CN1462745A - β－榄香烯嘧啶类衍生物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
一系列β－榄香烯嘧啶类衍生物，其结构如I式，其中R1，R2为：氢、烷基、脂肪酸基、氟、氯、溴、碘和/或三氟甲基；R3，R4为羟基和/或氨基。该化合物以β－榄香烯与次氯酸盐或者NBS反应得到的中间卤代产物与嘧啶类环衍生物在DMF或DMSO等溶剂中反应得到的相应的衍生物。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化合物β-榄香烯，以及一系列β-榄香烯嘧啶类衍生物，并提供了合成该系列衍生物的方法。
背景技术
在抗癌药的研究中，曾报道过含氮生物碱类和萜烯类化合物具有抗癌作用，如我国新研制的倍半萜烯类化合物榄香烯就是其中的一种。β-榄香烯是源于我国的一种中药抗癌药物，其分子式为C15H24，结构式如(1)
β-榄香烯作为中药已用于临床，但它的水溶性极差，而嘧啶类化合物也具有抗癌，抗病毒等活性，但毒性较大，如何进一步提高β-榄香烯其抗肿瘤活性，降低嘧啶类化合物的毒性，还有待研究。
发明内容
本发明的目的之一是提供β-榄香烯嘧啶类衍生物。
本发明的另一目的是提供制备上述衍生物的方法。
为实现上述目的，本发明提供的β-榄香烯嘧啶类衍生物其分子结构如I式所示
其中R1，R2为：氢，烷基，脂肪酸基，氟，氯，溴，碘，三氟甲基。R3，R4为羟基，氨基。
本发明提供的制备上述β-榄香烯嘧啶类衍生物的方法，其主要步骤有：
(1)制备β-榄香烯卤代物中间体
将β-榄香烯溶于冰醋酸，反应温度控制在0-5℃，加入相当于β-榄香烯量(质量比)0.5-10倍的次氯酸盐，在此温度下搅拌1-4小时，将反应混合液用石油醚萃取5-6次，合并有机相，并用干燥剂进行干燥，得到黄色油状物。该油状物可直接用于制备β-榄香烯嘧啶类衍生物，或将油状物经硅胶柱层析得到较纯的β-榄香烯氯代物后再用于制备β-榄香烯嘧啶类衍生物。
也可以将β-榄香烯和过渡金属氯化物，按100∶1-100(质量比)的比例混合加到正己烷或***中，冷却至0℃以下，搅拌下加入次氯酸盐或N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，加入量相当于β-榄香烯的0.5-10倍质量比，反应3-4小时，过滤反应液，用石油醚萃取几次，将有机相浓缩，快速硅胶柱层析，用石油醚为洗脱剂，得到未反应的β-榄香烯和β-榄香烯氯代物或溴代物的混合物。该混合物可直接用于制备β-榄香烯嘧啶类衍生物，或进一步柱层析得到较纯的β-榄香烯氯代物或溴代物，用于制备β-榄香烯嘧啶类衍生物。
本发明所述的次氯酸盐为次氯酸钠、次氯酸钾、次氯酸钙、漂白粉或漂白精。
本发明所述的过渡金属氯化物为三氯化铁、二氯化钴、三氯化铱、二氯化钯或二氯化镍。
本发明所述的过渡金属氯化物直接加入反应体系或吸附到硅胶上再加入反应体系。
(2)制备β-榄香烯嘧啶类衍生物
将制得的β-榄香烯卤代物与嘧啶类衍生物以1∶1-2(质量比)溶解于无水二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中，惰性气体保护下，搅拌并保温60-70℃，反应24小时，冷却至室温。反应完全后，加入饱和食盐水将反应淬灭，用氯仿萃取，有机相用水洗后用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后，经硅胶柱层析，用石油醚和相应的溶剂进行梯度冲洗后可得到目标化合物。
用步骤(1)制备的β-榄香烯溴代物与嘧啶类衍生物反应时，其反应在常温下进行。
本发明所述的嘧啶类衍生物为2位或4位被羟基或者氨基取代或2，4-位同时同时被氨基或羟基取代，而其余位置被其它取代基所取代的的嘧啶衍生物。
本发明中β-榄香烯卤代物与嘧啶类衍生物之间的加入比例没有特别严细的要求，一般以1∶1-2(质量比)为好。
本发明采用的干燥剂为无水硫酸钠、硫酸镁或氯化钙。
本发明采用的惰性气体为氩气、氮气或二氧化碳。
本发明提供的β-榄香烯嘧啶类衍生物的合成方法简便，反应条件温和易于控制，容易实现工业化。此类化合物有可能具有多种生物活性，特别是抗癌活性或抗病毒活性。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明的技术给予进一步的说明。
实施例1
步骤1、β-榄香烯用次氯酸盐在醋酸中反应制备卤代物中间体
在装有电磁搅拌器的100mL的圆底瓶中，加入10.2gβ-榄香烯、10ml冰醋酸，反应温度控制在0-5℃左右。在剧烈搅拌下由恒压滴液漏斗滴加40ml次氯酸钠(含有效氯8.6％)，并注意维持反应体系温度不超过5℃，在4小时内加完。继续在此温度下搅拌1小时，然后将反应混合液倒入分液漏斗中，用石油醚萃取3次(3×60ml)，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后得黄色油状物，经硅胶柱层析得到β-榄香烯氯代物用于步骤3的反应。也可以将油状物直接浓缩后，经GC-mass分析后直接用于步骤3的反应。
步骤2、β-榄香烯嘧啶类衍生物的制备
将4.9gβ-榄香烯和其氯代物的混合物(含氯代物40％)与0.01moL的2，4-二羟基-嘧啶加入100mL圆底烧瓶中，用15mL无水DMF将其溶解，并加入0.03moL的无水K2CO3，氩气保护下，在电磁搅拌的条件下，60℃保温，反应24小时后，冷却至室温，加入100mL饱和的食盐水，并用150mL(3×50mL)氯仿萃取，合并有机相并用大量的水洗后，用无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析，用石油醚和丙酮的混和溶剂进行梯度冲洗得到目标化合物13-(2，4-二羟基-嘧啶)-β-榄香烯。
实施例2
步骤1、FeCl3等过渡金属的处理
将5g三氯化铁溶于10mL丙酮中，然后加入20g硅胶，在旋转蒸发器上减压除去丙酮，然后将硅胶置于烘箱中，于120℃的温度下干燥3-4小时后，冷却后置于干燥器中备用。用同样的方法制得NiCl2，CoCl2的催化剂。IrCl3的制法是将IrCl3溶于20ml水中，然后减压蒸除大部分水，得到的粉末置于烘箱中，于140℃干燥4-5小时后，自然冷却后置于干燥器中备用。
步骤2、β-榄香烯用次氯酸盐在过渡金属氯化物催化反应下制备卤代物中间体
在装有电磁搅拌器的100ml的圆底瓶中，加入10.2g β-榄香烯、50ml正己烷，FeCl350％ moL)，冷却至0℃以下，在剧烈搅拌下由恒压滴液漏斗滴加40ml次氯酸钠(含有效氯8.6％)。在此温度下反应3-4小时后，将反应液过滤，用正己烷洗涤，然后用石油醚萃取，用大量的水洗，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，快速硅胶柱层析，用石油醚为洗脱剂，除去无机盐，得到榄香烯和榄香烯氯代物，该混合物直接用于步骤3；也可以进一步柱层析得到较纯的β-榄香烯氯代物用于步骤3。
同时，FeCl3吸附在硅胶上，加入反应体系作为卤代反应催化剂，反应效果也很好。
步骤3、同实施例1。
实施例3
步骤1、FeCl3等过渡金属的处理同实施例2步骤1。
步骤2、β-榄香烯用NBS在过渡金属氯化物催化反应下制备β-榄香烯溴代物中间体
在装有电磁搅拌器的100mL的圆底瓶中，加入10.2gβ-榄香烯、30mL***，二氯化钴10％moL，冷却至0℃以下，在剧烈搅拌下分批加入10gNBS，反应4小时后，将反应液过滤，用正己烷洗涤，然后将有机相浓缩，快速硅胶柱层析，用石油醚为洗脱剂，除去无机盐及反应生成的琥珀酰亚胺，得到未反应的β-榄香烯和β-榄香烯溴代物，该混合物直接用于步骤3的反应。也可以进一步柱层析得到较纯的β-榄香烯溴代物用于步骤3的反应。
步骤3、β-榄香烯嘧啶类衍生物的制备
将步骤2得到的6g β-榄香烯和其溴代物的混合物(含溴代物40％)与0.01moL的6-甲基-2，4-二羟基-嘧啶，加入100mL圆底烧瓶中，用15mL无水DMF将其溶解，并加入0.03moL的无水K2CO3，在氩气保护下，在电磁搅拌的条件下反应24小时后，加入100mL饱和的食盐水，并用150mL(3×50mL)氯仿萃取，有机相用大量的水洗后，用无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析，用石油醚进行梯度冲洗得到目标化合物13-(6-甲基-2，4-二羟基-嘧啶)-β-榄香烯。
实施例4
步骤1、FeCl3等过渡金属的处理同实施例2步骤1。
步骤2、β-榄香烯氯代物的制备同实施例1步骤1。
步骤3、β-榄香烯嘧啶类衍生物的制备同实施例1步骤3，利用β-榄香烯氯代物和2-羟基-6-氨基-嘧啶反应得到13-(2-羟基-4-氨基-嘧啶)-β-榄香烯。
实施例5
步骤1、FeCl3等过渡金属的处理同实施例2步骤1。
步骤2、β-榄香烯溴代物的制备同实施例3步骤2。
步骤3、β-榄香烯嘧啶类衍生物的制备同实施例3步骤3，利用β-榄香烯溴代物和2-羟基-嘧啶反应得到13-(2-羟基-嘧啶)-β-榄香烯。
实施例6
步骤1、FeCl3等过渡金属的处理同实施例2步骤1。
步骤2、β-榄香烯氯代物的制备同实施例1步骤1。
步骤3、β-榄香烯嘧啶类衍生物的制备同实施例3步骤3，利用β-榄香烯氯代物和5-羧基-2，4-二羟基-嘧啶缩合得到13-(2，4-二-羟基-5-羧基-嘧啶)-β-榄香烯。
Claims (12)
1、一系列β-榄香烯嘧啶类衍生物，其结构如I式：
其中R1，R2为：氢、烷基、脂肪酸基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基；R3，R4为羟基和/或氨基。
2、制备权利要求1所述的β-榄香烯嘧啶类衍生物的方法，其主要步骤有：
(1)制备β-榄香烯卤代物中间体
将β-榄香烯溶于冰醋酸，反应温度控制在0-5℃，加入相当于β-榄香烯量(质量比)0.5-10倍的次氯酸盐，在此温度下搅拌1-4小时，反应混合液用石油醚萃取数次，合并有机相，用干燥剂进行干燥，得黄色油状物；
(2)制备β-榄香烯嘧啶类衍生物
将步骤(1)制得的β-榄香烯卤代物与嘧啶类衍生物以1∶1-2(质量比)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，惰性气体保护下，搅拌并保温60-70℃，反应18-30小时，冷却至室温，加入饱和食盐水，用氯仿萃取，有机相用水洗后用干燥剂进行干燥，浓缩后经硅胶柱层析，用石油醚和丙酮的混合溶剂进行梯度冲洗得到目标化合物。
3、如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)得到的黄色油状物经硅胶柱层析得到β-榄香烯氯代物用于步骤(2)的反应。
4、如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)制备β-榄香烯卤代物中间体，其主要步骤为：
加入β-榄香烯、正己烷或***、过渡金属氯化物，其中β-榄香烯和过渡金属氯化物的加入比例为100∶1-100(质量比)，冷却至0℃以下，搅拌下加入次氯酸盐，反应3-4小时，过滤反应液，用正己烷洗涤，将有机相浓缩，快速硅胶柱层析，用石油醚为洗脱剂，得到未反应的β-榄香烯和β-榄香烯卤代物的混合物，进一步柱层析得到较纯的β-榄香烯卤代物。
5、如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，向所述β-榄香烯、正己烷或***、过渡金属氯化物的混合溶液中加入相当β-榄香烯0.5-10倍的N-溴代琥珀酰亚胺(质量比)，其中β-榄香烯和过渡金属氯化物的比例为100∶1-100(质量比)，制备β-榄香烯溴代物。
6、如权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述过渡金属氯化物直接加入反应体系或吸附到硅胶上再加入反应体系。
7、如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)制备β-榄香烯嘧啶类衍生物为：
将权利要求5制备的β-榄香烯溴代物与嘧啶类衍生物以1∶1-2(质量比)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，惰性气体保护下搅拌反应18-30小时，加入饱和食盐水，用氯仿萃取，有机相用水洗后用干燥剂进行干燥，浓缩后经硅胶柱层析，用石油醚进行梯度冲洗得到目标化合物。
8、如权利要求2或4所述的制备方法，其特征在于，所述次氯酸盐为次氯酸钠、次氯酸钾、次氯酸钙、漂白粉或漂白精。
9、如权利要求2或7所述的制备方法，其特征在于，所述嘧啶类衍生物为2位或4位被羟基或者氨基取代或2，4-位同时被氨基或羟基取代，而其它位置被其它取代基所取代的的嘧啶衍生物。
10、如权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述过渡金属氯化物为三氯化铁、二氯化钴、三氯化铱、二氯化钯或二氯化镍。
11、如权利要求2或7所述的制备方法，其特征在于，所述干燥剂为无水硫酸钠、硫酸镁或氯化钙。
12、如权利要求2或7所述的制备方法，其特征在于，所述惰性气体为氩气、氮气或二氧化碳。
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