CN1518444B - 取代的6-二甲基氨基甲基-1-苯基环己烷化合物在制备治疗尿失禁的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及取代的6-二甲基氨基甲基-1-苯基-环己烷化合物用于制备治疗尿急或尿失禁的药物的用途。本发明也涉及相应的用于治疗尿急或尿失禁的药物和方法。
Description
本发明涉及使用游离碱和/或生理相容的盐的形式的取代的6-二甲基氨基甲基-1-苯基-环己烷化合物来制备治疗尿急增加或尿失禁的药物的用途,以及相应的药物和治疗尿急增加或尿失禁的方法。
尿失禁是尿液的无意识通过。如果膀胱内的压力超过关闭输尿管所要求的压力,尿失禁以不可控制的方式发生。原因一方面可能包括增加的膀胱内压力(例如,由于逼肌的不稳定性)导致紧急失禁,另一方面可能包括减小的***压力(例如产后或外科手术后)导致紧张失禁。逼肌是形成膀胱多层肌壁的粗集束,其收缩导致尿液排空,而***是尿道的缩肌。这些类型的失禁以及称作溢出失禁(如,在良性***增生的情况下)或反射失禁(例如脊髓损伤后)以混合形式发生。进一步的详细情况可参见Chutka,D.S.和Takahashi,P.Y.,1998,Drugs560:587-595。
尿急是膀胱几乎充满(或超过其容量)时尿排空(排尿)结束膀胱肌紧张性增加的状态。这种肌肉紧张性对通过的尿液起刺激作用。本文中,尿急增加特别是指初期的或者更为常见的并且有时甚至是疼痛性的尿急直到称作排尿困难的发生。结果导致排尿的频率显著增加。其原因可能包括,特别是膀胱炎和神经性膀胱疾病,也包括膀胱结核。然而,全部的原因仍未解释清楚。
尿急增加以及尿失禁都被认为是极不愉快的,所以一直需要使受这些疾病影响的患者得到最大可能的长期的改善。
尿急的增加,特别是尿失禁通常用具有松弛下端尿道作用的物质来治疗(Wein,A.J.,1998,Urology 51(增刊21):43-47)。一般来说,这些药物对负责膀胱内压的逼肌具有抑制作用,这些药物包括例如抗副交感神经药如奥昔布宁、丙派维林或Tolterodin,三环抗抑郁药如丙米嗪或者肌肉松弛剂如黄酮哌酯。其他药物,特别是增加尿道或膀胱颈耐受力的药物与α-肾上腺素能受体如麻黄碱、β-肾上腺素能受体如Clenbutarol具有亲和性,或者是激素如***。而且,在WO93/15062中描述了某些阿片样物质、二芳基甲基哌嗪和二芳基甲基哌 啶用于治疗这种疾病。
在本文所述的疾病中,应当注意的是一般包括长期使用药物,并且与使用止痛剂的许多情形不同,患者遭受非常不愉快的但并非是不能忍受不舒服。因此,在这种情况下,甚至同时使用止痛剂的情况下,如果患者不希望将一种不舒服转变为另一种不舒服的话,应当注意避免副作用。另外,在长期的尿失禁治疗中,止痛剂的作用也是非常不理想的。
因此,本发明的目的是发现有助于治疗尿急增加或尿失禁的物质并且同时优选地在有效剂量时比现有技术已知的物质显示更少的副作用和/或止痛效果。
现已惊奇地发现通式I的化合物对膀胱功能具有显著的作用并因此适于治疗相应的疾病。
因此,本发明提供外消旋体、对映体、非对映体、特别是对映体或非对映体混合物或者单独的对映体或非对映体、碱和/或与生理相容酸形成的盐的形式的通式I的取代6-二甲基氨基甲基-1-苯基-环己烷化合物在制备治疗尿急增加或尿失禁的药物中的用途:
其中X选自OH、F、Cl、H或OC(O)R7,这里R7选自支链或直链的饱和或不饱和的未取代或单或多取代的C1-3-烃基,
R1选自C1-4-烃基、苄基、CF3、OH、OCH2-C6H5、O-C1-4-烃基、Cl或F并且
R9到R13各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、OH、SH、OR14、OCF3、SR14、NR17R18、SOCH3、SOCF3、SO2CH3、SO2CF3、CN、 COOR14、NO2、CONR17R18、支链或直链的饱和或不饱和的未取代或单或多取代的C1-6-烃基、未取代或单或多取代的苯基,
这里R14选自C1-6-烃基;吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯基、苄基或苯乙基,它们各自均是未取代或单或多取代的;PO(O-C1-4-烃基)2、CO(OC1-5-烃基)、CONH-C6H4-(C1-3-烃基)、CO(C1-5-烃基)、CO-CHR17-NHR18、CO-C6H4-R15,这里R15是邻-OCOC1-3-烃基或间-或对-CH2N(R16)2,这里R16为C1-4-烃基或4-吗啉代,其中在R14、R15和R16中,烃基可以是支链或直链的饱和或不饱和的未取代的或单或多取代的;
R17和R18各自独立地选自H;支链或直链的饱和或不饱和的未取代或单或多取代的C1-6-烃基;各自是未取代或单或多取代的苯基、苄基或苯乙基,或
R9和R10或R10和R11一起形成OCH2O、OCH2CH2O、OCH=CH、CH=CHO、CH=C(CH3)O、OC(CH3)=CH、(CH2)4或OCH=CHO环。
现已惊奇地发现,上述物质对尿急增加或尿失禁重要的某些生理参数具有明显的积极影响,并因此对阈压、收缩间隔或对减少节律性膀胱收缩和/或膀胱容量具有积极的影响。这些均意味着受影响的患者显示的症状范围中有明显改善。从DE 195 25 137 A1中可知相应的化合物及其生产方法。
本发明中,烃基被理解为饱和和不饱和的支链和直链的烃,也可以是至少有一个取代基的。优选的烃基是甲基、乙基、乙烯基、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、CHF2、CF3或CH2OH。
另外,本发明中的环烷基被理解为饱和的环状烃,也可以是至少有一个取代基的。优选的环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在烃基和环烷基中,本发明术语“取代的”意指F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH对氢的置换,并且“多取代的”意指相同或不同的取代基在不同以及相同原子上的取代,例如CF3为在同一碳原子的三取代,而-CH(OH)-CH=CH-CHCl2为不同位置上的三取代。
在苯基、苄基或苯乙基中,术语“取代的”优选指用H、F、Cl、 Br、I、CH2F、CHF2、CF3、OH、SH、OR19、OCF3、SR19、NH2、CONH2、SOCH3、SOCF3、SO2CH3、SO2CF3、CN、COOR19、NO2、支链或直链的饱和或不饱和的未取代或单或多取代的C1-6-烃基、未取代的苯基取代;
这里R19选自支链或直链的饱和或不饱和的未取代或单或多取代的C1-6-烃基;或C3-7-环烷基。
本发明中和所要求保护的用途中所述的合适的盐是各活性成分与无机或有机酸和/或糖的替代物如糖精、环己基氨基磺酸盐或乙酰舒泛形成的盐。然而,盐酸盐是特别优选的。
本文中,优选的是使用式I化合物,其中X选自OH、F、Cl、OC(O)CH3或H,优选OH、F或H,特别是OH。
另外,也优选使用式I化合物,其中R1选自C1-4-烃基、CF3、OH、O-C1-4-烃基、Cl或F,优选OH、CF3或CH3。
此外优选的是使用式I化合物,其中R9到R13,这里的R9到R13中有3或4个基团必须为H,独立地选自H、Cl、F、OH、CF2H、CF3或饱和的并且未取代的支链或直链的C1-4-烃基、OR14或SR14,这里R14选自饱和的并且未取代的支链或直链的C1-3-烃基;优选H、Cl、F、OH、CF2H、CF3、OCH3或SCH3,
或R12和R11形成3,4-OCH=CH-环,
特别是那些化合物,其中
如果R9、R11和R13为H,那么R10或R12之一也为H,而另一个选自:Cl、F、OH、CF2H、CF3、OR14或SR14,优选为OH、CF2H、OCH3或SCH3,或
如果R9和R13为H并且R11为OH、OCH3、Cl或F,优选Cl,那么R10或R12也为H,而另一个为OH、OCH3、Cl或F,优选Cl,或
如果R9、R10、R12和R13为H,那么R11选自CF3、CF2H、Cl或F,优选F,或
如果R10、R11和R12为H,那么R9或R13之一为H,而另一个选自OH、OC2H5或OC3H7。
也优选使用式I化合物,其中R9、R11和R13为H,R10或R12也为H,而另一个选自Cl、F、OH、SH、CF2H、CF3、OR14或SR14,优选OH或OR14,特别是OH或OC1-3-烃基,优选OH或OCH3。
也优选具有式Ia相对构型的非对映体形式的式I化合物
特别是与其他非对映异构体相比该非对映异构体所占比例较高的混合物或该非对映异构体的纯品.
另外,优选(+)-对映体形式的式I化合物,特别是与外消旋化合物的(-)-对映体相比(+)-对映体所占比例较高的混合物或(+)-对映异构体的纯品.
通常,在优选使用(+)-对映体时,与(+)-对映体相比较小比例的(-)-对映体也是可接受的并且可以但不必在本发明应用中涉及。
特别优选使用的化合物选自下列:
(1RS,3RS,6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己烷-1,3-二醇,
(+)-(1R,3R,6R)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1,3-二醇,
(1RS,3RS,6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-羟基苯基)-环己烷-1,3-二醇,
(1RS,3SR,6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1,3-二醇,
(+)-(1R,2R,5S)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-5-甲基-环己基)-苯酚,或
(1RS,2RS,5RS)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-5-三氟甲基-环己基)-苯酚,
优选盐酸盐。
而且,如果本发明的应用仅产生轻微的副作用,那么,为了避免某些类型的依赖性,例如,有利的是除通式I化合物外也使用***拮抗剂,特别是纳洛酮,纳曲酮和/或左洛啡烷。
本发明也包括用于治疗尿急增加或尿失禁的药物,该药物包含作为活性成分的至少一种外消旋体、对映体、非对映体、特别是对映体或非对映体的混合物或者单独的对映体或非对映体、碱和/或与生理相容酸形成的盐的形式的通式I的取代的6-二甲基氨基甲基-1-苯基-环己烷化合物以及任选地添加剂和/或辅助性物质,
其中
X选自OH、F、Cl、H或OC(O)R7,其中R7选自支链或直链的饱和或不饱和的未取代或单或多取代的C1-3-烃基,R1选自C1-4-烃基、苄基、CF3、OH、OCH2-C6H5、O-C1-4-烃基、Cl或F,以及
R9-R13彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、OH、SH、OR14、OCF3、SR14、NR17R18、SOCH3、SOCF3SO2CH3、SO2CF3、CN、COOR14、NO2、CONR17R18;支链或直链的饱和或不饱和的未取代或单或多取代的C1-6-烃基;未取代或单或多取代的苯基;
其中R14选自C1-6-烃基;各自是未取代或单或多取代的吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯基、苄基或苯乙基;PO(-C1-4-烃基)2、CO(OC1-5烃基)、CONH-C6H4-(C1-3-烃基)、CO(C1-5-烃基)、CO-CHR17NHR18、CO-C6H4-R15,其中R15是邻-OCOC1-3-烃基或间-或对-CH2N(R16)2,其中R16是C1-4-烃基或4-吗啉代,其中在基团R14、R15和R16中,烃基可以是支链或直链的饱和或不饱和的未取代或单或多取代的;
其中R17和R18各自独立地选自H;支链或直链的饱和或不饱和的未取代或单或多取代的C1-6-烃基;各自是未取代或单或多取代的苯基、苄基或苯乙基,或
R9和R10或R10和R11一起形成OCH2O、OCH2CH2O、OCH=CH、CH=CHO、CH=C(CH3)O、OC(CH3)=CH、(CH2)4或OCH=CHO环。
本发明中和所要求保护的用途中的合适盐是各活性成分与无机或有机酸和/或糖的替代品如糖精、环己基氨基磺酸盐或乙酰舒泛形成的盐。然而,盐酸盐是特别优选的。
本发明中合适的添加剂和/或辅助性物质是所有本领域技术人员从现有技术中已知用于制备盖伦制剂的物质。这些辅助性物质及其使用量的选择取决于药物是经口给药、静脉给药、腹腔给药、皮内给药、肌内给药、鼻腔给药、面颊给药还是局部给药。对于经口给药来说,片剂、咀嚼片、糖衣片、胶囊、颗粒、滴剂、果汁或糖浆形式的制剂是合适的,而对于非胃肠道、局部和吸入来说,溶液、悬浮液、易于再配制的干制剂以及喷雾剂是合适的。其他可能使用的形式是直肠给药的栓剂。以溶解形式、载体膜或膏剂形式(任选地加入皮肤渗透促进剂)的储药库使用是适于经皮给药形式的例子。用于口服剂型的辅助性物质和添加剂的例子是崩解剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、脱模剂、任选地溶剂、调味剂、糖,特别是赋剂、稀释剂、着色剂、抗氧剂等。对于栓剂来说,特别是可以使用蜡或脂肪酸酯,对于非胃肠道给药,可以使用赋形剂、防腐剂、助悬剂等。给予患者活性成分的量可根据患者的体重、给药的方式和疾病的严重性来改变。本发明的化合物在口服、直肠或经皮给药中可以采用缓释剂型。相应的延迟释放制剂,特别是每天只给药一次的“每日一次”制剂形式对于本发明所涵盖的在治疗疾病中的用途是特别优选的。
也优选的是含有至少0.05-90.0%的活性组分、特别是低的有效剂量以便避免副作用或止痛效果的药物。通常给予0.1-5000mg/kg,特别是1-500mg/kg,并且优选2-250mg/kg体重的式I化合物。然而,给予0.01-5mg/kg,优选0.03-2mg/kg,特别是0.05-1mg/kg体重也是优选的并且是惯例的。
辅助性物质可以例如是水、乙醇、2-丙醇、甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、糖蜜、淀粉、改性淀粉、明胶、山梨醇、肌醇、甘露醇、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素乙酸酯、虫胶、鲸蜡醇、聚乙烯吡咯烷酮、石蜡、蜡、天然或合成的胶、***胶、藻酸、葡聚糖、 饱和和不饱和脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、食用油、芝麻油、椰子油、花生油、豆油、卵磷脂、乳酸钠、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧丙烯脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯、山梨酸、苯甲酸、柠檬酸、抗坏血酸、鞣酸、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氧化镁、氧化锌、二氧化硅、氧化钛、二氧化钛、硫酸镁、硫酸锌、硫酸钙、碳酸钾、磷酸钙、磷酸二钙、溴化钾、碘化钾、滑石、高岭土、果胶、交联聚维酮、琼脂和皂土。
本发明的药物和药物组合物使用现有技术公知的用于药物制剂的助剂、设备、方法和过程来制备,如在″Remington′s PharmaceuticalSciences″,Hrsg.A.R.Gennaro,17.Ed.,Mack出版公司,Easton,Pa.(1985),特别是第8部分,76-93章中描述的。
因此,例如,对于固体制剂如片剂来说,可以将药物的活性成分,即通式I的化合物或其可药用盐之一用药物载体,例如常规的片剂组分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸镁、磷酸二钙或可药用胶以及药用稀释剂如水进行制粒以便形成含有均匀分布本发明化合物或其可药用盐的固体组合物。在本文中均匀分布可被理解为活性成分在整个组合物一致分布以便后者可以没有任何困难地分成相等有效单位剂量的形式如片剂、丸剂或胶囊。然后,将固体组合物分成单位剂量形式。本发明药物的或本发明组合物的片剂或丸剂也可以再被包衣或混合来制备具有延迟释放作用的剂量形式。合适的包衣材料特别是包括聚合酸和聚合酸与其他材料如虫胶、鲸蜡醇和/或纤维素乙酸酯的混合物。
同样,如果本发明的药物仅显示轻微的副作用,那么,为了避免特定形式的依赖性,有利的是例如除本发明通式I的化合物之外也使用***拮抗剂、特别是纳洛酮、纳曲酮和/或左洛啡烷。
优选的是其中使用通式I化合物的药物,其中X选自OH、F、Cl、OC(O)CH3或H,优选OH、F或H,特别是OH。
也优选的是其中使用通式I化合物的药物,其中R1选自C1-4-烃基、CF3、OH、O-C1-4-烃基、Cl或F,优选OH、CF3或CH3。
更优选本发明药物中使用通式I的化合物,这里,基团R9-R13,其中必须有3个或4个基团为H,独立地选自H、Cl、F、OH、CF2H、CF3或饱和的和未取代的支链或直链的C1-4-烃基,OR14或SR14,这里R14选 自饱和的和未取代的支链或直链的C1-3-烃基;优选为H、Cl、F、OH、CF2H、CF3、OCH3或SCH3,
或R12和R11形成3,4-OCH=CH-环,
特别是其特征在于,
如果R9、R11和R13为H,那么R10或R12的一个也为H,而另一个基团选自:Cl、F、OH、CF2H、CF3、OR14或SR14,优选OH、CF2H、OR14或SCH3,特别是OH或OC1-3烃基,优选OH或OCH3,或
如果R9和R13为H并且R11为OH、OCH3、Cl或F,优选Cl,那么R10或R12中的一个也为H,而另一个基团选自OH、OCH3、Cl或F,优选Cl,或
如果R9、R10、R12和R13为H,那么R11选自CF3、CF2H、Cl或F,优选F,或
如果R10、R11和R12为H,那么R9或R13之一也为H,而另一个基团选自OH、OC2H5或OC3H7,
也优选本发明药物中使用通式I的化合物,其中R9、R11和R13为H,R10或R12中的一个也为H,而另一个选自:Cl、F、OH、SH、CF2H、CF3、OR14或SR14,优选OH或OR14,特别是OH或OC1-3-烃基,优选OH或OCH3。
更优选本发明的药物中含有通式I的化合物,它以式Ia相对构型的非对映体形式存在,
特别是与其他非对映异构体相比该非对映异构体所占比例较高的混合物或该非对映异构体的纯品。
另外,优选本发明的药物中含有通式I的化合物,它以(+)-对映体形式的式I化合物,特别是与外消旋化合物的(-)-对映体相比(+)- 对映体所占比例较高的混合物或(+)-对映异构体纯品的形式存在。
通常,在优选使用(+)-对映体时,与(+)-对映体相比,较小比例的(-)-对映体也是可接受的并且可以但不是必须在本发明药物中含有。
特别优选本发明药物中含有至少一种选自下列的化合物:
(1RS,3RS,6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己烷-1,3-二醇,
(+)-(1R,3R,6R)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1,3-二醇,
(1RS,3RS,6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-羟基苯基)-环己烷-1,3-二醇,
(1RS,3SR,6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1,3-二醇,
(+)-(1R,2R,5S)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-5-甲基-环己基)-苯酚,或
(1RS,2RS,5RS)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-5-三氟甲基-环己基)-苯酚,
优选为盐酸盐。
本发明也提供治疗尿急增加或尿失禁的方法,其中以外消旋体、对映体、非对映体、特别是对映体或非对映体混合物或者单独的对映体或非对映体、游离碱和/或与生理相容的酸形成的盐的形式使用通式I的取代的6-二甲基氨基甲基-1-苯基-环己烷化合物。
下列实施例用来说明本发明而不是对本发明的主题构成限制。
实施例
实施例1:试验物质列表:
下表中列出试验其效果的化合物:
实施例2:对有意识健康大鼠进行血细胞计数试验
按照Ishizuka等人((1997),Naunyn-Schmiedeberg′sArch.Pharmacol.355:787-793)的方法对雌性Sprague-Dawley-健康大鼠进行血细胞计数研究。植入膀胱和静脉插管后3天,在有意识状态和***的条件下对动物进行研究。膀胱插管与压力计量器和注射泵相联。动物被置于能够测量尿液体积的代谢笼中。将生理盐水溶液注入(10ml/小时)排空的膀胱中并且连续记录膀胱压力和尿液体积。达到稳定期后,记录20分钟稳定期中正常的、再现的排空循环的特征。测量了下列参数:
·阈压TP,临排尿之前的膀胱压力,
·膀胱容量BC,前次排尿后的残留体积加上填充期输入溶液的体积,
·收缩间隔时间ICI,即在接连两次排尿之间的时间间隔。
阈压(TP)的增加表明在本发明涵盖的一种疾病中的重要治疗作用。而且,收缩间隔时间(ICI)和膀胱容量(BC)一样都是测量物质在尿失禁治疗中生理效果的重要参数。在本文中,因为这些疾病模型的症状有各种各样的原因,不需要对所有3个参数都有阳性影响才认为药 物是有效的。所以,只要这些参数之一表明阳性效果就认为药物可以用于尿失禁或尿急增加是十分充分的。
记录3个可重复的排尿周期以提供基线值后,静脉使用试验物质24(1.0;3.0;5.0mg/kg),25(1.5mg/kg)和26(3.0mg/kg),试验物质是溶于含有0.9%NaCl的载体中的,记录90-120分钟对血细胞计数参数的影响。在最大效果中,测定3个排尿周期的平均值并记录为与基线值相比的变化百分数(表1)。
表1:试验物质对血细胞计数参数的影响(与基线值相比的变化百分数);n为进行试验的动物数。
研究的物质显示对膀胱调节有积极影响,所以适于治疗尿失禁。
实施例3:对麻醉的健康大鼠进行血细胞计数试验
按照Kimura等人(Kimura等人,1996,Int.J.Urol.3:218-227)所述的方法在雌性健康大鼠上进行血细胞计数试验。打开麻醉通气大鼠的腹腔并结扎输尿管。尿液从肾脏引出。将插管植入膀胱并固定位置。生理盐水通过输入泵的方式经插管输入膀胱直到以收缩方式显示节律性自主活性,所述的收缩可通过连接的压力记录仪记录。在达到稳定的起始值后,以累积方式静脉给予试验物质。通过抑制自主收缩来显示对膀胱功能的影响。10分钟时间中未出现收缩作为其抑制的参数。
所列的所有物质对大鼠的自主收缩有明显的抑制作用,表2显示至少两次试验中最低剂量的平均值,其中在10分钟的时间中未出现一 次收缩。
化合物号 | 最低剂量(mg/kg) |
27 | 115(n=2) |
28 | 16.7(n=3) |
29 | 23.3(n=3) |
表2:(n为在所示值中涉及的试验次数)
研究的物质显示对膀胱调节有积极影响,所以适于治疗尿失禁。
实施例4:非胃肠道使用剂型
在室温下,将1g化合物26溶于1L的注射用水中,然后通过加入NaCl调节到等渗。
Claims (2)
1.作为药物活性物质的、选自下列的化合物、其碱和/或与生理相容的酸形成的盐在制备治疗尿急增加或尿失禁的药物中的用途:
(1RS,3RS,6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己烷-1,3-二醇,
(+)-(1R,3R,6R)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1,3-二醇,
(1RS,3RS,6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-羟基苯基)-环己烷-1,3-二醇,
(1RS,3SR,6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1,3-二醇,
(+)-(1R,2R,5S)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-5-甲基-环己基)-苯酚,或
(1RS,2RS,5RS)-3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-5-三氟甲基-环己基)-苯酚。
2.权利要求1的用途,其特征在于使用的化合物选自权利要求1中所述化合物的盐酸盐。
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