CN1513894A - 可供医学应用的阳离子醇酸聚酯 - Google Patents
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Abstract
本发明直接针对医学器具或药学组合物,各自分别含有合成的,可生物降解的,可生物相容的聚合物,该聚合物是多元酸或其衍生物,单酸甘油酯,和阳离子多元醇的反应产物。
Description
技术领域
本发明涉及可生物降解和可生物相容的可用在药学和医学应用中的聚合物。
背景技术
在体内既可生物相容的又可生物降解的天然和合成的聚合物,包括均聚物和共聚物,可用于制造在躯体组织内植入并且随时间降解的医学器具是众所周知的。这类医学器具的实例包括骨缝固位凹器、缝线、钩环、外科方针、夹、基托、螺旋、药物传递装置、防粘膜和泡沫、以及组织粘合剂。
天然聚合物可包括肠线,纤维素衍生物以及胶原。天然聚合物在体内可典型地通过酶催降解过程而降解。
合成的聚合物可包括脂肪族聚酯,聚酐以及聚(原酯)类化合物。合成的可降解聚合物可典型的通过水解机理降解。这类合成的可降解聚合物包括均聚物,例如聚(乙交酯)、聚(丙交酯)、聚(e-己内酯)、聚(三亚甲基碳酸酯)以及聚(p-二噁酮),和共聚物,例如聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(e-己内酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(亚烷基二羟乙酸酯)、和聚氧酯类化合物。聚合物可是统计学上的无规共聚物、多嵌段共聚物、嵌段共聚物以及接枝共聚物。
通过多元醇,多元酸和脂肪酸缩合而成的醇酸-类型聚酯在包括化学树脂,珐琅,清漆和油漆的各种产品的涂料领域被应用。这些聚酯还在食品工业领域被应用于制造作为脂肪替代品的组织化油和乳剂。
在药物转递和医学器具应用中对聚合物有很大的需求,此处的聚合物既要有低的熔化温度又要在熔化时有低的粘度,因而允许在医学器具和组合物的制备中使用无溶剂处理技术,该聚合物能快速结晶,并且在6个月内生物降解。对阳离子聚合物也是有需求的,它对生物活性物质例如DNA、RNA、低聚核苷酸、蛋白质、多肽、以及药物到个体的传递是有用的。
发明内容
本发明直接针对医学器具和药学组合物,各自分别含有合成的,可生物降解的,可生物相容的聚合物,该聚合物含有多元酸或其衍生物,单酸甘油酯,和阳离子多元醇的反应产物。
发明详述
醇酸聚合物已经通过几种已知的方法制备。例如,醇酸-类型聚合物由VanBemmelen(J.Prakt.Chem.,69(1856)84)通过琥珀酸酐和甘油的缩合而成。在“脂肪酸”方法中(参见Parkyn,等.聚酯(1967),Iliffe Books,London,Vol.2和Patton,在:醇酸树脂技术,Wiley-Interscience New York(1962)),脂肪酸,多元醇和酸酐一起混合并反应。“脂肪酸-单酸甘油酯”方法包括第一步用甘油酯化脂肪酸,当最初的反应完成时,加入酸酐。反应混合物然后加热发生聚合反应。在“油-单酸甘油酯”方法中,将油和甘油反应形成单-,二,和三甘油酯的混合物。混合物然后通过和酸酐反应被聚合。
用于本发明的合成的,可生物降解的,可生物相容的聚合物是多元酸或其衍生物,单酸甘油酯,和阳离子多元醇的反应产物而且可被归类为阳离子醇酸聚酯。优选地,本发明的聚合物可通过多元酸或其衍生物,单酸甘油酯的缩聚反应而制备,其中单酸甘油酯包含反应的羟基和脂肪酸基,以及阳离子多元醇。预期的水解反应副产品是甘油,阳离子多元醇,二羧酸,以及脂肪酸,所有这些都是可生物相容的。聚合物包含连有脂肪酸酯基团侧基的脂肪族聚酯主链。长链饱和脂肪酸生成的聚合物是聚合物蜡,它可迅速结晶并显示出比较低的熔点,例如在25℃至70℃之间。按照在此处的应用,蜡是固体的,低熔点的物质,当加热时它是可塑的而且,由于它的比较低分子量,当被熔化时它是流动的。或者,应用不饱和脂肪酸和短链脂肪酸可生成液态聚合物。按照在此处的应用,液态聚合物是室温下为液体的聚合物,它的熔化温度低于大约25℃,优选低于20℃。
聚合物蜡和液态聚合物混合形成可注射的微分散体。微分散体可通过将本发明的液态聚合物和本发明精细地研磨过的聚合物蜡物理混合而成,或者通过使用液态聚合物作为润滑剂研磨大块聚合物蜡的混悬液,直至得到所希望的粒径分布范围为止。
通常,聚合物蜡具有小于大约500微米,优选小于50微米的平均颗粒直径。一般优选的是将精细地研磨过的聚合物蜡和液态聚合物混合并且将混合物的温度提高至足够高以熔化聚合物蜡(熔化混合)。熔化混合是优选的因为它简化了在生产微分散体中涉及的混合操作。可取的是避免在熔化混合的过程中过度加热以防止聚合物的酯交换。
可用于制备在本发明应用的聚合物的单酸甘油酯酯包括,但不限于,单硬脂酰甘油酯,单棕榈酰甘油酯,单肉豆蔻甘油酯,单己酰甘油酯,单癸酰甘油酯,单月桂酰甘油酯,单亚油酰甘油酯,单油酰甘油酯,及其混合物。优选的单酸甘油酯包括单硬脂酰甘油酯,单棕榈酰甘油酯,单肉豆蔻酰甘油酯。
可应用的多元酸包括天然的多官能的羧酸,例如琥珀酸,戊二酸,己二酸,庚二酸,辛二酸,以及癸二酸;羟酸,例如二羟乙酸,苹果酸,酒石酸以及柠檬酸;不饱和酸,例如富马酸和马来酸。多元酸衍生物包括酸酐,例如琥珀酸酐,二羟乙酸酐,戊二酸酐以及马来酸酐,混合的酸酐,酯,活化酯以及酰卤。优选上面所列的多官能酸。
可应用的阳离子多元醇包括含有胺基的多元醇和二元醇。优选的二元醇包括含有叔胺基的二元醇例如N-甲基二乙醇胺和3-二甲基氨基-1,2丙二醇。
为了制备本发明中所应用的聚合物,用于特定用途的聚合物所必需的特定化学和物理性质必须被考虑进去。例如,改变化学组成可改变化学和物理性质,包括吸收时间。共聚物可通过使用二酸,不同的单烷酰基甘油酯以及不同的阳离子多元醇的混合物以与所期望的一系列性质相适合。相似的,两种或更多种的阳离子醇酸聚酯的共混物可被制备以针对不同应用调节性质。
多官能单体可被用于生产交联的聚合物的网状构造。或者,双键可通过应用含有以允许光致交联的至少一个双键的单酸甘油酯或二酸被引入。只要聚合物是充分水溶的和水可溶胀的,那么水凝胶使用这种处理方法可被制备出来。
官能化的聚合物可通过单体的适当选择制备出来。在合成中使用羟酸例如苹果酸或酒石酸可合成具有侧链羟基的聚合物。带有侧链氨基,羧基或其他官能基团的聚合物也可被合成出来。
各种生物活性物质,在下文中指生物活性剂,通过已知的偶合化学过程可被共价地连接在这些官能聚合物上而使生物活性剂持续释放。按照在此处的应用,生物活性剂意味着包括那些对哺乳动物有治疗作用的物质或材料,例如药学化合物。
在另一个实施方案中,本发明的聚合物可以各种方式被封端以获得所期望的性质。封端反应使末端和侧链羟基基团和末端羧基基团转化成其他类型的化学部分。典型的封端反应包括但不限于烷基化和酰化反应,其中使用普通的试剂例如烷基、烯基、或炔基卤化物以及磺酸盐、酰氯、酸酐、混合的酸酐、烷基和芳香基异氰酸酯以及烷基和芳香基异硫氰酸酯。封端反应能赋予本发明的聚合物以新的官能。例如,当丙烯酰氯或异丁烯酰氯被用于封端这些聚合物时,丙烯酸酯或异丁烯酸酯基团,各自地,被产生出来,随后可被聚合形成一个交联的网状构造。一个本领域的技术人员,一旦拥有在此处所披露的权益,将能弄清对特殊目的来说所必需的液态聚合物的特殊性质并容易地制备提供这些性质的液态聚合物。
阳离子醇酸聚酯的聚合优选在升高的温度下在有机金属催化剂的存在下在熔融缩聚反应条件下进行。有机金属催化剂优选锡基催化剂,例如辛酸亚锡。催化剂优选存在于多元醇和多元羧酸的混合物中,多元醇和多元羧酸对催化剂的摩尔比在大约15,000/l至80,000/l的范围内。反应优选在不高于大约120℃的温度下进行。更高的聚合温度可能导致共聚物分子量进一步的增加,这对许多应用来说是可取的。精确的反应条件的选择将依赖许多因素,包括所希望的聚合物的性质,反应混合物的粘度,以及聚合物的熔化温度。优选的温度,时间以及压力的反应条件可容易的通过评估这些或其它的因素而被确定。
通常,反应混合物将被保持在大约150℃。聚合反应可被允许在该温度下进行直至对共聚物来说获得所希望的分子量和转化百分率为止,该反应典型地需要花费15分钟至24小时的时间。提高反应温度通常会减少达到特定的分子量所需的反应时间。
在另一个实施方案中,阳离子醇酸聚酯共聚物通过在熔融缩聚反应条件下聚合形成阳离子醇酸聚酯预聚合物,然后加入至少一种脂肪族聚酯单体或脂肪族聚酯预聚合物而制备。混合物然后置于所希望的温度和时间条件下使预聚合物和脂肪族聚酯单体发生共聚反应。对于这个实施方案的脂肪族聚酯单体可选自乙交酯,L-丙交酯,D-丙交酯,内消旋-丙交酯,外消旋-丙交酯,ε-己内酯,三亚甲基碳酸酯,p-二噁酮(dioxanone),1,4-二噁酮,1,4-dioxepan-2-one,1,5-dioxepan-2-one及其取代的衍生物。
预聚合物的分子量,以及它的组成,可随预聚物将要为共聚物带来的所希望的特征而变化。那些本领域的技术人员将会意识到在此处所描述的阳离子醇酸聚酯预聚合物可从不止一种单乙交酯,二羟羧酸,或阳离子多元醇的混合物中制备出来。
本发明的聚合物,共聚物以及共混物可被交联而影响机械性质。交联可通过添加交联促进剂,辐射,例如γ-辐射,或者二者的结合而实现。特别地,交联可被用于控制本发明的材料在水中的溶胀量。
本发明的阳离子醇酸聚酯有益的性质之一就是在醇酸嵌段中的酯键是水解不稳定的,因此,聚合物因为在置于湿的身体组织中时可容易地分解成小的片段而是生物可降解的。在这点上,虽然可以预见到共反应物能被引入用于阳离子醇酸树脂生成的多元酸,单酸甘油酯和阳离子多元醇的反应混合物中,但是更可取的是反应混合物不包含任何浓度的会提供随后所制备聚合物的不可降解性的共反应物。优选地,如果合成的聚合物显示不可降解性,那么反应混合物应实质上是不含有任何这类共反应物的。
在本发明的一个实施方案中,本发明的阳离子醇酸聚酯可被用于作为在药物传递基质中的一个药学载体。固体阳离子醇酸聚酯蜡可被用于将生物活性剂包衣或做成胶囊。或者,有效量的生物活性剂可与聚合物蜡和液态聚合物的可注射的微分散体混合。这样的微分散体特别适合于不稳定的药物例如蛋白质。
可与本发明的聚合物结合使用的生物活性剂的种类是很多的。通常,可通过本发明的药学组合物给药的生物活性剂包括,但不限于,抗感染剂,例如抗生素和抗病毒剂;镇痛剂和镇痛组合物;食欲抑制剂;抗寄生虫剂;抗风湿剂,平喘剂;抗惊厥剂;抗抑郁剂;抗利尿剂;抗腹泻剂;抗组胺剂;消炎剂;抗偏头痛制剂;止吐剂;抗肿瘤剂;抗帕金森氏综合征药物;止痒剂;抗精神病药;解热剂;解痉剂;抗胆碱能药;拟交感神经药;黄嘌呤衍生物;心血管制剂包括钙通道阻滞剂和β-阻滞剂例如吲哚洛尔和抗心律失常药;抗高血压药;利尿剂;血管扩张药,包括通常的冠状动脉,外周血管以及脑血管;中枢神经***刺激剂;咳嗽和感冒制剂,包括减充血剂;激素,例如***和其他类固醇,包括皮质类固醇,***;免疫抑制药;肌肉松弛药;抗副交感神经药;精神刺激药;镇静剂;安定药;天然衍生的或基因工程的蛋白质,增长因子,多糖,糖蛋白或脂蛋白;低聚核苷酸;抗体;抗原;胆碱能药;化学治疗药物;止血剂;凝块溶解剂;放射剂;以及囊肿固定剂。
雷帕霉素,利培酮,以及***是可被用于本发明药物传递基质的几种生物活性剂。
药物传递基质可以任何合适的剂型给药例如口服,非胃肠道,肺部,口腔,鼻腔,眼部,局部,***途径,或作为栓剂。适合于经由上述途径给药的生物可溶蚀颗粒,软膏,凝胶,霜,以及类似的柔软剂型也可配制。其他的给药方式,例如经皮和组合形式,例如更坚硬的经皮形式,也在本发明的范围之内。
本发明的生物可溶蚀组合物的非胃肠道给药可由皮下或肌肉内注射进行。生物活性剂可被包裹在由固态聚合物制成的颗粒中。或者,共聚物的非胃肠道制剂可通过将一种或更多的药物和液态共聚物或微分散体混合而配制。其他合适非胃肠道添加剂可与共聚物和药学活性物质配制。然而,如果水被使用它应当在给药前被立即加入。生物可溶蚀软膏,凝胶或霜可被注射或者可如下面所描述的与一种或更多辅助组分结合注射。非胃肠道传递对蛋白质给药如生长因子,生长激素等是优选的给药方式。
本发明的生物可溶蚀软膏,凝胶或霜将包括含有一种或更多此处所描述的共聚物的软膏,凝胶或霜的基质和挑选的生物活性剂。生物活性剂,不论是作为液体,精细分散的固体,或者任何其他的物理形式,都会被分散于软膏,凝胶或霜的基质中。典型地,但是可选择地,组合物包括一种或更多其他组分,例如无毒的辅助物质如着色剂、稀释剂、香味剂、载体、赋形剂、稳定剂等。
结合进入非胃肠道制剂,软膏,凝胶,霜,等中的共聚物的量和类型是可变的。对于一较高粘性的组合物,可使用更高分子量的聚合物。如果希望得到一较低粘性的聚合物,可应用更低分子量的聚合物。产品可包含液态或低熔点的共聚物的共混物以提供所希望的释放性能或与给定的制剂一致。
虽然对于许多药物的局部或经皮给药并非必需,但在某些情况下,可优选将皮肤渗透促进剂和药物一起共同给药。本领域已知的许多皮肤渗透促进剂可被应用。合适的促进剂的例子包括二甲基亚砜(DMSO),二甲基甲酰胺(DMF),N,N-二甲基乙酰胺(DMA),二苯乙酮基甲基亚砜,乙醇,桉叶油素,卵磷脂,以及1-N-月桂基环唑环庚烷-2-酮类化合物。
根据剂型的不同,本发明的药学组合物可以不同的方式给药,也就是非胃肠道地,局部地,或类似方式。优选的剂型是可非胃肠道给药的液体剂型。
生物活性剂的量取决于所应用的特定药物以及正在治疗的医学状态。典型地,药物的量以重量计算占基质重量的约0.001%至约70%,更典型地占约0.001%至约50%,最典型地占约0.001%至约20%。
结合入非胃肠道给药剂型中的阳离子醇酸聚酯的量和类型将随所希望的释放性能和所应用的药物的量变化而变化。产品可包含聚合物的共混物以提供所希望的释放性能或与给定的制剂一致。
阳离子醇酸聚脂,在与体液接触时,包括血液或类似物,会逐渐降解,主要是通过水解,同时分散的药物伴随释放一个持续的或延长的时期,它可比作为从等渗溶液中的释放。这可导致有效量的药物的延缓释放,例如超过大约1至约2000小时,优选地约2至800小时,或者,例如0.0001mg/kg/小时至10mg/kg/小时。必要时可给予的剂型,取决于正在接受治疗的主体,病痛的严重程度,开处方医生的诊断,等等。
药物和阳离子醇酸聚酯的单个剂型可在合适的体内和体外模型中试验以得到所希望的药物释放特性。例如,药物与阳离子醇酸聚酯配成制剂然后动物口服给药。药物释放特性可通过适当的手段监测,例如通过在特定的时间采集血样然后测定样品的药物浓度。按照这个或相似的步骤,那些本领域的技术人员将能配制出各种剂型。
在本发明的进一步实施方案中,聚合物及其共混物可在组织工程中应用,例如作为细胞的或向细胞传递的载体。适当的组织支架结构在本领域中是已知的,例如在美国专利5,306,311中描述的假体关节软骨,在WO94/25079中描述的多孔生物可降解支架,在WO93/08850中描述的前血管化植入物(全部在此引入作为参考)。在组织支架中接种和/或培养细胞的方法在本领域也是已知的,例如在EPO422,209B1,WO 88/03785,WO 90/12604以及WO 95/33821中所公开的那些方法,所有这些文献全文全部引入作为参考。
本发明的聚合物可通过很多方法熔融加工以制备一大批有用的器具。为了制造植入器具,或外科器具这些聚合物可被注射或模压,特别是伤口封闭器具。优选的伤口封闭器具是外科夹,钩环以及缝合线。
或者,阳离子醇酸聚酯可被挤压以制备长丝。这样生产的长丝可被制备成缝合线或结扎线,系在外科针上,通过已知的技术包装和灭菌。本发明的聚合物可以单丝或复丝纱线纺织而且可被纺织或编织成海绵或纱布,或被用于和其他的塑性可压缩的结构结合作为人或动物体内的假体器具,在此处具有高的拉伸强度和理想的柔顺性和/或延展性水平的结构是必需的。非纺织的片材也可被制备并且可按照上面所述使用。有用的实施方案有用于动脉,静脉或肠的修补,神经接合,腱的结合的管,包括支管,用于修补或支持损伤表面的磨损,特别是严重的磨损,或皮肤以及支承组织损伤或外科切除区域的片材。
另外,聚合物可被模塑以形成膜,当灭菌时,它可有效地作为粘附阻挡屏障。另一个对本发明聚合物可供选择的处理技术包括溶剂流延,特别对于那些需要药物传递基质的应用。更详细地,本发明的长丝,膜,以及模塑的物品的外科和内科应用包括,但不限于,编织的产品,纺织的或非纺织的,和模塑的产品,包括,但不限于烧伤敷料,疝补片,网状物,含药敷料,筋膜替代物,纱布,织物,片材,用于肝止血的毡或海绵,纱布绷带,动脉移植物或替代物,用于皮肤表面的绷带,缝线节夹,矫形针,夹具,螺旋,板,夹,例如用于静脉腔,钩环,钩,钮,揿钮,骨替代物,例如作为下颌骨假体,子宫器件,例如作为杀***器,引流或试验管或毛细管,外科器械,血管植入物或支持物,例如支架或移植物,或其组合,椎骨板,用于肾或人工心肺机的体外管,人造皮肤,以及在组织工程应用中的细胞支持物。
在另一个实施方案中,阳离子醇酸聚酯聚合物被用于覆盖在医学器具的表面以增加所覆盖表面的润滑性。聚合物作为涂层可使用常规技术应用。例如,聚合物可被溶于挥发性有机溶剂的稀释溶液中,例如丙酮,甲醇,乙酸乙酯或甲苯,然后物品可浸入到溶液中以覆盖于它的表面。一旦表面被覆盖,外科物品可从溶液中移走,将其在升高温度下干燥直至溶剂和任何残留的反应物被除去为止。
在本发明的另一个实施方案中,得自于阳离子醇酸聚酯的固体蜡可被用于覆盖在包裹生物活性剂的微粒上。这有助于对药物的持续释放再提供一层额外的屏障。
可注射的微分散体可被用于各种软组织修复以及强化过程。例如,微分散体可在脸部组织修复和强化中应用,包括但不限于掩盖瘢痕,填充小凹,去除不平整之处,纠正脸部偏侧萎缩中的偏位,第二腮弓综合症,脸部脂肪营养不良以及掩盖与年龄有关的皱纹,同样也增加面部***,例如唇,额,等等。此外,这些可注射的微分散体可被用于修复或增强***功能,例如用于治疗应激尿失禁。这些可注射的微分散体的其他用途还可包括通过下输尿管注射治疗膀胱输尿管回流(儿童中的输尿管入口的功能不完全)以及这些微分散体作为人体内通常的效用填充物的应用。
对于可注射的,可生物降解的微分散体的外科应用包括,但不限于,面部整容,例如皱眉或眉间线,痤疮瘢痕,颊下陷,头顶或唇线,牵线木偶线或口腔合缝,烦恼或前额线,鸡爪印或眶周线,大笑线或鼻基褶,喜色线,脸部瘢痕,唇等等;尿道周的针剂,包括进入沿着尿道的尿道粘膜下层的,在或环绕尿道-膀胱对着外***的接合处的针剂;用于预防尿道回流的针剂;进入胃肠道组织用于组织膨胀以预防回流的针剂;在***结合中,内部的或外部的,以及对扩大腔的接合中起辅助作用的针剂;用于玻璃液体的置换或对于视网膜脱离的眼内压的维持的针剂;为了预防回流或感染传播,注射进入解剖学导管以临时塞住出口;在手术或萎缩后用于喉的复原;以及任何其他的对美容或治疗效果有增强作用的软组织。使用这类产品的外科专家包括,但不限于,整形以及再造外科医师;皮肤病学家;脸部整形外科医师;美容外科医师,耳鼻喉科学家;泌尿科学家;妇科学家;胃肠病学家;眼科学家,以及其他任何有资格使用这一产品的临床医师。
另外,为了帮助使用本发明微分散体为病人给药和治疗,药学活性化合物或辅药可同时被给予。可与本发明的微分散体共给药的药学活性剂包括但不限于麻醉剂,例如利多卡因;以及抗炎药,例如可的松。
微分散体可使用注射器和针或各种器具给药。可以预见到的是微分散体可以一套含有包含该微分散体的器具的试剂盒的形式被出售。该器具具有一个所述的微分散体的出口,排出微分散体的喷射器以及一个与出口相配的中空管状元件用于将微分散体给予动物。
本发明微分散体的剂型是持续释放的非胃肠道制剂,生物可溶蚀的软膏,凝胶,霜,以及类似的柔软剂型。
下面所举的实施例仅仅是为了解释发明的目的而且并不打算以任何方式限制要求权利保护的发明范围。在本发明的要旨和范围之内的很多另外的实施方案对那些本领域的技术人员来说将是很显而易见的。
具体实施方式
实施例1:含有5%N-甲基二乙醇胺的聚(单硬脂酰基甘油酯共琥珀酸酯)固体的合成
40.3g(112.5mmol)的单硬脂酰甘油,12.5g(125mmol)的琥珀酸酐以及1.5g的N-甲基二乙醇胺(12.5mmol)和25μl的辛酸亚锡一起加入到干燥的100mL,单颈的圆底烧瓶中。加入一个搅拌棒并连上一个氮气入口接管。反应烧瓶置于室温油浴中然后启动氮气保护。温度被升高到150℃并维持6小时。6小时后,将烧瓶从油浴中移去冷却至室温。一旦溶液结晶,将它去玻璃化然后除去任何玻璃碎片。聚合物是一棕色的固体。
实施例2:含有10%N-甲基二乙醇胺的聚(单硬脂酰基甘油酯共琥珀酸酯)固体的合成
35.9g(100mmol)的单硬脂酰甘油,12.5g(125mmol)的琥珀酸酐以及3.0g的N-甲基二乙醇胺(25mmol)和25μl的辛酸亚锡一起加入到干燥的100mL,单颈的圆底烧瓶中。加入一个搅拌棒并连上一个氮气入口接管。反应烧瓶置于室温油浴中然后启动氮气保护。温度被升高到150℃并维持6小时。6小时后,将烧瓶从油浴中移去冷却至室温。一旦溶液结晶,将它去玻璃化然后除去任何玻璃碎片。聚合物是一棕色的固体。
实施例3:含有5%N-甲基二乙醇胺的聚(单油酰基甘油酯共琥珀酸酯)液体的合成
40.1g(112.5mmol)的单油酰甘油,12.5g(125mmol)的琥珀酸酐以及1.5g的N-甲基二乙醇胺(12.5mmol)和25μl的辛酸亚锡一起加入到干燥的100mL,单颈的圆底烧瓶中。加入一个搅拌棒并连上一个氮气入口接管。反应烧瓶置于室温油浴中然后启动氮气保护。温度被升高到150℃并维持6小时。6小时后,将烧瓶从油浴中移去冷却至室温。聚合物是一棕色的,透明粘性液体。
实施例4:含有10%N-甲基二乙醇胺的聚(单油酰基甘油酯共琥珀酸酯)液体的合成
36.7g(100mmol)的甘油基单油酸酯,12.5g(125mmol)的琥珀酸酐以及3.0g的N-甲基二乙醇胺(25mmol)和25μl的辛酸亚锡一起加入到干燥的100mL,单颈的圆底烧瓶中。加入一个搅拌棒并连上一个氮气入口接管。反应烧瓶置于室温油浴中然后启动氮气保护。温度被升高到150℃并维持6小时。6小时后,将烧瓶从油浴中移去冷却至室温。聚合物是一棕色的,透明粘性液体。
实施例5:含有5%的3-二甲基氨基-1,2-丙二醇的聚(单硬脂酰基甘油酯共琥珀酸酯)固体的合成
40.3g(112.5mmol)的单硬脂酰甘油,12.5g(125mmol)的琥珀酸酐以及1.5g的3-二甲基氨基-1,2-丙二醇(12.5mmol)和25μl的辛酸亚锡一起加入到干燥的100mL,单颈的圆底烧瓶中。加入一个搅拌棒并连上一个氮气入口接管。反应烧瓶置于室温油浴中然后启动氮气保护。温度被升高到150℃并维持6小时。6小时后,将烧瓶从油浴中移去冷却至室温。一旦溶液结晶,将它去玻璃化然后除去任何玻璃碎片。聚合物是一棕色的固体。
实施例6:含有10%的3-二甲基氨基-1,2-丙二醇的聚(单硬脂酰基甘油酯共琥珀酸酯)固体的合成
35.9g(100mmol)的单硬脂酰甘油,12.5g(125mmol)的琥珀酸酐以及3.0g的3-二甲基氨基-1,2-丙二醇(25mmol)和25μl的辛酸亚锡一起加入到干燥的100mL,单颈的圆底烧瓶中。加入一个搅拌棒并连上一个氮气入口接管。反应烧瓶置于室温油浴中然后启动氮气保护。温度被升高到150℃并维持6小时。6小时后,将烧瓶从油浴中移去冷却至室温。一旦溶液结晶,将它去玻璃化然后除去任何玻璃碎片。聚合物是一棕色固体。
实施例7:含有5%的3-二甲基氨基1,2-丙二醇的聚(单油酰基甘油酯共琥珀酸酯)液体的合成
40.1g(112.5mmol)的甘油基单油酸酯,12.5g(125mmol)的琥珀酸酐以及1.5g的3-二甲基氨基-1,2-丙二醇(12.5mmol)和25μl的辛酸亚锡一起加入到干燥的100mL,单颈的圆底烧瓶中。加入一个搅拌棒并连上一个氮气入口接管。反应烧瓶置于室温油浴中然后启动氮气保护。温度被升高到150℃并维持6小时。6小时后,将烧瓶从油浴中移去冷却至室温。聚合物是一棕色,透明粘性液体。
实施例8:含有10%的3-二甲基氨基-1,2-丙二醇的聚(单油酰基甘油酯共琥珀酸酯)液体的合成
36.7(100mmol)的甘油基单油酸酯,12.5g(125mmol)的琥珀酸酐以及3.0g的3-二甲基氨基1,2-丙二醇(25mmol)和25μl的辛酸亚锡一起加入到干燥的100mL,单颈的圆底烧瓶中。加入一个搅拌棒并连上一个氮气入口接管。反应烧瓶置于室温油浴中然后启动氮气保护。温度被升高到150℃并维持6小时。6小时后,将烧瓶从油浴中移去冷却至室温。聚合物是一棕色,透明粘性液体。
Claims (38)
1.一种医学器具,包含:合成的,可生物降解的,可生物相容的聚合物,它含有多元酸及其衍生物,单酸甘油酯,和阳离子多元醇的反应产物。
2.权利要求1的医学器具,其中所说的多元酸或其衍生物选自琥珀酸、琥珀酸酐、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、二羟乙酸、二羟乙酸酐、戊二酸、戊二酸酐、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸、富马酸、马来酸、马来酸酐、混合的酸酐、酯、活化酯以及酰卤。
3.权利要求1的医学器具,其中所说的单酸甘油酯选自单硬脂酰甘油酯、单棕榈酰甘油酯、单肉豆蔻酰甘油酯、单己酰甘油酯、单癸酰甘油酯、单月桂酰甘油酯、单亚油酰甘油酯以及单油酰甘油酯。
4.权利要求3的医学器具,其中所说的多元酸衍生物是琥珀酸酐。
5.权利要求3的医学器具,其中所说的多元酸是琥珀酸。
6.权利要求1的医学器具,其中所说的阳离子多元醇选自N-甲基二乙醇胺、以及3-二甲基氨基-1,2丙二醇。
7.权利要求1的医学器具,其中所说的聚合物是支化的。
8.权利要求1的医学器具,其中所说的共聚物包含所说单酸甘油酯、所说阳离子多元醇、和至少两种选自琥珀酸、琥珀酸酐、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、二羟乙酸、二羟乙酸酐的所说多元酸或其衍生物的反应产物。
9.权利要求1的医学器具,其中所说的共聚物包含所说多元酸或其衍生物、所说的阳离子多元醇、和至少两种选自单硬脂酰甘油酯、单棕榈酰甘油酯、单肉豆蔻酰甘油酯、单己酰甘油酯、单癸酰甘油酯、单月桂酰甘油酯、单亚油酰甘油酯以及单油酰甘油酯的单酸甘油酯的反应产物。
10.权利要求1的医学器具,其中所说的共聚物包含所说单酸甘油酯、所说多元酸或其衍生物、N-甲基二乙醇胺、和3-二甲基氨基-1,2丙二醇的反应产物。
11.权利要求1的医学器具,进一步包含一有效量的生物活性剂。
12.权利要求1的医学器具,进一步包含选自烷基、烯基、炔基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、胺、异氰酸酯以及异硫氰酸盐的末端封端部分。
13.权利要求1的医学器具,进一步包含由单体制备的脂肪族聚酯,该单体选自乙交酯,L-丙交酯,D-丙交酯,内消旋-丙交酯,外消旋-丙交酯,ε-己内酯,三亚甲基碳酸酯,p-二噁酮,1,4-二噁酮,1,4-dioxepan-2-one,1,5-dioxepan-2-one及其取代的衍生物。
14.权利要求1的医学器具,包含所说的聚合物涂层。
15.权利要求14的医学器具,进一步包含由单体制备的脂肪族聚酯,该单体选自乙交酯,L-丙交酯,D-丙交酯,内消旋-丙交酯,外消旋-丙交酯,ε-己内酯,三亚甲基碳酸酯,p-二噁酮,1,4-二噁酮,1,4-dioxepan-2-one 1,5-dioxepan-2-one及其取代的衍生物。
16.权利要求1的医学器具,选自缝线、支架、血管移植物、支架一移植物复合物、网、组织工程支架、针、夹、钩环、膜、薄片、泡沫、固定器、螺旋以及基托。
17.权利要求1的医学器具,其中所说的聚合物是熔点为约25℃至约70℃之间的聚合物蜡。
18.权利要求1的医学器具,其中所说的聚合物为熔点低于大约25℃的液态聚合物。
19.一种组合物,包含:有效量的生物活性剂、和包括多元酸及其衍生物、单酸甘油酯、和阳离子多元醇的反应产物的聚合物。
20.权利要求19的组合物,其中所说的多元酸及其衍生物选自琥珀酸、琥珀酸酐、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、二羟乙酸、二羟乙酸酐、戊二酸、戊二酸酐、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸及其衍生物。
21.权利要求19的组合物,其中所说的单酸甘油酯选自单硬脂酰甘油酯、单棕榈酰甘油酯、单肉豆蔻酰甘油酯、单己酰甘油酯、单癸酰、单月桂酰甘油酯、单亚油酰甘油酯以及单油酰甘油酯。
22.权利要求21的组合物,其中所说的多元酸衍生物是琥珀酸酐。
23.权利要求21的组合物,其中所说的多元酸是琥珀酸。
24.权利要求19的组合物,其中所说的聚合物是支化的。
25.权利要求19的组合物,其中所说的共聚物包含所说单酸甘油酯、所说阳离子多元醇、和至少两种选自琥珀酸、琥珀酸酐、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、二羟乙酸、二羟乙酸酐的所说多元酸或其衍生物的反应产物。
26.权利要求19的组合物,其中所说的共聚物包含所说多元酸或其衍生物、所说的阳离子多元醇、和至少两种选自单硬脂酰甘油酯、单棕榈酰甘油酯、单肉豆蔻酰甘油酯、单己酰甘油酯、单癸酰甘油酯、单月桂酰甘油酯、单亚油酰甘油酯以及单油酰甘油酯的单酸甘油酯的反应产物。
27.权利要求19的组合物,其中所说的共聚物包含所说单酸甘油酯、所说多元酸或其衍生物、N-甲基二乙醇胺、以及3-二甲基氨基-1,2丙二醇的反应产物。
28.权利要求19的组合物,其中所说的生物活性剂选自抗感染剂、镇痛剂、食欲抑制剂、抗寄生虫剂、抗风湿剂、平喘剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗利尿剂、抗腹泻剂、抗组胺剂、消炎剂、抗偏头痛制剂、止吐剂、抗肿瘤剂、抗帕金森氏综合征药物、止痒剂、抗精神病药、解热剂、解痉剂、抗胆碱能药、拟交感神经药、黄嘌呤衍生物、钙通道阻滞剂、β-阻滞剂、抗心律失常药、抗高血压药、利尿剂、血管扩张药、中枢神经***刺激剂、减充血剂、激素、类固醇、***、免疫抑制药、肌肉松弛药、抗副交感神经药、精神刺激药、镇静剂、安定药、天然衍生的或基因工程的蛋白质、增长因子、多糖、糖蛋白、脂蛋白、低聚核苷酸、抗体、抗原、胆碱能药、化学治疗药物、止血剂、凝块溶解剂、放射剂以及囊肿固定剂。
29.权利要求19的组合物,进一步包含由单体制备的脂肪族聚酯,该单体选自乙交酯,L-丙交酯,D-丙交酯,内消旋-丙交酯,外消旋-丙交酯,ε-己内酯,三亚甲基碳酸酯,p-二噁酮,1,4-二噁酮,1,4-dioxepan-2-one,1,5-dioxepan-2-one及其取代的衍生物。
30.权利要求19的组合物,其中所说的聚合物是熔点为约25℃至约70℃之间的聚合物蜡。
31.权利要求19的组合物,其中所说的聚合物为熔点低于大约25℃的液态聚合物。
32.一种微分散体,包含:聚合物蜡和液态聚合物的共混物,其中所说的聚合物蜡和所说的液态聚合物包括多元酸或其衍生物、单酸甘油酯、以及阳离子多元醇的反应产物。
33.权利要求32的微分散体,其中所说的多元酸或其衍生物选自琥珀酸、琥珀酸酐、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、二羟乙酸、二羟乙酸酐、戊二酸、戊二酸酐、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸、富马酸、马来酸、马来酸酐、混合的酸酐、酯、活化酯以及酰卤。
34.权利要求32的微分散体,其中所说的单酸甘油酯选自单硬脂酰甘油、单棕榈酰甘油、单肉豆蔻酰甘油、单己酰甘油、单癸酰甘油、单月桂酰甘油、单亚油酰甘油以及单油酰甘油。
35.权利要求34的微分散体,其中所说的多元酸衍生物是琥珀酸酐。
36.权利要求34的微分散体,其中所说的多元酸是琥珀酸。
37.权利要求34的微分散体,其中所说的阳离子选自N-甲基二乙醇胺、以及3-二甲基氨基-1,2丙二醇。
38.权利要求32的微分散体,进一步包含有效量的生物活性剂。
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