CN1468097A - 包含***化合物的组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了***化合物的粒子形成组合物和含水粒子组合物，其中该粒子包含***化合物，同时公开了它们的制备方法和它们在疾病的治疗中的用途。

Description

包含***化合物的组合物
发明领域
本发明涉及包含***化合物的粒子形成组合物。本发明还涉及当该粒子形成组合物与含水介质接触时形成的悬浮粒子的组合物。本发明还涉及该组合物的制备方法，和该组合物在需要的受试者中治疗疾病的用途。
发明背景
***(C5H15NO2S)，为2-(二苯甲基-亚硫酰基)乙酰胺，还已知为2-[(二苯基甲基)亚硫酰基]乙酰胺。
***已被描述为表现出“以出现活动过强的刺激和运动过强，不出现刻板症(除了高剂量)和不出现增强阿朴***和安非他明的作用为特征的神经精神药理学谱”(美国专利4,177,290；下文的“290专利”，本文全部引用此专利作为参考)。单一施用***导致小鼠的运动活力增加和猴子的夜间活动增加(Duteil等，Eur.J.Pharmacol.180：49(1990))。***已成功地在人类上试验用于治疗特发性睡眠过度和发作性睡眠(Bastuji等，Prog.Neuro-Psych.Biol.Psych.12：695(1988))。
已介绍了***的其它用途。本文全部引用作为参考的美国专利5,180,745公开了***用于提供人神经保护作用，特别是治疗帕金森氏病的用途。***的右旋形式，即(-)二苯甲基亚硫酰基-乙酰胺，可能具有用于治疗抑郁、睡眠过度和阿耳茨海默氏病的潜在益处(美国专利4,927,855，本文全部引用作为参考)。欧洲公开的申请547952(1993年6月23日公开)公开***作为抗局部缺血药的用途。欧洲公开的申请594507(1994年4月27日公开)公开了***治疗尿失禁的用途。
已在美国专利5,618,845中公开了具有确定的固体粒径的***的制备，本文全部引用作为参考。在美国专利4,927,855中描述了***的左旋异构体的制备。在美国专利申请60/204,789中公开了***的杂环衍生物，本文全部引用作为参考。
***已在美国被批准以100mg和200mg固体单元剂型用于人。制备液体组合物形式的***也是适宜的。已观察到***具有非常弱的水和脂溶性，因而难以使药学上可接受的组合物中的***增溶。在′290专利中描述了包括***的常规的固体和液体制剂。在美国专利5,618,845中提到***的悬浮液和乳液。在美国专利5,180,745中报道了***的悬浮体。在Rambert，F.A.等人Neuropsychopharmacology(神经精神药理学)，10(3S)，第2部分(1994年5月)中描述了***的环糊***溶液。
最近研制的用于制备表现出极低水溶性的试剂的液体药物组合物的技术涉及已知为“SEDDS”的自乳化药物递送***。这些药物递送***为脂质或脂溶性化合物和在与水接触时快速形成热动力学稳定微粒的表面活性剂的均质混合物。例如，参见Shah等， International Journal of Pharmaceutics(Netherlands)，106：15-23，(1994)，本文全部引用作为参考。
尽管***脂溶性低，但已发现***可以制备生产粒子形成组合物，其中该组合物在与水接触时能够形成包含***化合物的粒子。已发现这些组合物有效地将***溶于含水组分，并给需要的受试者提供***的有效的可生物利用的递送。
发明概述
因此，本发明的一个目的是提供包含***化合物的粒子形成组合物。具体地，本发明的粒子形成组合物是非含水的，并任选包含一定数量的至少一种在粒子形成组合物与含水介质接触时足以形成粒子组合物的表面活性剂。
本发明的另一目的是提供在含水介质中的粒子组合物，其中该粒子包含***化合物。优选该粒子组合物包含稳定的悬浮体，其中该悬浮的粒子包含***化合物。
优选粒子形成组合物和粒子组合物(其中该粒子包含***化合物)都是药学上可接受的组合物，并在给需要的受试者口服时能可生物利用地递送***化合物。
本发明的另一目的是提供一种形成在含水介质中的粒子组合物的方法，所述方法包括使包含***化合物的粒子形成组合物与含水介质接触。
本发明的另一目的是提供一种用于治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括给受试者施用治疗有效量的任一种本发明的组合物。
这些和其它目的在以下详述的说明书中是显而易见的，并已通过本发明者的如下发现而实现，即尽管***化合物水溶性和脂溶性低，但在给需要的受试者施用时可以将它制剂提供有效的生物利用度。发明详述
因此，在第一实施方案中，本发明提供一种包含***化合物的粒子形成组合物。优选该粒子形成组合物是非含水的。优选该粒子形成组合物包含至少一种表面活性剂。优选该粒子形成组合物包含***。
在第二实施方案中，本发明提供一种在含水介质中的粒子组合物，其中该粒子包含***化合物。优选该粒子组合物包含至少一种表面活性剂。优选该粒子包含***。优选该粒子组合物是稳定的悬浮体。
在某些优选的实施方案中，该组合物是药学上可接受的。
本文所用的“组合物”统指粒子形成组合物和粒子组合物，其中该粒子包含***化合物。
本文所用的“非含水的”组合物指包含0-10wt％的水的组合物。
本文所用的“含水介质”指任何包含大于10％的水的介质。
本文所用的“粒子形成组合物”指在与含水介质接触时能够形成粒子的组合物。优选该粒子形成组合物为液体或固体溶液。
本文所用的“粒子”指基本上非结晶结构，优选分散的非结晶结构的分子集合体，如胶束、微球、小滴、胶体或小球。优选该粒子包含***化合物，更优选包含***。
本文所用的“粒子组合物”指包含粒子的组合物，其中该粒子包含***化合物。
本文所用的“稳定的悬浮体”指保持完整并分散在液体介质中以使悬浮液可以药学上可接受的方式储存和给药的粒子混合物。
本文所用的“***化合物”等指***、它的外消旋混合物、单独的异构体、酸加成盐如***的代谢酸、二苯甲基亚硫酰基乙酸和它的砜形式、羟基化形式、多晶形式、类似物、衍生物、共生物(cogener)和前药。前药在现有技术中已知为在受试者体内转化为活性药剂(***化合物)的化合物。在某些优选的实施方案中，***化合物为***。
本文所用的“可生物利用的”意指被血流吸收并可以被本领域中已知的方法如通过测定化合物的血清水平而容易地检测的部分给药剂量。
本文所用的术语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内，适于与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、***反应或者与合理的益处/风险比率相当的并发症问题的化合物、材料、组合物和/或剂型。
本文所用的术语“受试者”指温血动物，如哺乳动物，优选人或儿童，他们患有或可能患有一种或多种本文所述的疾病或病症。
本文所用的“治疗有效量”指有效地减少、消除、治疗、预防或控制本文所述的疾病或病症的量。术语“控制”意指所有可以减缓、干扰、阻止或终止本文所述的疾病和病症的发展的方法，但不一定指完全消除所有疾病和病症，且意图包括预防治疗。
本文所用的“单位剂量”指能够给受试者施用并可以容易地处理和包装而保持作为一种包含***化合物或含***化合物的药学上可接受组合物的物理和化学稳定单位剂量的单一剂量。
本文所用的“低级烷醇”指含有1-6个碳原子的支链或直链烷醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇等，优选的低级烷醇包括乙醇、丙醇和异丙醇。
本文所用的术语“芳基烷醇”指芳基取代的C1-C6烷醇如苯甲醇、苯乙醇、二苯基甲基醇(二苯基甲醇)等；优选的芳基烷醇包括苯甲醇、α-苯乙醇和β-苯乙醇。
本文所用的“抗氧化剂”意指任何用于延迟氧化变质或抑制由氧或过氧化物促进的反应的物质。
本文所用的“脂质”意指脂肪、油、蜡、甾醇、甘油醚、甘油三酯或它们的组合。
本文所用的术语“大约”指特定数值±10％的数值范围。例如，短语“大约50％”包括50的±10％范围，或45-55％。
在某些优选的实施方案中，该组合物包含浓度为大约1至大约500mg/ml的***化合物。在某些更优选的实施方案中，***化合物存在大约1至大约200mg/ml，最优选大约20至大约80mg/ml。
在某些实施方案中，该组合物包含至少一种表面活性剂。在其它优选的实施方案中，存在三种表面活性剂，而其它更优选的实施方案包括一种或两种表面活性剂。在某些实施方案中，表面活性剂用作主要的增溶剂。在其它实施方案中，该组合物包含大约0.5％至大约50％的总表面活性剂。总表面活性剂的数量更优选为至少5％，并小于大约40％，这取决于表面活性剂和组合物中的附加组分。优选适宜的表面活性剂为这样的表面活性剂：当它们与***化合物混合时产生粒子形成组合物和粒子组合物，更优选产生稳定的悬浮体。本领域技术人员可以通过使用常规的技术并观测所得组合物的特征而容易地确定适宜的表面活性剂或表面活性剂的组合，以及它们的相对数量。可以考虑多种因素，例如这些因素包括溶液中***化合物的溶解性、***化合物的沉淀程度、所述溶液的增溶和乳化程度，以及一段时间内的溶液的稳定性。
表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇醚、饱和聚乙二醇化甘油酯(polyglycolized glyceride)、聚乙二醇的脂肪酸酯、中等链甘油一酯、中等链脂肪酸酯、d-α-生育酚聚乙二醇丁二酸酯、聚乙二醇/丙二醇共聚物、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、硬脂酸-聚烃氧基酯(polyoxyl stearate)、乙氧基化蓖麻油和乙氧基化羟基硬脂酸。可以在 The Handbook of Pharmaceutical Excipients(药 学赋形剂手册)，2nd Ed.，(The Pharmaceutical Press，London andAmerican Pharmaceutical Association(1994))这一本领域内常用的一本教科书中找到其它表面活性剂，本文全部引用作为参考。
聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(聚山梨酸酯)是可能包含脂肪酸的混合物的非离子表面活性剂(清洁剂)。可商购的实例为聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(如Tween_20)、聚氧乙烯(40)脱水山梨醇单棕榈酸酯(如Tween_40)，聚氧乙烯(80)脱水山梨醇单油酸酯(如Tween_80)和脱水山梨醇单月桂酸酯(如Span_20)。优选的聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯为聚氧乙烯(80)脱水山梨醇单油酸酯(特别是Tween_80)和脱水山梨醇单月桂酸酯(特别是Span_20)。例如，饱和聚乙二醇化甘油酯包括甘油一、二或三酯。例如，聚乙二醇的二脂肪酸酯包括Gelucire_44/14(主要为PEG-1500的脂肪酸酯，可从Gattefossé，Saint-Priest，France购得)。例如，其中的链长度为6-10个碳原子的中等链甘油一酯包括单辛酸甘油酯(Imwitor_308)、单己酸甘油酯(Capmul_MCMC-8)、辛酸/癸酸甘油酯(Capmul_MCM)和聚氧乙烯甘油基辛酸酯与聚氧乙烯甘油基己酸酯的混合物(Labrasol_)。中等链脂肪酸酯包括中等链长甘油三酯，如三癸酸甘油酯和三辛酸甘油酯的混合物(Miglyol_612)。例如，环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物包括聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(Pluronic_F-68)。硬脂酸-聚烃氧基酯包括聚乙氧基化(40)硬脂酸(Myrj_52)。例如，乙氧基化蓖麻油包括聚乙氧基化(60)氢化蓖麻油(Cremophor_EL)。例如，乙氧基化羟基硬脂酸包括聚乙二醇660羟基硬脂酸酯(Solutol_HS 15)。某些表面活性剂在室温下为固体或半固体，如单辛酸甘油酯和Gelucire_44/14。
特别有效地作为主要增溶剂的表面活性剂的实例，例如表面活性剂占组合物的50％以上的组合物，包括聚乙氧基化(60)氢化蓖麻油(如Cremophor_EL)、聚乙二醇660羟基硬脂酸酯(如Solutol_HS 15)、聚乙氧基化(40)硬脂酸(如Myrj_52)和聚氧乙烯(80)脱水山梨醇单油酸酯(如Tween_80)。
在其它优选的实施方案中，该组合物包含多于一种的表面活性剂。在某些实施方案中，附加的表面活性剂选自任意上述的表面活性剂。优选附加的或第二表面活性剂为聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，更优选为聚氧乙烯(80)脱水山梨醇单油酸酯(特别是Tween_80)和脱水山梨醇单月桂酸酯(特别是Span_20)。
在其它实施方案中，该组合物包含聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，优选聚氧乙烯(80)脱水山梨醇单油酸酯(特别是Tween_80)；中等链甘油一酯，特别是辛酸/癸酸甘油酯(Capmul_MCM)；和中等链长甘油三酯，如三癸酸甘油酯和三辛酸甘油酯的混合物(特别是Miglyol_612)。优选的组合物包含Tween_80、Capmul_MCM和Miglyol_612。
在本发明的某些实施方案中，该组合物包含至少一种有机溶剂。在某些优选的实施方案中存在三种溶剂，而其它三种优选的实施方案包括一种或两种溶剂。在某些优选的实施方案中，任何附加的溶剂的数量占组合物的大约0.5％至大约50％(v/v)，更优选的数量为大约1％至大约50％(v/v)，最优选的数量为大约5％至大约20％(v/v)。
优选适宜的有机溶剂是增加粒子形成组合物中***化合物的溶解度并不不利地影响悬浮粒子的形成的有机溶剂。
在某些优选的实施方案中，该组合物包含至少一种包括以下的有机溶剂：甘油、丙二醇、二乙二醇乙基醚、碳酸亚丙酯、四氢糠醇·聚乙二醇醚(tetraglycol)(还已知为glycofurol)、中等链长甘油一酯或聚乙二醇。中等链长甘油一酯包括单辛酸甘油酯(Imwitor_)、辛酸/癸酸甘油酯(如Capmul_)和聚氧乙烯甘油基己酸酯(如Labrasol_)。优选的有机溶剂包括聚乙二醇或″PEG″，它们指以下通式的液体或固体聚合物：H(OCH2CH2)nOH，其中n至少为4。优选的PEG的平均分子量为大约200至大约1500，而可商购的PEG材料包括PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-540、PEG-600、PEG-800、PEG-1000和PEG-1450。所有这些可以从例如Union Carbide Corporation商购得到其食物或药物等级。用于本发明组合物的优选的PEG溶剂包括PEG-300、PEG-400和PEG 1450，更优选PEG-300和PEG-400。
在某些实施方案中，该组合物包含1，2-乙二醇和表面活性剂。优选该表面活性剂为乙氧基化羟基硬脂酸，特别是聚乙二醇660羟基硬脂酸酯。在某些优选的实施方案中，1，2-乙二醇与表面活性剂的比率为1∶1。
在另一个优选的实施方案中，该组合物包含附加的或第二溶剂，该溶剂优选为低级烷醇或烷基芳基醇，更优选苯甲醇、α-苯乙醇或β-苯乙醇。在更优选的实施方案中，溶剂***包括聚乙二醇和芳基烷醇的混合物。更优选的实施方案包括PEG-400和苯甲醇，PEG-400和α-苯乙醇，以及PEG-400和β-苯乙醇的混合物。最优选的实施方案包括95∶5(v/v)的PEG-400∶苯甲醇混合物。
在某些优选的实施方案中，该组合物包含浓度为大约1至大约100mg/ml，优选大约1至大约60mg/ml，更优选大约20至大约50mg/ml***化合物，或优选***；选自以下的第一表面活性剂：聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇醚、饱和聚乙二醇化甘油酯、聚乙二醇的脂肪酸酯、中等链甘油一酯、中等链脂肪酸酯、d-α-生育酚聚乙二醇丁二酸酯、聚乙二醇/丙二醇共聚物、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、硬脂酸-聚烃氧基酯、乙氧基化蓖麻油和乙氧基化羟基硬脂酸；且还可以包含选自以下的第二表面活性剂：聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；且还可以包含选自以下的有机溶剂：甘油、丙二醇、二乙二醇乙基醚、碳酸亚丙酯、中等链长甘油一酯和聚乙二醇。在更优选的实施方案中，该组合物是药学上可接受的。
在某些更优选的实施方案中，第一表面活性剂为饱和聚乙二醇化甘油酯、聚乙二醇的脂肪酸酯或中等链甘油一酯；第二表面活性剂为聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；而有机溶剂为聚乙二醇。在更优选的实施方案中，第一表面活性剂为辛酸/癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯或聚乙氧基化(40)硬脂酸；第二表面活性剂为脱水山梨醇单月桂酸酯；而有机溶剂为PEG-300或PEG-400。
在某些优选的实施方案中，该组合物包含90％PEG-400、5％脱水山梨醇单月桂酸酯、5％辛酸/癸酸甘油酯(w/w/w)，或者特别是90％PEG-400、5％Span_20、5％Capmul_MCM(w/w/w)。在其它最优选的实施方案中，该组合物包含90％PEG-400、5％脱水山梨醇单月桂酸酯、5％单辛酸甘油酯(w/w/w)，或者特别是90％PEG-400、5％Span_20、5％Imwitor_308(w/w/w)。在另一最优选的实施方案中，该组合物包含90％PEG-400、5％脱水山梨醇单月桂酸酯、5％聚乙氧基化(40)硬脂酸(w/w/w)，或者特别是90％PEG-400、5％Span_20、5％Myrj_52(w/w/w)。
在其它更优选的实施方案中，第一表面活性剂为辛酸/癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、聚乙氧基化(40)硬脂酸、或聚氧乙烯甘油基辛酸酯和聚氧乙烯甘油基己酸酯的混合物；第二表面活性剂为聚氧乙烯(80)脱水山梨醇单油酸酯；而有机溶剂为PEG-300或PEG-400。
在其它最优选的实施方案中，该组合物包含70％PEG 400、15％聚氧乙烯(80)脱水山梨醇单油酸酯、15％辛酸/癸酸甘油酯(w/w/w)，特别是70％PEG-400、15％Tween_80，15％Capmul_MCM(w/w/w)。在另一个最优选的实施方案中，该组合物包含70％PEG-400、15％聚氧乙烯(80)脱水山梨醇单油酸酯、15％单辛酸甘油酯(w/w/w)，特别是70％PEG-400、15％Tween_80、15％Imwitor_308(w/w/w)。在另一个最优选的实施方案中，该组合物包含70％PEG-400、15％聚氧乙烯(80)脱水山梨醇单油酸酯、15％聚乙氧基化(40)硬脂酸(w/w/w)，特别是70％PEG-400、15％Tween_80、15％Myrj_52(w/w/w)。在另一个最优选的实施方案中，该组合物包含70％PEG-400、15％聚氧乙烯(80)脱水山梨醇单油酸酯、15％的聚氧乙烯甘油基辛酸酯和聚氧乙烯甘油基己酸酯的混合物(w/w/w)，特别是70％PEG-400、15％Tween_80、15％Labrasol_(w/w/w)。
在另一个实施方案中，本发明提供一种制备粒子组合物的方法，其中该粒子包含***化合物，该方法包括使***化合物的粒子形成组合物与含水介质接触。优选该***化合物为***。
在另一个实施方案中，本发明提供一种制备粒子组合物的方法，其中该粒子包含***化合物，该方法包括：
(a)将***化合物溶于包含至少一种表面活性剂的液体，以形成粒子形成组合物；和
(b)使粒子形成组合物与含水介质接触以形成粒子组合物。在一个优选的实施方案中，表面活性剂的数量为组合物的大约1wt％至大约50wt％。在一个优选的实施方案中，该***化合物为***。在另一个优选的实施方案中，通过在体外使粒子形成组合物与含水介质接触形成粒子组合物。在另一个优选的实施方案中，通过在体内使粒子形成组合物与含水介质接触形成粒子组合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供一种治疗受试者的疾病或病症的方法，该方法包括给该受试者施用治疗有效量的***化合物，或优选在包含至少一种表面活性剂的粒子形成组合物中的***。在一个优选的实施方案中，粒子形成组合物与含水介质在体内接触，借此形成治疗有效的组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗受试者的疾病或病症的方法，该方法包括：(a)使在包含至少一种表面活性剂的粒子形成组合物中的***化合物与含水介质接触，借此形成粒子组合物，其中该粒子包含***化合物；和(b)给受试者施用治疗有效量的粒子组合物。在一个优选的实施方案中，该***化合物为***。
在另一个实施方案中，本发明提供***化合物，优选***用于制备用于治疗疾病或病症的药物组合物的用途。
在某些优选的实施方案中，该药物组合物用于治疗瞌睡，如与发作性睡眠有关的过度的白天瞌睡或与睡眠性呼吸暂停有关的瞌睡，疲惫，帕金森氏病，大脑局部缺血，中风，睡眠性呼吸暂停，饮食障碍，注意力不足性活动过强症，认知机能障碍或疲劳，如由多发性硬化导致的疲劳(″MS疲劳″)；并用于促进觉醒、刺激食欲、或者刺激体重增加。
在某些实施方案中，可以通过作为本领域技术人员的主治诊断医生的诊断，使用常规的技术和观测在类似环境下得到的结果而确定治疗有效量。在确定治疗有效量中，医生诊断考虑多种因素，这些因素包括但不限于：受试者的物种；它的大小、年龄和一般健康；涉及的特定疾病；累及的程度或疾病的严重程度；个体受试者的反应；特定的给药化合物；给药模式；给药制剂的生物利用度特征；选择的剂量方案；伴随的药物治疗的使用；和其它相关情况。
治疗有效量的***化合物将随多种因素而变，所述因素包括给药的剂量、所用化合物的化学特征(如疏水性)、化合物的效力、疾病的类型、患者的病症和给药途径。一般地，治疗从小剂量开始，然后可以以小增量增加剂量直至在这些情况下实现最佳的目标效果。
在某些优选的实施方案中，该组合物包含至少一个单位剂量的***化合物。在某些更优选的实施方案中，该组合物包含一个单位剂量的***。优选***的日剂量范围为大约0.01-100mg/kg体重。根据一般性指导，人的日剂量范围为大约0.1mg至大约2000mg。优选单位剂量范围为大约1至大约500mg，每天给药1-4次；甚至更优选为大约10mg至大约400mg，每天给药1-2次。在某些优选的实施方案中，单位剂量为100或200mg。在其它优选的实施方案中，单位剂量是实现大约0.05-30μg/ml，更优选大约1至大约20μg/ml的受试者血清水平的剂量。
在另一个实施方案中，本发明提供包含***化合物和至少一种表面活性剂的组合物，其中在给受试者施用任一组合物后，患者的***化合物的血清水平为大约0.05至大约30μg/ml。在优选的实施方案中，患者的***化合物的血清水平为大约1至大约20μg/ml。在另一个优选的实施方案中，给药以实现目标血清水平的组合物为包含***化合物的粒子形成组合物。在另一个优选的实施方案中，给药以实现目标血清水平的组合物为粒子的含水组合物，其中该粒子包含***化合物。在更优选的实施方案中，***化合物为***。
在另一个实施方案中，本发明提供适于受试者口服的组合物。口服包括摄取液体组合物形式，如糖浆、酏剂、乳剂；或胶囊。优选的实施方案是胶囊的形式，更优选为硬胶囊，包括明胶、羟丙基甲基纤维素(“纤维素”)或淀粉。另一个更优选的实施方案是软明胶胶囊的形式。具体地，软明胶胶囊包括非含水组合物。在其它优选的实施方案中，用于口服的组合物为包含***化合物的粒子形成组合物。在另一个优选的实施方案中，用于口服的组合物为含水的粒子组合物，其中该粒子包含***化合物。
在本发明的其它实施方案中，该组合物还可以与附加的药学上可接受的赋形剂或进一步促进有效的治疗应用的组分混合制备。赋形剂包括脂质，例如用于改变粒径的脂质；抗菌剂如苯甲醇或羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸、酸式亚硫酸钠和抗坏血酸脂肪酸酯如棕榈酸抗坏血酸酯；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，和用于调节毒性的试剂如氯化钠或右旋糖；和其它赋形剂如调味剂、甜味剂和着色剂。其它适宜的赋形剂可以容易地由本领域技术人员确定，并可以进一步包括可在 The Handbook of Pharmaceutical Excipients(药学赋形剂手册)，2nd Ed.，(ThePharmaceutical Press，London and American Pharmaceutical Association(1994))中发现的赋形剂。
本发明的组合物包含***化合物，该化合物可以容易地由本领域技术员使用常规方法制备。***和多种衍生物的制备方法出现在美国专利4,177,290中，而其它***化合物的制备方法出现在美国专利4,927,855、5,719,168和美国专利申请60/204,789。
存在大量的本发明的组合物的制剂。该粒子组合物可以在受试者摄入之前通过在体外使包含***化合物的粒子形成组合物与含水介质接触，即预稀释；或在体内，例如与受试者的胃肠组合物的含水内容物接触而形成。如果预稀释该组合物，优选的稀释比率为大约1∶1000(1份制剂与999份含水介质)至大约1∶2(1份制剂与1份含水介质)。更优选稀释比率为大约1∶500(1份制剂与499份含水介质)至大约1∶3(1份制剂与2份含水介质)。通过人给药的一般性指导，适宜的比率为大约1∶250，此比率大致对应于分散在8盎司玻璃杯中的含水液体中的1ml单位剂量。
在某些优选的实施方案中，当粒子形成组合物与含水介质接触时，形成一种均匀、稳定的包含悬浮的粒子的组合物。优选该粒子包含***化合物。一般地，该粒子是热动力学稳定的，并在没有外部机械搅拌的情况下在混合时自发地形成。该粒子优选在直径为大约1至大约1000nm的微粒粒径范围内。更优选该粒子的直径为大约1至大约400nm，最优选大约1至大约100nm。
这些优选的组合物的一个特征是它们是半透明的和光学各向同性的。粒径的一个有用的指示是给定体积的包含给定量制剂的水的光学透明度。这是因为粒子导致可见光散射，其中较大粒子导致较大的散射。一般地，光学透明度越大，粒径越小。高光学透明度，即蓝色薄雾不可见或接近不可见的情况一般指示小于100nm的粒径。不同的蓝色薄雾一般指示大约100nm至大约400nm的粒径。在不意在拘泥于理论的情况下，注意到不论任何稀释比率，粒径于对给定的制剂来说趋于基本上不变的。如果不能形成粒子，可应用稀释比率的增加或表面活性剂的数量和类型的调整来促进粒子形成。
这些优选的组合物的另一个特征是它们保持物理稳定性，从而允许理想而有效地使用该组合物作为药学上可接受的制剂。稳定组合物的一个表现是在长期内保持相同的外观和性能，以足以保持药学可接受性。在稳定的组合物中，粒子一般保持完整并充分地分散或悬浮在液体介质中。一般地，乳状液分层或沉淀最小化，或者粒子在轻微搅拌时可以再分散。此外，粒子不会容易地或不可逆地聚集、结合或还原成两个分离的体积相。
本发明的组合物在室温下可以是液体、半固体或固体。如果是液体的话，该组合物可以包含在胶囊中。如果是半固体或固体的话，该组合物可以是胶囊或片剂的形式。
本发明的组合物在室温下是液体、半固体或固体，可能取决于组分的选择或其它有关因素如商业可得性、给药等。例如，半固体或固体制剂对于制备胶囊包括硬明胶和软明胶胶囊和片剂形式的***化合物的单位剂量是有利的。当液体或固体制剂与含水介质，如胃肠液体接触时，制剂分散成其中的***化合物是可生物利用的悬浮的粒子。
其中惰性或非活性组分(即除***外的组分)在室温下均为液体的组合物可以在不加热的情况下通过简单地混合组分而制备。可以称出***化合物的目标数量，并在不加热的情况下将其溶于惰性组分的混合物中。可以应用优选小于60℃的适度加热以促进惰性组分完全的混合，促进***化合物的溶解，或者促进二者。
包含一种或多种在室温下为固体的组分的组合物的制备在适宜的高温下，优选在小于60℃下完成。适度的加热是有用的，而过度的加热可能导致制剂中一种或多种组分分解。例如聚山梨醇酯80的分解发生在高于60℃的温度下。如果在90℃下保持大于1小时，则可能发生聚山梨醇酯80分解。本领域技术人员可以认识到，加热的任何有害的作用随时间累积。因此，当应用加热时，一般使时间和温度彼此平衡。
本文所示的材料、方法和实施例意在例示，而不应被理解为对本发明的范围或内容的限制。除非另外定义，所有的技术和科学术语意指具有其领域内公认的含义。
实施例
A.材料：
以下实施例中的所有材料是可商购的，或者可以由本领域技术人员通过已知或可容易利用的文献方法制备。使用所供应的表面活性剂而不进行附加的纯化或稀释。使用USP/NF等级或更好的溶剂。
B.方法：
1.HPLC
以下的HPLC方法用于测定组合物中***含量：通过如在下文所述的相同制备中所示的1.2μm注射过滤器过滤包含用***饱和的表面活性剂溶液的10mL血清瓶或4mL螺帽小瓶。用990μL二甲亚砜(Fischer Certified ACS等级)将10μl的澄清溶液稀释到1mL。将10μl的稀溶液用于对每一混合物中***含量进行HPLC分析的每一次注射。柱条件如以下所列。
流速：1.2mL/分。
柱：ODS，4.6×20mm，柱温：30℃
流动相：80％(65％乙腈/35％1M磷酸盐缓冲液)20％水
分析时间：5分钟
波长：222纳米
通过与来自适宜稀释的在0.4mg/mL下使用的***标准品的面积进行比较而计算浓度。结果表示在实施例8，表1中。每一种浓度测定是两次注射的平均值。
2.H2O分散
为了确定制剂是否适于作为SEDDS，用水制备1∶20稀释的每一份试验制剂，并计算形成混浊或出现沉淀的时间。在大部分的情况下，在大约10分钟的混合内观察到粗乳液(由浊度证明)或明显的固体粒子沉淀记录为SEEDS失败。
3. 在施用***制剂的大鼠上测定血液水平的方法
使用前将21只成年雄性Sprague-Dawley大鼠(体重：359±6克)禁食过夜。通过口管饲法施用每一口服制剂(n＝3/制剂)。***的给药剂量为100mg/kg，使用3.3ml/kg的剂量体积。在服药后0.25、0.5、1、2、4和6小时从侧尾静脉收集血液。血液收集在湿冰上并在13,000RPM下旋转10分钟。收集上清液(血浆)并在干冰上冷却。在-70℃下储藏样品直至分析。通过LC/MS测定这些实验中***的血清水平，如实施例9，表2所示。实施例1： 90％PEG 400、5％Span _ 20、5％Capmul _ MCM(w∶w∶w) 的制备
将5克Span_20和5克Capmul_MCM加入90克PEG 400，并搅拌直至溶液均匀。将0.1克***和1mL混合的溶剂/表面活性剂加到分离的容器，并搅拌和加热到55-60℃。将溶液冷却至室温，并通过使用1.2μl注射过滤器过滤溶液而除去任何未溶解的固体。
实施例2： 90％PEG 400、5％Span _ 20、5％Imwitor _ 308(w∶w∶w)的 制备
将一定数量的固体Imwitor_308熔化，将5克加到90克PEG-400和5克Span_20，并搅拌直至溶液均匀。将0.1克***和1mL混合的溶剂/表面活性剂加到分离的容器，并搅拌和加热到55-60℃。将溶液冷却至室温。由于此混合物是半固体，在粘度低至足以允许通过使用1.2μl注射过滤器过滤溶液而过滤除去任何未溶解的***之前需要缓慢加热至大约35-40℃。
实施例3： 90％PEG 400、5％Span _ 20、5％Myrj _ -52(w∶w∶w)的制备
将一定数量的Myrj_-52熔化，将5克加到90克PEG-400和5克Span_20，并搅拌直至溶液均匀。将0.1克***和1mL混合的溶剂/表面活性剂加到分离的容器，并搅拌和加热到55-60℃。将溶液冷却至室温。由于此混合物是半固体，在粘度低至足以允许通过使用1.2μl注射过滤器过滤溶液而过滤除去任何未溶解的***之前需要缓慢加热至大约35-40℃。
实施例4： 70％PEG 400、15％ Tween _ 80、15％Labrasol _ (w∶w∶w)的 制备
将15克Tween_80(聚山梨醇酯80)和15克Labrasol_加到70克PEG 400，并搅拌直至溶液均匀。将重0.1克***和1mL混合的溶剂/表面活性剂加到分离的容器，并搅拌和加热到55-60℃。将溶液冷却至室温，并通过使用1.2μl注射过滤器过滤溶液而除去任何未溶解的固体。
实施例5： 70％PEG 400、15％Tween _ 80、15％Myrj _ 52(w∶w∶w)
将一定数量的Myrj_-52熔化，将15克加到70克PEG-400和15克Tween_80，并搅拌直至溶液均匀。将0.1克***和1mL混合的溶剂/表面活性剂加到分离的容器，并搅拌和加热到55-60℃。将溶液冷却至室温。由于此混合物是半固体，在粘度低至足以允许通过使用1.2μl注射过滤器过滤溶液而过滤除去任何未溶解的***之前需要缓慢加热至大约35-40℃。
实施例6： 70％PEG 400、15％Tween _ 80、15％Capmul _ MCM(w∶w∶w) 的制备
将15克Tween_80(聚山梨醇酯80)和15克Capmul_MCM加到70克PEG 400，并搅拌直至溶液均匀。将0.1克***和1mL混合的溶剂/表面活性剂加到分离的容器，并搅拌和加热到55-60℃。将溶液冷却至室温，并通过使用1.2μl注射过滤器过滤溶液而除去任何未溶解的固体。
实施例7： 70％PEG 400、15％Tween _ 80、15％Imwitor _ 308(w∶w∶w) 的制备
将一定数量的固体Imwitor_308熔化，将15克加到70克PEG-400和15克Tween_80，并搅拌直至溶液均匀。将0.1克***和1mL混合的溶剂/表面活性剂加到分离的容器，并搅拌和加热到55-60℃。将溶液冷却至室温。由于此混合物是半固体，在粘度低至足以允许通过使用1.2μl注射过滤器过滤溶液而过滤除去任何未溶解的***之前需要缓慢加热至大约35-40℃。
实施例8： 粒子形成组合物中的***的溶解度
由HPLC测定的实施例1-7的组合物中的***的溶解度如以下表1所示。
表1：
粒子形成组合物中的***的溶解度
                        赋形剂(w∶w∶w)  溶解度(mg/ml)
  实施例1   90％PEG 400   5％Span 20   5％Capmul_MCM     50
  实施例2   90％PEG 400   5％Span 20   5％Imwitor_308     52
  实施例3   90％PEG 400   5％Span 20   5％Myrj_52     57
  实施例4   70％PEG 400   15％Tween_80   15％Labrasol_     43
  实施例5   70％PEG 400   15％Tween_80   15％Myrj_52     47
  实施例6   70％PEG 400   15％Tween_80   15％Capmul_MCM     40
  实施例7   70％PEG 400   15％Tween_80   15％Imwitor_308     44
实施例9： 大鼠的***的血清水平
以下表2显示了在施用实施例1-7的组合物后大鼠的***的血清水平。Oraplus_组合物意在模拟以口服方式如片剂给药的固体***的生物利用度，但没有给大鼠施用片剂的困难度。Orapluse_是一种可商购(Paddock Laboratories，Minneapolis，MN)的口服悬浮载体，且主要包含纯净水、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、角叉菜胶、柠檬酸和磷酸钠(作为缓冲剂)、二甲基硅油(消泡剂)和山梨酸钾与羟基苯甲酸甲酯(防腐剂)。
表2：
大鼠的***的血清水平
                                    血清水平(ng/ml)
 ***溶液   实施例1   实施例2   实施例3   实施例4   实施例5   实施例6  Oraplus
  时间(小时)
    0.25     2.6     11.2     2.6     2.2     0.5     1.0     3.4
    0.5     2.2     5.1     4.2     2.3     9.7     3.4     4.9
    1     2.3     16.5     3.8     1.4     8.2     1.7     3.0
    2     1.2     1.7     2.8     0.6     5.8     3.4     1.9
    4     0.6     1.4     0.7     0.6     3.5     1.9     0.4
    6     0.4     0.4     0.2     0.3     0.2     0.4     0.2
本领域技术人员将认识到，在上述教导下本发明的许多改型和变型是可能的。因此，应理解本发明可以在所附的权利要求的范围内而不仅是如本文具体描述地那样实施，且本发明的范围意在包括所有这些变型。

Claims (54)

1.包含***化合物的粒子形成组合物。
2.在含水介质中的粒子组合物，其中该粒子包含***化合物。
3.权利要求1或2的组合物，其中该***化合物为***。
4.权利要求1或2的组合物，其中该组合物是药学上可接受的。
5.权利要求1的组合物，其中该组合物是非含水的。
6.权利要求2的组合物，其中该组合物包含稳定的悬浮体。
7.权利要求1或2的组合物，所述组合物还包含至少一种表面活性剂。
8.权利要求7的组合物，其中该表面活性剂按重量计占组合物的大约0.5％至大约50％。
9.权利要求8的组合物，其中该表面活性剂按重量计占组合物的大约1％至大约20％。
10.权利要求7的组合物，其中该表面活性剂为聚氧化乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇醚、饱和聚乙二醇化甘油酯、聚乙二醇的脂肪酸酯、中等链甘油一酯、中等链脂肪酸酯、d-α-生育酚聚乙二醇丁二酸酯、聚乙二醇/丙二醇共聚物、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、硬脂酸-聚烃氧基酯、乙氧基化蓖麻油或乙氧基化羟硬脂酸。
11.权利要求10的组合物，所述组合物包含第二表面活性剂。
12.权利要求11的组合物，其中该第二表面活性剂为聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。
13.权利要求12的组合物，其中该第二表面活性剂为脱水山梨醇单月桂酸酯或聚山梨醇酯80。
14.权利要求1或2的组合物，所述组合物还包含有机溶剂。
15.权利要求14的组合物，其中该有机溶剂为甘油、丙二醇、二乙二醇单乙基醚、碳酸亚丙酯、中等链长甘油一酯或聚乙二醇。
16.权利要求15的组合物，所述组合物还包含苯甲醇、α-苯乙醇或β-苯乙醇。
17.权利要求3的组合物，其中***存在的浓度为大约1至大约500mg/ml。
18.权利要求17的组合物，其中***存在的浓度为大约1至大约200mg/ml。
19.权利要求1或2的组合物，其中***化合物存在的浓度为大约1至大约100mg/ml；第一表面活性剂选自：聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇醚、饱和聚乙二醇化甘油酯、聚乙二醇的脂肪酸酯、中等链甘油一酯、中等链脂肪酸酯、d-α-生育酚聚乙二醇丁二酸酯、聚乙二醇/丙二醇共聚物、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、硬脂酸-聚烃氧基酯，乙氧基化蓖麻油和乙氧基化羟硬脂酸；第二表面活性剂选自聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；而有机溶剂选自：甘油、丙二醇、二乙二醇单乙基醚、碳酸亚丙酯、中等链长甘油一酯或聚乙二醇。
20.权利要求19的组合物，其中该***化合物为***。
21.权利要求20的组合物，其中第一表面活性剂为饱和聚乙二醇化甘油酯、聚乙二醇的脂肪酸酯或中等链甘油一酯；第二表面活性剂为聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；而有机溶剂为聚乙二醇。
22.权利要求21的组合物，其中该第一表面活性剂为辛酸/癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯或聚乙氧基化(40)硬脂酸；第二表面活性剂为脱水山梨醇单月桂酸酯；而该有机溶剂为PEG-300或PEG-400。
23.权利要求22的组合物，其中该组合物按重量计包含90％PEG-400、5％脱水山梨醇单月桂酸酯、5％辛酸/癸酸甘油酯。
24.权利要求22的组合物，其中该组合物按重量计包含90％PEG-400、5％脱水山梨醇单月桂酸酯、5％单辛酸甘油酯。
25.权利要求22的组合物，其中该组合物按重量计包含90％PEG-400、5％脱水山梨醇单月桂酸酯、5％聚乙氧基化(40)硬脂酸。
26.权利要求21的组合物，其中第一表面活性剂为辛酸/癸酸甘油酯，单辛酸甘油酯，聚乙氧基化(40)硬脂酸，或聚氧乙烯甘油基辛酸酯和聚氧乙烯甘油基己酸酯的混合物；第二表面活性剂为聚氧乙烯(80)脱水山梨醇单油酸酯；而有机溶剂为PEG-300或PEG-400。
27.权利要求26的组合物，其中该组合物按重量计包含70％PEG-400、15％聚氧乙烯(80)脱水山梨醇单油酸酯，15％辛酸/癸酸甘油酯。
28.权利要求26的组合物，其中该组合物按重量计包含70％PEG-400、15％聚氧乙烯(80)脱水山梨醇单油酸酯、15％单辛酸甘油酯。
29.权利要求26的组合物，其中该组合物按重量计包含70％PEG-400、15％聚氧乙烯(80)脱水山梨醇单油酸酯、15％聚乙氧基化(40)硬脂酸。
30.权利要求26的组合物，其中该组合物按重量计包含70％PEG-400、15％聚氧乙烯(80)脱水山梨醇单油酸酯、15％的聚氧乙烯甘油基辛酸酯与聚氧乙烯甘油基己酸酯的混合物。
31.权利要求10的组合物，其中该组合物包含聚山梨醇酯80、辛酸/癸酸甘油酯、以及三癸酸甘油酯与三辛酸甘油酯的混合物。
32.权利要求1或2的组合物，所述组合物包含一个或多个单位剂量的***化合物。
33.权利要求32的组合物，所述组合物包含一单位剂量的***化合物。
34.权利要求33的组合物，其中该单位剂量为200mg。
35.权利要求33的组合物，其中该单位剂量为100mg。
36.一种制备粒子组合物的方法，其中该粒子包含***化合物，该方法包括使***的粒子形成组合物与含水介质接触。
37.权利要求36的方法，其中在体外使该粒子形成组合物与含水介质接触。
38.权利要求36的方法，其中在体内使该粒子形成组合物与含水介质接触。
39.权利要求36的方法，其中该***化合物为***。
40.一种制备粒子组合物的方法，其中该粒子包含***化合物，该方法包括：
(a)将***化合物溶于包含至少一种数量为大约1％至大约50％的表面活性剂的液体，以形成粒子形成组合物；和
(b)使该粒子形成组合物与含水介质接触以形成粒子组合物。
41.一种治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括给受试者施用治疗有效量的在包含至少一种表面活性剂的粒子形成组合物中的***化合物。
42.一种治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括：
(a)使在包含至少一种表面活性剂的粒子形成组合物中的***化合物与含水介质接触，借此形成粒子组合物，其中该粒子包含***化合物；和
(b)给受试者施用治疗有效量的粒子组合物。
43.权利要求40、41或42的方法，其中该***化合物为***。
44.权利要求41或42的方法，其中给需要的患者施用该组合物用于治疗瞌睡、疲惫、帕金森氏病、大脑局部缺血、中风、睡眠性呼吸暂停、饮食障碍、注意缺乏多动症、认知机能障碍或疲劳；并促进觉醒、刺激食欲或刺激体重增长。
45.权利要求3的组合物，其中在将此组合物施用予需要的受试者后，该受试者的***的血清水平为大约0.05至大约30μg/ml。
46.权利要求45的组合物，其中该血清水平为大约1至大约20μg/ml。
47.权利要求1的组合物，其中该组合物适于受试者口服。
48.权利要求47的组合物，其中该组合物包封在胶囊中。
49.权利要求48的组合物，其中该胶囊为软明胶胶囊。
50.权利要求48的组合物，其中该胶囊为硬胶囊。
51.权利要求2的组合物，其中该组合物适于患者口服。
52.权利要求51的组合物，其中该组合物包在胶囊中。
53.权利要求52的组合物，其中该胶囊为硬胶囊。
54.权利要求51的组合物，其中该组合物为糖浆、酏剂或乳剂。
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