CN1531976A - 止血创伤敷料及其生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种止血创伤敷料，它使用一种由羧基氧化纤维素制成的纤维织物基底，所述织物基底含有第一表面和与所述第一表面相对的第二表面，所述织物基底具有用作止血剂所需要的柔韧性、强度和多孔性；并具有一种充分均匀分布在所述第一表面和第二表面之上和所述织物之中的多孔性聚合物基质，所述多孔性聚合物基质是由一种可生物相容、水可溶或水可膨胀的纤维素聚合物制成的，其中，在所述聚合物基质在分布于所述织物之上和其中之前，所述织物基底含有约3重量％或更多的水可溶的低聚糖。

Description

止血创伤敷料及其生产方法
本申请是2002年6月28日提出的美国专利申请序号10/186021、2002年11月26日提出的美国专利申请代理记录号ETH5010、2002年11月26日提出的美国专利申请代理记录号ETH5011、2002年11月26日提出的美国专利申请代理记录号ETH5012、2002年12月20日提出的美国专利申请代理记录号ETH5014的部分连续申请。
                            技术领域
本发明涉及含有一种织物基底和一种排列在所述基底之上和所述基底之中的多孔性、水可溶或水可膨胀的聚合物基质的止血创伤敷料，并涉及生产这类止血创伤敷料的方法。
                            技术背景
在外科手术过程中，控制流血对于使血液损失最小化、降低手术后的并发症和缩短外科手术在手术室的时间，都是非常重要和关键的。已经被氧化含有羧酸部分的纤维素(下文中称作羧基氧化纤维素(carbexylic-oxidizedcelluose))，由于其生物降解性和其杀菌性能和止血性能，很久以来就在各种外科手术过程中被用作局部止血创伤敷料，这些外科手术包括神经外科、腹部外科、心血管外科、胸外科、脑部和颈部外科、骨盆外科和皮肤和皮下组织手术。
目前使用的止血创伤敷料包括机织的或非机织的含有羧基氧化纤维素的织物。目前使用的氧化再生纤维素是含有活性羧酸基团且已经经过处理以提高纤维素的纤维均匀性的羧基氧化纤维素。这类商业可得的止血创伤敷料的实例包括：Surgicel可吸收性止血剂；Surgicel Nu-Knit可吸收性止血剂；和Surgicel纤丝可吸收性止血剂；它们都可从Johnson & Johnson WoundManagement Worldwide，a division of Ethicon，Inc.，Somerville，New Jersey，aJohnson & Johnson Company购得。含有羧基氧化纤维素的商用可吸收性止血剂的其它实例包括：由Becton Dickinson and Company，Morris Plains，New Jersey生产的Oxycel可吸收性纤维素外科敷料。上述提及的氧化纤维素止血剂是具有足以用来止血的多孔结构的针织织物。它们具有良好的抗拉强度和抗压强度，并且是柔韧性的，这样，在进行的特定手术过程中，医生就可有效地将所述止血剂放在合适的位置并可灵活操纵所述创伤敷料。
使用羧基氧化纤维素的创伤敷料，由于其酸性pH，已知可快速地使包括凝血酶或纤维蛋白原的酸敏感的止血蛋白在接触时发生变性。所以，使用这类羧基氧化纤维素作为酸敏感物种如凝血酶或纤维蛋白原、以及其它酸敏感生物制品和药用试剂的鼓体时，就会存在困难。
除了涉及常规羧基氧化纤维素与“酸敏感”物种如蛋白质、药品的可相容性问题，尽管体液的吸收性和这类目前可得的羧基氧化纤维素止血剂的止血作用对于遇到普通流血的应用是足以够用的，但是，它们对于以相对高的速度失去相对大量血液的严重流血的情形能否有效地实现并保持止血，还不得而知。对于下列这些情形，例如动脉刺穿、肝切除术、钝器肝外伤、钝器脾外伤、主动脉瘤、具有高抗凝血的病人或具有凝血病如血友病等的病人的流血，更高程度的止血是非常需要的。
在获得提高的止血性能的努力中，血液凝固剂如凝血酶、纤维蛋白和纤维蛋白原已经与用于这类试剂的其它载体或基底进行结合，包括凝胶基载体和一种胶原基质。已知含有中和的羧基氧化纤维素和蛋白质基止血剂如凝血酶、纤维蛋白原和纤维蛋白的止血创伤敷料。中和的羧基氧化纤维素是通过用一种弱有机酸的碱性盐的水溶液或醇溶液处理所述羧基氧化纤维素，通过在加入凝血酶之前中和在所述纤维素上的酸基团以提高所述羧基氧化纤维素pH值在5-8之间而制成的，使之变得与凝血酶是可相容的。尽管这类中和的纤维素可能是与凝血酶可相容的，但是它不再是能够杀菌的，这是因为所述羧基氧化纤维素失去了由其酸性提供的杀菌活性。
止血剂如凝血酶、纤维蛋白原或纤维蛋白，如果不能有效地化学或物理结合到所述基底上，则它们可能会在伤口处被血液所冲洗掉。未结合试剂可能会迁移到血液流中，而这是不希望有的。制备作为止血材料的高度氧化的纤维素三羧酸衍生物的方法包括用含碘化合物和氮氧化物连续处理的两步氧化反应，该方法已经公开在RU2146264和IN159322之中。如这些公开内容中所述，氧化纤维素材料的制备是通过采用原高碘酸盐或高碘酸进行初步氧化以得到高碘酸盐氧化的二醛纤维素，以形成用于形成羧基氧化纤维素的中间体。所述二醛纤维素中间体接着被NO2进一步氧化，以得到所述羧基氧化纤维素，它接着被用作止血、杀菌和伤口愈合试剂。
若是能够提供这样一种止血创伤敷料将会是有利的，此止血创伤敷料不仅能够提供相似于或更好于常规的含羧基氧化纤维素的止血创伤敷料的止血和杀菌性能，而且它与“酸敏感”物种是可相容的，但它在实现这些目的时不会存在止血剂迁移到血液流中的危险。
若是能够提供这样的止血创伤敷料，也将会是有利的，此止血创伤敷料对于严重流血情形能够提供并保持止血性能并且它们能够保持用作创伤敷料所需要的物理性能，包括为了放置和医生在体内或体表机动控制目的所必需的强度和弹性。若是能够提供这样的生产这类创伤敷料的方法，也将会是有利的，此止血创伤敷料能够有效和经济地生产这类创伤敷料，这样，所述创伤敷料就可以大规模地进行生产。
本发明提供了这样一类止血创伤敷料，它们能够提供等同于或更好于常规羧基氧化纤维素基的止血创伤敷料的止血和杀菌性能，和/域它们与“酸敏感”物种是可相容的，本发明还提供了用来生产这类创伤敷料的改进的方法。
                          发明概述
本发明的目的在于提供一种止血创伤敷料，含有一种织物基底，所述织物基底含有第一表面和与所述第一表面相对的第二表面，所述织物基底含有纤维并具有用作止血剂所需要的柔韧性、强度和多孔性，所述织物含有生物相容的羧基氧化纤维素；和一种充分均匀分布在所述第一表面和第二表面之上和所述织物基底之中的多孔性聚合物基质，所述多孔性聚合物基质含有一种可生物相容、水可溶或水可膨胀的纤维素聚合物，其中，在所述聚合物基质在分布于所述织物基底之上和其中之前，所述织物基底含有约3重量％或更多的水可溶的低聚糖；本发明目的还在于提供生产这类创伤敷料的方法。
                        附图简要说明
图1为一种对比创伤敷料横截面的扫描电子显微镜图像(X75)。
图2为一种对比创伤敷料第一表面的扫描电子显微镜图像(X75)。
图3为一种对比创伤敷料横截面的扫描电子显微镜图像(X75)。
图4为一种对比创伤敷料第一表面的扫描电子显微镜图像(X75)。
图5为一种对比创伤敷料第二相对表面的扫描电子显微镜图像(X75)。
图6为本发明创伤敷料的横截面的扫描电子显微镜图像(X75)。
图7为本发明创伤敷料的横截面的扫描电子显微镜图像(X150)。
图8为本发明创伤敷料的第一表面的扫描电子显微镜图像(X75)。
图9为本发明创伤敷料的第二相对表面的扫描电子显微镜图像(X75)。
图10为本发明创伤敷料的横截面的扫描电子显微镜图像(X75)。
图11为本发明创伤敷料的第一表面的扫描电子显微镜图像(X75)。
图12为本发明创伤敷料的第二相对表面的扫描电子显微镜图像(X75)。
图13为饱和织物从聚合物溶液向转移载体工具转移的顶视图。
图14为饱和织物从聚合物溶液向转移载体工具转移的前视图。
图l5为饱和织物从聚合物溶液向转移载体工具转移的前视图。
图16a为按照本发明方法制备的创伤敷料的第一表面的平面图。
图16b为按照本发明方法制备的创伤敷料的第二表面的平面图。
图16c为沿着按照本发明方法制备的创伤敷料的观察线16C-16C看到的放大局部侧视图。
图17a为按照对比方法制备的创伤敷料的第一表面的平面图。
图17b为按照对比方法制备的创伤敷料的第二表面的平面图。
图17c为沿着按照对比方法制备的创伤敷料的观察线17C-17C看到的放大局部侧视图。
图18a为按照对比方法制备的创伤敷料的第一表面的平面图。
图18b为按照对比方法制备的创伤敷料的第二表面的平面图。
图18c为沿着按照对比方法制备的创伤敷料的观察线18C-18C看到的放大局部侧视图。
图19a为一种对比创伤敷料的第一表面的平面图。
图19b为一种对比创伤敷料的第二表面的平面图。
图19c为沿着一种对比创伤敷料的观察线19C-19C看到的放大局部侧视图。
图20为本发明一种含创伤敷料的织物平面图。
图21为如图20所示本发明创伤敷料的分立元件的透视图。
                          发明详述
已经发现了某一些采用一种织物作为基底的止血创伤敷料，其中所述织物基底含有由一种生物相容的聚合物制成的纤维，含有第一表面、与第一表面相对的第二表面，并且它具有适合用作止血剂的性能如强度、柔韧性和多孔性。下面将对这类织物性能作更详细的说明。所述创伤敷料还含有一种多孔性聚合物基质，充分均匀地分散在第一表面和第二表面和织物基底之中。第一表面和第二表面两者都可用来与伤口接触。本发明所述止血创伤敷料，当施用于需要止血的伤口时，能够提供并保持有效止血。这里所述的有效止血，是指在有效时间内控制和/或减轻毛细管、静脉或小动脉流血的能力，它是得到止血领域技术人员认可的。有效止血的具体指标可由政府规定的标准等提供。
用于常规止血创伤敷料中的织物，如Surgicel可吸收性止血剂；SurgicelNu-Knit可吸收性止血剂；和Surgicel纤丝可吸收性止血剂；它们都可从Johnson & Johnson Wound Management Worldwide，a division of Ethicon，Inc.，Somerville，New Jersey，a Johnson & Johnson Company购得，以及Oxycel可吸收性纤维素外科创伤敷料可从Becton Dickinson and Company，Morris Plains，NewJersey购得，它们都可用于制备本发明的创伤敷料。在某些实施方式中，本发明的创伤敷料对于严重流血情形在提供和保持止血作用方面是有效的。这里所述严重流血是指包括那些以相对高的速度失去相对大量血液的流血情形。严重流血的实例包括但不限于此：由于动脉刺穿、肝切除术、钝器肝外伤、钝器脾外伤、主动脉瘤的流血、具有高抗凝血病人的流血，或具有凝血病如血友病的病人的流血。这类创伤敷料能够允许病人较目前看护跟踪如诊断或干涉血管内疗法更快地移动。
在本发明的某些实施方式中，所述创伤敷料还可包括一种止血剂，或其它生物或治疗化合物、部分或物种，包括如下详细说明的药品和药用试剂。所述试剂可以结合在所述聚合物基质之中，也可以结合到所述织物表面和/或所述织物之中。所述试剂可以通过化学或物理方法进行结合，只要它们能够有效地结合使得它们在与身体中的血液进行接触时不会从所述创伤敷料中迁移出去即可。所述止血剂可能部分或均匀地分散在所述织物和/或所述聚合物基质之中。在本发明的某些实施方式中，所述止血剂，或其它生物或治疗化合物、部分或物种，如药品和药用试剂，可能是“酸敏感”的，表示它们可能会因酸性pH而退化或变性，或者受到不利的影响，就象常规羧基氧化止血创伤敷料一样。
用于本发明的织物基底可以是机织的或非机织的，只要所述织物具有用于止血创伤敷料必需的物理性能即可。一种优选的机织织物具有一种密集的机织结构(knitled structure)，它能够为所述止血创伤敷料提供形状。这类织物公开在US4626253之中，其内容象在其全文中陈述的一样，据此按引用并入此处。
在本发明的优选实施方式中，所述可吸收性止血织物是由有光人造丝构成的经编织物(warp knitted tricot fabrics)，它随后氧化为含有羧基或醛部分，其含量足以能够为所述织物提供生物可降解性和杀菌活性。所述织物其特征在于具有至少约0.5mm的单层厚度、至少约0.03g/cm2的密度、低于约150cm3/秒/cm2的孔隙率、和至少约3倍于织物干燥重量的液体吸收能力和至少约0.1g水/cm2织物。
所述针织织物具有良好的体积容量但重量适当，它们是柔软且可悬垂的，它们可很好地与它们被施用到的表面的外形保持一致。所述织物可以被切割为合适的尺寸和形状，而不会擦伤切割边。氧化之后的织物强度足以用作外科止血剂。
用于本发明的优选止血织物包括氧化纤维素，它们最大特点在于如上所述它们所具有的厚度、容量、孔隙率和液体吸收能力的物理性能。具有这些性能的合适织物可以通过以12的针织质量在一种32-隔距机(gauge machine)上针织60支、18-丝有光人造丝而制成。一种合适的经编针织物构造是前杆(front-bar)1-0，10-11；后杆(back bar)2-3，1-0。施加到所述前杆上的延伸针床横移运动(extended shog movement)产生188英寸的提升辊(runner)，相对于所述后导向杆为70英寸提升辊，从而提高了所述织物的容量和密度。在此特定结构中的前杆与后杆提升辊之比为1∶2.7。
按如上所述制得的优选织物的典型物理和止血性能如表1所示。
表1
性能
厚度(mm)；                          0.645
密度(g/cm2)；                      0.052
孔隙率(cm3/秒/cm2)；              62.8
抗拉强度(1)(md/cd)Kg；                  1.9/4.5
延伸率(2)(％)；                         23/49
吸收性(3)
(g/g织物)；                              3.88
(g/cm2织物)；                           0.20
止血性(4)(mir)
1层：                                    5.7±1.0
2层：                                    5.6±1.8
(1)以2英寸/分钟延伸测定的抗拉强度md/cd＝机器方向/横向
(2)延伸率，机器方向/横向
(3)吸收性是基于被织物吸收的水重量
(4)止血性评价是在切开的猪脾伤口上进行，停止流血的时间
用于本发明中的经编织物，可由约40-80总支的有光人造丝纱线制成。每个纱线可以含有10-25根单独的细丝，尽管每个单独细丝优选是少于5支，以避免延长的吸收时间。高的容量和织物密度可以通过以28隔距(gauge)或更细，更好优选是以32隔距，采用约10或12(40-48行列(course)/英寸)的织物质量，进行编织而得到。一种至少6针距(needle space)优选8-12针距的更长导向杆针床横移运动，还可提高织物的厚度和密度。
其它能够产生等同物理性能的经编织物构造，当然也可用于本发明的改进的止血织物和创伤敷料的制造之中，这类构造对于本领域技术人员来说是清楚明了的。
可用于制备本发明创伤敷料中所述织物基底的聚合物包括但不限于胶原质、海藻酸钙、甲壳质、聚酯、聚丙烯、多糖、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚胺、聚亚胺、聚酰胺、聚酯、聚醚、多聚核苷酸、聚核酸、多肽、蛋白质、聚(烯基氧化物)、聚烯烃、聚硫酯、聚硫醚、聚乙烯、含有脂类的聚合物，及其混合物。优选的纤维包括氧化再生多糖，特别是氧化再生纤维素。
优选地，氧化多糖被用来制备本发明的创伤敷料。更优选地，氧化纤维素被用来制备用于本发明创伤敷料中的织物。所述纤维素既可以是羧基氧化纤维素，也可以是醛氧化纤维素，每个都是按本文进行定义和说明的。进一步优选地，氧化再生纤维素是用来制备用于本发明创伤敷料中的织物基底。优选再生纤维素是因为再生纤维素相对于不能再生的纤维素具有更高程度的均匀性。再生纤维素和如何制备再生氧化纤维素的详细说明在US3364200和US5180398之中已经有所陈述，其每篇全文内容引入作为参考。同样地，有关再生氧化纤维素和其制备方法的教导都是在止血创伤敷料领域的技术人员掌握的知识中。
本发明的某些创伤敷料使用已经被氧化以含有足以为所述织物提供生物可降解性和杀菌活性的羧酸部分的织物基底。美国专利U.S.3364200公开了采用一种存在于一种在氟里昂介质中的如四氧化二氮的氧化剂制备羧基氧化纤维素的方法。US5180398公开了采用存在于一种全氟代烃溶剂中的如二氧化氮的氧化剂制备羧基氧化纤维素的方法。在被任一方法氧化之后，所述织物用一种如四氯化碳的溶剂进行彻底洗涤，接着用50％异丙醇(IPA)的水溶液洗涤，最后用99％IPA进行洗涤。在氧化之前，所述织物按照适合用作止血剂所想要的机织或非机织结构进行编制。已经发现按照本发明使用这类织物的某些创伤敷料对于严重流血情形能够提供并保持止血作用。
对于所述织物基底含有羧基氧化纤维素的情形，已经发现，所述织物优选在用聚合物溶液饱和冻干之前要进行修整，以实现所述聚合物溶液在所述织物基底之上和之中的均匀分布。所述织物的修整可通过于环境条件下在室温将所述织物贮存至少6个月而实现，或者所述织物的修整可以加快进行。优选地，所述织物是暴露于约4至约90℃的条件下，相对湿度为约5至约90％，持续时间约1小时至48个月。更优选地，所述织物是暴露于约4至约60℃的条件下，相对湿度为约30至约90％，持续时间约72小时至48个月。更进一步优选地，所述织物是暴露于约18至约50℃的条件下，相对湿度为约60至约80％，持续时间约72小时至366小时。最优选地，所述织物是在约50℃的温度、相对湿度为约70％的条件下进行修整，持续时间约168小时。所述织物可以水平地放置在一个修整环境中，并注意在所述织物基底之间保留间隔，以允许合适的修整。所述织物还可以垂直进行悬挂以进行修整。
作为所述羧基氧化纤维素织物基底修整的结果，所述织物基底将含有至少约3重量％的水可溶性分子，优选约3至约30重量％，更优选约8至约20重量％，更加优选约9至约12重量％，最优选约10重量％。一般地，所述水可溶分子为含有大约5或更少糖化物环的酸取代的低聚糖。已经发现在当所述水可溶分子含量达到所述织物基底重量的约8％、优选约10％时，含有这类羧基氧化纤维素织物基底的所述创伤敷料的止血功效，包括起初已经实现止血的伤口发生重新流血的情况下其止血功效将会得到改善。
用于本发明中的织物基底还将含有约3至约20重量％水，优选约7至约13重量％，更加优选约9至约12重量％水。
也可采用其它方法达到所述羧基氧化纤维素织物基底中相似水平的水分和水可溶分子。例如，采用已知技术，如γ或电子束照射对所述织物的消毒，可以提供含量的水和/或水可溶性分子。此外，水溶性分子如低聚糖可以在所述多孔性聚合物基质在所述织物之上和之中分布之前加入到所述织物中。由于已经具有了这些说明的好处，本领域技术人员就可以容易地确定其它可用来为这类织物提供水分和/或水可溶分子的方法。
可与酸敏感物种相容的本发明创伤敷料含有由一种生物可相容的醛氧化多糖制成的织物基底。在这类创伤敷料中，所述多糖优选含有足以给予所述改进多糖生物可降解性有效数量的醛部分，这意味着所述多糖可被身体降解为能够被身体再吸收的成分，或者可容易地被身体传递的成分。更具体地说，所述生物降解的成分，在当它们被身体吸收时不会引发长期慢性外部身体反应，这样在植入位置就不会残余有这种成分的长久痕量或残余物。
用于本发明中的醛氧化多糖可以包括但不限于此：纤维素、纤维素衍生物如烷基纤维素，例如甲基纤维素、羟烷基纤维素、烷基羟烷基纤维素、硫酸纤维素、羧甲基纤维素的盐、羧甲基纤维素和羧乙基纤维素、甲壳质、羧甲基甲壳质、糖醛酸、糖醛酸盐、海藻酸盐、海藻酸、海藻酸丙二醇酯、糖原、葡聚糖、硫酸葡聚糖、凝胶多糖、果胶、出芽短梗孢糖(pullulan)、黄原胶、软骨素、硫酸软骨素、羧甲基葡聚糖、羧甲基壳聚糖、肝素、硫酸肝素、类肝素、硫酸类肝素、硫酸皮肤素、硫酸角蛋白、角叉菜聚糖、壳聚糖、淀粉、直链淀粉、支链淀粉、聚-N-葡糖胺、多聚甘露糖醛酸、多聚葡糖醛酸、聚古罗糖醛酸(polyguluronic acid)及上述物质的衍生物，它们每个都被氧化为含有抗菌有效量的醛部分。
在使用醛氧化多糖的优选实施方式中，所述多糖按本文所述进行氧化，以保证所述醛氧化多糖是生物可降解的。这类生物可降解的醛氧化多糖，可由下述的结构式I表示：
其中x和y表示摩尔百分数，x+y等于100％，x为约95至约5，y为约5至约95；R可以为CH2OR3、COOR4、磺酸、或膦酸；R3和R4可以为H、烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，R1和R2可以为H、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、磺酰基或磷酰基。
在本发明的某些实施方式中，所述生物可相容的、生物可降解止血创伤敷料含有一种由生物可相容的、生物可降解的醛氧化再生纤维素制成的织物基底。具体地说，优选的醛氧化再生纤维素是一种含有结构式II的重复单元的物质：
Figure A0315268600132
其中x和y表示摩尔百分数，x+y等于100％，x为约95至5，y为约5至95；R为CH2OH，R1和R2为H。
在本发明优选实施方式中，如纤维素的所述醛氧化再生多糖除了醛部分之外基本不含功能性或活性的部分。至少基本不含是表示所述多糖含有这类功能性或活性的部分的数量不足以改变所述醛氧化多糖的性能，或者，不足以提供含有所述多糖的织物具有的pH值低于约4.5优选低于约5，或者大于约9优选约9.5。这类部分包括，但不限于此，主要存在于由羧基氧化纤维素制成的创伤敷料中的羧酸部分。过量的羧酸部分将会降低所述织物和创伤敷料的pH，从而使得它们不能用来与那些可被低pH所降解或变性的酸敏感物种如凝血酶进行相容。主要排除在外的其它部分包括但不限于磺酰基或磷酰基部分。
如上所述，本发明的创伤敷料含有一种均匀分布在所述织物基底的第一和第二表面和其中的多孔性聚合物基质。用来制备本发明所述创伤敷料中的所述多孔性聚合物基质的聚合物，是一种生物可相容的、水可溶的、或水膨胀的聚合物。所述水可溶的或水可膨胀的聚合物，当它在与此进行接触时，它能够快速地吸收血液或其它体液，并形成一种胶粘或胶结的凝胶粘附在组织之上。所述液体吸收聚合物，当其处于干燥或浓缩状态时，通过一种水合作用与体液发生作用。当其施用于流血位置时，所述聚合物就会经由所述水合作用与血液中的水分进行作用。所述水合作用力能够提供一种附着作用，它能够帮助所述止血剂粘附到所述流血位置。所述粘附将会在所述止血剂与所述流血位置形成一个密封层，从而使血液停止流动。
用来制造所述基质的优选聚合物包括多糖。这类多糖包括但不限于此：纤维素、烷基纤维素例如甲基纤维素、烷基羟烷基纤维素、羟烷基纤维素、硫酸纤维素、羧甲基纤维素的盐、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、甲壳质、羧甲基甲壳质、糖醛酸、糖醛酸盐、海藻酸盐、海藻酸、海藻酸丙二醇酯、糖原、葡聚糖、硫酸葡聚糖、凝胶多糖、果胶、出芽短梗孢糖、黄原胶、软骨素、硫酸软骨素、羧甲基葡聚糖、羧甲基壳聚糖、壳聚糖、肝素、硫酸肝素、类肝素、硫酸类肝素、硫酸皮肤素、硫酸角蛋白、角叉菜聚糖、壳聚糖、淀粉、直链淀粉、支链淀粉、聚-N-葡糖胺、多聚甘露糖醛酸、多聚葡糖醛酸、聚古罗糖醛酸及上述物质的衍生物。在施用中，本发明所述复合止血剂能够保持非常好的柔韧性，能够与流血位置保持一致，并保留有良好的抗拉强度和抗压强度，能够经受加工处理。所述止血剂可以被切割成不同尺寸和形状，以满足外科手术的需要。它可被卷成或折叠成不规则解剖面。能够在严重流血情形提供并保持止血作用的优选实施方式中的所述织物是一种编织的羧基氧化再生纤维素，如用来制造Surgicel Nu-Knit可吸收性止血剂的织物，可从Ethicon，Inc.，Somerville，New Jersey购得。
如上所述，在本发明的某些实施方式中，那些对于常规的含羧基氧化纤维素创伤敷料的低pH敏感的生物制品、药品、止血剂、药用试剂、或它们的组合物，也可并入到本发明的创伤敷料之中，而且在并入到所述创伤敷料之前不需要调节pH。为了制造这类止血创伤敷料，可以将药品或试剂溶解在一种合适的溶剂中。所述织物接着可用所述药品溶液进行涂敷，并除去所述溶剂。优选的生物制品、药品和试剂包括镇痛药、抗感染药物、抗生素、防粘剂、前凝血剂、和伤口愈合生长因子。
可用于本发明创伤敷料中的止血剂，包括但不限于前凝血酶、蛋白质和缩氨酸，它们可以是天然存在的、重组的、或合成的，而且它们可选自下述物质：凝血酶原、凝血酶、纤维蛋白原、纤维蛋白、粘连蛋白、肝素酶、X/Xa因子、VII/VIIa因子、IX/IXa因子、XI/XIa因子、XII/XIIa因子、组织因子、类凝血酶、安克洛酶、ecarin、van Willebrand因子、胶原、弹性蛋白、白蛋白、明胶、血小板表面糖蛋白、血管加压素和血管加压素类似物、肾上腺素、选择蛋白、前凝血剂毒物、纤维蛋白溶解原活化抑制剂、血小板活化剂、具有止血活性的合成缩氨酸、上述物质的衍生物和它们的任意组合物。用于本发明中的优选止血试剂为凝血酶、纤维蛋白原和纤维蛋白。
蛋白质基止血试剂，如凝血酶、纤维蛋白或纤维蛋白原，如果它们结合到所述创伤敷料上，则它们可以提高醛氧化再生纤维素创伤敷料的止血性能，并可降低由自由止血试剂迁移到血流中而引起的形成血栓的危险。止血试剂可采用化学或物理方法与所述创伤敷料结合。在一种实例中，这些试剂可能会与来自所述多糖悬挂的醛基以共价形式进行共轭结合，从而化学地把所述试剂结合到所述创伤敷料之上。优选地，所述止血试剂是通过并入到分布在所述醛氧化多糖织物之上和其中并通过冻干被固定即结合的所述聚合物基质中而以物理方法结合到所述创伤敷料之上。
本发明的这类止血创伤敷料含有的止血试剂包括但不限于凝血酶、纤维蛋白原或纤维蛋白，其数量足以对于严重流血情形能够提供快速止血并保持有效的止血作用。如果所述创伤敷料中止血试剂的浓度过低，则所述止血试剂在与血液或血浆接触时就不能为促进快速凝块形成提供有效的促凝血(proagulant)活性。所述创伤敷料中凝血酶的优选浓度范围为约0.001-约1重量％。所述创伤敷料中凝血酶的更优选浓度范围为约0.01-约0.1重量％。所述创伤敷料中纤维蛋白原的优选浓度范围为约0.1-约50重量％。所述创伤敷料中纤维蛋白原的更优选浓度范围为约2.5-约10重量％。所述创伤敷料中纤维蛋白的优选浓度范围为约0.1-约50重量％。所述创伤敷料中纤维蛋白的更优选浓度范围为约2.5-约10重量％。
在某些实施方式中，用于本发明创伤敷料中的织物可能含有与一种止血试剂共价共轭接合带有一种醛活性的部分。在这类实施方式中，醛氧化再生多糖的醛部分可以容易地与存在于凝血酶、纤维蛋白原或纤维蛋白的氨基酸侧链或N-端基残基上氨基进行反应，从而形成一种由所述止血试剂与所述醛氧化再生多糖通过一种可逆亚胺键共价连接的共轭物。所述亚胺键合的醛氧化再生多糖/止血试剂共轭物，接着可进一步与一种还原剂如硼氢化钠或氰代硼氢化钠进行反应，以形成一种不可逆的仲胺键。在本发明的这类实施方式中，所述止血试剂至少分布在所述织物的表面之上，优选地至少部分地分散在所述织物结构之中，可逆地或不可逆地结合到所述氧化醛多糖之上。
在碳水化合物中的2，3-相邻羟基与高碘酸(或其碱金属盐)的氧化反应形成二醛或二醛衍生物。这些醛部分(-RCH(O))接着可以容易地与一种存在于蛋白质的氨基酸侧链或N-端基残基上的伯胺部分(-NH2)进行反应，从而导致一种反应产物、蛋白质和碳水化合物共轭物的平衡物，它是通过相对不稳定和可逆亚胺部分(-N＝CHR)共价连接而成的。为了使生物分子与所述基底表面之间的连接稳定化，所述亚胺部分的随后还原烷基化作用采用还原剂(即稳定剂)如硼氢化钠、氰代硼氢化钠、和胺基硼烷进行，以形成仲胺(-NH-CH2-R)。与所述醛氧化再生纤维素创伤敷料共轭的这类止血试剂的性能，可以通过在共轭过程中选择用来形成复合止血剂的条件，进行控制以适合想要的应用。
在本发明的这类实施方式中，所述止血试剂如凝血酶、纤维蛋白原或纤维蛋白充分均匀地分散在所述创伤敷料织物之中。对于这类情形，醛氧化再生纤维素织物可以浸没在凝血酶、纤维蛋白原或纤维蛋白的溶液中，以实现在整个创伤敷料中的均匀分布。
在本发明的某些实施方式中，醛氧化再生纤维素织物的凝血酶共轭物还可进一步与还原剂如硼氢化钠或氰代硼氢化钠反应，以形成一种仲胺连接。所述醛氧化再生纤维素织物可用所需量的凝血酶水溶液进行浸泡，接着在冻干之前，与在磷酸盐缓冲液(pH＝8)重组的硼氢化钠或氰代硼氢化钠的水溶液进行反应。
由于仲胺连接的性质所述醛氧化再生纤维素-凝血酶共轭物的还原形式是更为稳定的。这种实施方式的止血创伤敷料具有改进的止血性能和提高的稳定性，它们可以提供快速止血而不会引起凝血酶迁移到血流从和发生严重的血栓。
在本发明优选实施方式中，所述止血试剂如凝血酶、纤维蛋白原或纤维蛋白是在一种非酸性的、水可溶的或水可膨胀聚合物的水溶液中形成的，如上所述，包括但不限于此：甲基纤维素、羟烷基纤维素、水可溶性壳聚糖、羧甲基羧酸乙基纤维素的盐、甲壳质、糖醛酸盐、海藻酸盐、海藻酸丙二醇酯、糖原、葡聚糖、角叉菜聚糖、壳聚糖、淀粉、直链淀粉、聚-N-葡糖胺、和它们的醛氧化衍生物。所述醛氧化再生纤维素织物可以用所需数量的止血试剂的水溶液进行浸泡并采用已知能够保留治疗活性的方法进行快速冻干。当采用这种方式进行构造时，止血试剂将会在冻干过程中充分均匀地分散在所形成的聚合物基质之中。
本领域的技术人员在这些说明的帮助下，将可以选择合适的止血试剂、水可溶性或水可膨胀的聚合物及其溶剂，和所述聚合物和止血试剂的用量，这取决于特定创伤敷料所需要的特定环境和性能。
一种制备所述多孔性聚合物基质的方法，是使所述织物基底与合适数量的聚合物溶液进行接触，使得溶解的聚合物排列在所述表面上并充分均匀地排列在所述织物之中，急速冷冻所述聚合物和织物，接着在真空下从所述冻结的结构中除去所述溶剂，即通过冻干方法。在制备这种新颖多孔性结构方法中所涉及的步骤，包括：在一种用于溶解所述聚合物的合适溶剂中溶解将要被冻干的合适聚合物以制备一种均匀的聚合物溶液。所述织物接着与所述聚合物溶液进行接触，使得它被所述聚合物溶液所饱和。引入在所述织物的密集结构中的所述织物基底和聚合物溶液，接着进行冷冻和真空干燥循环。所述冷冻/干燥步骤阶段通过升华除去所述溶剂，留下一种排列在所述织物之上和之中的多孔性聚合物基质结构。通过这种优选的冻干方法就可以得到所述含有一种包括所述水可溶性或水可膨胀聚合物并具有微孔性和/或毫微孔性结构的织物基底的创伤敷料。为了在所述止血剂中形成更大基质表面，所述冻干条件对于所述新颖多孔性结构是非常重要的，在当所述创伤敷料施用到需要止血的伤口时，体液就会与其发生作用。
在所述冻干方法中，有多个参数和步骤对于制备具有适用于止血创伤敷料的机械性能的创伤敷料是非常重要的。这种微孔性结构的特征，可以在冻干过程中通过选择用来形成所述复合止血剂的合适条件来进行调节以使其适合所希望的施用。这类在所述冻干过程中形成的微孔性形态，是这些因素的函数，如溶液热力学、冷冻速率、冷冻温度、和溶液浓度。为了使本发明所述多孔性基质的表面积最大化，一种优选方法是在低于0℃，优选是在约-50℃下快速冷冻所述织物/聚合物构造，并在高真空下除去所述溶剂。经此所制备得到的多孔性基质可为所述止血创伤敷料提供很大的液体吸收能力。当所述止血创伤敷料与体液进行接触时，表面积非常大的聚合物就会立即与所述体液进行接触。所述止血剂的水合作用力和随后的一种胶粘的凝胶层的形成有助于在所述止血剂和所述流血位置之间形成一种粘附作用。所述聚合物基质的微孔性结构还可允许血液在水合作用发生之前快速地流过所述织物表面，从而提供提高数量的聚合物与所述体液体进行接触。在与血液接触时在氧化纤维素上形成的凝胶薄片，将会增进所述水可溶凝胶层的密封性能，这对于自中等至严重流血范围内情形的快速止血是至关重要的。
所述织物基底含有有效数量的聚合物基质，足以提供并保持有效的止血作用，优选地是对于严重流血情形也能提供并保持有效的止血作用。如果聚合物与织物的比值过低，则所述聚合物就不能为物理阻挡流血提供有效的密封，从而会降低其止血性能。如果所述比值过高，则所述复合止血创伤敷料将会由于太硬或太脆而不能与外科施用中的伤口组织保持一致，从而会不利地影响由于医生在创伤敷料的放置和操纵时操作控制所需要的机械性能。这种过大的比值还将会抑制血液快速地流过所述织物表面，不利于在所述氧化纤维素上形成对于增强密封性能至关重要的凝胶层。聚合物与织物的优选重量比为约1∶99至约15∶85。聚合物与织物的更优选重量比为约3∶97至约10∶90。
本发明所述创伤敷料可在由扫描电子显微镜得到的图像中得到最好的解释。样品是采用剃刀通过切割1cm2的创伤敷料切片制备的。制备第一表面和相对第二表面、和横截面的显微照片，并采用碳漆安装在碳棒上。所述样品进行金溅射，并采用扫描电子显微镜(SEM)在4KV下于高真空中进行检查。
图1为未涂敷的羧基氧化再生纤维素纤维12被组织为纤维束14并被针织为按照本发明上述讨论的优选实施方式的织物10的横截面示意图(75X)。这类织物的一种商业实例是Surgicel Nu-Knit可吸收性止血创伤敷料。
图2为图1所示织物的第一表面的示意图。单个的纤维12示于纤维束之中。
图3为具有第一表面22和相对表面24且已经涂敷羧甲基纤维素钠(Na-CMC)溶液并接着按照实施例6进行空气干燥的织物20的横截面示意图。还给出了单个纤维23。
图4为织物20的表面22的示意图。由其中可以观察到，在空气干燥过程中，聚合物26凝聚并粘附到纤维23上，在许多情形中，粘附纤维23从一个到另一个，从而在所述止血织物中形成大的孔隙28，体液可以从所述孔隙中流过。分散在织物20之上和其中的聚合物26不是处于一种多孔性基质状态，所以对于严重流血情形不能提供止血作用，如本文以上所述，至少部分地是由于缺乏足够的如表面积的孔隙率不能为对于严重流血情形提供并保持止血作用而提供有效的聚合物/体液相互作用。
图5为织物20的相对表面24的示意图。如图所示，与图4所示表面22相比，相对表面24含有更大浓度的Na-CMC涂敷物质，遮蔽了大部分纤维23，尽管所述针织图案还能够看得出。在图3中也可以看到所述涂层已经厚到足以跨过所有纤维并形成其自己的完整层27。该层看起来是脆的，因为观察到在涂层中存在裂缝29。该层厚度在某些切片中薄至约3微米到在其它切片中约30-65微米的之内变化。
在比较织物20的表面22和相对表面24的表面形态时，可以清楚地看出表面22含有明显低的Na-CMC。所述涂层在所述纤维上明显薄于在所述相对表面上的涂层。尽管观察到一些Na-CMC跨过部分纤维，但是，所述涂层是不完全的或者存在孔洞。所述涂层厚度在存在的地方也不会超过约2微米。
从图3-5可以清楚地看出，由空气干燥方法制备得到的织物不含有均匀分散在其表面和其之中的多孔性聚合物基质。所以如本文所示，那些织物对于严重流血情形不能提供并保持止血作用。此外，这类织物是脆且更的，不能与伤口位置很好地保持一致，它们不能被医生进行操作控制而且通常不适合用作严重流血情形的创伤敷料。
按照本发明的止血织物如图6-9所示。由图6和7所示，一种多孔性聚合物基质更充分均匀地分布在表面32之上和整个织物30之中。聚合物36形成一种与针织纤维33结合为一体的多孔性基质。所述多孔性聚合物基质表现出明显的液体吸收性能，像海绵的毛细管作用一样。
如图8和9所示，放置在相对表面上的所述基质含有无数的孔隙，其直径范围在约2微米直到大至约35微米或更大。图8给出了织物30的表面32。如上所述，聚合物36是以一种多孔性基质的形式存在于纤维33的附近，从而提供充足的聚合物表面积，体液在与其接触时可以与它们发生相互作用。如图9所示的相对表面34也含有在纤维33附近以一种多孔性基质形式存在的聚合物36。
由图6-9可以清楚地看出，本发明的织物和创伤敷料含有一种分散在所述表面且充分均匀分散在所述织物之中的多孔性聚合物基质。由于所述基质的多孔性质，体液可以允许流入到所述基质之中，在该处聚合物的充足表面积上的聚合物可与所述体液进行相互作用。这将会导致更快和更高程度的止血，特别是对于以大量和高速进行的流血情形。
由图3-5可以清楚地看出，对比织物和创伤敷料不含一种多孔性聚合物基质，既没有在创伤敷料表面，也没有分散在织物之中。其结果是，用来与体液进行相互作用的聚合物数量显著减少。此外，由于在空气干燥过程中凝聚聚合物层的形成，体液不能允许自由地流入到它们可以与创伤敷料相互作用并进行结合的创伤敷料之处。这两个方面的特性导致低的止血作用，所以这种构造的创伤敷料对于严重流血情形不能够提供并保持止血作用。而且已经发现这类织物是脆且硬的，这样，医生在伤口位置范围之内的放置和与伤口位置的一致性是不可接受的。
如图6和7所示，放置在各个表面上的聚合物基质含有无数孔隙，其直径范围在约10微米直到大至约400微米或更大。图6给出了织物30的表面32。如上所述，聚合物36是以一种多孔性基质的形式存在于纤维33的附近，从而提供充足的聚合物表面积，体液在与其接触时可以与它们发生相互作用。如图7所示的表面34也含有在纤维33附近以一种多孔性基质形式存在的聚合物36，从而形成一种与所述纤维一致的海绵状聚合物基质结构。
由图6和7可以清楚地看出，本发明的织物和创伤敷料含有一种分散在所述表面且充分均匀分散在所述织物之中的多孔性聚合物基质。由于所述基质的多孔性质，体液可以允许流入到所述基质之中，在该处聚合物的充足表面积可与所述体液进行相互作用。这将会导致更快和更高程度的止血。
由本发明氧化醛再生纤维素制成的止血创伤敷料如图10-12所示。
如图10所示，一种多孔性聚合物基质充分均匀地分布在表面42之上和整个织物40之中。聚合物46形成一种与针织纤维43结合为一体的多孔性基质。所述多孔性聚合物基质表现出明显的液体吸收性能，像海绵的毛细管作用一样。
如图11和12所示，放置在相对表面上的所述基质含有无数的孔隙，其直径范围在约10微米直到大至约400微米或更大。图11给出了织物40的表面42。如上所述，聚合物46是以一种多孔性基质的形式存在于纤维43的附近，从而提供充足的聚合物表面积，体液在与其接触时可以与它们发生相互作用。如图12所示的相对表面44也含有在纤维43附近以一种多孔性基质形式存在的聚合物46，从而形成一种与所述纤维一致的海绵状聚合物基质结构。
由图10-12可以清楚地看出，本发明的织物和创伤敷料含有一种分散在所述表面且充分均匀分散在所述织物之中的多孔性聚合物基质。由于所述基质的多孔性质，体液可以允许流入到所述基质之中，在该处聚合物的充足表面积可与所述体液进行相互作用。这将会导致更快和更高程度的止血。
如上所述，为了保持所述聚合物基质的多孔性结构和其均匀性，非常重要的是保持在创伤敷料制备过程中聚合物与织物的优选重量比值和聚合物溶液在所述织物基底表面和其之中的均匀分布以避免所述创伤敷料之上和之中出现缺陷。这在实验室环境中是容易实现的，因为所述织物基底与聚合物溶液在实验室结晶盘中的接触，所述织物基底物质在聚合物溶液中的饱和以及随后的织物和溶液在所述盘中的冻干都是在冻干装置中进行的，在该处准确数量的水可溶和水可膨胀聚合物可用来制备所述溶液。所述饱和织物或所述盘不需要转移到所述冻干装置。其结果是，实现了聚合物在织物上的均匀分散。但是，在工业生产环境中，由于其很大的规模，这类方法就不再是切实可行的了。在所述织物与所述溶液的接触和被饱和过程中，要采用一个很大的容器如托盘或盆来盛放所述织物和聚合物溶液，这是在所述冻干装置外部进行的。所述饱和织物接着必须要转移到用来进行进一步加工的冻干装置中。
如上所述，一些问题与大规模生产本发明的创伤敷料相关连，其中的创伤敷料应具有适合用作止血创伤敷料的机械和止血性能。例如，如果试图将具有聚合物溶液和放置在其中的饱和织物的容器转移到所述冻干装置中时，在所述容器转移到所述冻干装置的过程中，由于所述溶液相对于所述织物的运动例如移动或“晃动”难以保持所述托盘中所述织物之上聚合物溶液处于恒定水平。在某些情形下，在所述容器移动过程中，所述织物表面甚至可能会暴露出来，而且在所述容器中的移动聚合物溶液的扰动，可能会导致聚合物在所述织物表面和其之中的分散变差，特别是对于聚合物在所述表面上的分散。这反过来对所述创伤敷料的止血性能效果是有害的。
为了保持在冻干步骤之前所述织物表面上的溶液水平，以确保所述织物仍保持浸没在所述聚合物溶液中，以实现在所述织物和其之中的均匀分散，必须在所述容器内放入过量的聚合物溶液。但是，这种方法已经证明是不成功的，这是因为过量的聚合物溶液可能会导致不希望的聚合物/织物重量比，从而会引起所述创伤敷料和所述止血创伤敷料的聚合物基质的微孔结构的失去柔韧性。
为了解决这个问题，本发明的方法使用一种转移支撑元件，例如一种转移薄板或载体，以便将所述饱和织物从用来用聚合物溶液饱和所述织物的容器中转移到所述冻干装置中。但是，为了保持在冻干步骤之后所述多孔性聚合物基质在所述织物基底之上和之中的均匀分散，必须要充分注意，使得在转移到所述冻干装置的过程中，相对于所述织物的聚合物溶液的均匀分散的扰动最小化，和所述织物基底的变形如伸长或撕裂最小。此外，在转移所述织物到所述支撑元件时，要充分避免在所述织物基底与所述转移支撑元件之间气泡或空隙的形成，这样就不会在所述创伤敷料中形成不可接受数目的缺陷。
按照本发明，为所述饱和织物基底转移到所述转移支撑元件上并转移所述饱和织物基底和支撑元件到一个冻干装置上提供了一种方法。如图13-15所示，其中相同的编号是用来标识相同的特征，聚合物溶液62是放置在容器60中。织物64接着放置在容器60中，并浸入在溶液62中持续一段时间，足以使织物64被溶液62饱和。饱和织物基底64以这样的方式从容器60转移到支撑元件66上，使得聚合物溶液在所述织物之上和之中的均匀分散能够充分保持而且由于被截留在所述织物和支撑元件之间空气导致形成的缺陷存在数量最小化。
饱和织物64向支撑元件66上的转移是以一种能够产生足以允许气泡从所述织物基底与所述支撑元件之间逸出的液压的方式完成的。织物64的末端64b与支撑元件66相结合，并以可控速率以如图所示的连续方式进行移动，同时保持织物64与支撑元件66之间倾角68处于一个希望的角度，直到其基端64a也被支撑元件66所支撑，从而避免气泡形成，或至少使气泡形成最小化。同时，保持这类转移条件也可避免，或至少最小化，所述基底的物理变形如伸长或撕裂。优选地，所述织物与所述支撑元件之间的倾角的角度，是在约20°-约90°范围之间变化。更优选地，所述倾角的角度是在约30°-约60°范围之间变化。更加优选地，所述倾角的角度为约45°。所述织物在所述支撑元件上的前进速率，可在约8英寸/分钟至约2英寸/分钟之间变化。优选地，所述转移速率为约7英寸/分钟。
所述支撑元件应该是由一种惰性物质制成的，它不会释放出任何有害的化学物质或任何可能会改变所述创伤敷料性能的物质。所述支撑元件不会改变与如上所述冻干步骤相关的冷冻和干燥参数，这也是非常重要的。因此，用于所述支撑元件的所述物质应该是冷冻稳定的，这样它就可以经受非常低的温度而不会变形，优选是低至约-50℃。如果所述支撑元件在低温时是不稳定的，则所述元件将会在创伤敷料中引起缺陷。
用来转移所述饱和织物的所述支撑元件其密度、机械强度、柔韧性和厚度，对于为所述织物提供充分支撑是非常重要的，同时避免所述饱和织物基底的过分弯曲和机械变形。如果所述支撑元件太厚和太硬，则它就将难以使所述饱和织物滑到所述支撑元件上。如果所述支撑元件太柔软，则所述饱和织物就可能会过度弯曲，从而会引起伸长或其它机械变形，这将会导致所述聚合物溶液在所述表面上集中和运动，或者在冻干步骤过程中形成表面缺陷。
用于转移所述织物基底的所述支撑元件能够提供一种平滑且平坦的表面以防止气泡被截留在所述饱和织物基底之下，这也是非常重要的。所述转移元件还必须具有适合快速冷冻所述织物/聚合物构造和在所述冻干装置中于高真空下除去所述溶剂的传热效率，以便在冻干之后能够保持所述多孔性聚合物基质在所述织物基底之上和之中的均匀分散。至于传热效率，它是表示热量快速地从所述支撑元件传递到所述饱和织物以促进快速冷冻。一种优选的支撑元件是一种高密度聚乙烯薄板，其优选厚度是在约50至约200密耳之间。最优选的支撑元件是具有优选厚度在约60至约100密耳之间的高密度聚乙烯。
按实施例27所述本发明方法制备的创伤敷料，如图16a-16c所示。由其中可以看出，在创伤敷料50的表面52和表面54之上的冻干聚合物的分散是充分均匀的。而且，与所述支撑元件接触的表面54，不存在因截留气泡所引起的缺陷。
按实施例28和29对比方法制备的创伤敷料，如图17a-17c和18a-18c所示。由图17a-17c可以看出，冻干聚合物的分散是不均匀的，而且，作为所述织物向所述支撑元件不合适转移的结果而形成的过量聚合物72，存在于整个表面78和79之上。织物76存在于过量聚合物累积72之中。而且，存在有缺陷74，它们是由于被截留在所述支撑元件与表面79之间的气泡所引起的。
图18a-18c中也给出相似的结果，其中织物80在表面88和表面89上都含有过量的聚合物累积82。已经接触所述支撑元件的表面89，也含有缺陷84和85。缺陷85归因于所述支撑元件过薄且在冻干过程中的不稳定。织物86存在于过量聚合物累积82之中。
图19a-19c中也给出相似的结果，其中织物90在表面98和表面99上都含有过量的聚合物累积92。已经接触所述支撑元件的表面99，也含有缺陷94。织物96存在于过量聚合物累积92之中。
一旦所述织物基底具有形成的聚合物基质，则单个创伤敷料膜片(patch)就可由所述基底成形为任意希望的形状。如图20所示，很多单个膜片92例如可以由所述织物基底成形为一种八角形。创伤敷料100如图21所示。任意适合用作创伤敷料的形状，都可采用，本领域技术人员很容易地从说明书中进行确定。所述单个创伤敷料，例如，可以通过冲切、激光切割、或其它不会有害影响所述创伤敷料的止血性能的方法成形而成。
尽管下述实施例对本发明的某些实施方式进行了例证性说明，但是，它们不可理解为限制本发明的范围，而是有助于对本发明的全面说明。
实施例1：
制备羧基氧化再生纤维素(CORC)/HEC多孔膜片：
将1克羧乙基纤维素(HEC，源自Aldrich)溶解在99克去离子水中。在所述聚合物完全溶解之后，将10克所述HEC溶液转移到直径为10cm的结晶盘之中。将一块基于CORC的Surgicel Nu-Knit可吸收性止血剂，其直径为9.8cm(约1.3克)，放置在所述结晶盘中的HEC溶液上。在所述织物在所述溶液中浸泡3分钟之后，将所述盘中的湿织物接着进行冻干过夜。形成一个非常柔韧性的膜片。所述膜片进一步在真空下于室温进行干燥。
实施例2：
制备CORC/CS多孔膜片：
将1克硫酸纤维素(CS，源自ACROS Organics)溶解在99克去离子水中。在所述聚合物完全溶解之后，将10克所述CS溶液转移到直径为10cm的结晶盘之中。将一块Surgicel Nu-Knit可吸收性止血剂，其直径为9.8cm(约1.3克)，放置在所述结晶盘中的CS溶液上。在所述织物在所述溶液中浸泡3分钟之后，将所述盘中的湿织物接着进行冻干过夜。形成一个非常柔韧性的膜片。所述膜片进一步在真空下于室温进行干燥。
实施例3：
制备CORC/MC多孔膜片：
将1克甲基纤维素(MC，源自Aldrich)溶解在99克去离子水中。在所述聚合物完全溶解之后，将10克所述MC溶液转移到直径为10cm的结晶盘之中。将一块Surgicel Nu-Knit可吸收性止血剂，其直径为9.8cm(约1.3克)，放置在所述结晶盘中的MC溶液上。在所述织物在所述溶液中浸泡3分钟之后，将所述盘中的湿织物接着进行冻干过夜。形成一个非常柔韧性的膜片。所述膜片进一步在真空下于室温进行干燥。
实施例4：
制备CORC/水可溶性壳聚糖(WS-CH)多孔膜片：
将1克WS-CH溶解在99克去离子水中。在所述聚合物完全溶解之后，将10克所述WS-CH溶液转移到直径为10cm的结晶盘之中。将一块SurgicelNu-Knit可吸收性止血剂，其直径为9.8cm(约1.3克)，放置在所述结晶盘中的WS-CH溶液上。在所述织物在所述溶液中浸泡3分钟之后，将所述盘中的湿织物接着进行冻干过夜。形成一个非常柔韧的膜片。所述膜片进一步在真空下于室温进行干燥。
实施例5：
制备CORC/Na-CMC多孔膜片：
将1克CMC的钠盐(Na-CMC，源自Aqualon)溶解在99克去离子水中。在所述聚合物完全溶解之后，将10克所述Na-CMC溶液转移到直径为10cm的结晶盘之中。将一块Surgicel Nu-Knit可吸收性止血剂，其直径为9.8cm(约1.3克)，放置在所述结晶盘中的CMC溶液上。在所述织物在所述溶液中浸泡3分钟之后，将所述盘中的湿织物接着进行冻干过夜。形成一个非常柔韧的膜片。所述膜片进一步在真空下于室温进行干燥。
实施例6：
CORC/Na-CMC薄膜的制备：
将1克CMC的钠盐(Na-CMC，源自Aqualon)溶解在99克去离子水中。在所述聚合物完全溶解之后，将10克所述Na-CMC溶液转移到直径为10cm的结晶盘之中。将一块Surgicel Nu-Knit可吸收性止血剂，其直径为9.8cm(约1.3克)，放置在所述结晶盘中的Na-CMC溶液上。在所述盘中的湿织物接着空气干燥过夜。形成一个硬且脆的膜片。所述CORC/Na-CMC薄膜进一步在真空下于进行干燥。所述薄膜作为止血剂不是有效的，这是因为它太硬，不能与所述流血位置很好地保持一致。
实施例7：
制备Na-CMC多孔膜片：
将1克CMC的钠盐(Na-CMC，中等粘度级，源自Sigma)溶解在99克去离子水中。在所述聚合物完全溶解之后，将60克所述Na-CMC溶液转移到直径为10cm的结晶盘之中。所述盘中溶液接着冻干过夜。形成一种多孔性海绵。所述膜片进一步在真空下于室温进行干燥。
实施例8：
不同材料在猪脾脏切口样品上的止血性能：
采用一种猪脾脏切口样品对不同材料进行止血性能评价。所述材料切割成2.5cm×1.5cm长方形。采用手术刀，在一个猪脾上形成一个长为1.5cm、深为0.3cm的线型切口。在涂敷所述测试物品之后，在所述切口处用手指压塞2分钟。接着评价止血性。每次再用手指压塞30秒直到达到完全止血。在12分钟之内不能实现止血的织物被认为是失败的。评价结果如表1所示。
                                   表1
                             不同材料的止血性能
在所述时限内实现止血的测试样品的百分比
材料 0-2(分钟) 2-3(分钟) 3-4(分钟) 4-5(分钟) 5-6(分钟) ＜12(分钟)
Surgicel Nu-Knit 0％ 0％ 100％
实施例1膜片 100％
实施例2膜片 100％
实施例3膜片 100％
实施例4膜片 100％
实施例5膜片 100％
实施例6薄膜 50％ 50％
实施例7海绵 0
外科纱布 0
如所述结果可以看出，采用冻干方法作为除去溶剂的方法制备的创伤敷料能够改善止血织物的止血性能，而所述空气干燥方法则不能提高止血织物的止血性能。而且，单独的冻干Na-CMC海绵也不能实现止血。
实施例9：
实施例5(CORC/Na-CMC)在猪脾脏动脉针穿刺样品上的止血性能：
采用一个18隔距针形成一个穿刺缺陷。移走所述针之后，观察到严重流血。将一个测试物品(2.5cm×2.5cm)涂敷在所述穿刺位置。将手指压在所述测试物品上持续2分钟。评价其止血性能。观察结果如表2所示。
                              表2
            止血起始时间和保持止血作用能力的对比
材料   #手指压 止血起始时间 止血保持
Surgicel Nu-Knit     1     ＜2min 在4分钟后发生再流血
实施例5膜片     1     ＜2min 没有发生再流血
实施例10：
不同材料在压塞30秒的猪脾脏切口样品上的止血性能：
采用一种猪脾脏切口样品对不同材料进行止血性能评价。所述材料切割成2.5cm×1.5cm长方形。采用手术刀，在一个猪脾上形成一个长为1.5cm、深为0.3cm的线型切口。在涂敷所述测试物品之后，在所述切口处用手指压塞30秒。接着进行止血性能评价。每次再用手指压塞30秒直到达到完全止血。评价结果如表3所示。
                     表3
     不同材料在脾脏切口样品上的止血性能
材料     #手指压     止血时间
Surgicel Nu-Knit     5     2min55sec
实施例5膜片     1     ＜30sec
实施例11：
不同材料在猪脾脏断面线样品上的止血性能：
采用一种猪脾脏断面线样品对不同材料进行止血性能评价。所述材料切割成3cm×3cm正方形。采用手术刀，在一个猪脾上形成一个缺陷(2cm×2cm，0.2cm深)。附加流血是通过在所述缺陷中制造三个附加等间距在左右的水平切口和三个附加等间距在左右的垂直切口而引起的。在涂敷所述测试物品之后，在所述切口处用手指压塞2分钟。接着进行止血性能评价。每次再用手指压塞30秒直到达到完全止血。评价结果如表4所示。
                     表4
     不同材料在脾脏断面线样品上的止血性能
材料     #手指压     止血时间
Surgicel Nu-Knit     4     3min 55sec
实施例5膜片     1     ＜2min
实施例12：
制备针织的醛氧化再生纤维素(AORC)织物膜睡：
将本文所述15.8克针织人造丝织物切割为1.5英寸宽的条带形状。所述条带缠绕在一个心轴上并悬浮在600ml异丙醇(IPA)水溶液中(200ml IPA/400ml去离子水(DI))。将20.8克高碘酸钠(Aldrich，Milwaukee，53201)溶解在所述溶液中(1∶1摩尔比)，所述心轴在室温的所述溶液中以中等转速旋转21小时。所述织物的氧化作用在黑暗中进行是非常重要的。所述溶液pH为3.8。在反应之后除去所述溶液。带有所述氧化织物的所述心轴，在1升含有50ml乙二醇的冷DI水中洗涤30分钟。它接着用水合IPA(50/50)洗涤15分钟，之后用纯IPA洗涤15分钟。所述织物在环境空气中干燥数小时。
所述氧化织物接着按如下所述对其止血性能进行评价。其结果所表5所示。
实施例13：
制备水可溶醛氧化甲基纤维素(AOMC)：
将100克的5％甲基纤维素(MC，Ave.Mn 63kD，lot#06827ES，源自Aldrich，Milwaukee，WI)水溶液与3克高碘酸(Aldrich，Milwaukee，53201)混合，接着在室温于黑暗中搅拌5小时。将1.5ml乙二醇添加到所述反应溶液中，并搅拌30分钟。将2000ml丙酮缓慢加入到所述反应溶液中，以沉淀出所述AOMC。所述反应混合物维持20-30分钟，以便使所述液相与所述固相分离。接着除去所述上层清液，所述固相进行离心操作以沉淀出所述固体。所述固体沉淀物溶解在100ml的DI中过夜，之后进行渗析72小时。所述最终湿的混合物进行冻干处理，从而形成一种海绵/泡沫状物。
实施例14：
制备水可溶醛氧化羟乙基纤维素(AOHC)：
将100克的5％羟乙基纤维素(HEC，Ave.Mv，720kD，lot# 02808DU，源自Aldrich，Milwaukee，WI)水溶液与3克高碘酸(Aldrich，Milwaukee，53201)混合，接着在室温于黑暗中搅拌5小时。将1.5ml乙二醇添加到所述反应溶液中，并搅拌30分钟。将2000ml丙酮缓慢加入到所述反应溶液中，以沉淀出所述AOHC。所述反应混合物维持20-30分钟，以便使所述液相与所述固相分离。接着除去所述上层清液，所述固相进行离心操作以沉淀出所述固体。所述固体沉淀物溶解在100ml的DI中过夜，之后进行渗析72小时。所述最终湿的混合物进行冻干处理，从而形成一种海绵/泡沫状物。
实施例15：
制备AORC/HEC多孔膜片：
将1克羟乙基纤维素(HEC，Lot# GI01，源自TCI，Tokyo，Japan)溶解在99克去离子水中。在所述聚合物完全溶解之后，将10克所述HEC溶液转移到直径为10cm的结晶盘之中。将一块AORC织物(约1.3克)，放置在所述结晶盘中的HEC溶液上。在所述织物在所述溶液中浸泡3分钟之后，将所述盘中的湿织物接着进行冻干过夜。形成一个非常柔韧性的膜片。所述膜片进一步在真空下于室温进行干燥。所述AORC/HEC膜片接着按如下所述对其止血性能进行评价。其结果如表5所示。
实施例16：
制备AORC/CS多孔膜片：
将1克硫酸纤维素(CS，Lot# A013801301，源自ACROS，Orgnaics，NewJersey)溶解在99克去离子水中。在所述聚合物完全溶解之后，将10克所述CS溶液转移到直径为10cm的结晶盘之中。将一块AORC织物(约1.3克)，放置在所述结晶盘中的CS溶液上。在所述织物在所述溶液中浸泡3分钟之后，将所述盘中的湿织物接着进行冻干过夜。形成一个非常柔韧性的膜片。所述膜片进一步在真空下于室温进行干燥。
所述AORC/CS膜片接着按如下所述对其止血性能进行评价。其结果如表5所示。
实施例17：
制备AORC/MC多孔膜片：
将1克甲基纤维素(MS，Ave.Mn 63kD，lot# 06827ES，源自Aldrich，Milwaukee，WI)溶解在99克去离子水中。在所述聚合物完全溶解之后，将10克所述MC溶液转移到直径为10cm的结晶盘之中。将一块AORC织物(约1.3克)，放置在所述结晶盘中的MC溶液上。在所述织物在所述溶液中浸泡3分钟之后，将所述盘中的湿织物接着进行冻干过夜。形成一个非常柔韧性的膜片。
所述膜片进一步在真空下于室温进行干燥。
所述AORC/MC膜片接着按如下所述对其止血性能进行评价。其结果如表5所示。
实施例18：
制备AORC/CMC-Na多孔膜片：
将1克羧甲基纤维素钠盐(CMC-Na，Type：7M8SF Lot# 77521，源自Aqualon，Wlmington，DE)溶解在99克去离子水中。在所述聚合物完全溶解之后，将10克所述Na-CMC溶液转移到直径为10cm的结晶盘之中。将一块AORC织物(约1.3克)，放置在所述结晶盘中的CMC溶液上。在所述织物在所述溶液中浸泡3分钟之后，将所述盘中的湿织物接着进行冻干过夜。形成一个非常弹性的膜片。所述膜片进一步在真空下于室温进行干燥。
所述AORC/CMC-Na膜片接着按如下所述对其止血性能进行评价。其结果如表5所示。
实施例19：
制备AORC/CMC-Na多孔膜片：
将1克羧甲基纤维素钠盐(CMC-Na，Type：7H4F Lot#79673，源自Aqualon，Wlmington，DE)溶解在99克去离子水中。在所述聚合物完全溶解之后，将10克所述Na-CMC溶液转移到直径为10cm的结晶盘之中。将一块AORC织物(约1.3克)，放置在所述结晶盘中的CMC溶液上。在所述织物在所述溶液中浸泡3分钟之后，将所述盘中的湿织物接着进行冻干过夜。形成一个非常柔韧性膜片。所述膜片进一步在真空下于室温进行干燥。
所述AORC/CMC-Na膜片接着按如下所述对其止血性能进行评价。其结果如表5所示。
实施例20：
制备AORC/HEC多孔膜片：
将1克羟乙基纤维素(HEC，Ave.Mv，720kD lot# 02808DU，源自Aldrich，Milwaukee，WI)溶解在99克去离子水中。在所述聚合物完全溶解之后，将10克所述HEC溶液转移到直径为10cm的结晶盘之中。将一块AORC织物(约1.3克)，放置在所述结晶盘中的HEC溶液上。在所述织物在所述溶液中浸泡3分钟之后，将所述盘中的湿织物接着进行冻干过夜。形成一个非常柔韧性的膜片。所述膜片进一步在真空下于室温进行干燥。
所述AORC/HEC膜片接着按如下所述对其止血性能进行评价。其结果如表5所示。
实施例21：
制备AORC/HEC/凝血酶多孔膜片：
将1克羟乙基纤维素(HEC，Ave.Mv；720kD lot# 02808DU，源自Aldrich，Milwaukee，WI)溶解在99克去离子水中。在所述聚合物完全溶解之后，采用20ml所述MC溶液用来重构在一个瓶中的凝血酶(20000单位)。将2.5ml所述浑浊溶液转移到一个结晶盘之中。将一块AORC织物(约1克)，放置在所述结晶盘中的HEC溶液上。在所述织物在所述溶液中浸泡3分钟之后，将所述盘中的湿织物接着进行冻干过夜。形成一个非常柔韧性的膜片。所述膜片进一步在真空下于室温进行干燥。
所述AORC/HEC/凝血酶膜片接着按如下所述对其止血性能进行评价。其结果如表5所示。
实施例22：
制备AORC/MC/凝血酶多孔膜片：
将1克甲基纤维素(MS，Ave.Mn 63kD，lot# 06827ES，源自Aldrich，Milwaukee，WI)溶解在99克去离子水中。在所述聚合物完全溶解之后，采用20ml所述MC溶液用来重构在一个瓶中的凝血酶(20000单位)。将2.5ml所述浑浊溶液转移到一个结晶盘之中。将一块AORC织物(约1克)，放置在所述结晶盘中的MC溶液上。在所述织物在所述溶液中浸泡3分钟之后，将所述盘中的湿织物接着进行冻干过夜。形成一个非常柔韧性的膜片。所述膜片进一步在真空下于室温进行干燥。
所述AORC/MC/凝血酶膜片接着按如下所述对其止血性能进行评价。其结果如表5所示。
实施例23：
制备AORC/AOMC/凝血酶多孔膜片：
将1克实施例13的AOMC溶解在99克去离子水中。在所述聚合物完全溶解之后，采用20ml所述AOMC溶液用来重构在一个瓶中的凝血酶(20000单位)。将2.5ml所述浑浊溶液转移到一个结晶盘之中。将一块AORC织物(约1克)，放置在所述结晶盘中的AOMC溶液上。在所述织物在所述溶液中浸泡3分钟之后，将所述盘中的湿织物接着进行冻干过夜。形成一个非常柔韧性的膜片。所述膜片进一步在真空下于室温进行干燥。
实施例24：
制备AORC/AOHEC/凝血酶多孔膜片：
将1克如前述实施例3合成的AOHEC(MW＝90kD，源自Aldrid)溶解在99克去离子水中。在所述聚合物完全溶解之后，采用20ml所述AOHEC溶液用来重构在一个瓶中的凝血酶(20000单位)。将2.5ml所述浑浊溶液转移到一个结晶盘之中。将一块AORC织物(约1克)，放置在所述结晶盘中的AOHEC溶液上。在所述织物在所述溶液中浸泡3分钟之后，将所述盘中的湿织物接着进行冻干过夜。形成一个非常柔韧性的膜片。所述膜片进一步在真空下于室温进行干燥。
所述AORC/AOHEC/凝血酶膜片接着按如下所述对其止血性能进行评价。其结果如表5所示。
实施例25：
不同材料在猪脾脏切口样品上的止血性能：
采用一种猪脾脏切口样品对不同材料进行止血性能评价。所述材料切割成2.5cm×1.5cm长方形。采用手术刀，在一个猪脾上形成一个长为1.5cm、深为0.3cm的线型切口。在涂敷所述测试物品之后，在所述切口处用手指压塞2分钟。接着评价止血性。每次再用手指压塞30秒直到达到完全止血。在12分钟之内不能实现止血的织物被认为是失败的。评价结果如表5所示。
实施例26：
不同材料在压塞30秒的猪脾脏切口样品上的止血性能：
采用一种猪脾脏切口样品，用来对不同材料进行止血性能评价。所述材料切割成2.5cm×1.5cm长方形。采用手术刀，在一个猪脾上形成一个长为1.5cm、深为0.3cm的线型切口。在涂敷所述测试物品之后，在所述切口处用手指压塞30秒。接着进行止血性能评价。每次再用手指压塞30秒直到达到完全止血。评价结果如表5所示。
                表5
        AORC基材料的止血性能
2分钟压塞 30秒压塞
样品 止血时间(秒) 止血时间(秒)
实施例12 187(n＝11)
实施例15 370(n＝2)
实施例16 308(n＝2)
实施例17 285(n＝1)
实施例18 582(n＝2)
实施例19 120(n＝3) 230(n＝2)
实施例20 187(n＝3) 253(n＝2)
实施例21 73(n＝3)
实施例22 30(n＝3)
实施例24 47(n＝3)
外科纱布负控制 ＞720 ＞720
如所述结果可以看出，本发明的创伤敷料可以实现有效止血。特别地，在使用较高分子量的水可溶聚合物(CMC-Na和HEC)时，相应的膜片具有更好的止血时间。从所述结果还可看出，具有如凝血酶的止血试剂固定于其上的本发明创伤敷料具有更快的止血时间。
实施列27：
制备本发明CORC/Na-CMC创伤敷料：
将410克CMC钠盐(Na-CMC，源自Aqualon)溶解在41升无菌水，并转移到一个存储盘中。将一块本文所述的编织CORC织物切割为7英寸×7英寸(约6克)，并细心地放置在所述结晶盘中的Na-CMC溶液上，注意避免截留任何气泡(Na-CMC溶液∶针织CORC织物之比为15∶1)。所述织物在所述聚合物溶液中浸泡1-3分钟。所述饱和织物的一端接着以最小拉伸细心地提起，并放置在一个弹性高密度聚乙烯支撑薄板上(10英寸×14英寸×0.0133英寸)，以结合所述饱和织物和支撑薄板的边缘。所述结合的边缘固定在一起，且所述支撑薄板和织物两者都以一种恒定速率的连续方式向一起向移动，同时保持所述薄板与织物之间的倾角角度约45度或更低，以便从所述饱和织物到所述支撑薄板形成一个充足的液压，从而除去所有可能被截留在所述饱和织物与所述支撑薄板之间的气泡。在所述饱和织物全部被转移到所述支撑薄板之后，具有所述饱和织物排列于其上的所述支撑薄板，以大约为-50℃的温度放置在一种Usifroid(Model No-SMH1575，Serial No-16035)冻干装置的搁板上。在所述支撑薄板上的所述冷冻的、饱和织物，接着进行一个完全冻干循环。形成一种具有Na-CMC充分均匀分布的非常柔韧性膜片。所述膜片在包装前进一步在50℃干燥4小时。
实施例28：
制备ORC/Na-CMC对比创伤敷料：
将410克CMC钠盐(Na-CMC，源自Aqualon)溶解在41升无菌水，并转移到一个存储盘中。将一块本文所述的针织CORC织物切割为7英寸×7英寸(约6克)，并细心地放置在所述结晶盘中的Na-CMC溶液上，没有截留任何气泡(Na-CMC溶液∶针织CORC织物之比为15∶1)。所述织物浸泡1-3分钟，以便用所述聚合物溶液饱和所述织物。一旦所述织物饱和，就立即将所述饱和织物从所述容器和溶液中提起，并用手放到一个与用于实施例27相同类型的弹性高密度聚乙烯支撑薄板上(10英寸×14英寸×0.0133英寸)。具有所述饱和织物排列于其上的所述支撑薄板，以大约为-50℃的温度放置在一种Usifroid(Model No- SMH1575，Serial No-16035)冻干装置的搁板上。在所述支撑薄板上的所述冷冻的、饱和织物，接着进行一个完全冻干循环。形成一种具有由截留气泡引起的缺陷和织物上Na-CMC不均匀分布的柔韧性膜片。
实施例29：
制备CORC/Na-CMC对比创伤敷料：
将410克CMC钠盐(Na-CMC，源自Aqualon)溶解在41升无菌水，并转移到一个存储盘中。将一块本文所述的针织CORC织物切割为7英寸×7英寸(约6克)，并细心地放置在所述结晶盘中的Na-CMC溶液上，没有截留任何气泡(Na-CMC溶液∶针织CORC织物之比为15∶1)。所述织物浸泡1-3分钟，以便用所述聚合物溶液饱和所述织物。一旦所述织物饱和，就立即将所述饱和织物从所述溶液和容器中提起，并用手放到一种弹性高密度聚乙烯薄膜上。在所述HDPE薄膜上的所述饱和织物，以大约为-50℃的温度放置在一种Usifroid(Model No- SMH1575，Serial No- 16035)冻干装置的搁板上。在所述薄膜(厚度低于0.005英寸)上的所述冷冻的、饱和织物，接着进行一个完全冻干循环。形成一种具有截留气泡和在针织CORC织物中Na-CMC不均匀分布的非常柔韧性的膜片。而且，在观察在以“线条”形式存在的缺陷，这是由于在冻干过程中所述薄膜不稳定所引起的。
实施例30：
创伤敷料在猪脾脏切口样品上的止血性能：
采用一种猪脾脏切口样品对按照实施例27-29制备的创伤敷料进行止血性能评价。所述材料切割成2.5cm×1.5cm长方形。采用手术刀，在一个猪脾上形成一个长为1.5cm、深为0.3cm的线型切口。在涂敷所述测试物品之后，在所述切口处用手指压塞2分钟。接着评价其止血性能。每次再用手指压塞30秒直到达到完全止血。在3分钟之内大约100％测试物品实现止血性能，表明它们具有良好的止血功效。评价结果如表6所示。
               表6：
        创伤敷料的止血性能
 在所述时限实现止血的测试样品的百分比
样品     0-3(分钟)     4-7(分钟)
Surgicel Nu-Knit     0％     100％
实施例27     100％     100％
实施例28     0％     100％
实施例29     0％     100％
如表6所示，通过本发明的步骤制备的止血创伤敷料提供比较快地止血，而由对比步骤制备的那些止血创伤敷料不能提供相似的快速止血性。
实施例31：
对可溶低聚糖的分析方法：
150.0mg将有待分析的织物基底，切割为大约0.5”×2”尺寸，并放置到测试管中。所述测试管用大约30ml蒸馏水或去离子水装满，并将塞子放入所述测试管中。所述测试管接着在70℃存放约17-18小时。所述基底样品被过滤通过具有粗的或中等孔隙率的烧结盘的玻璃坩埚。将所述含有水可溶低聚糖的滤液转移到预先称重的铝盘中并蒸发至干燥。残余物在含有五氧化二磷的干燥器中冷却并称重。所述水可溶低聚糖含量以下述等式表示：
％水可溶低聚糖含量＝[(Bf)/Wt]×100
其中，Bf为所述水可溶低聚糖重量(滤液)，Wt为所述残余物和滤液的总重量。

Claims (22)

1.一种止血创伤敷料，包括：
一种织物基底，所述织物基底含有第一表面和与所述第一表面相对的第二表面，所述织物含有纤维并具有用作止血剂所需要的性能，所述织物含有生物可相容的羧基氧化纤维素；和
一种充分均匀分布在所述第一表面和第二表面之上和所述织物之中的多孔性聚合物基质，所述多孔性聚合物基质含有一种可生物相容、水可溶或水可膨胀的纤维素聚合物，
其中，在所述聚合物基质分布于所述织物基底之上和其中之前，所述织物基底含有约3重量％或更多的水可溶低聚糖。
2.权利要求1所述创伤敷料，其中所述织物含有羧基氧化再生纤维素。
3.权利要求2所述创伤敷料，其中所述水可溶或水可膨胀纤维素选自于甲基纤维素、羟烷基纤维素、羧甲纤维素盐、羧甲基纤维素和羧乙基纤维素。
4.权利要求2所述创伤敷料，其中所述多孔性聚合物基质含有羧甲基纤维素钠。
5.权利要求2所述创伤敷料，其中所述织物含有约3至约30重量％的所述水可溶低聚糖。
6.权利要求4所述创伤敷料，其中所述织物含有约8至约20重量％所述水可溶低聚糖。
7.权利要求4所述创伤敷料，其中所述织物含有约9至约12重量％所述水可溶低聚糖。
8.权利要求1所述创伤敷料，其中所述水可溶或水可膨胀的纤维素与所述织物的重量比为约1∶99至约20∶80。
9.权利要求4所述创伤敷料，其中所述羧甲基纤维素钠与所述织物的重量比为约3∶97至约10∶90。
10.权利要求1所述创伤敷料，其中所述织物含有约3至约20重量％的水。
11.权利要求4所述创伤敷料，其中所述织物含有约7至约13重量％的水。
12.一种用来制备一种创伤敷料的方法，包括：
提供一种溶液，在其中充分溶解有一种水可溶或水可膨胀的纤维素聚合物；
提供一种具有上表面和与所述第一表面相对的第二表面的织物，所述织物含有纤维并具有用作止血剂所需要的柔韧性、强度和多孔性，所述织物基底含有一种羧基氧化纤维素和约3重量％或更多的水可溶低聚糖，
使所述溶液与所述织物在足以充分均匀分布所述溶液于所述第一和第二表面之上和所述织物之中的条件下进行接触，
冻干所述具有所述溶液分布在所述第一和第二表面之上和其中的织物，从而提供一种充分均匀地分布在所述第一和第二表面之上和所述织物之中的含有所述水可溶或水可膨胀纤维素的多孔性聚合物基质。
13.权利要求12所述方法，其中所述织物含有羧基氧化再生纤维素。
14.权利要求13所述方法，其中所述水可溶或水可膨胀纤维素是选自于甲基纤维素、羟烷基纤维素、羧甲基纤维素盐、羧甲基纤维素和羧乙基纤维素所组成。
15.权利要求13所述方法，其中所述多孔性聚合物基质含有羧甲基纤维素钠。
16.权利要求14所述方法，其中所述织物含有约3至约30重量％所述水可溶低聚糖。
17.权利要求15所述方法，其中所述织物含有约8至约20重量％水可溶低聚糖。
18.权利要求15所述方法，其中所述织物含有约9至约12重量％所述水可溶低聚糖。
19.权利要求12所述方法，其中所述羧甲基纤维素钠与所述织物的重量比为约1∶99至约20∶80。
20.权利要求15所述方法，其中所述羧甲基纤维素钠与所述织物的重量比为约3∶97至约10∶90。
21.权利要求12所述创伤敷料，其中所述织物含有约3至约20重量％的水。
22.权利要求15所述创伤敷料，其中所述织物含有约7至约13重量％的水。
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