CN1487936A - 具有改进吸收性能的药物组合物 - Google Patents

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CN1487936A
CN1487936A CNA018224318A CN01822431A CN1487936A CN 1487936 A CN1487936 A CN 1487936A CN A018224318 A CNA018224318 A CN A018224318A CN 01822431 A CN01822431 A CN 01822431A CN 1487936 A CN1487936 A CN 1487936A
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Abstract

一种具有约3μm或更低的平均粒径HER2抑止剂或含该抑制剂的具有改进的HER2抑止剂－吸收性能的组合物。

Description

具有改进吸收性能的药物组合物
技术领域
本发明涉及具有改进的吸收性能的平均粒径为约3μm或更低的HER2抑止剂，包括该抑制剂的组合物，和生产该抑制剂的方法。
背景技术
JP 11-60571 A描述了一种由下式表示的具有HER2抑止剂活性的化合物或其盐：
Figure A0182243100051
R表示非必要取代的芳香杂环基，X表示氧原子、非必要氧化的硫原子，-C(＝O)-或-CH(OH)-，Y表示CH或N，p表示0-10的整数，q表示1-5的整数，由下式表示的基团：
Figure A0182243100052
表示非必要取代芳香吡咯基，环A可进一步被取代。
发明内容
本发明要解决的问题是提供有改进的HER2抑止剂吸收性能的HER2抑止剂，包括该抑制剂的组合物，和生产该抑制剂的方法。
本发明人为解决上述问题进行广泛研究并发现，当轻微水溶性或轻微可溶性HER2抑止剂被粉碎为不能通过常规技术如喷射磨实现的在水溶液中形成细颗粒的约3μm或更小尺寸的颗粒时，HER2抑止剂的吸收性能可显著且意想不到地改进。本发明人基于此发现进行了进一步研究并因此完成了本发明。
换言之，本发明提供：
(1)具有约3μm或更低的平均粒径的AHER2抑止剂；
(2)当分散在水或水溶液中时平均粒径为约3μm或更低的HER2抑止剂；
(3)根椐上述(1)或(2)的HER2抑止剂，其为结晶颗粒形式；
(4)根椐上述(1)或(2)的HER2抑止剂，其为由下式表示的化合物或其盐或其前药：
Figure A0182243100061
其中R表示非必要取代的芳香杂环基，X表示氧原子，非必要氧化的硫原子，-C(＝O)-或-CH(OH)-，Y表示CH或N，p表示0-10的整数，q表示1-5的整数，由下式表示的基团：
表示非必要取代芳香吡咯基，环A可被进一步取代；
(5)根椐上述(1)或(2)的HER2抑止剂，其为由下式表示的化合物或其盐或其前药：
其中m表示1或2，R1表示卤素或非必要卤化的C1-2烷基，R2和R3中之一表示氢原子，另一个表示由下式表示的基团：
或
Figure A0182243100065
其中n表示3或4，R4表示被1至2个羟基取代的C1-4烷基；
(6)根椐上述(1)或(2)的HER2抑止剂，其为(i)1-(4-{4-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丁基)-1H-1，2，3-***，(ii)1-(3-{3-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丙基)-1H-1，2，3-***或(iii)3-(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丁基}-1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇，或其盐或其前药；
(7)一种组合物，包括上述(1)或(2)的HER2抑止剂；
(8)根椐上面(7)的组合物，其包括稳定剂；
(9)根椐上面(7)的组合物，其中稳定剂是选自下列的至少一种：(a)表面活性剂，(b)亲水聚合物，和(c)易溶于水的环糊精衍生物；
(10)根椐上面(7)的组合物，其中稳定剂是选自下列的至少一种：脱氧胆酸钠，羟基丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；
(11)根椐上面(8)的组合物，其同时包括表面活性剂和亲水聚合物作为稳定剂；
(12)根椐上面(11)的组合物，其中表面活性剂是阴离子表面活性剂或非离子表面活性剂；
(13)根椐上面(11)的组合物，其中表面活性剂是烷基硫酸盐或蔗糖脂肪酸酯；
(14)根椐上面(11)的组合物，其中表面活性剂是十二烷基硫酸钠或蔗糖硬脂酸酯；
(15)根椐上面(11)的组合物，其中亲水聚合物为羟基丙基纤维素；
(16)根椐上面(11)的组合物，其中表面活性剂是十二烷基硫酸钠或蔗糖脂肪酸酯，亲水聚合物为羟基丙基纤维素；
(17)根椐上面(7)的组合物，其用于口服给药；
(18)根椐上面(7)的组合物，其为抗癌试剂；
(19)根椐上面(7)的组合物，其为防止或治疗乳腺癌或***癌的试剂；
(20)一种生产根椐上述(1)或(2)的HER2抑止剂的方法，包括在水或水溶液中粉碎HER2抑制剂
(21)一种生产根椐上面(7)的组合物的方法，包括在水或水溶液中粉碎HER2抑制剂；
(22)一种生产根椐上面(8)的组合物的方法，包括在含稳定剂的水或水溶液中粉碎HER2抑制剂；
(23)根据上面(20)，(21)或(22)的方法，其中粉碎通过使用紧密剪切磨进行；
(24)一种组合物，可通过在含稳定剂的水溶性中粉碎HER2抑止剂并除去溶剂获得；
(25)一种防止或治疗癌症的方法，包括对哺乳动物口服给药具有约3μm或更低的平均粒径的HER2抑制剂；和
(26)具有约3μm或更低的平均粒径的HER2抑止剂在制造防止或治疗癌症的口服给药试剂的用途。
此外，本发明还提供：
(27)根椐上述(4)的HER2抑止剂，其中由下式表示的环状基：
是吡咯基，咪唑基，吡唑基，***基，四唑基或苯并咪唑基，每一个可被选自下列的一个或两个取代基取代：(i)烷基，(ii)芳基，(iii)羟烷基，(iv)羧基，(v)烷氧羰基和(vi)氨基甲酰基；
(28)根椐上述(4)的HER2抑止剂，其中p为3-5的整数；
(29)根椐上述(4)的HER2抑止剂，其中q为1；
(30)根椐上述(4)的HER2抑止剂，其中X是氧原子；
(31)根椐上述(4)的HER2抑止剂，其中R为非必要取代噁唑基或非必要取代噻唑基；
(32)根椐上述(4)的HER2抑止剂，其中R是噁唑基，苯并噁唑基或噻唑基，每一个可被选自下列的一个或两个取代基取代：(i)芳基其可被选自下列的一个或两个取代基取代：羟基，烷氧基，芳基烷氧基，烷基，氰基，卤素原子和四唑基，(ii)烷基，(iii)羟烷基，(iv)烷氧羰基烷基，(v)被一个或两个芳基取代的烷基，(vi)被一个或两个芳基取代的链烯基，(vii)环烷基，(viii)部分饱和的萘基，(ix)噻吩基或呋喃基，其可被选自下列的一个或两个取代基取代：羟基，烷氧基，芳基烷氧基，烷基，氰基，烯丙基和卤原子(x)苯并呋喃基和(xi)苯并噻吩基；
(33)根椐上述(4)的HER2抑止剂，其中R为噁唑基，苯并噁唑基或噻唑基，每一个可被选自下列的一个或两个取代基取代：(i)芳基其可被选自下列的一个或两个取代基取代：羟基，烷氧基，芳基烷氧基，烷基，氰基，卤素原子和四唑基，(ii)烷基，(iii)羟烷基，(iv)烷氧羰基烷基，(v)被一个或两个芳基取代的烷基，(vi)被一个或两个芳基取代的链烯基，(vii)环烷基，(viii)部分饱和的萘基，(ix)噻吩基或呋喃基，其可被选自下列的一个或两个取代基取代：羟基，烷氧基，芳基烷氧基，烷基，氰基，烯丙基和卤原子(x)苯并呋喃基和(xi)苯并噻吩基，
X为氧原子，
p为0至6的整数，
q为1，
由下式表示的环状基团：
Figure A0182243100091
是吡咯基，咪唑基，吡唑基，***基，四唑基或苯并咪唑基，每一个可被选自下列的一个或两个取代基取代：(i)烷基，(ii)芳基，(iii)羟烷基，(iv)羧基，(v)烷氧羰基和(vi)氨基甲酰基；
(34)根椐上述(4)的HER2抑止剂，其中R为被芳基链烯基或芳基烷氧基-芳基取代的噁唑基，
X为氧原子，
p为3或4，
q为1，
由下式表示的环状基团：
为咪唑基或***基，和
由下式表示的基团：
Figure A0182243100093
为1，3-亚苯基或1，4-亚苯基；
(35)根椐上述(4)的HER2抑止剂，其中R为被噻酚基取代的噁唑基或噻唑基，
X为氧原子，
p为3或4，
q为1，
由下式表示的环状基团：
Figure A0182243100094
为咪唑基或***基，和
由下式表示的基团：
为1，3-亚苯基或1，4-亚苯基；
(36)根椐上述(4)的HER2抑止剂，其中R为被噻酚基取代的苯并噁唑基，
X为氧原子，
p为3或4，
q为1，
由下式表示的环状基团：
为咪唑基或***基，和
由下式表示的基团：
Figure A0182243100103
为1，3-亚苯基或1，4-亚苯基；
(37)根椐上述(1)或(2)的HER2抑止剂，其中HER2抑止剂为(i)1-[4-[4-[2-[(E)-2-苯基乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基]-1，2，4-***，(ii)4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯基乙烯基]噁唑，(iii)4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯基乙烯基]噁唑，(iv)4-[3-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯基乙烯基]噁唑，(v)2-(4-苄氧基苯基)-4-[4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑，(vi)4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)噁唑，(vii)4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(5-甲基-2-噻吩基)噁唑，(viii)2-(5-氯-2-噻吩基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)-丙基]苯氧基甲基]噁唑，(ix)4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)噻唑，或(x)5-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)苯并噁唑，或其盐或其前药；
(38)根椐上面(5)的HER2抑止剂，其中R1为氟或三氟甲基；
(39)根椐上面(5)的HER2抑止剂，其中R2为由下式表示的基团：
和R3为氢原子，或
R2为氢原子和R3为由下式表示的基团：
Figure A0182243100112
(40)根椐上面(5)的HER2抑止剂，其中R2为由下式表示的基团：
和R3为氢原子；
(41)根椐上面(5)的HER2抑止剂，其中m为1，
R1为4-三氟甲基，
R2为由下式表示的基团：
Figure A0182243100114
和
R3为氢原子；和
(42)根椐上面(7)的组合物，其为可注射制剂。
附图说明
图1为在实施例1a中制备的药物结晶颗粒给药后药物在血浆中的量，其中横坐标表示药物给药后持续的时间，纵坐标表示药物血浆量。
图2为在实施例4a和8a中制备的药物结晶颗粒给药后药物血浆量变化，其中横坐标表示药物给药后持续的时间，纵坐标表示药物血浆量。
具体实施方式
这里使用的术语“HER2”是指“生长因子受体酪氨酸激酶”。
这里使用的术语“HER2抑止剂”无具体限制，只要它为能够抑制HER2功能的物质即可。其例子包括能够抑制HER2与配体结合的物质和能够抑制生成HER2的物质(例如，DNA合成抑制剂，RNA合成抑制剂，mRNA转移抑制剂或其类似物)。这里使用的术语“物质”包括，例如，合成化合物，发酵产品，肽，蛋白质，细胞和组织提取物等。
尽管本发明的HER2抑止剂可溶于，微溶于或不溶于水，但是本发明特别适宜于微水溶性或水不溶的物质。
术语“微水溶性或水不溶的”指溶解度小于10,000ppm，更优选在25C的水中小于100ppm或在25C的水中的溶解度小于10mg/mL，更优选小于0.1mg/mL。溶解度可根椐常规方法测定。
本发明的HER2抑止剂的平均粒径为约3μm或更低，更具体地，平均粒径为3μm或更低，当分散在水性溶剂中(例如，水，含水甲基纤维素溶液等)。本发明的HER2抑止剂的平均粒径优选为2μm或更低，更优选约1μm或更低，特别优选约为0.5μm或更低。平均粒径的下限不特别限制，但通常为约0.05μm或更高，优选0.1μm或更高，更优选约0.2μm或更高，特别优选0.4μm或更高。平均粒径优选约0.2至1.0μm，更优选0.4至1μm。
平均粒径可用本身已知的方法和测试设备来测定。术语“平均粒径”指的是测定的体积平均粒径，例如，用激光衍射/散射粒径分布测试装置(例如，SALD-2000A，由Shimadzu Corporation制造)。粒径的测定通常为：在室温下以1-100μg/ml的浓度均匀分散HER2抑止剂悬浮液，并同时把其进行超声处理一个短时间如1分钟内，或同时用涡动搅拌器搅拌。在该测试中所用的含水溶剂通常为水，但可使用具有各种pH的缓冲溶液，假塑性流体和0.5％甲基纤维素溶液。
在本发明的具有约3μm或更低的平均粒径HER2抑止剂中，例如，可改善HER2抑止剂的水溶解性能和吸收性能(例如，口服吸收性能，在血液中的吸收性能)。
当本发明的具有约3μm或更低的平均粒径HER2抑止剂用粉末X-射线衍射仪分析时，出现一个清晰的结晶峰，因此，认为HER2抑止剂主要以结晶状态存在。由此认为在水中的溶解度不会显著改变。
具体地，术语“改善了水溶解性能”指的是“溶解速率加快”，以及在37℃下的溶解速率加快了2倍，优选5倍，更优选10倍，还优选100倍或更高倍数。溶解速率可由本身已知的方法加以测定，但也可以通过溶解测试法而以简单的方法加以测定。认为“水溶解性能的改善”主要是由于粉碎成细小颗粒而引起的表面积增加而造成的。在分散状态由聚合物或表面活性剂稳定的情形下，认为通过水来改善药物颗粒的润湿性也对水溶解性能的改善作出贡献。
具体地，术语“口服吸收性能的改善”指的是，相比于具有粒径约为3μm或更高的HER2抑止剂，达到“吸收速率的增加”和“吸收比例和生物可利用率的改善”的至少一种。在本发明的呈细晶体粒状物的制剂中，意想不到的是，改善了HER2抑止剂的吸收性能。虽然其机理不太清楚但本发明并不限于下面理论上的考虑，例如，还认为HER2抑止剂的溶解速率提高且溶解的药物的量增加直到HER2抑止剂通过消化道的吸收部分，从而提高了吸收性。假定由于粉碎成细颗粒造成的消化道的粘附性和保持性的改善、通过M细胞的淋巴集结向***的转化的改善等，也对吸收性的改善作出贡献。“药物吸速率的加快“的指数包括Tmax(达到最大血液水平所需要的时间)，MRT(平均保持时间)等，而“吸收比例、生物可利用率的改善”指数包括AUC(在血液水平下的面积相对时间的曲线)，Cmax(达到最大血液水平所需要的时间)等，特别是，它指吸收性能提高约2倍，优选约5倍，更优选10倍，进一步优选100倍，1,000倍，10,000倍，100,000倍，1000,000倍或更高，相比于粒径为约3μm或更高的HER2抑止剂。
具体地，本发明所用的HER2抑止剂微水溶的或水不溶的由下式表示的化合物(I)，或其盐或其前药：
其中R表示非必要取代的芳香杂环基，X表示氧原子，非必要氧化的硫原子，-C(＝O)-或-CH(OH)-，Y表示CH或N，p表示0-10的整数，q表示1-5的整数，由下式表示的基团：
表示非必要取代芳香吡咯基，环A可被进一步取代。
在上述化合物(I)中，在非必要取代的由R表示的芳香杂环基的杂环基的例子包括(1)具有除了碳原子外还具有1-4个选自氮原子，氧原子和硫原子的原子作为环取代原子的5-或6-元芳香单环杂环基团，和(2)芳香稠合杂环基团，其是通过缩合(i)具有除了碳原子外还具有1-4个选自氮原子，氧原子和硫原子的原子作为环取代原子的5-或6-元芳香单环杂环基团和(ii)具有除了碳原子外还具有1-2个氮原子作为环取代原子的5-或6-元芳香或非芳香杂环基团、苯环，或具有除了碳原子外还具有1个硫原子的原子作为环取代原子的5-元芳香或环香杂环基团等而得到的。
这些芳香杂环基的具体例子包括吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，嘧啶基(2-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基)，哒嗪基(例如，3-哒嗪基，4-哒嗪基)，吡嗪基(例如，2-吡嗪基)，吡咯基(例如，1-吡咯基，2-吡咯基)，咪唑基(例如，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基)，吡唑基(例如，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基)，异噁唑基，异噻唑基，噻唑基(例如，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)，噁唑基(例如，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基)，噁二唑基(例如，1，2，4-噁二唑基如1，2，4-噁二唑-5-基等，1，2，3-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基)，噻二唑基(例如，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基)，***基(例如，1，2，4-***基如1，2，4-***-1-基，1，2，4-***-5-基等，1，2，3-***基如1，2，3-***-1-基，1，2，3-***-2-基，1，2，3-***-4-基等)，四唑基(例如，四唑-1-基，四唑-5-基)，苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基，苯并咪唑-2-基)，吲哚基(例如，吲哚-1-基，吲哚-3-基)，吲唑基(例如，1H-吲唑-1-基，1H-吲唑-3-基)，吡咯并吡嗪基(例如，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基)，吡咯并吡啶基(例如，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基)，咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基)，咪唑并吡嗪基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪基)，吡咯并哒嗪基(例如，吡咯并[1，2-b]哒嗪基)，吡唑并吡啶基(例如，吡唑并[1，5-a]吡啶基)，咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[1，5-a]吡啶基)，咪唑并哒嗪基(例如，咪唑并[1，2-b]哒嗪基)，咪唑并嘧啶基(例如，咪唑并[1，2-a]嘧啶基)，呋喃基，噻吩基，苯并呋喃基，苯并噻吩基(例如，苯并[b]噻吩基)，苯并噁唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基等。优选的例子包括5-元环状芳香吡咯基如噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，咪唑基，***基，噁二唑基，噻二唑基等，与苯环如苯并噁唑基，苯并噻唑基等缩合形成的芳香稠合吡咯基，和6元单环芳香杂环基如吡啶基，嘧啶基等。芳香杂环基进一步优选的例子包括5-元单环芳香吡咯基如噁唑基，噻唑基等。由R表示的芳香杂环基和由下式表示的芳香吡咯基：
Figure A0182243100151
包括：例如，(1)具有除了碳原子外还具有1-4个氮原子并非必要具有一个氧原子或一个硫原子作为环取代原子的5-元芳香单环杂环基团，和(2)芳香稠合杂环基团，其是通过缩合(i)具有除了碳原子外还具有1-4个氮原子并非必要具有一个氧原子或一个硫原子作为环取代原子的5-元芳香单环杂环基团和(ii)具有除了碳原子外还具有1或2个氮原子作为环取代原子的5-或6-元芳香或非芳香杂环基团、苯环，或具有除了碳原子外还具有1个硫原子的原子作为环取代原子的5-元芳香或环香杂环基团等而得到的。
芳香吡咯基的具体例子包括芳香杂环基如吡咯基(例如，1-吡咯基)，咪唑基(例如，1-咪唑基)，吡唑基(例如，1-吡唑基)，***基(例如，1，2，4-***-1-基，1，2，3-***-1-基)，四唑基(例如，四唑-1-基)，苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基)，吲哚基(例如，吲哚-1-基)，吲唑基(例如，1H-吲唑-1-基)，吡咯并吡嗪基(例如，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-1-基)，吡咯并吡啶基(例如，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)，咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)，咪唑并吡嗪基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)等。这些基团通过含有作为环取代原子之一的氮原子而连接到-(CH2)m-上。芳香吡咯基的优选例子包括咪唑基和***基。
由R表示的芳香杂环基和由下式表示的芳香吡咯基：
Figure A0182243100152
在可取代的任何位置上可具有1至3个(优选1或两个)取代基。这些取代基的例子包括脂族烃基，脂环烃基，芳香烃基，用芳香烃基取代的脂族烃基，用脂环烃基取代的脂族烃基，芳香杂环基，非芳香杂环基，用芳香杂环基取代的脂族烃基，卤素原子，硝基，氰基，非必要取代氨基，非必要取代酰基，非必要取代羟基，非必要取代巯基，和非必要酯化或酰胺化的羧基.作为取代基的脂族烃基，脂环烃基，芳香烃基，用芳香烃基取代的脂族烃基，用脂族烃基取代的脂族烃基，芳香杂环基，非芳香杂环基和芳香杂环基取代的脂族烃可分别进一步地被取代。
除了X和(CH2)p外，环A在任何可取代的位置上还可具有1至4个(优选1或2)个取代基。该取代基的例子包括那些例举作为由R表示的芳香杂环基可具有的取代基，例如，脂族烃基，脂环烃基，芳香烃基，用芳香烃基取代的脂族烃基，用脂环烃基取代的脂族烃基，芳香杂环基，用芳香杂环基取代的脂族烃基，卤素原子，硝基，氰基，非必要取代氨基，非必要取代酰基，非必要取代羟基，非必要取代巯基，非必要酯化或酰胺化的羧基等。上述作为取代基的脂族烃基，脂环烃基，芳香烃基，用芳香烃基取代的脂族烃基，用脂环烃基取代的脂族烃基，芳香杂环基，非芳香杂环基和芳香杂环基取代的脂族烃基分别进一步被取代。
脂族烃基的例子包括具有1-15个碳原子的直链或支链脂族烃基，例如，烷基，链烯基，炔基等。
烷基的优选例子包括C1-10烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，己基，异己基，庚基，辛基，壬基，癸基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基等，更优选C1-6烷基。
链烯基的优选例子包括C2-10链烯基如乙烯基，烯丙基，异丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基等，更优选C2-6链烯基。
炔基的优选例子包括C2-10炔基如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基等，更优选C2-6炔基。
脂环烃基的例子包括C3-12饱和或非饱和的脂环烃基如环烷基，环链烯基，环链二烯基，部分非饱和的稠合的双环烃基等。
环烷基的例子包括C3-10环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等；和C6-10双环烷基如双环[2.2.1]庚基，双环[2.2.2]辛基，双环[3.2.1]辛基，双环[3.2.2]壬基，双环[3.3.1]壬基，双环[4.2.1]壬基，双环[4.3.1]癸基等。环链烯基的优选例子包括C5-10环链烯基如2-环戊烯-1-基，3-环戊烯-1-基，2-环己烯-1-基，3-环己烯-1-基等。
环链二烯基的优选例子包括C5-10环链二烯基如2，4-环戊二烯-1-基，2，4-环己二烯-1-基，2，5-环己二烯-1-基等。
部分不饱和的稠合的双环烃基的优选例子包括C9-12基，其由缩合苯环与脂环烃如2，3-二氢化茚基或部分不饱和的萘基(例如，二氢萘基如3，4-二氢-2-萘基等；四氢萘基如1，2，3，4-四氢萘基等)等而形成。
关于芳香烃基，有：例如，单环或稠合的多环芳香烃基，其优选的例子包括C6-14芳基如苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，9-芴酮-2-基等。其中，单环或稠合的双环芳香烃基如苯基，1-萘基，2-萘基等，是优选的。
用芳香烃基取代的脂族烃基包括，例如，用1至3个(优选1或2个)C7-20芳香烃基取代的脂族烃基。这些用芳香烃基取代的脂族烃基的优选例子包括用1至3个C6-14芳基取代的C1-6烷基(例如，用1-3个苯基取代的C1-6烷基，如苄基，2-苯基乙基，1，2-二苯基乙基，2，2-二苯基乙基等，用1至3个萘基取代的C1-6烷基，9-芴基-C1-6烷基等)和用1至3个C6-14芳基取代的C2-6链烯基(例如，用1至3个苯基取代的C2-6链烯基，如(E)-2-苯基乙烯基，(Z)-2-苯基乙烯基，2，2-二苯基乙烯基，2-(2-萘基)乙烯基，4-苯基-1，3-丁二烯基等，用1至3个萘基取代的C2-6链烯基，或9-芴基茚烷基)等。
关于用脂环烃基取代的脂族烃基，有，例如，用1至3个(优选1或2)上述脂环烃基取代的上述脂环烃基.这些用脂环烃基取代的优选例子包括用1至3个C3-10环烷基取代的C1-6烷基，如环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环戊基甲基，2-环戊烯基甲基，3-环戊烯基甲基，环己基甲基，2-环己烯基甲基，3-环己烯基甲基，环己基乙基，环己基丙基，环庚基甲基，环庚基乙基等；用1至3个C3-10环烷基取代的C2-6链烯基；用1至3个C5-10环链烯基取代的C1-6烷基；用1至3个C5-10环链烯基取代的C2-6链烯基等。
芳香杂环基的优选例子包括5-或6-元芳香单环杂环基，其包括作为环取代原子的除了碳原子外，还有1-4个原子，这些原子选自氮原子，氧原子和硫原子，如呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-***基，1，2，4-***基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基等；芳香稠合的杂环基，其的形成为：缩合(i)5-或6-元芳香杂环基，其除了碳原子外还含有作为环取代原子的1-4个原子，其选自氮原子，氧原子和硫原子，和(ii)5-或6-元芳香或非芳香杂环基，其除了碳原子外还含有作为环取代原子的1或2个氮原子，苯环，或5-元芳香或非芳香杂环基，其除了碳原子外还含有作为环取代原子的一个硫原子，如苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲哚基，异吲哚基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，1，2-苯并异噁唑基，苯并噻唑基，1，2-苯并异噻唑基，1H-苯并***基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，嘌呤基，蝶啶基，咔唑基，α-咔啉，β-咔啉，γ-咔啉，吖啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，吩噻噁基(phenoxathiinyl)，硫茚基，菲啶基，菲咯啉基，二氢吲哚基，吡咯并[1，2-b]哒嗪基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-b]哒嗪基，咪唑并[1，2-a]嘧啶基，1，2，4-***并[4，3-a]吡啶基，1，2，4-***并[4，3-b]哒嗪基等；等。
非芳香杂环基的优选例子包括3-至7-元非芳香杂环基，其除了碳原子上还含有作为环取代原子的1或2个原子，选自氮原子，氧原子和硫原子，如环氧乙烷基(oxiranyl)，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基(thietanyl)，吡咯烷基，四氢呋喃基，thiolanyl，哌啶基，四氢吡喃基，吗啉基，硫吗啉基，哌嗪基等。
对于芳香杂环基取代脂族烃基，其为例如被1至3个(优选1或2)上述芳香杂环基(例如，C1-6烷基，C2-6链烯基等)取代的C1-6脂族烃基。优选的芳香杂环基取代的脂族烃基的例子包括，例如被1至3个基团如呋喃基，噻酚基，咪唑基或吡啶基(例如，(2-呋喃基)甲基，噻吩基甲基，2-(1-咪唑基)乙基等)取代的C1-6烷基，被1至3个基团如呋喃基，噻酚基，咪唑基或吡啶基(例如，2-(2-呋喃基)乙烯基，2-噻吩基乙烯基等)取代的C2-6链烯基等。
关于卤素原子，可提到，例如，氟，氯，溴和碘，特别是氟和氯是优选的。
非必要取代氨基的例子包括被例如C1-10烷基，C3-10环烷基，C2-10链烯基，C5-10环链烯基，C1-10酰基或C6-12芳香烃基非必要单-或二-取代的氨基(例如，甲基氨基，二甲基氨基，乙基氨基，二乙基氨基，二丁基氨基，二烯丙基氨基，环己基氨基，乙酰基氨基，丙酰基氨基，苯甲酰基氨基，苯基氨基，N-甲基-N-苯基氨基等)和4-至6-元环氨基(例如，1-氮杂环丁烷基，1-吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，1-哌嗪基等)。
4-至6-元环氨基可进一步被(1)C1-6烷基，(2)用卤素非必要取代的C6-14芳基，C1-6烷氧基或三氟甲基(例如，苯基，萘基等)，(3)除了碳原子外还含1至2个氮原子作为环取代原子的5-或6-元杂环基(例如，2-吡啶基和嘧啶基)或(4)6-元环氨基(例如，哌啶基，1-哌嗪基等)等。
非必要取代酰基的酰基包括例如，C1-13酰基，更具体地，除甲酰基外，t由例如C1-6烷基，C3-10环烷基，C2-6链烯基，C5-10环链烯基，C6-12芳香烃基(例如，苯基，萘基等)或芳香杂环(例如，吡啶基)与羰基链接形成的那些，例如，C2-7烷烷酰基那些(例如，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基，庚酰基，辛酰基等)，C3-10环烷基-羰基(例如，环丁烷羰基，环戊烷羰基，环己烷羰基，环环庚烷羰基等)，C3-7链烯酰基(例如，巴豆酰基等)，C5-10环链烯基-羰基(例如，2-环己烯羰基等)，苯甲酰基，烟酸酰基等。
非必要取代的酰基中的取代基包括例如，C1-3烷基，C1-3烷氧基，卤素(例如，氯，氟和溴)，硝基，羟基，氨基等。取代基的个数为例如1至3。
非必要取代羟基的例子包括羟基，烷氧基，环烷氧基，链烯氧基，环链烯氧基，芳氧基，芳氧基，酰氧基等。
烷氧基的优选例子包括C1-10烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，新戊基，己氧基，庚氧基，壬氧基等。
环烷氧基的优选例子包括C3-10环烷氧基如环丁氧基，环戊氧基，环己氧基等。
链烯氧基的优选例子包括C2-10链烯氧基如烯丙氧基，巴豆氧基，2-戊烯氧基，3-己烯氧基等。
环链烯氧基的优选例子包括C5-10环链烯氧基如2-环戊烯氧基，2-环己烯氧基等。
芳烷氧基的优选例子包括C7-20芳烷氧基如aC6-14芳基-C1-6烷氧基，更具体地，苯基-C1-6烷氧基(例如，苄氧基，苯乙氧基等)，萘基-C1-6烷氧基等。
芳氧基的优选例子包括被C1-3烷基，C1-3烷氧基，卤素，硝基，羟基或氨基非必要取代的C6-14芳氧基，例如苯氧基，4-氯苯氧基等。
酰氧基的优选例子包括C2-15酰氧基如C2-7烷酰氧基(例如，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，异丁酰氧基等)，C6-14芳基-羰氧基(例如，苯甲酰氧基和萘酰氧基等)等。
非必要取代的巯的例子包括巯基，烷基硫基，环烷基硫基，链烯基硫基，芳烷基硫基，芳基硫基，杂芳基硫基，杂芳基烷基硫基，酰基硫基等。
烷基硫基的优选例子包括C1-10烷基硫基如甲基硫，乙基硫，丙基硫，异丙基硫，丁基硫，异丁基硫，仲丁基硫，叔丁基硫，戊基硫，异戊基硫，新戊基硫，己基硫，庚基硫，壬基硫等。
环烷基硫基的优选例子包括C3-10环烷基硫基如环丁基硫，环戊基硫，环己基硫等。
链烯基硫基的优选例子包括C2-10链烯基硫基如烯丙基硫，巴豆基硫，2-戊烯基硫，3-己烯基硫等。
芳烷基硫基的优选例子包括C7-20芳烷基硫基如C6-14芳硫基，更具体地，苯基-C1-6烷基硫(例如，苄基硫，苯乙基硫等)，萘基-C1-6烷基硫等。
芳硫基的优选例子包括被C1-3烷基，C1-3烷氧基，卤素，硝基，羟基或氨基非必要取代的6-14芳基硫基，苯基硫，萘基硫，4-氯苯基硫等。
杂芳基硫基包括，被上述杂环基取代的巯基，特别优选吡啶基硫(例如，2-吡啶基硫，3-吡啶基硫等)，咪唑基硫(例如，2-咪唑基硫等)，***硫(例如，1，2，4-***-5-基硫等)等。
杂芳基烷基硫基包括例如，被上述芳香杂环基取代的上述烷基硫，优选的杂芳基硫基的例子包括吡啶基-C1-6烷基硫基(例如，2-吡啶基甲基硫，3-吡啶基甲基硫等)。
酰基硫基的优选例子包括C2-15酰基硫基如C2-7烷酰基硫基(例如，乙酰基硫，丙酰基硫，丁酰基硫异丁酰基硫等)，C6-14芳基-羰基硫(例如，苯甲酰基硫，萘酰基硫等)等。
非必要酯化或酰胺化的羧基包括例如，羧基，酯化的羧基和酰胺化的羧基。
酯化羧基的例子包括烷氧基羰基，芳烷氧基羰基，芳氧基羰基，杂芳基烷氧基羰基等。
烷氧基羰基优选例子包括C2-7烷氧基羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基等。
芳烷氧基羰基的优选例子包括C8-21芳烷氧基羰基如苯基-C2-7烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基等)，萘基-C2-7烷氧基羰基等。
芳氧基羰基的优选例子包括被C1-3烷基，C1-3烷氧基，卤素，硝基，羟基或氨基非必要取代的C7-15芳氧基羰基，如苯氧基羰基，对-甲苯氧基羰基等。
杂芳基烷氧基羰基包括例如，被上述芳香杂环基取代的上述烷氧基羰基。杂芳基烷氧基羰基优选例子包括吡啶基-C2-7烷氧基羰基(例如，2-吡啶基甲氧基羰基，3-吡啶基甲氧基羰基等)等。
酰胺化的羧基包括例如，由下式表示的基团：-CON(R1)(R2)[其中R1和R2可以相同或不同并表示氢原子，非必要取代烃基或非必要取代杂环基]。R1或R2表示的非必要取代烃基中的烃基包括例如示例性的脂族烃基，脂环烃基和芳香烃基，作为由R表示的芳香杂环基上的取代基。R1或R2表示的非必要取代杂环基中的杂环基包括例如，示例性的芳香杂环作为R表示的芳香杂环基上的取代基。在R1或R2中的烃基或杂环基上的取代基包括例如选自卤素原子(例如，氯，氟，溴，碘等)，C1-6烷基和C1-6烷氧基的1至3个取代基。
在通式(I)，由R表示的芳香杂环基上的取代基、由如下通式表示的取代基芳香吡咯基：
Figure A0182243100211
或环A为脂环烃基，芳香烃基，芳香烃基取代脂族烃基，芳香杂环基，非芳香杂环基或芳香杂环基取代的脂族烃基时，脂环烃基，芳香烃基，被芳香烃基取代的脂族烃基中的芳香烃基，芳香杂环基，非芳香烃基或被芳香杂环基取代的脂族烃基中的芳香杂环基可分别在可取代的位置具有1至3个(优选1或2)取代基。这种取代基的例子包括非必要取代的C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C5-10环链烯基，C6-14芳基如(例如，苯基，萘基等)，芳香杂环基(例如，噻吩基，呋喃基，吡啶基，噁唑基，噻唑基，四唑基等)，非芳香杂环基(例如，四氢呋喃基，吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基等)，C7-20芳烷基(例如，苯基-C1-6烷基，萘基-C1-6烷基等)，氨基，N-单(C1-6)烷基氨基，N，N-二(C1-6)烷基氨基，C2-7酰基氨基(例如，C2-7烷酰基氨基如乙酰基氨基，丙酰基氨基等，苯甲酰基氨基等)，脒基，C2-7酰基(例如，C2-7烷羰基，苯甲酰基等)，氨基甲酰基，N-单(C1-6)烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-6)烷基氨基甲酰基，氨磺酰基，N-单(C1-6)烷基氨磺酰基，N，N-二(C1-6)烷基氨磺酰基，羧基，C2-7烷氧基羰基，C8-21芳烷氧基羰基(例如，苯基-C2-7烷氧基羰基，萘基-C2-7烷氧基羰基等)，羟基，非必要取代C1-6烷氧基，C2-6链烯氧基，C3-10环烷氧基，C5-10环链烯氧基，C7-20芳氧基(例如，苯基-C1-6烷氧基，萘基-C1-6烷氧基等)，C6-14芳氧基(例如，苯氧基，萘氧基等)，巯基，C1-6烷基硫基，C3-10环烷基硫基，C7-20芳烷基硫基(例如，苯基-C1-6烷基，萘基-C1-6烷基硫等)，C6-14芳基硫基(例如，苯基硫，萘基硫等)，磺基，氰基，叠氮基，硝基，亚硝基，卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘等)等。
上述非必要取代的C1-6烷氧基和非必要取代的C1-6烷基中的取代基包括例如，选自卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘等)，羟基，C1-6烷氧基等的1至3个取代基。
取代C1-6烷氧基包括例如，三氟甲氧基，二氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，1，1-二氟乙氧基等。
取代C1-6烷基包括例如，三氟甲基，二氟甲基，2，2，2-三氟乙基，三氯甲基，羟基甲基，甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，2，2-二甲氧基乙基等。
在通式(I)，当由R表示的芳香杂环基上的取代基、如下通式表示的芳香吡咯基：
Figure A0182243100221
或环A为脂族烃基，芳香烃基取代的脂族烃基，或芳香杂环基取代的脂族烃基时，脂族烃基，芳香烃基取代脂族烃基中的脂族烃基，或芳香杂环基取代的脂族烃基中的脂族烃基可分别在可取代的位置进一步具有1至3个(优选1或2)取代基。这种取代基的例子包括非芳香杂环基(例如，四氢呋喃基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基等)，氨基，N-单(C1-6)烷基氨基，N，N-二(C1-6)烷基氨基，C2-7酰基氨基(例如，C2-8烷酰基氨基如乙酰基氨基，丙酰基氨基等，a苯甲酰基氨基等)，脒基，C2-7酰基(例如，C2-7烷羰基，a苯甲酰基等)，氨基甲酰基，N-单(C1-6)烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-6)烷基氨基甲酰基，氨磺酰基，N-单(C1-6)烷基氨磺酰基，N，N-二(C1-6)烷基氨磺酰基，羧基，C2-7烷氧基羰基，C8-21芳烷氧基羰基(例如，苯基-C2-7烷氧基羰基，萘基-C2-7烷氧基羰基等)，羟基，非必要取代C1-6烷氧基，C2-6链烯氧基，C3-10环烷氧基，C5-10环链烯氧基，C7-20芳氧基(例如，苯基-C1-6烷氧基，萘基-C1-6烷氧基等)，C6-14芳氧基(例如，苯氧基，萘氧基等)，巯基，C1-6烷基硫基，C3-10环烷基硫基，C7-20芳烷基硫基(例如，苯基-C1-6烷基，萘基-C1-6烷基等)，C6-14芳基硫基(例如，苯基硫，萘基硫等)，磺基，氰基，叠氮基，硝基，亚硝基，卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘等)。
上述非必要取代C1-6烷氧基中的取代基包括例如，选自卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘等)，羟基，C1-6烷氧基等的1至3个取代基。上述取代C1-6烷氧基包括例如，三氟甲氧基，二氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，1，1-二氟乙氧基等。
R的优选例子为分别被选自如下的1或2个取代基取代的噁唑基，苯并噁唑基或噻唑基：(i)非必要地被选自羟基，烷氧基(例如，C1-6烷氧基)，芳基烷氧基(例如，苯基-C1-6烷氧基)，烷基(例如，C1-6烷基)，氰基，卤素原子和四唑基的1或2个取代基取代的芳基(例如，苯基，萘基等)，(ii)烷基(例如，C1-10烷基)，(iii)羟烷基(例如，羟基-C1-10烷基)，(iv)烷氧羰基烷基(例如，C2-7烷氧基羰基-C1-10烷基)，(v)被1或2个芳基取代的烷基(例如，被1或2个苯基取代的C1-6烷基)，(vi)被1或2个芳基取代的链烯基(例如，被1或2个苯基取代的C2-6链烯基)，(vii)环烷基(例如，C3-10环烷基)，(viii)部分饱和的萘基(例如，二氢萘基)，(ix)非必要取代地被选自羟基，烷氧基，芳醇基，烷基，氰基，链烯基和卤原子的1或2取代基取代的噻吩基或呋喃基(x)苯并呋喃基和(xi)苯并噻吩基，其中优选被芳基链烯基(例如，苯基-C2-6链烯基)取代的噁唑基和被芳基烷氧基-芳基(例如，苯基-C1-6烷氧基-苯基)取代的噁唑基。
如下通式表示的芳香吡咯基的优选例子：
包括分别被选自如下的1或2个取代基取代的吡咯基，咪唑基，吡唑基，***基，四唑基或苯并咪唑基：(i)烷基(例如C1-10烷基)，(ii)芳基(例如苯基)，(iii)羟烷基(例如羟基-C1-10烷基)，(iv)羧基，(v)烷氧羰基(例如C2-7烷氧基羰基)和(vi)氨基甲酰基，其中优选咪唑基和***基。
环A，按照Y(CH或N)类型，形成非必要取代的苯环或非必要取代的吡啶环。优选的例子包括非必要取代苯环。更优选的例子包括非必要地被1或2个C1-6烷氧基取代的苯环或吡啶环。
由式表示的基团优选例子
Figure A0182243100241
包括由下式表示的基团
或
Figure A0182243100243
最优选为1，3-业苯基或1，4-亚苯基。
X表示氧原子(O)，非必要氧化的硫原子[S(O)k(k表示0至2的整数)，-C(＝O)-或-CH(OH)-，优选的例子包括氧原子等。
符号p表示0-10的整数，优选0至6，更优选3至5。
符号q表示1-5的整数，优选1。
作为化合物(I)的具体的例子，使用JP 11-60571 A的实施例中制备的化合物。其中，优选的例子包括(i)1-[4-[4-[2-[(E)-2-苯基乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基]-1，2， 4-***，(ii)4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯基乙烯基]噁唑，(iii)4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯基乙烯基]噁唑，(iv)4-[3-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-[(E)-2-苯基乙烯基]噁唑，(v)2-(4-苄氧基苯基)-4-[4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]噁唑，(vi)4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)噁唑，(vii)4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(5-甲基-2-噻吩基)噁唑，(viii)2-(5-氯-2-噻吩基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)-丙基]苯氧基甲基]噁唑，(ix)4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)噻唑，(x)5-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧基甲基]-2-(2-噻吩基)苯并噁唑等。
上述化合物(I)优选为例如由下式表示的基团：
其中m表示1或2，R1表示卤素或非必要卤化的C1-2烷基，R2和R3中的一个为为氢原子，另一个为由下式表示的基团：
或
其中n表示3或4，R4表示被1至2个羟基的C1-4烷基等。
在上述通式(I’)中，R1表示的“卤素”的例子包括氟，氯，溴，碘等。其中，氟是优选的。
R1表示的“非必要卤化的C1-2烷基”的“卤素”的例子包括氟，氯，溴，碘等。其中，氟是优选的。
R1表示的“非必要卤化的C1-2烷基”的“C1-2烷基”的例子包括甲基和乙基。其中，甲基是优选的。
“C1-2烷基”在可取代位置可具有1至3，优选2至3个卤素，当卤素的个数为2或更多个时，相应的卤素可以是相同或不同的。
“非必要卤化的C1-2烷基”的具体例子包括甲基，乙基，三氟甲基等。
R1优选为卤素或卤化的C1-2烷基，更优选氟和三氟甲基。
当m为2时，相应的R1可以不同。
由下式表示的基团：
其中R4为上面定义的，其R2或R3表示，优选由下式表示的基团：
Figure A0182243100254
其中R4为上面定义的。
R4表示的“被1至2个羟基取代的C1-4烷基”的“C1-4烷基”的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等。其中，优选乙基，丙基等。
被1至2个羟基取代的C1-4烷基”的具体例子包括2-羟基乙基，2，3-二羟基丙基，1，3-二羟基丙基等。其中，2，3-二羟基丙基是优选的。
在上述通式中，R2优选为由下式表示的基团：
Figure A0182243100255
和R3优选为氢原子。
R2优选也为氢原子和R3为由下式表示的基团：
R2优选也为由下式表示的基团：
Figure A0182243100262
其中n为上面定义的，和R3为氢原子，更优选n为4。
化合物(I’)的优选例子包括由下式表示的化合物或其盐：
其中相应的符号为上面定义的。
在化合物(I’)中，其中m为1，R1为4-三氟甲基，R2为由下式表示的基团：
和R3为氢原子的化合物或其盐是优选的。
化合物(I’)的具体例子包括：
(1)1-(4-{4-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丁基)-1H-1，2，3-***，
(2)1-(3-{3-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丙基)-1H-1，2，3-***，
(3)3-(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丁基}-1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇等。对于本发明化合物(I)的盐，优选药物可接受的盐。其例子包括与无机碱的盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐、与碱性或酸性氨基酸等的盐。与无机碱的盐的优选例子包括碱金属盐如如钠盐，钾盐等；碱土金属盐如钙盐，镁盐等；铝盐；氨盐；等。与有机碱的盐的优选例子包括与三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，N，N-二苄基乙二胺等的盐。与无机酸的盐的优选例子包括与盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的盐。与有机酸的盐的优选例子包括与甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，丁二酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，p-甲苯磺酸等的盐。与碱性氨基酸的盐的优选例子包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐。与酸性氨基酸的盐的优选例子包括与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
在化合物(I)中，存在两种化合物，即存(Z)-乙烯基和(E)-乙烯基化合物，本发明包括这些单一异构体和其掺混物。
当化合物(I)包含不对称碳时，形成光学异构体，本发明包括这些单一异构体和其掺混物。
本发明的化合物(I)或其盐可通过例如JP 11-60571 A中描述的方法或其改进方法生产。
特别地，化合物(I’)或其盐可通过例如下面的反应路线A至H中给出的方法生产。
下面的反应路线中相应的符号为上面定义的。反应路线中的化合物还包括其盐。
反应流程A
X1表示的“离去基团”的例子包括卤素(例如，氯，溴等)或由下式表示的基团：-OSO2R5[其中R5表示烷基或非必要取代芳基]。
R5表示的“烷基”的例子包括C1-6烷基如甲基，乙基，丙基等。
R5表示的“非必要取代的芳基”的“芳基”的例子包括C6-14芳基如苯基等。
R5表示的“非必要取代的芳基”的“取代基”的例子包括C1-6烷基如甲基，乙基，丙基等。
“非必要取代的芳基”具体例子包括可具有C1-6烷基的苯基，例如(对甲苯基等)等。
化合物(II)与化合物(iii)反应获得化合物(I’)。
按照此反应，化合物(II)和化合物(III)通常在碱存在下缩合。
“碱”的例子包括碱金属和碱土金属的氢氧化物(例如，氢氧化钠，氢氧化钾等)，碱金属和碱土金属的碳酸盐(例如，碳酸氢钠，碳酸钾等)，胺(例如，吡啶，三乙胺，N，N-二甲基苯胺等)，碱金属和碱土金属的氢化物(例如，氢化钠，氢化钾，氢化钙等)，碱金属和碱土金属的低级醇盐(例如，甲醇钠、乙醇钠，叔丁醇钾等)。
“碱”的量优选为约1至5摩尔当量，基于化合物(II)计。
“化合物(III)”的量优选为0.5至5摩尔，以化合物(II)计。
该反应在不影响反应的溶剂存在下进行是有利的。溶剂不特别限制，只要反应能进行，可以使用，例如，芳香烃，醚，酮，卤化的烃，酰胺，亚砜，或它们两种或多种的混合物。
反应温度通常为-50至+150℃，优选约-10至+100℃。反应时间通常为0.5至48小时。
化合物(II)可通过本身已知的方法或与其类似的方法生产，例如，其中X为氯的化合物(IIa)可通过如下反应流程B生产。
反应流程B
Figure A0182243100281
把化合物(IV)和1，3-二氯丙酮进行缩合和脱水反应得到化合物(IIa)。
在化合物(IV)为商购的情形中，商购产品可以原样使用，或通过本身已知的方法或与其类似的方法生产。
“1，3-二氯丙酮”的量为约1摩尔当量至过量(对于溶剂足够的量)，基于化合物(IV)。
在无溶剂或不影响反应的溶剂存在下进行该反应是有利的。溶剂不特别限制，只要反应能进行，可以使用，例如，芳香烃，醚，酮，卤化的烃，或它们两种或多种的混合物。
反应温度通常为50至+150℃，优选约60至+120℃。反应时间通常为0.5至48小时。
产物可按反应混合物本身或粗产品形式用于后续反应中，或可按照常规方法从反应混合物中分离出来。
在化合物(III)中，其中R3为氢原子的化合物(IIIa)可通过本身已知的方法或与其类似的方法生产，例如，它可通过如下反应流程C给出的方法生产。
反应流程C
在上述通式中，Pa表示氢原子或保护基团，Xa表示离去基团。
Pa表示的“保护基团”的例子包括烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基等)，苯基-C1-6烷基(例如，苄基等)，C1-6烷基-羰基，烷基-取代甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基等)等。
Xa表示的“离去基团”的例子包括对R表示的“离去基团”示例的那些。
将化合物(V)与化合物(VI)或化合物(VII)稠合获得化合物(VIII)，若需要，接着脱保护获得化合物(IIIa)。
当化合物(V)，化合物(VI)和化合物(VII)可市购时，这些市购的产品可按其原样使用或可通过本身已知的方法或与其类似的方法生产。
“缩合反应”通常在不影响反应的溶剂中在碱存在下进行。
对于“碱”，可使用针对上述上述反应流程A中详细描述的进行。
“碱”的量优选为约1至5摩尔当量，基于化合物(V)。
“化合物(VI)或化合物(VII)”的量优选为约0.5至5摩尔当量，基于化合物(V)。
溶剂无特别限制，只要反应能够进行，可使用，例如，芳香烃，醚，酮，卤化的烃，酰胺，亚砜，或它们两种或多种的混合物。
反应温度通常为-50至+150℃，优选约-10至+100℃。反应时间通常为0.5至48小时。
产物可按反应混合物本身或粗产品形式用于后续反应中，或可按照常规方法从反应混合物中分离出来。
“脱保护反应”可合适地选自常规方法。
例如，当Pa为烷基时，将化合物(VIII)用酸(例如，无机酸如氢溴酸等，和路易斯酸如四氯化钛等)处理。
当Pa为苯基-C1-6烷基时，将化合物(VIII)进行脱氢反应。
当Pa为烷基-取代甲硅烷基时，将化合物(VIII)与氟化物(例如，四丁基氟化铵等)反应。
所得化合物(IIIa)可按反应混合物本身或粗产品形式用于后续反应中，或可按照常规方法从反应混合物中分离出来。
在化合物(III)中，其中R2为氢原子的化合物(IIIb)可通过本身已知的方法或与其类似的方法生产，并可通过如下反应流程D中给出的方法生产。
反应流程D
Figure A0182243100301
在上述通式中，Pb表示氢原子或保护基团，Xb表示离去基团。
Pb表示的“保护基团”的例子包括示例作为Pa表示的“保护基团”的那些。
Xb表示的“离去基团”的例子包括示例作为X1表示的“离去基团”的那些。
按照与反应流程C类似的方式，将化合物(IX与化合物(VI)或化合物(VII)缩合获得化合物(X)，若需要，接着脱保护获得化合物(IIIb)。
当化合物(IX)可市购时，这些市购的产品可按其原样使用或可通过本身已知的方法或与其类似的方法生产。
在化合物(I’)中，其中R3为氢原子的化合物(I’a)也可按照如下反应流程E中给出的方法生产。
反应流程E
在上述通式，Xc表示离去基团。
Xc表示的“离去基团”的例子包括示例作为X1表示的“离去基团”的那些。
将化合物(XI)与化合物(VI)或化合物(VII)获得化合物(Ia)。
按照此反应，化合物(XI)通常在碱存在下与化合物(VI)或化合物(VII)I缩合。
对于“碱”，可使用针对上述反应流程A描述的碱。
“碱”的量为约1至5摩尔当量，基于化合物(XI)。
“化合物(VI)或化合物(VII)”的量优选为约0.5至5摩尔当量，基于化合物(XI)。
溶剂无特别限制，只要反应能够进行，可使用，例如，芳香烃，醚，酮，卤化的烃，酰胺，亚砜，或它们两种或多种的混合物。
反应温度通常为-20至+150℃，优选约-10至+100℃。反应时间通常为0.5至48小时。
化合物(XI)可通过本身已知的方法或与其类似的方法生产，可按照如下反应流程F中给出的方法生产。
反应流程F
在上述通式，Xd表示离去基团。
Xd表示的“离去基团”包括例如示例作为X1表示的上述“离去基团”的那些，优选具有比X1表示的活性低的离去基团。
按照与反应流程A类似的方式，将化合物(II)与化合物(XII)反应获得化合物(XI)。
当化合物(XII)可市购时，这些市购的产品可按其原样使用或可通过本身已知的方法或与其类似的方法生产。
在化合物(I’)，其中R2为氢原子的化合物(I’b)也可按照如下反应流程G中给出的方法生产。
反应流程G
Figure A0182243100331
在上述通式，Xe表示离去基团。
Xe表示的“离去基团”包括例如示例作为X1表示的“离去基团”的那些。
按照与反应流程E类似的方式，将化合物(XIII)与化合物(VI)或化合物(VII)反应获得化合物(I’b)。
化合物(XIII)可通过本身已知的方法或与其类似的方法生产，例如可按照如下反应流程H中给出的方法生产。
反应流程H
Figure A0182243100332
在上述通式，Xf表示离去基团。
Xf表示的 “离去基因”包括例如示例作为X1表示的上述“离去基团”的那些，优选具有比X1表示的活性低的离去基团。
按照与反应流程A类似的方式，将化合物(II)与化合物(XIV)反应获得化合物(XIII)。
在化合物(XIV)可市购时，这些市购的产品可按其原样使用或可通过本身已知的方法或与其类似的方法生产。
对于上述“芳香烃”，例如，可使用苯，甲苯，二甲苯等。
对于上述“醚”，例如，可使用四氢呋喃，二噁烷等。
对于上述“酮”，例如，可使用丙酮，2-丁酮等。
对于上述“卤化的烃”，例如，可使用氯仿，二氯甲烷等。
对于上述“酰胺”，例如，可使用N，N-二甲基甲酰胺等。
对于上述“亚砜”，例如，可使用二甲亚砜等。
在上述反应中，当产品以游离化合物形式获得时，可将其转化为相应的盐，当产品以盐的形式获得时，可将其转化为化合物，转化方法分别为本身已知的方法或与其类似的方法。
在上述反应中，当取代基含氨基(NH2)，羟基(OH)，羧基(COOH)等，其中该基团被保护的化合物可用作起始化合物，完成反应后，除去保护基团，得到目标化合物。该氨基-保护基团包括，例如，酰基(例如C1-6烷基-羰基如乙酰基；C1-6烷氧基羰基如苄氧基羰基和叔丁氧基羰基；邻苯二甲酰基；甲酰基；等)等。羟基-保护基团包括，例如，C1-6烷基(例如，甲基，乙基等)，苯基-C1-6烷基(例如，苄基等)，C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基等)，苯甲酰基，烷基-取代甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基，叔丁基甲硅烷基等)等。羧基-保护基团包括，例如，C1-6烷基(例如，甲基，乙基等)，苯基-C1-6烷基(例如，苄基等)等。
可将如此获得的化合物(I’)[包括化合物(I’a)和(I’b)]通过本身已知的分离和纯化方式如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱等分离和纯化。
当化合物(I’)以游离化合物形式获得时，可将其转化为相应的盐，当该化合物以盐的形式获得时，可将其转化为化合物，转化方法分别为本身已知的方法或与其类似的方法。
该化合物(I)可为含水或不含水的。
当化合物(I)以光学活性物质的掺混物形式获得时，可将其通过本身已知的光学拆分方法分离为目标(R)-和(S)-形式。
该化合物(I)可用同位素(例如，3H，14C等)标记。
化合物(I)或其盐(简称为化合物(I))的前药可为将其在体内在生理条件下通过例如，酶-或胃酸-调节反应转化为化合物(I)的化合物，即通过胃酸等在水解条件下转化为化合物(I)的化合物(I)。
化合物(I)的前药的例子包括其中化合物(I)的氨基被酰基化，烷基化或磷酰基化的化合物(例如，其中化合物(I)的氨基已被二十二酰基化、丙氨酰基化，戊基氨基羰基化，(5-甲基-2-氧-1，3-二氧亚戊环(dioxolene)-4-基)甲氧基羰基化，四氢呋喃基化，吡咯烷基甲基化，新戊酰氧基甲基化，叔丁基化等的化合物)；其中化合物(I)羟基已被酰基化，烷基化，磷酰基化或硼酸化的化合物(例如，其中化合物(I)的羟基已被乙酰基化，棕榈酸酰基化，丙酰基化，新戊酰基化，丁二酰基化，富马酰基化、丙氨酰基化或二甲基氨基甲基羰基化等的化合物)；其中化合物(I)的羧基已被酯化或酰胺化的化合物(例如，其中化合物(I)的羧基已被乙酯化，苯酯化，羧甲酯化，二甲基氨基甲酯化，新戊酰氧基甲酯化，乙氧基羰氧基乙酯化、二苯并[c]呋喃酮基酯化，(5-甲基-2-氧-1，3-二氧亚戊环(dioxolene)-4-基)甲酯化，环己氧基羰基乙酯化，甲酰胺化等的化合物)等。这些化合物可用本身已知的方法由化合物(I)制备。
此外，化合物(I)的前药可在生理条件下转化为化合物(I)，该生理条件描述“Development of pharmaceuticals(Iyakuhin no Kaihatsu)”，vol.7，MolecularDesign，pp.163-198，Hirokawa Shoten(1990)中
本发明含具有约3μm或更低的平均粒径的HER2抑止剂的组合物可为具有约3μm或更低的平均粒径的HER2抑止剂，具有约3μm或更低的平均粒径的HER2抑止剂(当分散在非水溶液中时)，或为其原样的本发明结晶颗粒形式，或可含有合适的添加剂。此外，制剂形式无特殊限制，可为任一固体制剂形式，如粉末、颗粒等，和液体制剂形式如悬浮液等。
对于本发明中所含的添加剂，例如，可使用改进在非水溶液中的分散性的稳定剂。稳定剂的例子包括表面活性剂，亲水性聚合物，易溶于水的环糊精衍生物或其盐等，这些稳定剂可单独或混合使用。其中，优选表面活性剂，高分子量聚合物，和其混合物。
对于表面活性剂，可使用非离子表面活性剂，阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，两性表面活性剂和衍生自天然产品的表面活性剂等。
于非离子表面活性剂，可使用高级纯环氧乙烷加成物，烷基酚环氧乙烷加成物，脂肪酸环氧乙烷加成物，多羟基醇脂肪酸酯环氧乙烷加成物，高级烷基胺环氧乙烷加成物，脂肪酸酰胺环氧乙烷加成物，脂和油的环氧乙烷加成物，甘油脂肪酸酯，季戊四醇脂肪酸酯，多元醇烷基醚，链醇的脂肪酸酰胺等。
对于非离子表面活性剂，例如，可优选使用山梨醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，聚氧亚乙基脱水山梨醇脂肪酸酯，聚乙二醇脂肪酸酯，蔗糖脂肪酸酯，聚乙氧基化蓖麻油，聚乙氧基化氢化蓖麻油，聚氧亚乙基丙二醇共聚物，甘油脂肪酸酯，聚甘油脂肪酸酯等。脱水山梨醇脂肪酸酯的优选例子包括脱水山梨醇单硬脂酸酯(商品名：SS-10，由NIKKO CHEMICALS CO.，LTD.制造)，脱水山梨醇倍半油酸酯(商品名：SO-15，由NIKK0 CHEMICALSCO.，LTD.制造)，脱水山梨醇三油酸酯(商品名：SO-30，由NIKKOCHEMICALS CO.，LTD.制造)等。聚氧亚乙基脱水山梨糖醇脂肪酸酯优选例子包括Polysolvate 20(商品名：TL-10，制造商NIKKO CHEMICALS CO.，LTD.)，Polysolvate 40(商品名：TP-10，制造商NIKKO CHEMICALS CO.，LTD.)，Polysolvate 60(商品名：TS-10，制造商NIKKO CHEMICALS CO.，LTD.)，Polysolvate 80(商品名：TO-10，制造商NIKKO CHEMICALS CO.，LTD.)等。聚乙二醇脂肪酸酯的优选例子包括聚乙二醇单月桂酸酯(10E.O.)(商品名：MYL-10，制造商NIKKO CHEMICALS CO.，LTD.)等蔗糖脂肪酸酯的优选例子包括蔗糖棕榈酸酯(例如，商品名：P-1670，制造商Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation)，蔗糖硬脂酸酯(例如，商品名：S-1670，制造商Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation)等。聚乙氧基化蓖麻油的优选例子包括聚氧亚乙基甘油三蓖麻油酸酯35(Polyoxy 35蓖麻油，商品名：Cremophor EL或EL-P，制造商BASF，Japan)等。聚乙氧基化氢化蓖麻油的优选例子包括聚氧亚乙基氢化蓖麻油50，聚氧亚乙基氢化蓖麻油60等。聚氧亚乙基聚氧亚丙基二醇的优选例子包括聚氧亚乙基(160)poly氧亚丙基(30)二醇(商品名：ADEKA PLURONIC F-68，制造商ASAHI DENKAKOGYO K.K.)等。甘油脂肪酸酯的优选包括甘油基单硬脂酸酯(MGS系列，制造商NIKKO CHEMICALS CO.，LTD.)等。聚甘油脂肪酸酯的优选例子包括四甘油单硬脂酸(MS-310，制造商Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.，Ltd.)，十甘油单月桂酸(Decaglyn 1-L，制造商NIKKO CHEMICALS CO.，LTD.)等。
对于阴离子表面活性剂，例如，可使用硫酸盐(例如，高级醇硫酸盐，高级烷基醚硫酸盐，硫酸化的油，硫酸化脂肪酸酯，硫酸化脂肪酸和硫酸化烯烃)，磺酸盐(例如，烷基苯磺酸钠，油溶性烷基苯磺酸盐，α-烯烃磺酸盐，Igepon T type and aerosol OT type)，磷酸酯(例如，高级醇环氧乙烷加成物的磷酸盐)，二硫代磷酸盐等。
对于阴离子表面活性剂，例如，胆酸盐如羟乙酸钠，脱氧胆酸钠等；脂肪酸和其盐，如硬脂酸和癸酸钠；烷基硫酸盐如十二烷基硫酸钠是优选的。
对于阳离子表面活性剂，例如，可使用胺盐型阳离子表面活性剂(例如，高级烷基胺构成的胺盐型阳离子表面活性剂，低级烷基构成的胺盐型阳离子表面活性剂)，季铵盐型阳离子表面活性剂(例如，高级烷基胺构成的季铵盐型阳离子表面活性剂和低级烷基胺构成的季铵盐型阳离子表面活性剂)等。
对于两性表面活性剂，例如，可使用氨基酸型两性表面活性剂，甜菜碱型两性表面活性剂等。
对于衍生自天然产品的表面活性剂，例如，可使用卵磷脂如蛋黄卵磷脂(商品名：PL-100H，生产商：Q.P.Corporation)，大豆卵磷脂(商品名：LecinolS-10，生产商：NIKKO CHEMICALS CO.，LTD.)等。其中，脱氧胆酸钠，烷基硫酸盐，Polysolvate 80，聚氧亚乙基(160)聚氧亚丙基(30)，聚氧亚乙基甘油三聚蓖麻酸酯35，卵磷脂，聚乙氧基化氢化蓖麻油，蔗糖脂肪酸酯和聚甘油脂肪酸酯是更优选的，烷基硫酸盐和蔗糖脂肪酸酯是进一步更优选的。在上述烷基硫酸盐中，十二烷基硫酸钠是优选的。在蔗糖脂肪酸酯中，蔗糖硬脂酸酯是更优选的。
对于亲水聚合物，例如，优选使用水溶性聚合物。
对于水溶性聚合物，可使用纤维素衍生物，例如，羟基烷基纤维素如羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素等，和烷基纤维素如甲基纤维素等；聚；链烯基吡咯烷酮如聚乙烯基吡咯烷酮等；聚亚烷基二醇如聚乙二醇等；聚乙烯醇；等。
在这些聚合物中，羟基烷基纤维素如羟基丙基纤维素等，聚链烯基吡咯烷酮如聚乙烯吡咯烷酮，是优选的，羟基丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮等是更优选的。
对于易溶于水的环糊精衍生物，可使用市购的产品。此外，易溶于水的环糊精衍生物也可通过本身已知的方法生产。
对于易溶于水的环糊精衍生物，可使用其为由6至12个葡萄糖单元构成的环低聚糖并且其处于葡萄糖2-、3-和6-位的羟基的部分或所有氢被其它官能团(例如，二羟基烷基，糖残基，羟基烷基，磺烷基等)取代的化合物等。
易溶于水的环糊精衍生物具有溶解度约100mg/ml或更高，优选约130mg/ml或更高。
易溶于水的环糊精衍生物的优选的具体例子包括由下式表示的化合物：
其中r表示6至12的整数，R6，R7和R8各重复单元可以是相同或不同的，各自表示二羟基烷基，糖残基，羟烷基或磺烷基。其具体例子包括羟基的醚衍生物如α-CyD(r＝6)，β-CyD(r＝7)，γ-CyD(r＝8)，δ-CyD(r＝9)等。其中，羟基低醚衍生物如β-CyD是优选的。
对于R6至R8表示的二羟基烷基，可使用二羟基-C1-6烷基(例如，二羟基甲基，2，2-二羟基乙基，2，2--二-羟基丙基，2，2-二羟基戊基，2，2-二羟基己基等)，优选二羟基-C1-4烷基(例如，二羟基甲基，2，2-二羟基乙基，2，2-二羟基丙基等)。
对于R6至R8表示的糖残基，可使用C3-24糖残基(例如，赤藓糖基，苏糖基，***糖基，核糖基，葡萄糖基，半乳糖基，甘油糖-葡萄糖-庚糖基，麦芽糖基，乳糖基，麦芽三糖基，二麦芽糖基等)，优选C6-24糖残基(例如，葡萄糖基，半乳糖基，甘油糖-葡萄糖-庚糖基，麦芽糖基，乳糖基，麦芽三糖基，二麦芽糖基等)，特别优选C6-12糖残基(例如，葡萄糖基，半乳糖基，甘油糖-葡萄糖-庚糖基，麦芽糖基，乳糖基等)。
对于R6至R8表示的羟基烷基，可使用羟基-C1-6烷基(例如，羟基甲基，2-羟基乙基，2-羟基丙基，2-羟基戊基，2-羟基己基等)，优选羟基-C1-4烷基(例如，羟基甲基，2-羟基乙基，2-羟基丙基等)，特别优选2-羟基丙基。
对于R6至R8表示的磺烷基，可使用磺-C1-6烷基(例如，磺甲基，磺乙基，磺丙基，磺戊基，磺己基等)，优选磺-C1-4烷基(例如，磺甲基，磺乙基，磺丙基等)，特别优选磺丁基。
易溶于水的环糊精衍生物的更优选例子包括其中R6至R8的至少一个基团为糖残基，羟烷基或磺烷基的通式(II)表示的化合物。
其中R6至R8的至少一个基团为糖残基的化合物(II)包括例如，葡萄糖基-α，β，γ，δ-CyD，麦芽糖基-α，β，γ，δ-CyD，麦芽三糖基-α，β，γ，δ-CyD，二麦芽糖基-α，β，γ，δ-CyD等。其中，麦芽糖基-α，β，γ，δ-CyD和葡萄糖基-α，β，γ，δ-CyD是优选的。此外，麦芽糖基-β-CyD(以下简称为G2-β-CyD)和葡萄糖基-β-CyD是特别优选的。
其中R6至R8的至少一个基团为羟烷基的化合物(II)包括例如，羟基丙基-α，β，γ，δ-CyD等。其中，羟基丙基-β-CyD是特别优选的。
其中R6至R8的至少一个基团为磺烷基化合物(II)包括例如，磺丁基-α，β，γ，δ-CyD等。其中，磺丁基-β-CyD是特别优选的。
此外，对于易溶于水的环糊精衍生物，支化环糊精-羧酸也可使用。支化环糊精-羧酸不仅包括其游离羧酸，还包括与碱金属(例如，锂，钠，钾等)，碱土金属(例如，钙，镁等)等。这些支化环糊精-羧酸可单独或混合使用，并可按其中游离羧酸与其盐混合的状态使用。
支化环糊精-羧酸为具有有机基团的环糊精，该有机基团在环糊精环的至少一个葡萄糖单元的6-O位置具有至少一个羧基。
支化环糊精-羧酸的环糊精具有例如例如，6，7或8个葡萄糖单元。优选，环糊精环具有7葡萄糖单元。环糊精包括例如例如，α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精等。具有至少一个羧基的上述有机基团具有1至3个葡萄糖单元，葡萄糖单元的至少一个羟基甲基被氧化为羧基。
支化环糊精-羧酸的具体例子包括6-O-环麦芽己糖基-(6→1)-α-D-葡萄糖基-(4→1)-O-α-D-葡糖醛酸(环麦芽己糖基-(6→1)-α-D-吡喃葡萄糖基-(4→1)-O-α-D-吡喃葡萄糖sidouronic acid)(以下有些时候简称为α-CyD-G2-COOH，此外，如下化合物的简称描述于括号中)，6-O-环麦芽庚糖-(6→1)-α-D-葡萄糖基-(4→1)-O-α-D-葡糖醛酸(环麦芽庚糖-(6→1)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(4→1)-O-α-D-glucopyranosidouronic acid)(β-CyD-G2-COOH)，6-O-环麦芽辛糖基-(6→1)-α-D-葡萄糖基-(4→1)-O-α-D-葡糖醛酸(环麦芽辛糖基-(6→1)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(4→1)-O-α-D-glucopyranosidouronic acid)(γ-CyD-G2-COOH)，6-O-环麦芽己糖基-(6→1)-α-D-葡糖醛酸(环麦芽己糖基-(6→1)-O-α-D-glucopyranosidouronic acid)(α-CyD-G1-COOH)，6-O-环麦芽庚糖-(6→1)-α-D-葡糖醛酸(环麦芽庚糖-(6→1)-O-α-D-glucopyranosidouronicacid)(β-CyD-G1-COOH)，6-O-环麦芽辛糖基-(6→1)-α-D-葡糖醛酸(环麦芽辛糖基-(6→1)-O-α-D-glucopyranosidouronic acid)(γ-CyD-G1-COOH)，2-O-(6-环麦芽己糖基)-乙酸(α-CyD-CH2COOH)，2-O-(6-环麦芽庚糖)-乙酸(β-CyD-CH2COOH)，2-O-(6-环麦芽辛糖基)-乙酸(γ-CyD-CH2COOH)，3-O-(6-环麦芽庚糖)-丙酸(β-CyD-CH2CH2COOH)，2-羟基-3-O-(6-环麦芽庚糖)-丙酸(3-O-(6-环麦芽庚糖)-2-羟基-丙酸)(β-CyD-CH2CH(OH)-COOH)，7A，7C-二-O-[α-D-葡萄糖醛酸基-(1→4)-O-α-D-葡萄糖基]-(1→6)-麦芽庚糖(β-CyD-(G2COOH)2)，6-O-环麦芽庚糖基-O-α-D-麦芽糖基-(4→1)-O-α-D-葡糖醛酸(环麦芽庚糖基-(6→1)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(4→1)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(4→1)-O-α-D-glucopyranosidouronic acid)(β-CyD-G3-COOH)，and上述其盐[例如，钠盐ofβ-CyD-G2-COOH(环麦芽庚糖-(6→1)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(4→1)-O-α-D-glucopyranosidouronic acid钠(以下简称为β-CyD-G2-COONa)。其中，β-CyD-G2-COONa是优选的。
更具体地，6-O-环麦芽己糖基-(6→1)-α-D-葡萄糖基-(4→1)-O-α-D-葡糖醛酸(α-CyD-G2-COOH)，6-O-环麦芽庚糖-(6→1)-α-D-葡萄糖基-(4→1)-O-α-D-葡糖醛酸(β-CyD-G2-COOH)和6-O-环麦芽辛糖基-α-D-葡萄糖基-(4→1)-O-α-D-葡糖醛酸(γ-CyD-G2-COOH)是分别具有α-环糊精(葡萄糖单元数：6)，β-环糊精(葡萄糖单元数：7)和γ-环糊精(葡萄糖单元数：8)的支化环糊精-羧酸，其中麦芽糖与环糊精环的一个葡萄糖单元α-(1→6)-连接，并且在麦芽糖末端的葡萄糖6-位处的羟基甲基氧化为羧基，由此形成葡糖醛酸。
此外，6-O-环麦芽己糖基-(6→1)-α-D-葡糖醛酸(α-CyD-G1-COOH)，6-O-环麦芽庚糖-(6→1)-α-D-葡糖醛酸(β-CyD-G1-COOH)和6-O-环麦芽辛糖基-(6→1)-α-D-葡糖醛酸(γ-CyD-G1-COOH)为支化支化环糊精-羧酸，其中麦芽糖与环糊精环的一个葡萄糖单元α-(1→6)-连接，并且支化葡萄糖的6-位处的羟基甲基氧化为羧基，由此形成葡糖醛酸。
此外，2-O-(6-环麦芽己糖基)-乙酸(α-CyD-CH2COOH)，2-O-(6-环麦芽庚糖)-乙酸(β-CyD-CH2COOH)，和2-O-(6-环麦芽辛糖基)-乙酸(γ-CyD-CH2COOH)为支化支化环糊精-羧酸，其中羧甲基通过在环糊精环的一个葡萄糖单元处支化而连接。
这些支化环糊精-羧酸或其盐描述于JP 7-76594 A和JP 7-215895 A中，并可通过上述文献，JP 10-210996 A，JP 10-210996 A等中描述的方法或与其类似的方法生产。
上述稳定剂可单独使用，或优选与选自羟基丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，磺丁基-β-CyD，G2-β-CyD，脱氧胆酸钠，十二烷基硫酸钠，Polysolvate80，聚氧亚乙基(160)聚亚丙基(30)，卵磷脂和蔗糖脂肪酸酯的那些组合使用。其中，选自脱氧胆酸钠，羟基丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的组合是更优选的。
优选使用表面活性剂(特别是阴离子或非离子表面活性剂)作为稳定剂与亲水性聚合物组合。其中，羟基丙基纤维素作为亲水聚合物和十二烷基硫酸钠或蔗糖脂肪酸酯作为表面活性剂的组合是优选的，羟基丙基纤维素与十二烷基硫酸钠或蔗糖硬脂酸酯的组合是更优选的。
在本发明，有些时候将本发明的上述组合简称为“细颗粒制剂”。
本发明的组合物可含有赋形剂，润滑剂，粘结剂，崩解剂，涂敷剂等(对于固体制剂；和溶剂，isotonizers，缓冲剂，平滑剂等(对于液体制剂)。此外，若需要，该组合物还可以包含用于制剂的添加剂如抗菌剂，抗氧剂，着色剂，甜味剂等。
此外，本发明的组合物可用本发明的上述细颗粒制剂形成固体制剂或液体制剂。本发明的组合物可含有赋形剂，润滑剂，粘结剂，崩解剂，涂敷剂等(对于固体制剂)；和溶剂，isotonizers，缓冲剂，平滑剂等(对于液体制剂)。这些添加剂的具体例子将在下面详细介绍。
本发明的组合物中，具有约3μm或更低的平均粒径的HER2抑止剂的量通常为10至100％(w/w)，基于制剂的总重，尽管可根椐特定的剂型、给药途径、载体等而变化。
在高温高湿的存放条件下，由于本发明的组合物物理和化学稳定性优异，因此该组合物可保持其性能如药物含量，粒径，结晶状态等，甚至在40℃和RH 75％条件下存放约3个月也如此。因此，不需要稳定制剂的添加剂，且除了改善吸收性外还可得到高的药物含量。具体地，药物制剂可含有药物的量为约30至100％(w/w)，优选45至100％(w/w)，更优选70至100％(w/w)，基于制剂的总重。
在本发明的组合物中稳定剂的量通常为0至90％(w/w)，基于制剂的总重，尽管可根椐特定的剂型、给药途径、载体等而变化。为了达到高的药物含量，结晶颗粒制剂要含有稳定剂，稳定剂的量为0至70％(w/w)，优选0至55％(w/w)，更优选0至20％(w/w)，基于制剂的总重。
本发明的组合物中其它添加剂的量可通常为0至90％(w/w)，基于制剂的总重，尽管可根椐特定的剂型、给药途径、载体等而变化。
在使用细颗粒制剂作为本发明组合物的主要组分时，本发明的药物制剂可根椐常规方法通过将本发明的细颗粒制剂以0.1至95％(w/w)(基于制剂的总重)加入其中而制备，尽管可根椐特定的剂型、给药途径、载体等而变化。
在高温高湿的存放条件下，由于本发明的细颗粒制剂的物理和化学稳定性优异，因此该组合物可保持其性能如药物含量，粒径，结晶状态等，甚至在40℃和RH 75％条件下存放约3个月也如此。因此，不需要稳定制剂的添加剂，且除了改善吸收性外还可得到高的药物含量。具体地，药物制剂可含有药物的量为约30至95％(w/w)，优选45至95％(w/w)，基于制剂的总重。
本发明的组合物中添加剂的量通常为5至95％(w/w)，基于制剂的总重，尽管可根椐特定的剂型、给药途径、载体等而变化。
具有约3μm或更低的平均粒径在HER2抑止剂和具有约3μm或更低的平均粒径HER2抑止剂，当分散于本发明的非水溶液中时(以下有时将该两种物质简称为本发明的HER2抑止剂)以及含该抑制剂的组合物，可通过在稳定剂存在下(若必要)粉碎本发明的HER2抑止剂而制备。此外，在本发明的组合物中，可在粉碎期间加入赋形剂，润滑剂，粘结剂，崩解剂，涂敷剂等(对于固体制剂)；和溶剂，isotonizers，缓冲剂，平滑剂等(对于液体制剂)。此外，若必要，在粉碎期间可进一步存在用于制剂的添加剂如抗菌剂，抗氧剂，着色剂，甜味剂等。这些添加剂将在下面进一步描述。
粉碎操作可在其中分散有HER2抑止剂的溶液状态下(含盐的水或含水溶液)进行。此外，组合物可通过使用已知方法，例如，使用ChemicalPharmaceutical Bulletin)，Vol.41，pp.737-740，1993中描述的研磨容器和球磨机的方法和使用InternationalJoumal of Pharmaceutics，Vol.196，pp.161-164，2000中描述的高压均化器的方法制备。
在粉碎方法中，例如，使用研磨容器和研磨介质的介质搅拌磨、容器驱动介质磨和高压均化器如Micron Lab 40(APV均化器)等可单独或组合使用。粉碎温度通常为4℃至室温，并且必要时严格控制。
粉碎随特定粉碎条件、添加剂的种类和存在或不存在添加剂以及药物晶体的性能而变化。例如，当使用研磨容器和研磨介质时(研磨介质通常选自不锈钢、氧化锆、玛瑙、聚苯乙烯等，介质的平均粒径通常为3mm或更低)，粉碎时间通常为约数小时至10天，优选约15小时至5天，更优选约24小时至3天。在使用高压均化器的方法中，处理在压力约200至2000巴下进行约1至30次，在压力约500至1500巴下进行约5至20次，更优选在压力约1000至1500巴下进行约5至10次，由此获得本发明HER2抑止剂的悬浮液形式的组合物。
药物粉碎期间在溶液中的浓度随药物的特定性能，添加剂的种类等而变化，但通常为约0.01至60％(w/w)，优选约0.1至60％(w/w)，更优选约0.5至30％(w/w)。尽管除药物外的添加剂不是必须的，但当加入时，添加剂的加入量为约0.1至300％(w/w)，优选约0.1至80％(w/w)，更优选约1至75％(w/w)，基于湿粉碎情况下的药物。
更具体地，组合物可通过如下方法生产。
(1)将HER2抑止剂和稳定剂的混合物用容器驱动介质磨在室温下粉碎约10分钟至10小时，优选约10分钟至5小时。将粉碎的混合物溶液如水中，然后在冰冷却的水中进行超声处理，由此获得HER2抑止剂的分散体。此外，将该分散体通常在约100至3000巴(优选约1000至2000bar)下用高压均化器处理1至20次(优选约5至10次)，由此获得本发明HER2抑止剂的悬浮液形式的组合物。
(2)将水加入HER2抑止剂和稳定剂的掺混物中后，将所得混合物在冰水中进行超声处理，由此获得HER2抑止剂的分散体。此外，将该分散体通常在约100至3000巴(优选约1000至2000bar)下用高压均化器处理1至20次(优选约5至10次)，由此获得本发明HER2抑止剂的悬浮液形式的组合物。
(3)将水加入HER2抑止剂和稳定剂的掺混物中后，将所得混合物在冰水中进行超声处理，由此获得HER2抑止剂的分散体。将不锈钢介质加入所得分散体中，接着在室温下振摇通常约1小时至10天，由此获得本发明HER2抑止剂的悬浮液形式的组合物。
(4)将水加入HER2抑止剂和稳定剂的掺混物中后，将所得混合物在冰水中进行超声处理，由此获得HER2抑止剂的分散体。将不锈钢介质加入所得分散体中，接着在室温下振摇通常约1小时至10天。振摇后，将该分散体通常在约100至3000巴(优选约1000至2000bar)下用高压均化器处理1至20次(优选约5至10次)，由此获得本发明HER2抑止剂的悬浮液形式的组合物。
通过上述方法获得的本发明HER2抑止剂的悬浮液形式的可通过通常用于生产制剂的方法变为粉末。为转变为粉末，可使用装置如喷雾干燥器(例如，GS-31R，生产商：Yamato Scientific Co.Ltd.)，冷冻干燥，喷雾造粒或喷涂到nonpareil颗粒上。若必要，可将所得颗粒进一步真空干燥。此外，若必要，当悬浮液形式的组合物转变为粉末时，可向其中加入用于防止附聚并改变稳定性的各种药物可接受的添加剂。加入的用于防止附聚和改进稳定性的添加剂包括糖和糖醇如甘露糖醇，海藻糖等；和涂敷剂如羟基丙基纤维素等。可加入表面活性剂如糖酯，十二烷基硫酸钠作为抗凝剂。
本发明的组合物可通过纳米沉淀方法制备，也可通过已知的方法，如通过将本发明的HER2抑止剂溶于可通过挥发除去的溶剂，如二氯甲烷等、和在控制晶体分散速率下在溶液(例如，水溶液)中重结晶生产。此外，可将基物如聚合物与HER2抑止剂混合(在此情况下，HER2抑止剂可为结晶和无定形状态中的一种，或为晶体与无定形物质的混合状态)，接着将该混合物用溶剂蒸汽处理，由此获得包括基物分散在该基物中的结晶颗粒的分散体。
此外，本发明的组合物在结晶工艺期间可含有赋形剂，润滑剂，粘结剂，崩解剂，涂敷剂等(对于固体制剂)；和溶剂，isotonizers，缓冲剂，平滑剂等(对于液体制剂)。若必要，在结晶工艺期间制剂中还可包括添加剂如抗菌剂，抗氧剂，着色剂，甜味剂等。这些添加剂具体例子将在下面详细描述。
根据纳米沉淀方法，本发明的组合物可通过将其中已溶解HER2抑止剂的溶剂若必要在稳定剂存在下分散于水(或含水溶液)中并除去溶剂获得。对用于沉淀中的可通过挥发除去的溶剂无特殊限制，只要它可溶解HER2抑止剂即可，优选为与水不混溶的溶剂如二氯甲烷，乙酸乙酯等，或与水混溶的溶剂如丙酮，甲醇，乙醇，四氢呋喃等。将其中已溶解HER2抑止剂的溶剂若必要在稳定剂存在下加入水或含盐的水溶液中，接着用搅拌器如磁搅拌器Ultra-Turrax T-25(Ika)等，超声磨VP-25(TITEC)和高压均化器Micron Lab40(APV均化器)等搅拌。这种用于药物的溶剂可在减压下或通过加热除去，例如可使用旋转蒸发器等。此外，通过用喷雾干燥器或冷冻干燥器除去溶剂可获得干燥粉末形式的结晶颗粒。同时，溶剂可用临界状态的二氧化碳除去。
本发明的组合物可预先与添加剂如作为基物的聚合物等混合，并将药物和所得混合物用溶剂蒸汽处理，可由此获得结晶颗粒的分散体。呈与添加剂的混合物状态的HER2抑止剂可为结晶和无定形状态，或为晶体与无定形物质的混合物。
起到基物作用的添加剂可为稳定剂如亲水性聚合物，表面活性剂，易溶于水的环糊精衍生物，或可为上述赋形剂，润滑剂，粘结剂，崩解剂，涂敷剂，isotonizers，缓冲剂，平滑剂，抗菌剂，抗氧剂，着色剂，甜味剂等。本发明的药物组合物可通过使用通用介质磨或高压均化器的粉碎操作或纳米沉淀操作如在控制晶体沉积状态下的重结晶生产。更优选，该药物组合物可通过用冲击剪切磨如Micros(由Nara Machinery Co.，Ltd.制造)生产。这种粉碎机为其中样品物质的颗粒***高速旋转的多个辊(或用于粉碎的环)与磨内壁之间，而粉碎通过压缩和剪切作用进行的磨，此外粉碎效率通过增加高速旋转的辊(或用于粉碎的环)与磨内壁之间的接触面积进行。
在通过纳米沉淀操作生产结晶颗粒中，通常使用对人体有害的溶剂，并且这种有害溶剂有可能残留在如此生产的细颗粒中。此外，存在这样有些问题：控制晶体沉积和长时间贮存细颗粒困难。因此，为简化和方便，生产通过用介质磨或高压均化器的粉碎进行。
对于一般介质磨，当介质与要粉碎的颗粒碰撞时这些颗粒被冲击或剪切力破碎。为增强粉碎效率，需要使具有高密度的小介质以高速度运动。然而，设想介质与样品的分离和使用介质的洗涤操作因使用很小的介质而变得更复杂。此外，某些时候需要长粉碎时间(US 5,145,684，1992)，并且必须注意生成微生物等问题。另一方面，使用高压均化器的粉碎具有的优点是可抑制异物在样品内的污染，当但在粉碎硬结晶颗粒时，通过仅使用高压均化器不能获得满意的粉碎。需要粉碎处理多次(粉碎的次数)，这不适于实际使用(US 6,177,103，2001)。
对于冲击剪切磨，通过由高旋转的多个辊(或用于粉碎的环)产生的离心力将很大的压制和剪切力施加至要粉碎的颗粒。将要粉碎的颗粒通过很大的压缩力“研磨”，如此可在低处理时间如常规磨的1/6至1/30下获得亚微米细颗粒。
对于使用冲击剪切磨湿粉碎，与用能够机械流化研磨介质如球和珠粒的介质磨或用高压均化器粉碎相比，这些颗粒可在相当短的时间内粉碎为高浓度悬浮液(浆料)，并可有效获得具有平均粒径1μm或更低的结晶颗粒。此外，因磨的结构使得拆卸和清洁操作容易进行，并且生成微生物的可能性很小。
由于HER2抑止剂(例如，化合物(I)，或其盐或其前药)具有酪氨酸激酶抑制活性，因此，本发明的HER2抑止剂或其组合物可用于防止或治疗哺乳动物中的酪氨酸激酶依赖性疾病。这些酪氨酸激酶依赖性疾病包括因异常酪氨酸激酶活性刺激细胞增生的疾病。此外，由于HER2抑止剂特别抑制HER2 t酪氨酸激酶，因此本发明的HER2抑止剂或其组合物可通过抑制HER2生长用作治疗表达HER2的癌症的试剂，或防止激素依赖癌症转化为激素不依赖癌症的试剂。
换言之，本发明的HER2抑止剂或其组合物可安全地用作防止或治疗因异常细胞增生而导致的疾病，包括各种癌(特别是乳腺癌，***癌，胰腺癌，胃癌)，动脉粥样硬化，血管生成(例如，伴随固体肿瘤或肉瘤的血管生成，伴随转移瘤的血管生成，糖尿病视网膜膜病的血管生成等)，病毒疾病(例如，HIV感染等)等。
酪氨酸激酶依赖性疾病还包括与酪氨酸激酶活性有关的异常心血管疾病。因此，本发明的结晶颗粒制剂还可用作防止或治疗心血管疾病如restenosis的试剂。
本发明的HER2抑止剂或其组合物可用作防止或治疗癌如乳腺癌，***癌，胰腺癌，胃癌等的试剂。发明的HER2抑止剂或其组合物具有低毒性，因此可按原样或按通过与本身已知的哺乳动物(例如，人，马，牛，狗，猫，鼠，小鼠，兔子，猪，猴等)的药物可接受载体或其类似物混合而制备的组合物形式使用。
此外，任何其它活性组分，例如，下面的激素治疗试剂，化学治疗试剂和免疫治疗试剂可包括在本发明的组合物和本发明的HER2抑止剂。
在对哺乳动物如人等服用本发明的HER2抑止剂或其组合物时，其可通过与药物可接受的载体混合，以固体制剂如片剂、胶囊剂(包括软胶囊和微胶囊)、粉末、颗粒、栓剂、丸剂等形式，以液体制剂形式如悬浮液、糖浆剂，可注射制剂等形式口服或非肠道给药。
对于药物可接受载体，可使用用于制剂的常规有机或无机载体，它们可用作配制固体制剂的赋形剂，润滑剂，粘结剂，崩解剂，涂敷剂；用作配制液体制剂的溶剂，isotonizers，缓冲剂和局部麻醉试剂等。此外，若必要，可使用用于制剂的添加剂如抗菌剂，抗氧剂，着色剂，甜味剂等。
赋形剂的优选例子包括乳糖，蔗糖，D-甘露糖醇，淀粉，结晶纤维素，轻质二氧化硅等。润滑剂的优选例子包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石粉胶体二氧化硅等。粘结剂的优选例子包括结晶纤维素，蔗糖，D-甘露糖醇，糊精，羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素聚乙烯吡咯烷酮等。崩解剂的优选例子包括淀粉，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，croscarmellose钠，羧甲基淀粉钠等。
对于涂敷剂的优选例子，通常使用亲水性高分子量聚合物等。其中，优选使用水溶性聚合物如纤维素衍生物，例如上述羟基烷基纤维素，烷基纤维素等，肠衣聚合物，淀粉聚合物等。此外，这些亲水性聚合物可以其两种或多种组合使用。
肠衣聚合物的例子包括羟基烷基纤维素邻苯二甲酸酯如羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等；羟基烷基纤维素乙酸酯丁二酸酯如羟基丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯等；羧基烷基纤维素如羧基甲基乙基纤维素等；纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯；丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物如甲基丙烯酸酯共聚物L-100-55等；甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物如甲基丙烯酸酯共聚物L，甲基丙烯酸酯共聚物S等等。
可用的胃溶性聚合物的例子包括甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E；聚乙烯缩醛二乙基氨基乙酸酯等。
此外，可使用具有很少量丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯季铵基团如甲基丙烯酸酯共聚物RL、甲基丙烯酸酯共聚物RS等的共聚物；和亲水性聚合物如羧甲基纤维素，羧乙烯基聚合物，聚乙烯醇，***树胶，藻酸钠，丙二醇藻酸酯，琼脂，明胶，壳聚糖等。
溶剂的优选例子包括乙醇，丙二醇，macrogol，芝麻油，玉米油等。
Isotonizers的优选例子包括氯化钠，甘油，D-甘露糖醇等。
缓冲剂的优选例子包括缓冲溶液如磷酸盐，乙酸盐，碳酸盐，柠檬酸盐等。
平滑剂优选例子包括苄基醇等。
抗菌剂的优选例子包括对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苄基醇，苯乙醇，甲基乙酰吡喃二酮，山梨酸等。
抗氧剂的优选例子包括亚硫酸盐、抗坏血酸等。
本发明HER2抑止剂或其组合物对于具有乳腺癌或***癌的病人(40至80kg体重)的剂量范围，根据给药路径、症状等而变化，对于口服给药，优选为0.5至100mg/kg，更优选1至50mg/kg每天，最优选1至25mg/kg每天。此剂量可每天一次服用或每天分为二至三次服用。
此外，本发明的组合物可与用于激素治疗、化学治疗、免疫治疗的任何其它试剂，细胞生长因子和能够抑制其受体作用的药物或其类似物同时对同一受治疗者给药，或可在稍后对同一受治疗者给药。
激素治疗试剂的例子包括磷雌酚，二乙基己烯雌酚，三对甲氧苯乙烯(chlortrianisene)，甲羟孕酮乙酸盐，甲地孕酮乙酸盐，氯地孕酮，环丙孕酮乙酸盐，达那唑，烯丙基雌烯三醇，三烯高诺酮，美帕曲星，raloxifene，ormeloxifene，抗***药(例如，他莫昔芬柠檬酸盐，托若米芬(toremifene)柠檬酸盐等)，丸剂，美雄烷，睾内酯，氨基苯乙哌啶酮，LH-RH***(例如，性激素素阻滞药乙酸盐，buserelin，leuprorelin等)，droloxifene，环硫雄醇，thinylestradiol磺酸盐，芳香酶抑制剂(例如，fadrozole盐酸盐，anastrozole，letrozole，exemestane，vorozole，formestane等)，抗雄激素(例如，氟他胺，bicalutamide nilutamide等)，5α还原酶抑制剂(例如，finasteride，epristeride等)，肾上腺皮质激素(例如，***，***龙，倍他米松，氟羟***龙等)，雄激素合成抑制剂(例如，abiraterone等)，视网膜样和视网膜样代谢抑制剂(例如，liarozole等)等。
化学治疗试剂的例子包括烷基化试剂，代谢对抗剂，抗肿瘤抗生素，衍生自植物的抗肿瘤试剂氮芥类氮芥类等。
烷基化试剂的例子包括氮芥类，氮芥类N-氧化物盐酸盐，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺，硫三乙烯磷酰胺，卡波醌，improsulphan tosilate，白消安，尼莫司汀盐酸盐，二溴甘露醇，左旋苯丙氨酸氮芥，达卡巴嗪，ranimustine，雌莫司汀磷酸钠，三亚乙基三聚氰胺，卡莫司汀，罗氮芥，链佐星，哌泊溴烷，乙环氧啶，碳铂，顺氯氨铂，miboplatin，nedaplatin oxaliplatin，六甲蜜胺，ambamustine，dibrospidium盐酸盐，福莫司三丁(fotemustine)，泼尼莫司汀，泼尼莫司汀，pumitepa，ribomustin，temozolomide，treosulfan，曲磷胺，净司他丁stimalamer，卡波醌，adozelesin，cystemustine，bizelesin等。
抗代谢物的例子包括巯基嘌呤，6-巯基嘌呤核糖甙，硫肌甙，甲氨蝶呤，依诺他滨，阿糖孢苷，阿糖孢苷ocfosfate，安西他滨盐酸盐，5-FU类似物(例如，氟尿嘧啶，替加氟，UFT，doxifluridine，卡莫氟，gallocitabine，emitefur等)，氨基蝶呤，甲酰四氢叶酸钙，tabloid，甘氨硫嘌呤，甲酰四氢叶酸钙，左旋亚叶酸钙，cladribine，emitefur，fludarabine，gemcitabine，羟基脲，戊糖醇，piritorexim，碘苷，米托胍腙，tiazofurin，ambamustine等。
抗肿瘤抗生素的例子包括放线菌素D，放线菌素C，丝裂霉素C，色霉素A3，博莱霉素盐酸盐，博莱霉素硫酸盐，培洛霉素硫酸盐，柔红霉素盐酸盐，阿霉素盐酸盐，阿克拉霉素盐酸盐，pirarubicin盐酸盐，表柔比星盐酸盐，新制癌菌素，光辉霉素，抗癌霉素，嗜癌素，米托坦，佐柔比星盐酸盐，米托蒽醌盐酸盐，黄胆素盐酸盐等。
衍生自植物的抗肿瘤试剂包括依托泊苷，依托泊苷磷酸盐，长春花碱硫酸盐，长春新碱硫酸盐，去乙酰长春酰胺硫酸盐，替尼泊苷，紫杉醇，docetaxelvinorelbine等。
免疫治疗(BRM)的例子包括picibanil，乙酸间甲酚酯，sizofiran，香菇多糖，苯丁抑制素，干扰素，白介素，巨噬细胞-菌丛刺激因子，球状体菌丛的粒刺激因子，红细胞生成素，淋巴毒素，BCG疫苗，棒状杆菌parvum，levamiisole，多糖K，procodazol等。
在“细胞生长因子和能够抑制其受体的药物”中的“细胞生长因子”可为认为物质，只要它为能够促进细胞生长的物质即可，并且通常为这样的因子，即它为具有分子量20,000或更低的蛋白质并且由于与受体结合能够在低浓度下起作用。其具体例子包括(1)EGF(表皮生长因子)或基本上具有相同活性的物质[例如，EGF，heregulin(HER2配位体)等]，(2)胰岛素或基本上具有相同活性的物质[例如，胰岛素，IGF(胰岛素等生长因子)-1IGF-2等]，(3)FGF(成纤维细胞生长因子)或基本上具有相同活性的物质[例如，酸性FGF，碱性FGF，KGF(角化细胞生长因子)，FGF-10等]，(4)其它细胞生长因子[例如，CSF(菌丛刺激因子)，EPO(红细胞生成素)，IL-2(白细胞间介素-2)，NGF(神经生长因子)，PDGF(血小板-分支生长因子)，TGFβ(转化生长因子β)，HGF(肝细胞生长因子)和VEGF(血管的内皮的生长因子)等]等。
“细胞生长因子的受体”可为任何一种，只要它为能够结合上述细胞生长因子的受体即可，其具体例子包括EGF受体，heregulin受体(HER2)，胰岛素受体-1，胰岛素受体-2，IGF受体，FGF受体-1，FGF受体-2等。受体抗体“能够抑制细胞生长因子的作用的药物的例子”包括herceptin (HER2受体抗体)等。其他的包括L-天冬酰胺酶，醋葡醛内酯，普鲁苄肼盐酸盐，原卟啉钴复杂的，汞血卟啉钠，三辛基氧膦异构体(例如，sobuzoxane等)，分化型诱导毒品(例如，类视色素，维生素等D等)，血管生成抑制剂，α-broker(例如，tamsulosin盐酸盐等)等。
本发明的药物组合物中所含的其它药物的可根椐剂型、给药途径、载体等变化，但通常为0.1-95(w/w)，基于制剂的总重。
本发明将通过下面不用于限制本发明的的参考例、实施例和试验例进一步说明。
在参考例的柱色谱中，洗脱在通过TLC(薄层色谱)监测下进行。在TLC监测中，将由Merck & Co.，Inc.制造的60F254(70至230mesh)板用作TLC板，并将与色谱柱中用于洗脱的溶剂相同的溶剂用作显影溶剂，检测用UV检测器进行。用于柱的硅胶为Merck & Co.Inc.制造的Kieselguhr60F254(70至230mesh)。NMR光谱给出质子NMR，并用四甲基硅烷作为内标物质用VARIAN Gemini-200(270MHz型光谱仪)测量。所有δ值表示为ppm。
参考例中使用的简写具有如下含义：
s：单峰，
br：宽峰，
d：双峰，
t：三重峰，
q：四重峰，
dd：二倍双峰，
dt：二倍三重峰，
m：多重峰，
J：偶合常数，
Hz：赫兹，
DMF：N，N-二甲基甲酰胺，
THF：四氢呋喃。
参考例A1
4-氯甲基-2-[(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑
(i)(E)-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯酰胺
向4-甲基肉桂酸(15.19g)的THF(100mL)溶液中，加入DMF(5滴)并在冰冷却下进一步向其中加入草酰氯(9.6mL)，接着在室温下搅拌2小时。再加入草酰氯(4.0mL)，在室温下搅拌1小时后，将该混合物浓缩至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，并将该溶液在冰冷却下滴加入25％氨水(50mL)和乙酸乙酯(20mL)的混合物中。将水层盐析，将有机层用乙酸乙酯萃取。将萃取物在硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩。将沉积物用己烷和***洗涤，由此获得标题化合物(11.63g)，为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.37(3H，s)，5.56(2H，brs)，6.41(1H，d，J＝15.8)，7.18(2H，d，J＝8.0)，7.42(2H，d，J＝8.0)，7.62(1H，d，J＝15.8)。
IR(KBr)：1671，1601，1518，1397，1254，1123，990，816cm-1。
(ii)4-氯甲基-2-[(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑
将(E)-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯酰胺(8.06g)和1，3-二氯丙酮(6.98g)在甲苯中回流(50mL)3小时。冷却后，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，纯化获得标题化合物(8.44g)，为白色结晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.38(3H，s)，4.54(2H，s)，6.87(1H，d，J＝16.2)，7.20(2H，d，J＝8.2)，7.43(2H，d，J＝8.2)，7.52(1H，d，J＝16.2)，7.62(1H，s)。
IR(KBr)：1642，1607，1591，1537，1345，1267，976，943，810cm-1。
参考例A2
4-氯甲基-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑
将4-氟肉桂酸(25g)悬浮于二氯甲烷(300mL)中，并在冰冷却和搅拌下滴加加入DMF(0.5mL)，接着加入草酰氯(15.36mL)，将该混合物在相同温度下保持3小时，并逐渐回到室温。在减压下蒸出溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中。将所得溶液滴加入25％氨水(250mL)和乙酸乙酯(52.5mL)的混合物中。将该反应混合物用乙酸乙酯(400mL×2)萃取，用饱和盐水洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸出溶剂并通过过滤收集沉积的晶体，然后干燥获得(E)-3-(4-氟苯基)-2-丙烯酰胺(24.4g)。
将所得(E)-3-(4-氟苯基)-2-丙烯酰胺(17.55g)和1，3-二氯丙酮(12.85g)在130℃下熔化，然后搅拌1.5小时。回到室温后，将该溶液用乙酸乙酯萃取，然后依次在冰水、饱和碳酸钠水溶液和饱和盐水中洗涤。在无水硫酸钠上干燥后，蒸出溶剂，然后通过柱色谱(洗脱液：二***∶己烷＝1∶9→3∶17)纯化获得标题化合物(10.5g)，为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.54(2H，s)，6.84(1H，d，J＝16.0Hz)，7.09(2H，t，J＝8.8Hz)，7.47-7.55(3H，m)，7.63(1H，s)。
IR(KBr)：3173，3133，3063，3040，1645，1601，1591，1537，1508，1435，1416，1350，1275，1233，1167，1101，999cm-1。
参考例A3
4-氯甲基-2-[(E)-2-(4-三氟甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑
(i)(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酰胺
向4-三氟甲基肉桂酸(19.4g)和DMF(6滴)的THF(100mL)溶液中，在0℃下滴加入草酰氯(11.7mL)，接着在室温下搅拌2小时。在减压下蒸出溶剂后，将残余物溶于乙酸乙酯(60mL)中，并将该溶液倒入25％氨水(50mL)-乙酸乙酯(5∶1，120mL)中。将水层盐析，将有机层用乙酸乙酯与THF(12∶1)的混合物(650ml)和乙酸乙酯(100mL×2)萃取，然后在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸出溶剂后，将残余物自乙酸乙酯-己烷中重结晶获得标题化合物(18.0g)，为无色片状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.58(2H，br s)，6.53(1H，d，J＝15.8Hz)，7.63-7.72(5H，m)。
IR(KBr)：3326，3167，1686，1636，1617，1404，1190cm-1。
(ii)4-氯甲基-2-[(E)-2-(4-三氟甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑
将(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酰胺(17.9g)和1，3-二氯丙酮(14.8g)的甲苯溶液(83mL)用Dean-Stark仪在回流下加热9小时。冷却后，将水加入该混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸出溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸甲酯＝6∶1→5∶1)，纯化获得标题化合物(15.1g)，为无色针状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.55(2H，d，J＝0.8Hz)，7.00(1H，d，J＝16.2Hz)，7.56(1H，d，J＝16.2Hz)，7.64-7.68(5H，m)。
IR(KBr)：1350，1325，1170，1136，1113，1071，959，826，727，708cm-1。
参考例A4
4-氯甲基-2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑
用(E)-3-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯酰胺(9.16g)和1，3-二氯丙酮(7.62g)，进行与参考例A1-(ii)相同的反应，获得标题化合物(6.31g)，为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.55(2H，s)，6.8-7.0(2H，m)，6.96(1H，d，J＝16.8)，7.45-7.7(3H，m)。
参考例A5
4-氯甲基-2-[(E)-2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑
用(E)-(2，6-二氟苯基)-2-丙烯酰胺(9.0g)和1，3-二氯丙酮(7.49g)，进行与参考例A1-(ii)相同的反应，获得标题化合物(7.18g)，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.55(2H，s)，6.85-7.0(2H，m)，7.2-7.35(2H，m)，7.55-7.7(1H，m)，7.66(1H，s)。
参考例A6
3-(1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇
将3，4-二羟基丁腈(30.33g)溶于无水甲醇中(12.2mL)，然后在用冰冷却和搅拌下在5℃或更低下加入5.12N盐酸-醚溶液(62mL)。当将该混合物在相同温度下搅拌35小时后，获得两层溶液。将上层取出并将下层溶于无水甲醇中(45mL)。在用冰冷却和搅拌下在20℃或更低下向其中加入氨基乙酰基乙醛甲基缩醛(31.5g)的无水乙醇(45mL)。在减压下蒸出溶剂并将水(57mL)和浓盐酸(142mL)加入残余物中，接着在室温下搅拌2小时。在减压下蒸出溶剂并将碳酸钾水溶液加入残余物中，由此调节pH至10，并再次蒸出溶剂。将残余物用乙醇(500mL)萃取，然后浓缩至干燥。将该残余物通过硅胶柱色谱纯化，然后用离子交换树脂(Amberlyst 15)进行脱盐处理，纯化获得标题化合物(13.16g)，为浅棕色晶体。
mp 98-100℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.60(1H，dd，J＝7.6Hz，14.8Hz)，2.80(1H，dd，J＝5.0Hz，14.8Hz)，3.28(1H，dd，J＝5.6Hz，10.2Hz)，3.35(1H，dd，J＝5.4Hz，10.2Hz)，3.72-3.85(1H，m)，6.88(2H，s)。
IR(KBr)：3167，3094，2928，2656，1559，1456，1416，1379，1327，1291，1275，1242，1202，1152，1111，1092，1044cm-1。
参考例A7
(2R)-3-(1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇
(i)(2R)-1-(苄氧基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-2-丙醇
向1-三苯甲基咪唑(3.10g)THF(80mL)溶液中，在氩气气氛下在冰水冷却下滴加入正-丁基锂(1.6M己烷溶液，6.9ml)。在相同温度下搅拌30分钟后，将(R)-2-[(苄氧基)甲基]环氧乙烷(1.52mL)加入其中。在冰冷却下搅拌1.5小时并在室温下搅拌1小时，将水加入该混合物中并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(洗脱液：乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化获得标题化合物(1.402g)，为浅黄色油状物产品。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.06(2H，dd，J＝2.8Hz，18.0Hz)，3.08(1H，dd，J＝5.4Hz，9.8Hz)，3.21(1H，dd，J＝5.4Hz，9.8Hz)，3.55-3.7(1H，m)，4.36(2H，s)，6.73(1H，d，J＝1.4Hz)，6.93(1H，d，J＝1.4Hz)，7.0-7.4(20H，m)。
(ii)(2R)-1-(苄氧基)-3-(1H-咪唑-2-基)-2-丙醇
向(2R)-1-(苄氧基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-2-丙醇(1.40g)的丙酮(8mL)溶液中，加入1N盐酸(8mL)，接着在50℃搅拌1小时。将1N盐酸(8mL)加入其中，接着在50℃下进一步搅拌2小时。将该反应混合物浓缩，将水加入其中，并将该混合物用二***洗涤两次。将水层用碳酸氢钠水溶液中和后，将有机层用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，获得标题化合物(424mg)，为无色油状产品。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.85(1H，dd，J＝7.8Hz，15.6Hz)，2.99(1H，dd，J＝3.6Hz，15.6Hz)，3.39(1H，dd，J＝7.0Hz，9.5Hz)，3.52(1H，dd，J＝4.4Hz，9.5Hz)，4.1-4.3(1H，m)，4.55(2H，s)，6.94(2H，s)，7.3-7.45(5H，m)。
(iii)(2R)-3-(1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇
向(2R)-1-(苄氧基)-3-(1H-咪唑-2-基)-2-丙醇(424mg)的甲醇(10mL)溶液中，加入10％钯-碳(50％水分，85mg)，接着在50-60℃下在氢气气氛下搅拌2天。经过滤除去晶体后，将滤液浓缩获得标题化合物(254mg)，为白色固体。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.58(1H，dd，J＝7.6Hz，14.6Hz)，2.78(1H，dd，J＝5.2Hz，14.6Hz)，3.17(1H，d，J＝5.2Hz)，3.2-3.3(1H，m)，3.7-3.85(1H，m)，4.6-4.7(1H，m)，4.86(1H，d，J＝4.8Hz)，6.76(1H，brs)，6.95(1H，brs)。
[α]D 22＝+2.5°(C＝1.0，甲醇)
参考例A8
(2S)-3-(1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇
(i)(3S)-4-(苄氧基)-3-(三甲基甲硅烷氧基)丁腈
向(2S)-2-[(苄氧基)甲基]环氧乙烷(6.57g)和三甲基硅烷腈(carbonitrile)(5.0g)的混合物中，加入氰酸钾(26mg)和18-冠-6(106mg)，并将该混合物在135℃下在氩气气氛中回流75分钟。冷却后，将该反应混合物在减压下中蒸馏，获得标题化合物(7.42g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.15(9H，s)，2.52(1H，dd，J＝6.6Hz，16.6Hz)，2.65(1H，dd，J＝4.6Hz，16.6Hz)，3.39(1H，dd，J＝6.8Hz，9.6Hz)，3.50(1H，dd，J＝4.8Hz，9.6Hz)，4.01-4.14(1H，m)，4.52(2H，s)，7.26-7.44(5H，m)。
IR(neat)：3065，3032，2957，2903，2865，2251，1607，1588，1497，1454，1416，1366，1254，1209，1117，1001cm-1。
(ii)(3S)-4-(苄氧基)-3-羟基丁腈
将(3S)-4-(苄氧基)-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈(7.41g)溶于四氢呋喃(28.2mL)中，并加入1M四丁基氟化铵THF溶液(28.2mL)，接着搅拌1.5小时。在减压下蒸出溶剂并将残余物溶于醚中，然后用水和饱和盐水洗涤。在减压下蒸出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，获得标题化合物(4.58g)，为无色油状产品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.56(1H，dd，J＝6.4Hz，16.8Hz)，2.70(1H，dd，J＝4.6Hz，16.8Hz)，3.34(1H，dd，J＝6.2Hz，9.8Hz)，3.44(1H，dd，J＝5.4Hz，9.8Hz)，3.85-3.95(1H，m)，5.52(2H，d，J＝5.2Hz)，7.25-7.40(5H，m)。
IR(neat)：3600-3200，3065，3032，2867，2253，1605，1586，1497，1454，1416，1364，1308，1254，1208，1101，1078cm-1。
(iii)(2S)-1-(苄氧基)-3-(1H-咪唑-2-基)-2-丙醇
用(3S)-4-(苄氧基)-3-羟基丁腈(6.51g)，5.12N盐酸-醚溶液(7.0mL)和氨基乙醛二甲基乙缩醛(3.58g)，进行与参考例6相同的反应，获得标题化合物(2.22g)，为浅棕色油状产品。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.84(1H，dd，J＝7.8Hz，15.4Hz)，2.97(1H，dd，J＝3.6Hz，15.4Hz)，3.41(1H，dd，J＝6.8Hz，9.4Hz)，3.51(1H，dd，J＝4.4Hz，9.4Hz)，4.11-4.23(1H，m)，4.54(2H，s)，6.91(2H，s)，7.27(5H，m)。
IR(neat)：3400-3140，3065，3032，2903，2865，1601，1557，1495，1454，1427，1366，1312，1206，1101，1028cm-1。
[α]D 22＝-2.3°(C＝1.04，甲醇)
(iv)(2S)-3-(1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇
(2S)-1-(苄氧基)-3-(1H-咪唑-2-基)-2-丙醇(1.725g)溶于乙醇(30mL)中，并加入10％钯-碳(1.04g)，接着在氢气气氛中在60℃、5atm下剧烈搅拌25小时。经过滤除去晶体后，将溶剂蒸出，并将残余物通过硅胶闪蒸柱色谱纯化，获得标题化合物(0.945g)。
该产品的光谱数据(1H-NMR，IR)对应于参考例6的化合物的那些。
参考例A9
4-[4-(1H-1，2，3-***-1-基)丁基]酚
(i)4-(4-苄氧基苯基)-3-丁烯-1-醇
在氩气气氛中鏻，将3-羟基丙基三苯基溴化鏻(4.02g)悬浮于脱水THF(30mL)中，加入60％油状钠水合物(0.4g)w，然后将该混合物回流3小时。向该反应混合物中，滴加入4-苄氧基苯甲醛(2.12g)的脱水THF溶液(7mL)，然后将该溶液回流67小时。冷却后，经过滤除去不纯物，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝9∶1至4∶1)纯化，获得标题化合物(1.76g)，为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.46(0.8H，dq，J＝1.4Hz，6.2Hz)，2.61(1.2H，dq，J＝1.6Hz，6.4Hz)，3.71-3.78(2H，m)，5.06(1.2H，s)，5.07(1.8H，s)，5.59(0.6H，dt，J＝7.2Hz，11.6Hz)，6.07(0.4H，dt，J＝7.2Hz，15.8Hz)，6.45(0.4H，d，J＝15.8Hz)，6.52(0.6H，d，J＝11.6Hz)，6.89-6.98(2H，m)，7.22-7.46(7H，m)。
IR(KBr)：3279，3063，3036，3011，2911，2867，1607，1574，1510，1470，1454，1383，1302，1250，1177，1117，1053，1017cm-1。
(ii)4-(4-羟基丁基)酚
4-(4-苄氧基苯基)-3-丁烯-1-醇(1.70g)溶于甲醇和THF(1∶1，20mL)的混合物中，并将10％钯-碳(0.17g)加入其中，接着在氢气气氛中剧烈搅拌1.5小时。将催化剂通过过滤除去，并将滤液在减压下浓缩获得标题化合物(1.1g)，为无色结晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-1.76(4H，m)，2.57(2H，t，J＝7.1Hz)，3.67(2H，t，J＝6.2Hz)，6.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.03(2H，d，J＝8.4Hz)。
IR(KBr)：3500-3100，3025，2940，2859，1615，1597，1514，1456，1362，1240，1173，1107，1055，1024cm-1。
(iii)4-[4-(苄氧基)苯基]-1-丁醇
在氩气气氛中，将干燥DMF(115mL)加入4-(4-羟基丁基)酚(9.43g)and65％油状氢化钠(2.4g)中，接着搅拌15分钟。将苄基溴(9.87g)的干燥二甲基甲酰胺(29.5mL)溶液在冰冷却和搅拌下加入其中，接着在相同温度下搅拌2小时。向该反应混合物中，加入冰水和1N硫酸氢钾水溶液并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤然后在无水硫酸钠上干燥。在减压下将溶剂蒸出，并将残余物通过硅胶柱色谱获得标题化合物(10.67g)，为无色结晶粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.34-1.64(4H，m)，2.50(2H，t，J＝7.0Hz)，3.39(2H，dt，J＝5.2Hz，6.4Hz)，4.34(1H，t，J＝5.2Hz)，5.05(2H，s)，6.90(2H，d，J＝8.6Hz)，7.09(2H，d，J＝8.6Hz)，7.28-7.47(5H，m)。
IR(KBr)：3500-3200，3048，3036，2928，2907，2861，2840，1615，1582，1514，1472，1454，1379，1360，1298，1285，1250，1175，1119，1063，1012cm-1。
(iv)4-[4-(苄氧基)苯基]丁基甲烷磺酸盐
向4-(4-苄氧基苯基)丁醇(10g)的乙酸乙酯(390mL)溶液中，在冰冷却下滴加三乙胺(8.16mL)和甲磺酰氯(4.53mL)。在相同温度下搅拌30分钟并在室温下搅拌1小时，混合物用冰水和饱和盐水洗涤。在无水硫酸钠上干燥后，在减压下蒸出溶剂，获得标题化合物(14g)，为油状物。将所得的产品在不纯化下用于下列方法。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.86(4H，m)，2.60(2H，t，J＝7.1Hz)，2.98(3H，s)，4.23(2H，t，J＝6.1Hz)，5.05(2H，s)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32-7.48(5H，m)。
IR(neat)：3063，3031，2940，2865，1611，1584，1512，1456，1354，1337，1240，1175，1115，1015cm-1。
(v)苄基4-(4-碘代丁基)苯基醚
将碘化钠(29.25g)溶于丙酮(195mL)并加入4-[4-(苄氧基)苯基]丁基甲烷磺酸盐(13g)，然后将该混合物80℃下回流1.5小时。冷却后，蒸出溶剂并将乙酸乙酯(750mL)加入残余物中，接着依次用水、硫酸钠水溶液和饱和盐水洗涤。将有机层在硫酸镁上干燥并在减压下蒸出溶剂获得标题化合物(14.29g)为油状产品。将所得的产品在不纯化下用于下列方法。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63-1.93(4H，m)，2.57(2H，t，J＝7.3Hz)，3.19(2H，t，J＝6.8Hz)，5.04(2H，s)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.47(5H，m)。
IR(neat)：3063，3031，2932，2857，1611，1582，1510，1454，1381，1298，1238，1175，1121，1026cm-1。
(vi)1-[4-(4-苄氧基苯基)丁基]-1H-1，2，3-***
将苄基4-(4-碘代丁基)苯基醚(1.1g)，1H-1，2，3-***(0.31g)和碳酸钾(0.622g)溶于DMF(7.5mL)并在70℃下搅拌26.5小时。冷却后，该反应混合物用乙酸乙酯萃取，然后用水和饱和盐水洗涤。在减压下蒸出溶剂并将残余物用硅胶柱色谱处理(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1至2∶3)，获得标题化合物(0.391g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.61(2H，五重峰，J＝7.8Hz)，1.93(2H，五重峰，J＝7.8Hz)，2.59(2H，t，J＝7.6Hz)，4.39(2H，t，J＝7.1Hz)，5.04(2H，s)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.48(5H，m)，7.49(1H，s)，7.69(1H，s)。
IR(KBr)：3106，3034，2940，2861，1611，1582，1512，1454，1387，1298，1244，1177，1113，1080，1040，1028cm-1。
(vii)4-[4-(1H-1，2，3-***-1-基)丁基]酚
将1-[4-(4-苄氧基苯基)丁基]-1H-1，2，3-***(0.38g)溶于甲醇(7.6mL)并加入10％钯-碳(0.1g)，接着在氢气气氛中剧烈搅拌14小时。将催化剂通过过滤除去，并将滤液在减压下浓缩至干燥获得标题化合物(0.268g)，为结晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60(2H，五重峰，J＝7.0Hz)，1.93(2H，五重峰，J＝7.4Hz)，2.57(2H，t，J＝7.5Hz)，4.40(2H，t，J＝7.0Hz)，6.79(2H，d，J＝8.6Hz)，6.99(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51(1H，s)，7.71(1H，s)。
IR(KBr)：3148，3129，3017，2946，2861，2814，1615，1593，1514，1462，1381，1269，1242，1225，1123，1078cm-1。
参考例A10
4-[3-(1H-1，2，3-***-1-基)丙基]酚
苄基4-(3-碘代丙基)苯基醚(2.47g)，1H-1，2，3-***(629mg)和碳酸钾(1.26g)溶于(17.5mL)，然后在70℃下搅拌18.5小时。回到室温后，将该混合物用乙酸乙酯萃取，然后用水和饱和盐水洗涤。在减压下蒸出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1至2∶3)获得1-[3-(4-苄氧基苯基)丙基]-1H-1，2，3-***(856mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.23(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，2.60(2H，t，J＝7.5Hz)，4.38(2H，t，J＝7.1Hz)，5.05(2H，s)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.48(5H，m)，7.52(1H，s)，7.72(1H，s)。
IR(KBr)：3100，3030，2960，2926，2860，1613，1585，1514，1454，1383，1298，1250，1215，1177，1115，1082，1044，1028，1019cm-1。
1-[3-(4-苄氧基苯基)丙基]-1H-1，2，3-***(850mg)溶于甲醇(29mL)并加入10％钯-碳(0.1g)，接着在氢气气氛中剧烈搅拌13小时。将催化剂通过过滤除去，并将滤液在减压下浓缩至干燥获得标题化合物(600mg)，为结晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.22(2H，五重峰，J＝7.0Hz)，2.56(2H，t，J＝7.0Hz)，4.38(2H，t，J＝7.0Hz)，6.87(2H，d，J＝8.6Hz)，7.04(2H，d，J＝8.6Hz)，7.55(1H，s)，7.74(1H，s)。
IR(KBr)：3127，3100，3015，2932，1615，1595，1516，1456，1373，1244，1223，1175，1121，1080，1038cm-1。
参考例A11
3-[3-(1H-1，2，3-***-1-基)丙基]酚
(i)3-[3-(苄氧基)苯基]-1-丙醇
在氩气流中，将3-苄氧基苯甲醛(21.3g)和二乙基膦乙酸乙酯(23.6g)悬浮于干燥DMF(250mL)。在冰冷却和搅拌下按多部分加入65％油状氢化钠(3.88g)，完成加料后，将该混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂蒸出后，将残余物溶于乙酸乙酯，用水和饱和盐水洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥。在减压下蒸出溶剂获得33.15g(E)-3-[3-(苄氧基)苯基]-2-丙烯酸酸乙酯粗产品，为油状产品。将所得产品溶于乙醇(406mL)并加入用乙二胺处理的5％钯-碳[Pd-C(en)，2.7g]，接着在氢气气氛中剧烈搅拌。氢气的加入通过消耗氢气终止(1.75L)并通过过滤除去催化剂。在减压下蒸出溶剂并将残余物溶于脱水THF(120mL)。将所得溶液在冰冷却下滴加入悬浮于脱水THF(120mL)的氢化锂(4.61g)的混合物中，接着在冰冷却下搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌1小时。该反应混合物加入冰水并在酸化后将该反应混合物用乙酸乙酯萃取，用水和饱和盐水洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥。在减压下蒸出溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱获得标题化合物(14.39g)，为无色油状产品。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.80-1.96(2H，m)，2.69(2H，t，J＝7.7Hz)，3.66(2H，t，J＝6.4Hz)，5.05(2H，s)，6.77-6.87(3H，m)，7.20(1H，t，J＝8.0Hz)，7.28-7.48(5H，m)。
IR(neat)：3330，3063，3032，2940，2867，1599，1582，1487，1453，1381，1314，1258，1155，1026cm-1。
(ii)3-[3-(苄氧基)苯基]丙基甲烷磺酸盐
用3-(3-苄氧基苯基)丙醇(13.5g)，三乙胺(8.16mL)和甲磺酰氯(4.53mL)，进行与参考例A9-(iv)相同的反应，获得标题化合物(19.7g)为油状产品。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.00-2.15(2H，m)，2.73(2H，t，J＝7.5Hz)，2.98(3H，s)，4.22(2H，t，J＝6.3Hz)，5.06(2H，s)，6.77-6.88(3H，m)，7.22(1H，t，J＝7.7Hz)，7.31-7.48(5H，m)。
IR(neat)：3032，2940，2870，1599，1584，1487，1453，1381，1354，1260，1175，1026cm-1。
(iii)苄基3-(3-碘代丙基)苯基醚
用3-[3-(苄氧基)苯基]丙基甲烷磺酸盐(19.7g)和碘化钠(29.25g)，进行与参考例A9-(v)相同的反应，获得标题化合物(18.4g)，为油状产品。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.11(2H，五重峰，J＝7.3Hz)，2.70(2H，t，J＝7.2Hz)，3.16(2H，t，J＝6.8Hz)，5.06(2H，s)，6.78-6.87(3H，m)，7.21(1H，t，J＝7.2Hz)，7.32-7.48(5H，m)。
IR(neat)：3063，3031，2934，2861，1599，1582，1487，1451，1381，1316，1258，1213，1155，1080，1028cm-1。
(iv)1-[3-(3-苄氧基苯基)丙基]-1H-1，2，3-***
在氩气气氛中，1H-1，2，3-***(0.9g)溶于DMF(20mL)并加入65％油状氢化钠(0.48g)。搅拌30分钟后，加入苄基3-(3-碘代丙基)苯基醚(3.53g)的DMF(5mL)溶液，接着在室温下搅拌19小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水和饱和盐水洗涤。在减压下蒸出溶剂并将残余物进行柱色谱处理，获得标题化合物(1.1g)，为无色晶体。
mp 74-75℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，2.63(2H，t，J＝7.3Hz)，4.37(2H，t，J＝7.1Hz)，5.05(2H，s)，6.75-6.88(3H，m)，7.23(1H，t，J＝8.2Hz)，7.31-7.47(5H，m)，7.49(1H，d，J＝1.0Hz)，7.71(1H，d，J＝1.0Hz)。
IR(KBr)：3125，3063，3032，2944，2867，1599，1584，1487，1453，1381，1316，1260，1215，1157，1113，1074，1028cm-1。
(v)3-[3-(1H-1，2，3-***-1-基)丙基]酚
向1-[3-(3-苄氧基苯基)丙基]-1H-1，2，3-***(0.937g)的甲醇溶液(32mL)中，加入10％钯-碳(0.1g)，接着在室温下在氢气气氛中剧烈搅拌8小时。将催化剂通过过滤除去，并将滤液在减压下浓缩至干燥获得标题化合物(0.593g)，为无色晶体。
mp 85-86℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.24(2H，五重峰，J＝7.1Hz)，2.60(2H，t，J＝7.5Hz)，4.38(2H，t，J＝7.1Hz)，6.68-6.79(3H，m)，6.96(1H，s)，7.16(1H，t，J＝8.1Hz)，7.54(1H，d，J＝1.0Hz)，7.73(1H，d，J＝1.0Hz)。
IR(KBr)：3129，3077，3054，2949，2863，2722，2614，1599，1588，1483，1458，1362，1337，1281，1221，1157，1121，1080，1038cm-1。
参考例A12
4-{4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基}酚
(i)2-(1-{4-[4-(苄氧基)苯基]丁基}-1H-咪唑-2-基)-1-乙醇
将苄基4-(4-碘代丁基)苯基醚(14.29g)，2-(2-羟基乙基)咪唑(13.1g)和碳酸钾(5.39g)在60℃下在DMF(390mL)混合16小时。冷却后，通过过滤除去不溶物，并将滤液在减压下浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯，然后用水和饱和盐水洗涤。在减压下蒸出溶剂并残余物通过柱色谱(洗脱液：乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1至9∶1)纯化。将流出液自乙酸乙酯中重结晶，获得标题化合物(10.99g)，为无色晶体。
mp 75-77℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53-1.82(4H，m)，2.58(2H，t，J＝7.1Hz)，2.78(2H，t，J＝5.5Hz)，3.81(2H，t，J＝6.9Hz)，4.03(2H，t，J＝5.5Hz)，5.04(2H，s)，6.80(1H，d，J＝1.2Hz)，6.90(2H，d，J＝8.6Hz)，6.93(1H，d，J＝1.2Hz)，7.05(2H，d，J＝8.6Hz)，7.34-7.47(5H，m)。
IR(KBr)：3144，3032，2934，2859，1611，1582，1514，1495，1456，1431，1381，1298，1273，1244，1175，1150，1121，1109，1051，1026cm-1。
(ii)4-{4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基}酚
用2-(1-{4-[4-(苄氧基)苯基]丁基}-1H-咪唑-2-基)-1-乙醇(10.67g)和10％钯-碳(1.6g)，进行与参考例A11-(v)相同的反应，获得标题化合物(5.3g)。
mp 118-119℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-1.80(4H，m)，2.55(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，t，J＝5.8Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，3.97(2H，t，J＝5.8Hz)，3.85-4.40(1H，br)，6.77(2H，d，J＝8.4Hz)，6.80(1H，s)，6.94(1H，s)，6.96(2H，d，J＝8.4Hz)。
IR(KBr)：3600-2400，1615，1593，1516，1489，1456，1373，1252，1171，1150，1125，1103，1055cm-1。
参考例A13
4-{3-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丙基}酚
(i)2-(1-{3-[4-(苄氧基)苯基]丙基}-1H-咪唑-2-基)-1-乙醇
用苄基4-(3-碘代丙基)苯基醚(5.28g)，2-(2-羟基乙基)咪唑(5.05g)和碳酸钾(2.07g)，进行与参考例A12-(i)相同的反应，获得标题化合物(2.78g)，为无色晶体。
mp 80-82℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.03(2H，五重峰，J＝7.4Hz)，2.58(2H，t，J＝7.4Hz)，2.74(2H，t，J＝5.6Hz)，3.82(2H，t，J＝7.4Hz)，4.01(2H，t，J＝5.6Hz)，5.05(2H，s)，6.83(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，6.94(1H，s)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.32-7.47(5H，m)。
IR(KBr)：3500-3100，3110，3063，3032，2934，2865，1611，1584，1512，1495，1454，1381，1298，1240，1177，1152，1121，1057，1024cm-1。
(ii)4-{3-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丙基}酚
用2-(1-{3-[4-(苄氧基)苯基]丙基}-1H-咪唑-2-基)-1-乙醇(2.53g)和10％钯-碳(0.38g)，进行与参考例A11-(v)相同的反应，获得标题化合物(1.85g)，为无色晶体。
mp 116-117℃。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ：2.03(2H，五重峰，J＝7.3Hz)，2.55(2H，t，J＝7.3Hz)，2.75(2H，t，J＝6.2Hz)，3.83(2H，t，J＝7.3Hz)，3.91(2H，t，J＝6.2Hz)，6.77(2H，d，J＝8.6Hz)，6.84(1H，d，J＝1.2Hz)，6.93(1H，d，J＝1.2Hz)，6.97(2H，d，J＝8.6Hz)。
IR(KBr)：3500-3100，3119，2934，2861，1615，1593，1516，1495，1454，1373，1252，1173，1152，1123，1053cm-1。
参考例A14
3-{3-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丙基}酚
(i)2-(1-{3-[3-(苄氧基)苯基]丙基}-1H-咪唑-2-基)-1-乙醇
用苄基3-(3-碘代丙基)苯基醚(3.53g)，2-(2-羟基乙基)咪唑(1.46g)和65％油状氢化钠(0.48g)，进行与参考例A11-(iv)相同的反应，获得标题化合物(2.66g)，为无色油状产品。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.05(2H，五重峰，J＝7.3Hz)，2.61(2H，t，J＝7.5Hz)，2.73(2H，t，J＝5.5Hz)，3.81(2H，t，J＝7.3Hz)，4.02(2H，t，J＝5.5Hz)，5.06(2H，s)，6.73-6.88(3H，m)，6.82(1H，d，J＝1.2Hz)，6.95(1H，d，J＝1.2Hz)，7.23(1H，t，J＝8.2Hz)，7.31-7.48(5H，m)。
IR(neat)：3500-3100，3067，3034，2938，2867，1599，1584，1524，1491，1453，1381，1316，1260，1155，1119，1053，1026cm-1。
(ii)3-{3-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丙基}酚
用2-(1-{3-[3-(苄氧基)苯基]丙基}-1H-咪唑-2-基)-1-乙醇(2.42g)和10％钯-碳(0.24g)，进行与参考例A11-(v)相同的反应，获得标题化合物(1.69g)，为无色晶体。
mp 111-113℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.07(2H，五重峰，J＝6.9Hz)，2.55(2H，t，J＝7.3Hz)，2.73(2H，t，J＝5.9Hz)，3.80(2H，t，J＝7.1Hz)，4.00(2H，t，J＝5.9Hz)，6.55-6.76(3H，m)，6.86(1H，d，J＝1.4Hz)，6.96(1H，d，J＝1.4Hz)，7.15(1H，t，J＝7.8Hz)。
IR(KBr)cm-1：3500-3100，3046，2940，2865，2712，2604，1599，1588，1528，1483，1456，1372，1279，1250，1155，1123，1057。
参考例A15
3-{1-[4-(4-羟基苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇
(i)3-{1-[4-(4-苄氧基苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇
用苄基4-(4-碘代丁基)苯基醚(2.05g)，2-(2，3-二羟基丙基)咪唑(1.0g)和65％油状氢化钠(0.259g)，进行与参考例A11-(iv)相同的反应，获得标题化合物(1.23g)，为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52-1.83(4H，m)，2.57(2H，t，J＝7.1Hz)，2.78(2H，d，J＝5.2Hz)，2.79(1H，d，J＝6.8Hz)，3.62(1H，dd，J＝4.8Hz，11.2Hz)，3.74(1H，dd，J＝4.8Hz，11.2Hz)，3.82(2H，t，J＝7.1Hz)，4.12-4.23(1H，m)，5.04(2H，s)，6.79(1H，d，J＝1.4Hz)，6.90(2H，d，J＝8.6Hz)，6.91(1H，d，J＝1.4Hz)，7.05(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.47(5H，m)。
IR(KBr)：3500-3200，3065，3030，2932，2861，1611，1582，1510，1495，1454，1379，1296，1275，1240，1177，1150，1123，1080，1026cm-1。
(ii)3-{1-[4-(4-羟基苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇
用3-{1-[4-(4-苄氧基苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇(1.22g)和10％钯-碳(0.18g)，进行与参考例A11-(v)相同的反应，获得标题化合物(0.918g)，为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ：1.50-1.80(4H，m)，2.55(2H，t，J＝7.0Hz)，2.75(1H，d，J＝7.2Hz)，2.76(1H，d，J＝5.6Hz)，3.49(1H，dd，J＝5.4Hz，11.6Hz)，3.62(1H，dd，J＝4.2Hz，11.6Hz)，3.84(2H，t，J＝7.0Hz)，3.97-4.08(1H，m)，6.75(2H，d，J＝8.6Hz)，6.80(1H，d，J＝1.4Hz)，6.89(1H，d，J＝1.4Hz)，6.97(2H，d，J＝8.6Hz)。
IR(KBr)：3500-3100，3011，2936，2859，1613，1595，1516，1489，1456，1372，1360，1252，1171，1150，1125，1101，1030cm-1。
参考例A16
3-{1-[3-(3-羟基苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇
(i)3-{1-[3-(3-苄氧基苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇
用苄基3-(3-碘代丙基)苯基醚(1.98g)，2-(2，3-二羟基丙基)咪唑(1.0g)和65％油状氢化钠(0.259g)，进行与参考例A11-(iv)相同的反应，获得标题化合物(1.31g)，为无色油状产品。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.05(2H，五重峰，J＝7.3Hz)，2.60(2H，t，J＝7.3Hz)，2.73(1H，d，J＝4.8Hz)，2.74(1H，d，J＝7.2Hz)，3.61(1H，dd，J＝4.8Hz，11.2Hz)，3.74(1H，dd，J＝4.8Hz，11.2Hz)，3.82(2H，t，J＝7.3Hz)，4.12-4.23(1H，m)，5.06(2H，s)，6.73-6.88(3H，m)，6.81(1H，d，J＝1.2Hz)，6.93(1H，d，J＝1.2Hz)，7.23(1H，t，J＝8.4Hz)，7.31-7.48(5H，m)。
IR(neat)：3500-3200，3063，3032，2934，2865，1599，1584，1526，1489，1454，1381，1316，1260，1155，1123，1082，1028cm-1。
(ii)3-{1-[3-(3-羟基苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇
用3-{1-[3-(3-苄氧基苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇(1.30g)和10％钯-碳(0.195g)，进行与参考例A11-(v)相同的反应，获得标题化合物(0.979g)，为无色油状产品。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ：2.07(2H，五重峰，J＝7.4Hz)，2.58(2H，t，J＝7.3Hz)，2.72(1H，d，J＝6.8Hz)，2.72(1H，d，J＝5.8Hz)，3.50(1H，dd，J＝5.4Hz，11.4Hz)，3.61(1H，d，J＝4.2Hz，11.4Hz)，3.85(2H，t，J＝7.3Hz)，3.98-4.10(1H，m)，6.60-6.74(3H，m)，6.86(1H，d，J＝1.4Hz)，6.92(1H，d，J＝1.4Hz)，7.14(1H，t，J＝7.8Hz)。
IR(neat)：3500-3100，3040，2942，2863，1599，1588，1530，1483，1456，1360，1279，1254，1155，1125，1088，1030cm-1。
参考例A17
2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-4-[[4-(4-碘代丁基)苯氧基]甲基]-1，3-噁唑
(i)4-[4-[2-(E)-[2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基苯基]-1-丁醇
向4-(4-羟基苯基)-1-丁醇(1.99g)的DMF(20mL)溶液中，在冰冷却下加入60％油状氢化钠(528mg)，接着在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下将(E)-4-氯甲基-2-[2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]噁唑(3.37g)加入其中，接着在室温下搅拌过夜。加入水和1N盐酸后，该反应混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物在硫酸镁上干燥，在减压下浓缩，然后将残余物自乙酸乙酯-二***-己烷中从结晶，获得标题化合物(3.71g)，为无色晶体。
mp 75-76℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.5-1.7(4H，m)，2.60(2H，t，J＝6.8Hz)，3.66(2H，t，J＝6.0Hz)，5.02(2H，s)，6.8-6.9(1H，m)，6.89(2H，d，J＝8.4Hz)，6.98(1H，d，J＝17.0Hz)，7.11(2H，d，J＝8.4Hz)，7.5-7.6(1H，m)，7.59(1H，d，J＝17.0Hz)，7.66(1H，s)。
IR(KBr)：1613，1514，1493，1431，1279，1246，1140，968，856cm-1。
(ii)2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-4-[[4-(4-碘代丁基)苯氧基]甲基]-1，3-噁唑
向4-[4-[2-(E)-[2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基苯基]-1-丁醇(3.47g)的THF(50mL)溶液中，加入三乙胺(1.37mL)，并在冰水冷却下将甲磺酰氯(0.77mL)加入其中，接着在室温下搅拌30分钟。加入水后，该反应混合物用乙酸乙酯萃取，将萃取物用盐水洗涤并在硫酸镁上干燥将溶剂蒸出，将丙酮(100mL)和碘化钠(6.75g)加入残余物中，接着在40-50℃下搅拌2小时。将该反应混合物浓缩，并在加入水后，将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物依次用硫酸钠水溶液和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩。将沉积物通过过滤收集，然后用二***-己烷洗涤，获得标题化合物(3.55g)，为浅黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.6-1.9(4H，m)，2.5-2.7(2H，m)，3.1-3.3(2H，m)，5.02(2H，s)，6.8-7.2(6H，m)，7.5-7.75(4H，m)。
IR(KBr)：1615，1514，1493，1431，1279，1246，1140，966，856cm-1。
参考例A18
2-[(E)-2-(4-溴苯基)乙烯基]-4-[[4-(4-碘代丁基)苯氧基]甲基]-1，3-噁唑
用4-(4-羟基苯基)-1-丁醇(4.99g)和(E)-4-氯甲基-2-[2-(4-溴苯基)乙烯基]噁唑(7.43g)，进行与参考例A17-(i)相同的反应，获得4-[4-[2-(E)-[2-(4-溴苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基苯基]-1-丁醇(9.70g)。用所得化合物(4.28g)，进行与参考例A17-(ii)相同的反应，获得标题化合物(4.47g)，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.95(4H，m)，2.58(2H，t，J＝7.2Hz)，3.20(2H，t，J＝6.8Hz)，5.02(2H，s)，6.92(1H，d，J＝16.4Hz)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(1H，d，J＝16.4Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，s)。
参考例B1
[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-1，2，3-***
向4-[4-(1H-1，2，3-***-1-基)丁基]酚(174mg)的DMF(4mL)溶液中，在冰冷却下加入60％油状氢化钠(35mg)，接着在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下将(E)-4-氯甲基-2-[2-(4-甲基苯基)乙烯基]噁唑(206mg)加入其中。接着在室温下搅拌2小时。将水加入该反应混合物中并通过过滤收集沉积物，然后用水洗涤。将如此获得的残余物溶于THF和乙酸乙酯的混合物中，用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩。将残余物自乙酸乙酯-己烷中重结晶获得标题化合物(281mg)，为无色晶体。
mp 154-155℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.5-1.7(2H，m)，1.85-2.05(2H，m)，2.38(3H，s)，2.60(2H，t，J＝7.5Hz)，4.39(2H，t，J＝7.0Hz)，5.01(2H，s)，6.87(2H，d，J＝8.6Hz)，6.9-7.0(1H，m)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.5-7.7(4H，m)。
IR(KBr)：1640，1607，1530，1514，1464，1339，1256，1211，1053，974，810cm-1。
分析计算值C25H26N4O2：C，72.44；H，6.32；N，13.52。
测定值：C，72.36；H，6.49；N，13.70。
参考例B2
1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丁基}-1H-1，2，3-***
在氩气气氛中，4-[4-(1H-1，2，3-***-1-基)丁基]酚(218mg)和65％油状氢化钠(39mg)溶于DMF(5mL)。在冰冷却和搅拌下将4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(250mg)加入其中，接着在室温下搅拌3小时。加入水后，该反应混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿∶乙醇＝24∶1)，然后自乙酸乙酯重结晶，获得标题化合物(368mg)，为无色晶体。
mp 124-125℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62(2H，五重峰，J＝7.0Hz)，1.94(2H，五重峰，J＝7.5Hz)，2.61(2H，t，J＝7.5Hz)，4.40(2H，t，J＝7.0Hz)，5.01(2H，s)，6.86(1H，d，J＝16.0Hz)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.08(2H，d，J＝8.6Hz)，7.09(2H，t，J＝8.7Hz)，7.46-7.57(4H，m)，7.66(1H，s)，7.70(1H，d，J＝1.0Hz)。
IR(KBr)：3420，3160，3120，2940，2924，2865，1644，1599，1584，1532，1512，1466，1435，1400，1337，1302，1248，1229，1211，1177，1161，1113，1076，1049，1030cm-1。
分析计算C24H23N4O2F：C，68.88；H，5.55；N，13.39。
测定值：C，68.70；H，5.55；N，13.49。
参考例B3
1-{3-[3-({2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丙基}-1H-1，2，3-***
用3-[3-(1H-1，2，3-***-1-基)丙基]酚(208mg)，65％油状氢化钠(39mg)和4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(250mg)，进行与参考例B2相同的反应，获得标题化合物(366mg)。
mp 105-106℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.26(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，2.64(2H，t，J＝7.5Hz)，4.39(2H，t，J＝7.0Hz)，5.03(2H，s)，6.78-6.89(3H，m)，6.86(1H，d，J＝16.2Hz)，7.09(2H，t，J＝8.6Hz)，7.25(1H，t，J＝7.8Hz)，7.51(1H，d，J＝16.2Hz)，7.47-7.54(3H，m)，7.68(1H，s)，7.72(1H，s)。
IR(KBr)：3110，3050，2955，2870，1642，1601，1586，1532，1507，1489，1460，1453，1337，1310，1273，1240，1213，1177，1159，1113，1097，1080，1065cm-1。
分析计算C23H21N4O2F：C，68.30；H，5.23；N，13.85。
测定值：C，68.22；H，5.04；N，14.00。
参考例B4
1-(4-{4-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丁基)-1H-1，2，3-***
用4-[4-(1H-1，2，3-***-1-基)丁基]酚(152mg)，65％油状氢化钠(28mg)和4-(氯甲基)-2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑(212mg)，进行与参考例B2相同的反应，获得标题化合物(290mg)。
mp 160-161℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62(2H，五重峰，J＝7.0Hz)，1.94(2H，五重峰，J＝7.6Hz)，2.61(2H，t，J＝7.4Hz)，4.40(2H，t，J＝7.4Hz)，5.02(2H，s)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.02(1H，d，J＝16.6Hz)，7.08(2H，d，J＝8.6Hz)，7.50(1H，s)，7.56(1H，d，J＝16.6Hz)，7.64(4H，s)，7.69(1H，s)，7.71(1H，s)。
IR(KBr)：3120，2936，1615，1584，1512，1464，1414，1327，1248，1159，1125，1069cm-1。
分析计算C25H23N4O2F3：C，64.10；H，4.95；N，11.96。
测定值：C，64.18；H，5.12；N，11.98。
参考例B5
1-(3-{4-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丙基)-1H-1，2，3-***
用4-[3-(1H-1，2，3-***-1-基)丙基]酚(143mg)，65％油状氢化钠(28mg)和4-(氯甲基)-2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑(212mg)，进行与参考例B2相同的反应，获得标题化合物(232mg)。
mp 157-158℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.24(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，2.61(2H，t，J＝7.3Hz)，4.39(2H，t，J＝7.2Hz)，5.03(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.02(1H，d，J＝16.4Hz)，7.11(2H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，s)，7.56(1H，d，J＝16.4Hz)，7.64(4H，s)，7.69(1H，s)，7.72(1H，s)。
IR(KBr)：3129，3100，2934，1613，1584，1547，1510，1449，1416，1337，1329，1291，1238，1179，1140，1109，1071，1009cm-1。
分析计算C24H21N4O2F3：C，63.43；H，4.66；N，12.33。
测定值：C，63.21；H，4.73；N，12.26。
参考例B6
1-(3-{3-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丙基)-1H-1，2，3-***
用3-[3-(1H-1，2，3-***-1-基)丙基]酚(123mg)，65％油状氢化钠(24mg)和4-(氯甲基)-2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑(183mg)，进行与参考例B2相同的反应，获得标题化合物(248mg)。
mp 115-116℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.26(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，2.64(2H，t，J＝7.2Hz)，4.39(2H，t，J＝7.2Hz)，5.04(2H，s)，6.77-6.91(3H，m)，7.01(1H，d，J＝16.6Hz)，7.25(1H，t，J＝8.4Hz)，7.52(1H，s)，7.56(1H，d，J＝16.6Hz)，7.64(4H，s)，7.71(2H，s)。
IR(KBr)：3 140，3050，2940，2860，1610，1599，1586，1487，1451，1415，1327，1262，1169，1125，1113，1069，1017cm-1。
分析计算C24H21N4O2F3：C，63.43；H，4.66；N，12.33。
测定值：C，63.36；H，4.73；N，12.26。
参考例B7
1-{4-[4-({2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丁基}-1H-1，2，3-***
用4-[4-(1H-1，2，3-***-1-基)丁基]酚(152mg)，65％油状氢化钠(28mg)和4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(188mg)，进行与参考例B2相同的反应，获得标题化合物(254mg)。
mp 115-117℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，1.94(2H，五重峰，J＝7.5Hz)，2.60(2H，t，J＝7.5Hz)，4.39(2H，t，J＝7.1Hz)，5.01(2H，s)，6.81-6.98(2H，m)，6.91(2H，d，J＝8.6Hz)，6.98(1H，d，J＝16.2Hz)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47-7.53(1H，m)，7.50(1H，s)，7.59(1H，d，J＝16.2Hz)，7.67(1H，s)，7.70(1H，s)。
IR(KBr)：3133，2932，2863，1644，1615，1590，1532，1514，1493，1468，1431，1345，1298，1279，1246，1215，1179，1140，1086，1049，1032cm-1。
分析计算C24H22N4O2F2：C，66.05；H，5.08；N，12.84。
测定值：C，66.03；H，5.00；N，13.03。
参考例B8
1-{3-[3-({2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丙基}-1H-1，2，3-***
用3-[3-(1H-1，2，3-***-1-基)丙基]酚(143mg)，65％油状氢化钠(28mg)和4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(188mg)，进行与参考例B2相同的反应，获得标题化合物(257mg)。
mp 89-90℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.26(2H，五重峰，J＝7.3Hz)，2.64(2H，t，J＝7.4Hz)，4.39(2H，t，J＝7.1Hz)，5.03(2H，s)，6.77-6.98(5H，m)，6.98(1H，d，J＝16.8Hz)，7.24(1H，t，J＝7.6Hz)，7.47-7.60(1H，m)，7.52(1H，s)，7.59(1H，d，J＝16.8Hz)，7.68(1H，s)，7.71(1H，s)。
IR(KBr)：3127，3071，2934，2868，1644，1615，1599，1534，1495，1453，1433，1354，1273，1215，1159，1142，1090，1028cm-1。
分析计算C23H20N4O2F2：C，65.39；H，4.77；N，13.26。
测定值：C，65.32；H，4.56；N，13.34。
参考例B9
[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-1，2，3-***
向4-[4-(1H-1，2，3-***-1-基)丁基]酚(217mg)的DMF(4mL)溶液中，在冰冷却下加入65％油状氢化钠(41mg)。在室温下搅拌30分钟后，在冰冷却下加入4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(281mg)，接着在室温下搅拌过夜。将水在冰冷却下加入其中，并将沉积物通过过滤收集，用水洗涤，然后溶于THF-乙酸乙酯。将该溶液用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩。将残余物自乙酸乙酯-己烷中重结晶获得标题化合物(348mg)，为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.5-1.7(2H，m)，1.85-2.05(2H，m)，2.60(2H，t，J＝7.4Hz)，4.39(2H，t，J＝7.2Hz)，5.02(2H，s)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，6.94(1H，d，J＝17.4Hz)，6.85-7.35(3H，m)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，d，J＝17.4Hz)，7.45-7.7(3H，m)。
IR(KBr)：1620，1586，1514，1464，1244，1024，999，968，783cm-1。
分析计算值C24H22F2N4O2：C，66.05；H，5.08；N，12.84。
测定值：C，65.83；H，5.06；N，12.93。
参考例B10
2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇
用4-[4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基]酚(260mg)和(E)-4-氯甲基-2-[2-(4-甲基苯基)乙烯基]噁唑(257mg)，进行与参考例B1相同的反应，获得标题化合物(331mg)，为无色晶体。
mp 108-109℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.5-1.8(4H，m)，2.38(3H，s)，2.58(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，t，J＝5.6Hz)，3.82(2H，t，J＝6.8Hz)，4.03(2H，t，J＝5.6Hz)，5.01(2H，s)，6.8-6.85(2H，m)，6.89(1H，d，J＝16.6Hz)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(2H，d，J＝7.8Hz)，7.43(2H，d，J＝7.8Hz)，7.51(1H，d，J＝16.6Hz)，7.64(1H，s)。
IR(KBr)：1510，1240，1055，806cm-1。
分析计算值C28H31N3O3：C，73.50；H，6.83；N，9.18.
测定值：C，73.36；H，6.66；N，9.12。
参考例B11
2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(3-甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇
用4-[4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基]酚(260mg)和(E)-4-氯甲基-2-[2-(3-甲基苯基)乙烯基]噁唑(257mg)，进行与参考例B1相同的反应，获得标题化合物(290mg)，为无色晶体。
mp 109-111℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-1.8(4H，m)，2.38(3H，s)，2.58(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，t，J＝5.6Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.03(2H，t，J＝5.6Hz)，5.01(2H，s)，6.80(1H，d，J＝1.4Hz)，6.92(1H，d，J＝16.6Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，d，J＝1.4Hz)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，7.1-7.2(1H，m)，7.2-7.4(3H，m)，7.51  (1H，d，J＝16.6Hz)，7.65(1H，s)。
IR(KBr)：1514，1460，1250，1051，976，828，789cm-1。
分析计算值C28H31N3O3·0.2H2O：C，72.92；H，6.86；N，9.11。
测定值：C，72.71；H，6.74；N，8.97。
参考例B12
2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(2-甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇
用4-[4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基]酚(153mg)和(E)-4-氯甲基-2-[2-(2-甲基苯基)乙烯基]噁唑(151mg)，进行与参考例B1相同的反应，获得标题化合物(167mg)，为无色晶体。
mp 91-93℃(乙酸乙酯-己烷)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.5-1.8(4H，m)，2.46(3H，s)，2.59(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，t，J＝5.6Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.03(2H，t，J＝5.6Hz)，5.02(2H，s)，6.8-6.9(3H，m)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.2-7.3(3H，m)，7.55-7.65(1H，m)，7.66(1H，s)，7.79(1H，d，J＝16.2Hz)。
IR(KBr)：1508，1464，1231，1061，1009，862，752cm-1。
分析计算C28H31N3O3·0.2H2O：C，72.92；H，6.86；N，9.11。
测定值：C，72.98；H，6.70；N，9.23。
参考例B13
2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(4-乙基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇
向[4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基]酚(260mg)的DMF(4mL)溶液中，在冰冷却下加入60％油状氢化钠(44mg)。在室温下搅拌30分钟后，在冰冷却下将(E)-4-氯甲基-2-[2-(4-乙基苯基)乙烯基]噁唑(272mg)加入其中。在室温下搅拌过夜后，在冰冷却下将水加入其中。将沉积物通过过滤收集并用水洗涤。将残余物溶于乙酸乙酯中并将溶液在硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩。将残余物自乙酸乙酯-己烷中重结晶获得标题化合物(297mg)，为无色晶体。
mp 94-95℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7.4Hz)，1.5-1.85(4H，m)，2.59(2H，t，J＝7.0Hz)，2.67(2H，q，J＝7.4Hz)，2.79(2H，t，J＝5.4Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.04(2H，t，J＝5.4)，5.01(2H，s)，6.8-7.0(3H，m)，6.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.2-7.3(2H，m)，7.4-7.5(2H，m)，7.53(1H，d，J＝17.2Hz)，7.65(1H，s)。
IR(KBr)：1508，1462，1231，1181，1061，1007，864，833cm-1。
分析计算值C29H33N3O3：C，73.86；H，7.05；N，8.91。
测定值：C，73.73；H，6.79；N，8.76。
参考例B14
2-(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丁基}-1H-咪唑-2-基)-1-乙醇
用4-[4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基]酚(391mg)，65％油状氢化钠(60mg)和4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(375mg)，进行与参考例B2相同的反应，获得标题化合物(583mg)。
mp 130-132℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.56-1.84(4H，m)，2.10-2.90(1H，br)，2.58(2H，t，J＝7.1Hz)，2.78(2H，t，J＝5.5Hz)，3.82(2H，t，J＝7.1Hz)，4.03(2H，t，J＝5.5Hz)，5.01(2H，s)，6.80-6.94(5H，m)，7.04-7.13(4H，m)，7.46-7.55(3H，m)，7.65(1H，s)。
IR(KBr)：3150，3113，3048，2936，2861，1642，1599，1582，1532，1512，1464，1422，1399，1375，1337，1302，1277，1246，1229，1209，1177，1159，1148，1105，1051，1001cm-1。
分析计算C27H28N3O3F：C，70.26；H，6.11；N，9.10。
测定值：C，70.15；H，6.06；N，9.35。
参考例B15
2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇
向4-[4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基]酚(130mg)的DMF(4mL)溶液中，将冰冷却下加入60％油状氢化钠(22mg)。在室温下搅拌30分钟后，在冰冷却下将(E)-4-氯甲基-2-[2-(4-氯苯基)乙烯基]噁唑(140mg)加入其中。在0℃搅拌1小时并在室温下搅拌过夜后，在冰冷却下将水加入其中。将沉积物通过过滤收集，用水洗涤，然后溶于THF和乙酸乙酯的混合物中。将所得溶液在硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩。将残余物自甲醇-乙酸乙酯-二***重结晶，获得标题化合物(168mg)，为无色晶体。
mp 127-128℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.5-1.8(4H，m)，2.58(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，t，J＝5.4Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.03(2H，t，J＝5.4Hz)，5.01(2H，s)，6.8-7.0(5H，m)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.4-7.55(1H，m)，7.66(1H，s)。
IR(KBr)：1514，1474，1341，1264，1246，1076，966，814cm-1。
分析计算值C27H28ClN3O3：C，67.85；H，5.90；N，8.79。
测定值：C，67.85；H，5.72；N，9.09。
参考例B16
2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(4-溴苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇
向2-(1H-咪唑-2-基)-乙醇(449mg)的DMF(10mL)溶液中，在冰冷却下加入60％油状氢化钠(176mg)。在室温下搅拌30分钟后，在冰冷却下加入4-[[4-(4-碘代丁基)苯氧基]甲基]-2-[(E)-2-(4-溴苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(2.15g)。在室温下搅拌过夜后，在冰冷却下加入水。将该反应混合物用乙酸乙酯和THF萃取，然后在减压下浓缩。将残余物自乙酸乙酯-己烷中重结晶获得标题化合物(2.09g)，为浅黄色晶体。
mp 149-150℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-1.8(4H，m)，2.58(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，t，J＝5.6Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.03(2H，t，J＝5.6Hz)，5.01(2H，s)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(1H，d，J＝16.3Hz)，6.8-7.0(2H，m)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，d，J＝16.3Hz)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.66(1H，s)。
IR(KBr)：1514，1487，1254，1055，972，826，814cm-1。
分析计算C27H28BrN3O3：C，62.07；H，5.40；N，8.04。
测定值：C，61.82；H，5.26；N，7.90。
参考例B17
2-[1-[4-[4-[2-[(E)-2-(4-三氟甲基苯基)乙烯基]噁唑-4-基]甲氧基苯基]丁基-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇
在氩气气氛中，在0℃下将DMF(4mL)加入65％氢化钠(40.6mg)和4-[4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基]酚(260mg)中。在室温下搅拌30分钟后，在0℃下将[2-[(E)-2-(4-三氟甲基苯基)乙烯基]噁唑-4-基]甲基氯(316mg)加入其中，接着在室温下搅拌15小时。将水加入该反应混合物中并通过过滤收集沉积的晶体，用水和异丙醚洗涤，然后自丙酮-己烷中重结晶，获得标题化合物(393mg)，为浅黄色针状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.56-1.74(4H，m)，2.59(2H，t，J＝6.6 Hz)，2.78(2H，t，J＝5.4Hz)，3.82(2H，t，J＝6.8Hz)，4.03(2H，t，J＝5.4Hz)，5.02(2H，d，J＝1.2Hz)，6.81(1H，d，J＝1.6Hz)，6.90-6.95(4H，m)，7.02(2H，d，J＝16.2Hz)，7.52-7.69(6H，m)。
IR(KBr)：1512，1323，1244，1175，1132，1113，1067，1055cm-1。
参考例B18
2-[1-[3-[4-[2-[(E)-2-(4-三氟甲基苯基)乙烯基]噁唑-4-基]甲氧基苯基]丙基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇
用65％氢化钠(40.6mg)，4-[3-[2-(羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丙基]酚(246mg)和[2-[(E)-2-(4-三氟甲基苯基)乙烯基]噁唑-4-基]甲基氯(316mg)，进行与参考例B17相同的反应，获得标题化合物(330mg)，为无色针状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.01-2.08(2H，m)，2.60(2H，t，J＝7.8Hz)，2.74(2H，t，J＝5.8Hz)，3.83(2H，t，J＝7.4Hz)，4.03(2H，t，J＝5.8Hz)，5.03(2H，s)，6.84(1H，d，J＝1.2Hz)，6.96-7.12(6H，m)，7.52-7.70(6H，m)。
IR(KBr)：1512，1327，1246，1173，1125，1069，1017，826cm-1。
参考例B19
2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇
向4-[4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基]酚(260mg)的DMF(4mL)溶液中，在冰冷却下加入60％油状氢化钠(44mg)。在室温下搅拌30分钟后，在冰冷却下将(E)-4-氯甲基-2-[2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]噁唑(281mg)加入其中。在室温下搅拌3天后，在冰冷却下将水加入其中。将沉积物通过过滤收集，然后用水洗涤。将沉积物溶于乙酸乙酯和THF的混合物中，并将溶液在硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩。将残余物自乙酸乙酯-己烷中重结晶获得标题化合物(275mg)，为浅黄色晶体。
mp 93-95℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-1.85(4H，m)，2.58(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，t，J＝5.4Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.03(2H，t，J＝5.4Hz)，5.01(2H，s)，6.8-7.0(6H，m)，6.98(1H，d，J＝16.3Hz)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，7.5-7.6(1H，m)，7.59(1H，d，J＝16.3Hz)，7.67(1H，s)。
IR(KBr)：1611，1508，1277，1231，1140，1103，1063，970，860cm-1。
分析计算值C27H27F2N3O3·0.1H2O：C，67.38；H，5.70；N，8.73。
测定值：C，67.24；H，5.74；N，8.55。
参考例B20
2-[1-[3-[4-[[2-[(E)-2-(2，4--二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丙基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇
向4-[4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丙基]酚(246mg)的DMF(4mL)溶液中，在冰冷却下加入60％油状氢化钠(44mg)。在室温下搅拌30分钟后，在冰冷却下将(E)-4-氯甲基-2-[2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]噁唑(281mg)加入其中。在室温下搅拌过夜后，在冰冷却下将水加入其中。将沉积物通过过滤收集，然后用水洗涤。将沉积物溶于乙酸乙酯并将溶液在硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩。将残余物自乙酸乙酯-二***-己烷中重结晶，获得标题化合物(272mg)，为无色晶体。
mp 94-96℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.95-2.15(2H，m)，2.5-2.65(2H，m)，2.65-2.8(2H，m)，3.75-3.9(2H，m)，3.95-4.1(2H，m)，5.02(2H，s)，6.8-7.15(9H，m)，7.45-7.7(3H，m)。
IR(KBr)：1609，1512，1277，1231，1140，1061，1020，974，860cm-1。
分析计算值C26H25F2N3O3·0.4H2O：C，66.06；H，5.50；N，8.89。
测定值：C，66.13；H，5.38；N，8.55。
参考例B21
2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇
用2-(2-羟基乙基)-1-[4-(4-羟基苯基)丁基]咪唑(260mg)，60％油状氢化钠(41mg)和(E)-4-氯甲基-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]噁唑(281mg)，进行与参考例B19相同的反应，获得标题化合物(359mg)，为无色晶体。
mp 106-107℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.5-1.8(4H，m)，2.58(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，t，J＝5.6Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.03(2H，t，J＝5.6Hz)，5.02(2H，s)，6.8-7.0(6H，m)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.2-7.35(2H，m)，7.61(1H，d，J＝16.8Hz)，7.68(1H，s)。
IR(KBr)：1618，1516，1472，1456，1246，1065，1001，974，789cm-1。
分析计算值C27H27F2N3O3：C，67.63；H，5.68；N，8.76。
测定值：C，67.78；H，5.57；N，9.01。
参考例B22
3-(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(3-甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丁基}-1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇
用3-{1-[4-(4-羟基苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇(154mg)，65％油状氢化钠(21mg)和4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(3-甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(131mg)，进行与参考例B2相同的反应，获得标题化合物(156mg)。
mp 102-104℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52-1.82(4H，m)，2.39(3H，s)，2.59(2H，t，J＝7.0Hz)，2.77(1H，d，J＝5.0Hz)，2.78(1H，d，J＝6.8Hz)，3.64(1H，dd，J＝4.8Hz，11.2Hz)，3.76(1H，dd，J＝4.2Hz，11.2Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.12-4.24(1H，m)，5.02(2H，s)，6.80(1H，d，J＝1.4Hz)，6.92(1H，d，J＝1.4Hz)，6.93(1H，d，J＝16.2Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13-7.39(4H，m)，7.52(1H，d，J＝16.2Hz)，7.66(1H，s)。
IR(KBr)：3500-3200，3112，3029，2934，2865，1645，1609，1584，1510，1491，1462，1379，1350，1242，1177，1150，1123，1100，1026cm-1。
分析计算C29H33N3O4·0.5H2O：C，70.14；H，6.90；N，8.46。
测定值：C，70.39；H，6.63；N，8.51。
参考例B23
3-(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丁基}-1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇
用3-{1-[4-(4-羟基苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇(291mg)，65％油状氢化钠(39mg)和4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(250mg)，进行与参考例B2相同的反应，获得标题化合物(347mg)。
mp 114-116℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52-1.83(4H，m)，2.59(2H，t，J＝7.2Hz)，2.76(1H，d，J＝5.2Hz)，2.77(1H，d，J＝7.0Hz)，3.64(1H，dd，J＝4.8Hz，11.4Hz)，3.76(1H，dd，J＝4.2Hz，11.4Hz)，3.82(2H，t，J＝6.8Hz)，4.12-4.24(1H，m)，5.01(2H，s)，6.80(1H，d，J＝1.4Hz)，6.86(1H，d，J＝16.8Hz)，6.92(1H，d，J＝1.4Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.7Hz)，7.46-7.56(3H，m)，7.66(1H，s)。
IR(KBr)：3500-3200，3152，3104，3044，2940，2865，1644，1599，1584，1532，1512，1495，1462，1422，1400，1339，1300，1246，1177，1159，1098，1047cm-1。
分析计算C28H30N3O4F：C，68.42；H，6.15；N，8.55。
测定值：C，68.16；H，5.98；N，8.46。
参考例B24
3-[1-(4-{4-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丁基)-1H-咪唑-2-基]-1，2-丙二醇
用3-{1-[4-(4-羟基苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇(204mg)，65％油状氢化钠(28mg)和4-(氯甲基)-2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑(212mg)，进行与参考例B2相同的反应，获得标题化合物(285mg)。
mp 142-143℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.53-1.82(4H，m)，2.59(2H，t，J＝7.1Hz)，2.76(1H，d，J＝5.0Hz)，2.77(1H，d，J＝7.0Hz)，3.64(1H，dd，J＝4.8Hz，11.4Hz)，3.76(1H，dd，J＝4.2Hz，11.4Hz)，3.83(2H，t，J＝6.8Hz)，4.12-4.24(1H，m)，5.02(2H，s)，6.81(1H，d，J＝1.4Hz)，6.92(1H，d，J＝1.4Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95(1H，d，J＝16.4Hz)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，d，J＝16.4Hz)，7.64(4H，s)，7.70(1H，s)。
IR(KBr)：3500-3200，3148，3071，2936，2867，1642，1615，1582，1510，1491，1466，1416，1397，1323，1246，1173，1138，1117，1067，1046，1017cm-1。
分析计算C29H30N3O4F3：C，64.32；H，5.58；N，7.76。
测定值：C，64.26；H，5.70；N，7.62。
参考例B25
3-[1-(3-{3-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丙基)-1H-咪唑-2-基]-1，2-丙二醇
用3-{1-[3-(3-羟基苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇(194mg)，65％油状氢化钠(28mg)和4-(氯甲基)-2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑(212mg)，进行与参考例B2相同的反应，获得标题化合物(255mg)。
mp 102-104℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.08(2H，五重峰，J＝7.0Hz)，2.62(2H，t，J＝7.4Hz)，2.72(1H，d，J＝4.8Hz)，2.73(1H，d，J＝7.6Hz)，3.63(1H，dd，J＝4.8Hz，11.4Hz)，3.74(1H，dd，J＝4.2Hz，11.4Hz)，3.83(2H，t，J＝7.2Hz)，4.13-4.24(1H，m)，5.03(2H，s)，6.77-6.91(3H，m)，6.84(1H，d，J＝1.4Hz)，6.94(1H，d，J＝1.4Hz)，7.02(1H，d，J＝16.4Hz)，7.25(1H，t，J＝7.8Hz)，7.57(1H，d，J＝16.4Hz)，7.64(4H，s)，7.71(1H，s)。
IR(KBr)：3500-3200，3108，3056，2932，2867，1613，1599，1586，1534，1489，1451，1416，1325，1260，1167，1125，1069，1030，1017cm-1。
分析计算C28H28N3O4F3：C，63.75；H，5.35；N，7.97。
测定值：C，63.60；H，5.32；N，7.88。
参考例B26
3-(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丁基}-1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇
用3-{1-[4-(4-羟基苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇(204mg)，65％油状氢化钠(28mg)and 4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(188mg)，进行与参考例B2相同的反应，获得标题化合物(223mg)。
mp 126-128℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52-1.81(4H，m)，2.58(2H，t，J＝6.9Hz)，2.77(2H，，J＝5.4Hz)，3.63(1H，dd，J＝4.8Hz，11.4Hz)，3.75(1H，dd，J＝4.2Hz，11.4Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.10-4.24(1H，m)，5.01(2H，s)，6.76-7.02(7H，m)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.48-7.51(1H，m)，7.59(1H，d，J＝16.6Hz)，7.67(1H，s)。
IR(KBr)：3500-3200，3106，3073，3032，2934，2865，1644，1613，1593，1532，1512，1495，1462，1431，1354，1298，1275，1244，1177，1142，1090，1028cm-1。
分析计算C28H29N3O4F2：C，66.00；H，5.74；N，8.25。
测定值：C，65.89；H，5.94；N，8.37。
参考例B27
3-(1-{3-[3-({2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丙基}-1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇
用3-{1-[3-(3-羟基苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇(203mg)，65％油状氢化钠(29mg)和4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(197mg)，进行与参考例B2相同的反应，获得标题化合物(220mg)。
mp 92-94℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.08(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，2.62(2H，t，J＝7.3Hz)，2.73(1H，d，J＝5.0Hz)，2.74(1H，d，J＝7.0Hz)，3.63(1H，dd，J＝4.8Hz，11.2Hz)，3.74(1H，dd，J＝4.2Hz，11.2Hz)，3.83(2H，t，J＝7.4Hz)，4.14-4.24(1H，m)，5.02(2H，s)，6.76-6.98(5H，m)，6.84(1H，d，J＝1.4Hz)，6.93(1H，d，J＝1.4Hz)，6.98(1H，d，J＝16.4Hz)，7.25(1H，t，J＝7.9Hz)，7.48-7.61(1H，m)，7.60(1H，d，J＝16.4Hz)，7.69(1H，s)。
IR(KBr)：3500-3200，3106，3067，3042，2938，2872，1644，1613，1599，1534，1495，1453，1431，1379，1354，1275，1155，1142，1123，1090，1028cm-1。
分析计算C27H27N3O4F2：C，65.44；H，5.49；N，8.48。
测定值：C，65.39；H，5.32；N，8.62。
参考例B28
3-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1，2-丙二醇
用3-{1-[3-(3-羟基苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇(142mg)，60％油状氢化钠(40mg)和4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(495mg)，进行与参考例B2相同的反应，获得标题化合物(395mg)，为无色晶体。
mp 123-125℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.5-1.8(4H，m)，2.59(2H，t，J＝7.0)，2.7-2.8(2H，m)，3.6-3.75(2H，m)，3.83(2H，t，J＝7.0Hz)，4.1-4.25(1H，m)，5.03(2H，s)，6.8-7.0(4H，m)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.2-7.3(1H，m)，7.29(1H，d，J＝16.8Hz)，7.61(1H，d，J＝16.8Hz)，7.69(1H，s)。
IR(KBr)：1620，1508，1458，1236，1051，1001，789cm-1。
分析计算值C28H29F2N3O4：C，66.00；H，5.74；N，8.25。
测定值：C，65.71；H，5.78；N，8.09。
参考例B29
(2R)-3-[[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1，2-丙二醇
向(2R)-3-(1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇(127mg)的DMF(4mL)溶液中，在冰冷却下加入60％油状氢化钠(37mg)。在室温下搅拌30分钟后，在冰冷却下将44[4-(4-碘代丁基)苯氧基]甲基]-2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(485mg)加入其中。在室温下搅拌3小时后，在冰冷却下将水加入其中。将该反应混合物用THF和乙酸乙酯的混合物萃取，用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，并自乙酸乙酯-己烷中重结晶，获得标题化合物(262mg)，为无色晶体。
mp 104-106℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.5-1.8(4H，m)，2.59(2H，t，J＝7.0Hz)，2.7-2.8(2H，m)，3.55-3.75(2H，m)，3.79(2H，t，J＝7.0Hz)，4.1-4.2(1H，m)，5.01(2H，s)，6.8-7.1(5H，m)，6.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.5-7.6(1H，m)，7.59(1H，d，J＝16.2Hz)，7.67(1H，s)。
IR(KBr)：1507，1472，1273，1235，1140，1092，966，858cm-1。
分析计算值C28H29F2N3O4：C，66.00；H，5.74；N，8.25。
测定值：C，65.69；H，5.82；N，8.06。
[α]22 D＝+4.2°(c＝1.0，甲醇)。
参考例B30
(2S)-3-[[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1，2-丙二醇
用(2S)-3-(1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇，在冰冷却下加入60％油状氢化钠(50mg)和4-[[4-(4-碘代丁基)苯氧基]甲基]-2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(415mg)，进行与参考例B29相同的反应，获得标题化合物(219mg)，为无色晶体。
mp 106-108℃。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.5-1.8(4H，m)，2.58(2H，t，J＝6.8Hz)，2.7-2.8(2H，m)，3.6-3.75(2H，m)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.1-4.2(1H，m)，5.01(2H，s)，6.8-7.1(5H，m)，6.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.5-7.6(1H，m)，7.59(1H，d，J＝16.4Hz)，7.67(1H，s)。
IR(KBr)：1615，1512，1497，1273，1246，1229，1140，1094，1046，966，847cm-1。
分析计算C28H29F2N3O4：C，66.00；H，5.74；N，8.25。
测定值：C，65.75；H，5.60；N，8.12。
[α]22 D＝-3.5°(c＝1.0，甲醇)。
参考例C1
抑制人乳腺癌细胞中感受器酪氨酸的磷酸化作用
在24-孔板的各孔中，接种500μl人乳腺癌细胞线MCF-7的细胞悬浮液(500个细胞)并在5％二氧化碳气体孵化器中在37℃下孵化。第二天，将上述试验化合物的250μl 4-倍系列稀释溶液加入各孔中，2小时后，将250μl heregulin溶液(将其调节以使最终浓度为0.8μg/mL)加入其中。5分钟后，将萃取溶液加入其中，以终止反应并萃取蛋白质。将该蛋白质通过蛋白质电泳分级，并将在电泳凝胶中的蛋白质转移入尼龙过滤器中。将该过滤器与磷酰化的酪氨酸特异性抗体反应。将反应产品进行荧光标记并暴露于照片下。通过图像分析仪器对照片上的曝光强度进行定量分析。其中加入各浓度的试验化合物的溶液的细胞的HER2的磷酸化比例量通过如下方法测定：将加入heregulin的HER2酪氨酸磷酸化量作为100％，由此计算抑制磷酸化酪氨酸50％(按磷酸化的对比酪氨酸计)所需的试验化合物的浓度(IC50值)。
试验结果在表1中给出。
从这些结果看出，已证明试验化合物强烈抑制受体蛋白质中的酪氨酸残基的磷酸化反应，该反应是通过在生长因子刺激人乳腺癌细胞时活化受体酪氨酸激酶伴随刺激生长因子heregulin造成的。
表1
参考例
                                 抑制细胞中的HER2磷酸化。
No.(化合物No.)
                                 MCF-7(IC50：μM)
B2                               1.9
B3                               0.18
B4                                     0.10
B6                                     1.2
B11                                    1.1
B20                                    1.5
B22                                    1.9
B26                                    0.92
参考例C2
在体外抑制乳腺癌细胞生长BT-474。
在96孔微滴定板的各孔中，接种100μl人乳腺癌细胞线BT-474的细胞悬浮液(含1000个细胞)并在5％二氧化碳气体孵化器中在37℃下孵化。第二天，将通过使用250μl heregulin溶液(将其调节以使最终浓度为0.8μg/mL)制备的100μl 2-倍系列稀释溶液加入各孔中并孵化5天。除去含该试验化合物的溶液，将这些孔洗涤并用50％三氯乙酸溶液固定。向这些细胞中加入0.4％(W/V)颜料SRB溶液(溶于1％乙酸)以固定并对细胞蛋白质染色(Skehan P.et al.，Journal of the National Cancer Institute Vol.82，pp.1107-1112，1990)。除去颜料溶液并将剩余物用1％乙酸溶液洗涤。然后，100μl萃取溶液(10mM Tris缓冲溶液)加入其中以萃取颜料。测量在波长500nm下萃取物的光密度，以测定细胞量(按蛋白质的量计)。各处理组剩余的蛋白质的比例量，通过如下方法测定：将未加试验蛋白质溶液的蛋白质量作为100％，以计算抑制剩余细胞50％(按对比物即)所需的化合物的浓度值IC50)。
结果在表2中给出。
从这些结果看出，已证明本发明试验化合物强烈抑制人乳腺癌细胞线BT-474生长。
表2
参考例
                                   抑制细胞生长
No.(化合物No.)
                                   BT-474(IC50：μM)
B2                                 ＜0.05
B3                                     ＜0.05
B4                                     ＜0.05
B5                                     ＜0.05
B6                                     ＜0.05
B11                                    ＜0.05
B19                                    0.017
B20                                    ＜0.05
B22                                    ＜0.05
B26                                    ＜0.05
                        参考例C3
在体内乳腺癌抑制效果
将人乳腺癌细胞线BT-474(5,000,000cells)悬浮于凝胶基体溶液中。将该悬浮液皮下植入6周大的雌性Balb/C特种裸鼠(strain nude mice)的***中(Friedman R.et al.，Proceedings of the National Academy of Sciences of theU.S.A.Vol.87，pp.6698-6702，1990)。在植入时和植入数天后，将***二丙酸酯溶液(5mg/mL)肌肉给药至后腿以增强肿瘤的吸收比例。植入14天后测定肿瘤直径。对于具有类似肿瘤尺寸的每组使用5只鼠。将本发明的各化合物(4，6，14，17，19，20，23，24和26)悬浮于5％***树胶溶液(生理盐水)并按剂量30mg/kg体重每天口服给药两次，给药10天。在服药终止那天，测量肿瘤的直径。由如下方程计算肿瘤体积。
肿瘤体积＝最长的直径×最短的直径×最短的直径×1/2
肿瘤的生长速率由通过从服药组中的终止体积减去初始体积获得的数值，与通过从服用***树胶溶液的对比组中的终止体积减去初始体积获得的数值的比例测定。
结果在表3中给出。
试验化合物抑制植入裸鼠的人乳腺癌的生长。在试验期间测量鼠的体重，未观察到因服用试验化合物而导致体重降低。
表
参考例
                                    抑制比例(％)
No.(化合物No.)
B4                                  5
B6                                  28
B23                                 27
B24                                 28
B26                                 15
                        实施例1a
将1000mg参考例B4的化合物、1000mg脱氧胆酸钠(NaDC)和1000mg羟基丙基纤维素(HPC-L)的混合物用球磨机粉碎(在室温下粉碎2小时)。加入60ml蒸馏水后，将粉碎的混合物在冰水冷却下进行超声处理(30分钟，TITEC VP-60)，由此获得均匀的药物分散体。将所得分散体用高压均化器Micronlab 40(AVP Gaulin GmbH)在1500ba下进一步处理，由此获得参考例B4的化合物的结晶颗粒悬浮液。
                       实施例1b
将1000mg参考例B6的化合物、1000mg脱氧胆酸钠(NaDC)和1000mg羟基丙基纤维素(HPC-L)的混合物用球磨机粉碎(在室温下粉碎2小时)。加入60ml蒸馏水后，将粉碎的混合物在冰水冷却下进行超声处理(30分钟，TITEC VP-60)。由此获得均匀的药物分散体。将所得分散体用高压均化器Micronlab 40(AVP Gaulin GmbH)在1500ba下进一步处理，由此获得参考例B6的化合物的结晶颗粒悬浮液。
实施例1c
将1000mg参考例B26的化合物、1000mg脱氧胆酸钠(NaDC)和1000mg羟基丙基纤维素(HPC-L)的混合物用球磨机粉碎(在室温下粉碎2小时)。加入80ml蒸馏水后，将粉碎的混合物在冰水冷却下进行超声处理(30分钟，TITEC VP-60)，由此获得均匀的药物分散体。将所得分散体用高压均化器Micronlab 40(AVP Gaulin GmbH)在1500ba下进一步处理，由此获得参考例B26的化合物的结晶颗粒悬浮液。
实施例2a
将1000mg参考例B4的化合物、1000mg脱氧胆酸钠和1000mg羟基丙基纤维素(HPC-L)的混合物用球磨机粉碎(在室温下粉碎2小时)。加入40ml蒸馏水后，将粉碎的混合物在冰水冷却下进行超声处理(30分钟，TITEC VP-60)，由此获得均匀的药物分散体。将所得分散体用高压均化器Micronlab 40(AVP Gaulin GmbH)在1500ba下进一步处理，由此获得参考例B4的化合物的结晶颗粒悬浮液。
实施例2b
将1000mg参考例B6的化合物、1000mg脱氧胆酸钠和1000mg羟基丙基纤维素(HPC-L)的混合物用球磨机粉碎(在室温下粉碎2小时)。加入40ml蒸馏水后，将粉碎的混合物在冰水冷却下进行超声处理(30分钟，TITEC VP-60)，由此获得均匀的药物分散体。将所得分散体用高压均化器Micronlab 40(AVP Gaulin GmbH)在1500ba下进一步处理，由此获得参考例B6的化合物的结晶颗粒悬浮液。
实施例2c
将1000mg参考例B26的化合物、1000mg脱氧胆酸钠和1000mg羟基丙基纤维素(HPC-L)的混合物用球磨机粉碎(在室温下粉碎2小时)。加入40ml蒸馏水后，将粉碎的混合物在冰水冷却下进行超声处理(30分钟，TITEC VP-60)，由此获得均匀的药物分散体。将所得分散体用高压均化器Micronlab 40(AVP Gaulin GmbH)在1500ba下进一步处理，由此获得参考例B26的的化合物的结晶颗粒悬浮液。
实施例3a
将37mg参考例B4的化合物、37mg脱氧胆酸钠和37mg羟基丙基纤维素(HPC-L)的混合物分散于7ml蒸馏水中，然后在将研磨介质加入所得溶液中时通过进行超声处理(30分钟，Branson 1200)均匀分散、接着在室温下在研磨容器中水平振摇4天，由此获得参考例B4的化合物的结晶颗粒悬浮液。
实施例3b
将37mg参考例B4的化合物、37mg脱氧胆酸钠和37mg羟基丙基纤维素(HPC-L)的混合物分散于7ml蒸馏水中，然后通过进行超声处理(30分钟，Branson 1200)均匀分散。将不锈钢球(1/16英寸，7ml)作为研磨介质加入所得溶液中，接着在室温下在研磨容器中水平振摇4天，由此获得参考例B6的化合物的结晶颗粒悬浮液。
实施例3c
将37mg参考例B26的化合物、37mg脱氧胆酸钠和37mg羟基丙基纤维素(HPC-L)的混合物分散于7ml蒸馏水中，然后通过进行超声处理(30分钟，Branson 1200)均匀分散。将不锈钢球(1/16英寸，7ml)作为研磨介质加入所得溶液中，接着在室温下在研磨容器中水平振摇4天，由此获得参考例B26的化合物的结晶颗粒悬浮液。
实施例4a
将1000mg参考例B4的化合物、200mg脱氧胆酸钠和1000mg羟基丙基纤维素(HPC-L)的混合物分散于20ml蒸馏水中。将不锈钢球(1/16英寸，7ml)作为研磨介质加入所得溶液中，接着在室温下在研磨容器中水平振摇4天，由此获得参考例B4的化合物的结晶颗粒悬浮液。
实施例4b
将1000mg参考例B6的化合物、200mg脱氧胆酸钠和1000mg羟基丙基纤维素(HPC-L)的混合物分散于20ml蒸馏水中。将不锈钢球(1/16英寸，7ml)作为研磨介质加入所得溶液中，接着在室温下在研磨容器中水平振摇4天，由此获得参考例B6的化合物的结晶颗粒悬浮液。
实施例4c
将1000mg参考例B26的化合物、200mg脱氧胆酸钠和1000mg羟基丙基纤维素(HPC-L)的混合物分散于20ml蒸馏水中。将不锈钢球(1/16英寸，7ml)作为研磨介质加入所得溶液中，接着在室温下在研磨容器中水平振摇4天，由此获得参考例B26的化合物的结晶颗粒悬浮液。
实施例5a
将1000mg参考例B4的化合物、10mg脱氧胆酸钠和10mg聚乙烯吡咯烷酮(90K)的混合物分散于10ml蒸馏水中。将不锈钢球(1/16英寸，7ml)作为研磨介质加入所得溶液中，接着在室温下在研磨容器中水平振摇24小时，由此获得参考例B6的化合物的结晶颗粒悬浮液。
实施例5b
将50mg参考例B6的化合物、10mg脱氧胆酸钠和10mg聚乙烯吡咯烷酮(90K)的混合物分散于10ml蒸馏水中。将不锈钢球(1/16英寸，7ml)作为研磨介质加入所得溶液中，接着在室温下在研磨容器中水平振摇24小时，由此获得参考例B6的化合物的结晶颗粒悬浮液。
实施例5c
将50mg参考例B26的化合物、10mg脱氧胆酸钠和10mg聚乙烯吡咯烷酮(90K)的混合物分散于10ml蒸馏水中。将不锈钢球(1/16英寸，7ml)作为研磨介质加入所得溶液中，接着在室温下在研磨容器中水平振摇24小时，由此获得参考例B26的化合物的结晶颗粒悬浮液。
实施例6a
向1000mg参考例B4的化合物、200mg脱氧胆酸钠和200mg聚乙烯吡咯烷酮(90K)的混合物中，加入20ml蒸馏水中，然后将所得溶液进行超声处理(5分钟，TITEC VP-60)，由此获得均匀的分散体。将不锈钢球(1/16英寸，20ml)作为研磨介质加入所得溶液中，接着在室温下在研磨容器中水平振摇24小时，并进一步用高压均化器Micronlab 40(AVP Gaulin GmbH)处理，由此获得参考例B26的化合物的结晶颗粒悬浮液。
实施例6b
向1000mg参考例B6的化合物、200mg脱氧胆酸钠和200mg聚乙烯吡咯烷酮(90K)的混合物中，加入20ml蒸馏水中，然后将所得溶液进行超声处理(5分钟，TITEC VP-60)，由此获得均匀的分散体。将不锈钢球(1/16英寸，20ml)作为研磨介质加入所得溶液中，接着在室温下在研磨容器中水平振摇24小时，并进一步用高压均化器Micronlab 40(AVP Gaulin GmbH)处理，由此获得参考例B6的化合物的结晶颗粒悬浮液。
实施例6c
向1000mg参考例B26的化合物、200mg脱氧胆酸钠和200mg聚乙烯吡咯烷酮(90K)的混合物中，加入20ml蒸馏水中，然后将所得溶液进行超声处理(5分钟，TITEC VP-60)，由此获得均匀的分散体。将不锈钢球(1/16英寸，20ml)作为研磨介质加入所得溶液中，接着在室温下在研磨容器中水平振摇24小时，并进一步用高压均化器Micronlab 40(AVP Gaulin GmbH)处理，由此获得参考例B26的化合物的结晶颗粒悬浮液。
实施例7a
将实施例2a中制备的结晶颗粒的悬浮液通过喷雾干燥器GS-31R(由Yamato Scientific Co.Ltd.制造)干燥，由此获得粉末。将所得粉末进一步进行第二次真空干燥，由此获得结晶粉末。
实施例7b
将实施例2b中制备的结晶颗粒的悬浮液通过喷雾干燥器GS-31R(由Yamato Scientific Co.Ltd.制造)干燥，由此获得粉末。将所得粉末进一步进行第二次真空干燥，由此获得结晶粉末。
实施例7c
将实施例2c中制备的结晶颗粒的悬浮液通过喷雾干燥器GS-31R(由Yamato Scientific Co.Ltd.制造)干燥，由此获得粉末。将所得粉末进一步进行第二次真空干燥，由此获得结晶粉末。
实施例8a
将实施例4a中制备的结晶颗粒的悬浮液通过喷雾干燥器GS-31R(由Yamato Scientific Co.Ltd.制造)干燥，由此获得粉末。将所得粉末进一步进行第二次真空干燥，由此获得结晶粉末。
实施例8b
将实施例4b中制备的结晶颗粒的悬浮液通过喷雾干燥器GS-31R(由Yamato Scientific Co.Ltd.制造)干燥，由此获得粉末。将所得粉末进一步进行第二次真空干燥，由此获得结晶粉末。
实施例8c
将实施例4c中制备的结晶颗粒的悬浮液通过喷雾干燥器GS-31R(由Yamato Scientific Co.Ltd.制造)干燥，由此获得粉末。将所得粉末进一步进行第二次真空干燥，由此获得结晶粉末。
实施例9a
将4g羟基丙基纤维素(等级：SL)和40g参考例B4的化合物加入160mL蒸馏水中并用桨叶搅拌器混合。向所得混合物中，进一步加入40mL 4％蔗糖硬脂酸酯溶液，接着用桨叶搅拌器搅拌以制备均匀悬浮液。将如此获得的溶液用冲击剪切型磨Micros(Model MIC-0，生产商：Nara Machinery Co.，Ltd.)粉碎(转速：2000rpm，处理时间：120分钟)，由此获得参考例B4的化合物的结晶颗粒悬浮液。
实施例9b
将4g羟基丙基纤维素(等级：SL)和40g参考例B6的化合物加入160mL蒸馏水中并用桨叶搅拌器混合。向所得混合物中，进一步加入40mL 4％蔗糖硬脂酸酯溶液，接着用桨叶搅拌器搅拌以制备均匀悬浮液。将如此获得的溶液用冲击剪切型磨Micros(Model MIC-0，生产商：Nara Machinery Co.，Ltd.)粉碎(转速：2000rpm，处理时间：120分钟)，由此获得参考例B6的化合物的结晶颗粒悬浮液。
实施例9c
将4g羟基丙基纤维素(等级：SL)和40g参考例B26的化合物加入160mL蒸馏水中并用桨叶搅拌器混合。向所得混合物中，进一步加入40mL4％蔗糖硬脂酸酯溶液，接着用桨叶搅拌器搅拌以制备均匀悬浮液。将如此获得的溶液用冲击剪切型磨Micros(Model MIC-0，生产商：Nara MachineryCo.，Ltd.)粉碎(转速：2000rpm，处理时间：120分钟)，由此获得参考例B26的化合物的结晶颗粒悬浮液。
实施例10a
将4g羟基丙基纤维素(等级：SL)和40g参考例B4的化合物加入160mL蒸馏水中并用桨叶搅拌器混合。向所得混合物中，进一步加入40mL 4％月桂基硫酸钠硬脂酸酯，接着用桨叶搅拌器搅拌以制备均匀悬浮液。将如此获得的溶液用冲击剪切型磨Micros(Model MIC-0，生产商：Nara MachineryCo.，Ltd.)粉碎(转速：2000rpm，处理时间：90分钟)，由此获得参考例B4的化合物的结晶颗粒悬浮液。
实施例10b
将4g羟基丙基纤维素(等级：SL)和40g参考例B6的化合物加入160mL蒸馏水中并用桨叶搅拌器混合。向所得混合物中，进一步加入40mL4％月桂基硫酸钠硬脂酸酯，接着用桨叶搅拌器搅拌以制备均匀悬浮液。将如此获得的溶液用冲击剪切型磨Micros(Model MIC-0，生产商：NaraMachinery Co.，Ltd.)粉碎(转速：2000rpm，处理时间：90分钟)，由此获得参考例B6的化合物的结晶颗粒悬浮液。
实施例10c
将4g羟基丙基纤维素(等级：SL)和40g参考例B26的化合物加入160mL蒸馏水中并用桨叶搅拌器混合。向所得混合物中，进一步加入40mL4％月桂基硫酸钠硬脂酸酯，接着用桨叶搅拌器搅拌以制备均匀悬浮液。将如此获得的溶液用冲击剪切型磨Micros(Model MIC-0，生产商：NaraMachinery Co.，Ltd.)粉碎(转速：2000rpm，处理时间：90分钟)，由此获得参考例B26的化合物的结晶颗粒悬浮液。
实施例11a
向164g羟基丙基纤维素(等级：SSL)水溶液2.5(w/v)中，加入40g参考例B4的化合物和41.6g 4％十二烷基硫酸钠水溶液，接着用桨叶搅拌器搅拌以制备均匀悬浮液。将如此获得的溶液用冲击剪切型磨Micros(Model MIC-0，生产商：Nara Machinery Co.，Ltd.)粉碎(转速：2000rpm，处理时间：180分钟)，由此获得参考例B4的化合物的结晶颗粒悬浮液。
实施例11b
向164g羟基丙基纤维素(等级：SSL)水溶液2.5(w/v)中，加入40g参考例B6的化合物和41.6g 4％十二烷基硫酸钠水溶液，接着用桨叶搅拌器搅拌以制备均匀悬浮液。将如此获得的溶液用冲击剪切型磨Micros(Model MIC-0，生产商：Nara Machinery Co.，Ltd.)粉碎(转速：2000rpm，处理时间：180分钟)，由此获得参考例B6的化合物的结晶颗粒悬浮液。
实施例11c
向164g羟基丙基纤维素(等级：SSL)水溶液2.5(w/v)中，加入40g参考例B26的化合物和41.6g 4％十二烷基硫酸钠水溶液，接着用桨叶搅拌器搅拌以制备均匀悬浮液。将如此获得的溶液用冲击剪切型磨Micros(Model MIC-0，生产商：Nara Machinery Co.，Ltd.)粉碎(转速：2000rpm，处理时间：180分钟)，由此获得参考例B26的化合物的结晶颗粒悬浮液。
测试实施例1
(1)测量结晶颗粒的尺寸
测量实施例1中获得的结晶颗粒药物的悬浮液中细颗粒的尺寸。在测量粒径中，使用激光衍射/散射粒径分布测试装置(SALD-2000A，制造商：)。用蒸馏水作为分散介质，在充分分散具有可获得测量所需的散射强度的浓度的样品后进行测量。此外，按相同的方式测量通过用气流粉碎机粉碎实施例1中使用的参考例B4化合物块获得的颗粒的尺寸。测量结果在表4中给出。
表4
物质                                   平均粒径(μm)
参考例4B                               3.85
实施例1a                               0.88
从表4的结果可以看出4，通过用气流粉碎机粉碎参考例B4化合物块获得的粉末的粒径为4μm或更低，而实施例1a中获得的细颗粒的粒径低于1μm。
(2)药物吸收试验
将实施例1a中获得的结晶颗粒药物的悬浮液对IGS雄性鼠给药并通过HPLC方法测量血浆含量。此外，将含相同组分的混合物对鼠给药并比较药的吸收性能。测试结果在图1中给出。
从图1看出，当以结晶颗粒形式给药时确认药物吸收性能显著改进，并且在服用混合物时AUC为1.7μg/hr/ml，而当以结晶颗粒形式给药时AUC增加至5.3μg/hr/ml，增加三倍或更高倍。
测试实施例2
(1)测量结晶颗粒尺寸
测量实施例4a中获得的结晶颗粒药物的悬浮液中细颗粒的尺寸。在测量粒径中，使用激光衍射/散射粒径分布测试装置(SALD-2000A，制造商：)。用蒸馏水作为分散介质，在充分分散具有足以获得测量所需的散射强度的浓度的样品后进行测量。此外，将实施例8a中获得的结晶颗粒再次分散于蒸馏水中，按相同的方式测量药物细颗粒的尺寸。测量结果在表5中给出。
表5
实施例No.                           平均粒径(μm)
4a                                  0.92
8a                                  0.99
从表5的结果看出，在实施例4a的悬浮液中存在具有平均粒径0.92μm的结晶颗粒。此外，当由该悬浮液通过喷雾干燥获得的粉末再次分散于蒸馏水(实施例8a)中时，不能辨认出药物细颗粒的颗粒尺寸的任何大变化，并且可再次以具有平均粒径0.99μm的细颗粒分散。
(2)观察药物结晶颗粒的结晶状态
在实施例8a中获得的药物细颗粒中药物的结晶状态用粉末X-射线衍射仪RINT-uitima/PC(RIGAKU)测量。所得X-射线衍射图与块药物的相同，证明粉末形式的药物不是无定形状态，而是结晶状态。
(3)药物吸收试验
将实施例4a中获得的结晶颗粒药物的悬浮液对IGS雄性鼠给药并通过HPLC方法测量血浆含量。此外，将实施例8a中获得的粉末药物再次分散于蒸馏水中并在对鼠给药后检测药的吸收性能。
结果在图2中给出。
从图2看出，在服用实施例4a的药物组合物24小时后，AUC为4.43μg/hr/ml，与服用块状药物相比，确认药物的吸收性能显著改进。在服用实施例8a中获得的药物组合物后血浆量变化与服用实施例4a中获得的药物组合物后血浆量变化几乎相同，并且未观察到因转化为干燥粉末导致吸收性降低。
工业实用性
本发明具有约3μm或更低的平均粒径的HER2抑止剂或其组合物具有显著改进的HER2抑止剂吸收性能。

Claims (26)

1.一种HER2抑止剂，具有约3μm或更低的平均粒径。
2.一种HER2抑止剂，当分散于水或水溶液中时平均粒径为约3μm或更低。
3.根椐权利要求1或2的HER2抑止剂，其为结晶颗粒形式。
4.根椐权利要求1或2的HER2抑止剂，其为由下式表示的化合物或其盐或其前药：
其中R表示非必要取代的芳香杂环基，X表示氧原子，非必要氧化的硫原子，-C(＝O)-或-CH(OH)-，Y表示CH或N，p表示0-10的整数，q表示1-5的整数，由下式表示的基团：
Figure A0182243100022
表示非必要取代芳香吡咯基，环A可被进一步取代。
5.根椐权利要求1或2的HER2抑止剂，其为由下式表示的化合物或其盐或其前药：
其中m表示1或2，R1表示卤素或非必要卤化的C1-2烷基，R2和R3中之一表示氢原子，另一个表示由下式表示的基团：
或
Figure A0182243100025
其中n表示3或4，R4表示被1至2个羟基取代的C1-4烷基。
6.根椐权利要求1或2的HER2抑止剂，其为(i)
1-(4-{4-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丁基)-1H-1，2，3-***，(ii)1-(3-{3-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丙基)-1H-1，2，3-***或(iii)3-(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丁基}-1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇，或其盐或其前药。
7.一种组合物，包括权利要求1或2的HER2抑止剂。
8.根椐权利要求7的组合物，其包括稳定剂。
9.根椐权利要求7的组合物，其中稳定剂是选自下列的至少一种：(a)表面活性剂，(b)亲水聚合物，和(c)易溶于水的环糊精衍生物。
10.根椐权利要求7的组合物，其中稳定剂是选自下列的至少一种：脱氧胆酸钠，羟基丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
11.根椐权利要求8的组合物，其同时包括表面活性剂和亲水聚合物作为稳定剂。
12.根据权利要求11的组合物，其中表面活性剂是阴离子表面活性剂或非离子表面活性剂。
13.根据权利要求11的组合物，其中表面活性剂是烷基硫酸盐或蔗糖脂肪酸酯。
14.根据权利要求11的组合物，其中表面活性剂是十二烷基硫酸钠或蔗糖硬脂酸酯。
15.根据权利要求11的组合物，其中亲水聚合物为羟基丙基纤维素。
16.根据权利要求11的组合物，其中表面活性剂是十二烷基硫酸钠或蔗糖脂肪酸酯，亲水聚合物为羟基丙基纤维素。
17.根据权利要求7的组合物，其用于口服给药。
18.根椐权利要求7的组合物，其为抗癌试剂。
19.根椐权利要求7的组合物，其为防止或治疗乳腺癌或***癌的试剂。
20.一种生产根椐权利要求1或2的HER2抑止剂的方法，包括在水或水溶液中粉碎HER2抑制剂
21.一种生产根椐权利要求7的组合物的方法，包括在水或水溶液中粉碎HER2抑制剂。
22.一种生产根据权利要求8的组合物的方法，包括在含稳定剂的水或水溶液中粉碎HER2抑制剂；
23.根据权利要求20，21或22的方法，其中粉碎通过使用紧密剪切磨进行。
24.一种组合物，可通过在含稳定剂的水溶性中粉碎HER2抑止剂并除去溶剂获得。
25.一种防止或治疗癌症的方法，包括对哺乳动物口服给药具有约3μm或更低的平均粒径的HER2抑制剂。
26.具有约3μm或更低的平均粒径的HER2抑止剂在制造防止或治疗癌症的口服给药试剂中的用途。
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