类药物(该制剂此后称为“联合制剂”);和
(2)一种包含以下组分的药剂盒
(a)一种药用制剂,该制剂含有与药学上可接受的辅佐剂、稀释剂或载体相混合的(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或者3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其药学上可接受的盐;和
(b)一种药用制剂,该制剂含有与药学上可接受的辅佐剂、稀释剂或载体相混合的双胍类药物,如甲福明;
其中组分(a)和(b)各自以适宜与另一种协同给药的形式提供。
本发明的另一方面提供一种制备如上定义的药剂盒的方法,该方法包括将如上定义的组分(a)与如上定义的组分(b)组合,从而使所述两种组分适宜协同给药。
将两种组分彼此“组合”,包括可将药剂盒的组分(a)和(b):
(i)作为单独的制剂(即彼此独立的)提供,所述制剂在联合疗法中彼此相继协同使用;或
(ii)作为“联合药物组”中的单独组分一起包装和提供,以供在联合疗法中彼此协同使用。
因此,本发明还提供包含以下组分的药剂盒:
(I)如上定义的组分(a)和(b)中的一种;和
(II)该组分与两种组分中另一种协同使用的说明书。
为了提供重复给药,此处所述药剂盒可包含有多个含(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或者3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其药学上可接受的盐的制剂,和/或多个含适宜质量/剂量的如甲福明的双胍类药物的制剂。如果存在一个以上制剂(含有任一种活性成分),此类制剂在(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或者3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其药学上可接受的盐或双胍类药物,如甲福明的剂量、化学组合物和/或物理形式方面,可以相同或不相同。
本发明明确地要求保护特定固定剂量的联合药物,其中将规定的任意剂量的试验化合物与规定的任意剂量的双胍类药物,如甲福明联合使用,包括按照前述限度范围所规定的剂量。
现在将通过实施例的方式详细描述本发明。此后使用的试验化合物意指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或者3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸。
现在将通过实施例的方式详细描述本发明。此后使用的试验化合物意指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或者3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸。
通过对遗传性肥胖症和糖尿病的动物(例如Wistar雄性老鼠、fa/faZucker大鼠或ob/ob小鼠)给予a)对照物、b)一种试验化合物、c)甲福明和d)试验化合物和甲福明的联合药物,然后测量血浆葡萄糖水平、类脂水平或胰岛素抗性综合症的其它指标,例如糖血症参数(禁食血浆葡萄糖(FPG)、胰岛素、胰岛素原、C-肽);脂质参数(甘油三酸酯、总胆固醇、LDL-胆固醇、HDL-胆固醇、总/HDL-胆固醇比率、LDL/HDL-胆固醇比率、Apo Al、Apo B、ApoB/Apo Al比率、游离的脂肪酸);血栓症/血管标记物(PAI-1、纤维蛋白原、尿白蛋白/肌氨酸酐比率),可证明本发明的优点。将每种化合物获得的结果分别与联合药物获得的结果进行统计学分析可显示出协同作用。
另外,将试验化合物加到单独用甲福明很难控制的2型糖尿病患者的治疗中,进行一个26周随机的、双盲、多通道、安慰剂对照研究,以评估试验化合物的功效。
比较三个剂量的试验化合物与安慰剂的效果。在安慰剂进行期间用甲福明疗法加上饮食/锻炼治疗很难控制的2型糖尿病患者中(即FPG为126-240mg/dL),对患者的血糖控制和不良脂血症的改善情况作出评价。所述研究包括筛选周期(≥2周)、甲福明滴定周期(≤周)、安慰剂加甲福明试行周期(4周,单盲,甲福明加安慰剂加饮食/锻炼)、治疗周期(26周,双盲)和治疗后周期(3周)。在开始筛选调查时,要求停用除甲福明单一疗法外的所有口服抗糖尿病药物。在甲福明滴定周期期间,考虑到禁食血浆葡萄糖水平和/或安全性/可耐受量,将患者滴定至最佳效果。可是为了符合继续研究的条件,患者必须至少每日达到2.0g甲福明。患者进入安慰剂平行周期;在安慰剂平行期间具有FPG≥126mg/dL和≤240mg/dL的患者符合进入治疗周期的条件。根据患者以前的治疗及其性别将其分组。对这些组中每名成员独立地随机化进行试验。在整个治疗周期内,强化劝告患者改变饮食。在连续调查时,要求将任何FPG≥270mg/dL的患者退出研究。在治疗周期结束时,符合条件的患者可进入长期公开标记的延长研究中。
符合研究的标准
如果患者满足以下标准,即可进入到研究中:
已经诊断患2型糖尿病(禁食葡萄糖≥126mg/dL)。如果患者也一直用单一的或多种口服药物治疗,则他们是符合条件的;但是在筛选调查时,要求终止所有抗糖尿病药的药物治疗。在安慰剂进行期间,要求患者具有≥126mg/dL和≤240mg/dL的禁食血浆葡萄糖水平。
筛选调查30到80岁的男性和女性。
女性患者必须是绝经后的(即没有月经的时期≥6个月)、外科手术不育的或使用激素避孕药或子宫内装置的患者。服用激素避孕药的女性患者也必须使用另外的控制生育的屏障方法.
在筛选和安慰剂进行时期,通过≥0.8ng/mL的禁食C-肽水平证明内源性胰岛素产生。
在安慰剂进行时,禁食的甘油三酯浓度必须在彼此的40%之内,在计算中使用较高值作为分母(低/高>0.6)。签字表示同意参加。
排除的标准
如果患者满足以下一个或多个标准,则从将其从研究中排除:
在筛选的6个月内,从前未使用药物,或长期用胰岛素或采用噻唑烷二酮(TZD;glitazone)治疗的糖尿病患者。用甲福明、磺酰脲、氯茴苯酸或α葡萄糖苷酶抑制剂治疗的患者是符合登记条件的;可是,在筛选调查时,必须停止他们的抗糖尿病药物治疗(磺酰胺或甲福明除外)。
在筛选和安慰剂进行周期期间的任何调查的时刻,禁食的甘油三酯>600mg/dL或LDL-C>250mg/dL的患者。
未控制的高血压的患者(平均收缩血压≥170mm Hg或平均舒张血压≥100mm Hg)。除非医学上指明,否则用噻嗪类利尿剂、α肾上腺素阻断剂或β肾上腺素阻断剂进行抗高血压治疗的患者在研究登记前应该服用恒定剂量的所述药物至少一个月,并且在整个研究中必须保持恒定剂量。
在筛选调查的1个月内,用fibrates或其它降脂药物治疗的患者。允许使用HMG-CoA还原酶抑制剂,条件是在筛选调查前至少3个月开始该治疗,并且在筛选调查前≥3个月该剂量一直没有改变。
筛选时体重指数(BMI)>40kg/m2。
在筛选调查的3个月内患活动性动脉疾病如不稳定性绞痛、心肌梗塞形成、瞬时局部缺血发作(TIA)、脑血管伤害(CVA)、冠状动脉旁路移植(CABG)手术或血管成形术的患者。
患纽约心脏学会级别(New York Heart Association Class)III或IV级心力衰竭的患者。
在筛选期间或安慰剂平行周期期间的任何时间点,患有由ALT或AST升高≥正常高限的1.5倍所定义的活动性肝疾病或肝功能不良的患者。
此前在服用曲格列酮、吡格列酮或罗西格列酮时,经历过肝酶升高(>正常高限的2.5倍)或肝功能不良的患者。
在筛选期间或安慰剂平行周期期间的任何时间点,患根据血清肌氨酸酐水平>1.4mg/dL定义的肾损伤的患者。
在筛选期间或安慰剂平行周期期间的任何时间点,患根据男性Hgb<11g/dL而女性Hgb<10g/dL定义的血红蛋白病或贫血病的患者。
在最近5年内具有恶性病史的患者,排除成功治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌。
怀孕或哺乳期。
患严重的或不稳定的医学或心理学疾病的患者,即按照研究人员的意见,在本试验中将危及患者的安全或成功参与的疾病。
根据身体检查筛选、实验室试验筛选或心电图筛选所确定的具有临床上显著异常的患者,即研究人员判断将妨碍安全完成该研究的患者。
在最近5年内具有滥用酒精或药物病史的患者。
以3个月的变化>3kg作为指标,在筛选前具有不稳定的体重的患者。
结果
所述试验化合物与甲福明的联合使用对血糖的控制作用,可通过与胰岛素+安慰剂相比HbAlc中基线的平均变化测定。
另外用以下参数比较在甲福明+试验化合物组与甲福明+安慰剂组中基线的平均变化:
血糖参数(禁食的血浆葡萄糖(FOG)、胰岛素、胰岛素原、C-肽);脂质参数(甘油三酯、总胆固醇、LDL-胆固醇、HDL-胆固醇、总/HDL-胆固醇比率、LDL/HDL-胆固醇比率、Apo Al、Apo B、ApoB/Apo Al比率、游离的脂肪酸);血栓形成/血管标记物(PAI-1、纤维蛋白原、尿白蛋白/肌氨酸酐比率)。
另外,评估以下内容:
对HbAkc(基线水平减少至少0.7%和1%的患者的比例);FPG(基线水平减少至少30mg/dL的患者的比例);和TG(基线水平减少至少20%和40%的患者的比例)的响应分析;
达到HbAlc(≤8%和≤7%);FPG(≤126mg/dL);和TG(≤200和≤150mg/dL)的靶向目标的患者的比例。
HOMA:胰岛素敏感性和β-细胞功能的基线变化百分率。
临床安全性和耐受性,通过身体检查、生命体征、体重、临床实验室试验(包括乳酸)的不良的体验和心电图进行评估。
以开放标记式使患者接受磺酰脲作为背景治疗。对每种背景治疗采用试验化合物的三个剂量:两个高剂量和一个开始剂量,在26周期间每天给药一次。在6个月试验期间如果最高剂量增加了任何安全性问题,则可利用第二高剂量继续进行。另外,使用安慰剂作为对照。
预期结果分析将证明以下一个或多个结论:
与基线和安慰剂相比,试验化合物与甲福明的联合使用能显著改善糖血症的控制;
与基线和与安慰剂相比,所述试验化合物与甲福明的联合使用能改善脂质;
在与甲福明的联合用药中,大多数患者对血糖和甘油三酯的控制产生响应;
在与甲福明的联合用药中,大多数患者将达到控制血糖和脂质的目的;
对于与甲福明联合使用的试验化合物,无论基线BMI、年龄、性别、种族或疾病的严重性如何都能有效地控制血糖和脂质;没有临床上相应的体重增加。
也预期上述结果的统计学分析将证明所述试验化合物与胰岛素的联合使用能对一种或多种所测量的生理学响应具有增效的作用。
Claims (15)
1.一种联合药物,该联合药物包括(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或者3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其药学上可接受的盐及其任一种的溶剂合物和双胍类药物。
2.权利要求1的联合药物,该联合药物包括(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或其药学上可接受的盐及任一种的溶剂合物和甲福明。
3.权利要求1的联合药物,该联合药物包括3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其药学上可接受的盐及任一种的溶剂合物和甲福明。
4.一种药物组合物,所述药物组合物包括(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或者3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其药学上可接受的盐及其任一种的溶剂合物,和甲福明以及药学上可接受的载体和/或稀释剂。
5.一种治疗或预防糖尿病的方法,该方法包括给予患者有效量的权利要求1所定义的联合药物。
6.一种治疗胰岛素抗性综合症的方法,该方法包括给予需要治疗的患者有效量的权利要求1所定义的联合药物。
7.一种药剂盒,该药剂盒包含:
(i)一个装有(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或者3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其药学上可接受的盐的容器;和
(ii)一个装有双胍类药物的容器
以及药用说明书,用于说明将所述其中一种丙酸和胰岛素连续、单独或同时给予患者的方法,对于患者此种给药方法是必须的或有利的。
8.一种药剂盒,该药剂盒包含:
(i)一种药用制剂,该制剂含有与药学上可接受的辅佐剂、稀释剂或载体相混合的(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或者3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其药学上可接受的盐;和
(ii)一种药用制剂,该制剂含有与药学上可接受的辅佐剂、稀释剂或载体相混合的双胍类药物;
其中所述丙酸和双胍类药物各自以适宜与另一种协同给药的形式提供。
9.一种联合制剂,该联合制剂包含:
(1)一种药用制剂,该制剂含有与药学上可接受的辅佐剂、稀释剂或载体相混合的(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或者3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其药学上可接受的盐和双胍类药物;和
(2)一种包含以下组分的药剂盒
(a)一种药用制剂,该制剂含有与药学上可接受的辅佐剂、稀释剂或载体相混合的(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或者3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其药学上可接受的盐;和
(b)一种药用制剂,该制剂含有与药学上可接受的辅佐剂、稀释剂或载体相混合的双胍类药物;
其中组分(a)和(b)各自以适宜与另一种协同给药的形式提供。
10.一种制备如上定义的联合制剂的方法,该方法包括将如上定义的组分(a)与如上定义的组分(b)组合,从而使所述两种组分适宜协同给药。
11.权利要求10的方法,其中药剂盒中(a)和(b)可:
(i)作为彼此独立的单独的制剂提供,所述制剂在联合疗法中彼此相继协同使用;或
(ii)作为“联合药物组”中的单独组分一起包装和提供,以供在联合疗法中彼此协同使用。
12.一种药剂盒,该药剂盒包含:
(I)如上定义的组分(a)和(b)中的一种;和
(II)该组分与两种组分中另一种协同使用的说明书。
13.权利要求7、8或12中任一项的药剂盒,为了提供重复给药,该药剂盒包含多个含(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或者3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其药学上可接受的盐的制剂,和/或多个含适宜质量/剂量的双胍类药物的制剂。
14.权利要求1、2或3中任一项的联合药物,或权利要求4的药用组合物,或权利要求5、6、10或11中任一项的方法,或权利要求7、8、12或13中任一项的药剂盒,或权利要求9的联合药剂,它们另外还包含一种或多种治疗2型糖尿病及其相关的并发症的其它现有的治疗药物。
15.权利要求1的联合药物,或权利要求5、6、10或11中任一项的方法,或权利要求7、8、12或13中任一项的药剂盒或权利要求9的联合制剂,其中所述双胍类药物为甲福明。
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