CN1456560A - 1－芳基β－咔啉及其硫代类似物、其制备方法及在药学上的应用 - Google Patents

1－芳基β－咔啉及其硫代类似物、其制备方法及在药学上的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1456560A
CN1456560A CN 03128873 CN03128873A CN1456560A CN 1456560 A CN1456560 A CN 1456560A CN 03128873 CN03128873 CN 03128873 CN 03128873 A CN03128873 A CN 03128873A CN 1456560 A CN1456560 A CN 1456560A
Authority
CN
China
Prior art keywords
aryl
lin
thip
analogues
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN 03128873
Other languages
English (en)
Other versions
CN1253453C (zh
Inventor
闻韧
蒋为群
董肖椿
王浩
黄磊
青岛均
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fudan University
Original Assignee
Fudan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fudan University filed Critical Fudan University
Priority to CN 03128873 priority Critical patent/CN1253453C/zh
Publication of CN1456560A publication Critical patent/CN1456560A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1253453C publication Critical patent/CN1253453C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属药物合成领域，具体涉及1－芳基β－咔啉化合物及其硫代类似物，其制备方法和在药学上的应用。本发明具有式I或II的结构，经药效学实验证实，本化合物改善记忆障碍作用与他克林相似或略高强度，毒理学和突变试验结果，显示毒性小且无致突变作用。可制备治疗老年性记忆力减退、老年性痴呆(Alzheimer病)等老年性记忆功能障碍症药物。

Description

1-芳基β-咔啉及其硫代类似物、其制备方法及在药学上的应用
技术领域：
本发明属药物合成领域，具体涉及1-芳基β-咔啉化合物及其硫代类似物，其制备方法和在药学上的应用。
背景技术：
老年人口日益增多是现代社会发展趋势之一，2000年全世界老年人数占人口的9.9％，我国60岁以上老人已达1.3亿以上，占总人口11％。同时，老年性记忆减退、老年性痴呆等老年性记忆功能障碍症也越来越严重影响老年人的生活质量和生命年限。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，简称AD，又称早老年性痴呆症)及老年性记忆缺陷是最常见的一类认知功能障碍疾病。在发达国家约有1200万AD患者，在我国北京、上海等地60岁以上人群中约有5％不同程度的老年性记忆功能障碍患者。因此老年性记忆功能障碍症业已成为一个亟待解决的医学和社会问题。
据研究，老年性痴呆症(AD)是一种未知病因的神经变性疾病，可导致大脑皮质和海马原发性损伤，引起皮质神经元减少，使患者出现功能缺陷。此外，皮质下神经元***如胆碱能、多巴胺能、5-羟色胺能和去甲肾上腺素的功能衰退，也使大脑皮层损伤加重。AD患者脑内的生化变化表现为乙酰胆碱酯酶(AChE)和胆碱乙酰转移酶(ChAT)水平降低，以及对高亲和力胆碱的摄取(HACU)能力下降，突触前胆碱受体数目减少，脑血流量降低；同时，神经元减少，表现为淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结。根据胆碱能假设，AD患者脑内胆碱能的减少直接导致认知和记忆能力的缺损。
为此，以胆碱能***为靶目标的治疗药物可包括AChE抑制剂、烟碱和毒覃碱M1受体激动剂以及ACh释放增强剂。另外，就促进ACh释放而言，可通过不同的机制来实施，例如受体(腺苷、5-羟色胺、组胺、TRH、毒覃碱、烟碱)，离子通道(Ca+2、K+)，代谢性调节作用和未明机制等多种类型。虽然胆碱能药物是国内外研究较早和较多的一类治疗AD药物，如被美国FDA批准的Tacrine和我国研制的石杉碱甲，但其治疗指数不高。故至今尚未有十分有效的老年性记忆功能障碍症治疗方法或药物。近代研究已表明人类学习记忆功能并非只与一个神经递质有关，至少与大脑多种神经递质受体(阿片、NMDA、GABA、5-HT等受体)和离子通道有关，因此，通过不同途径来增强大脑功能、改善学习记忆而治疗老年性记忆功能障碍症的广义性促智药物的研究显得十分迫切和具有实用意义。
有报道，苯骈二氮卓受体(BZR)、γ-氨基丁酸受体A(GABAA)和氯离子通道复合体在记忆功能上起着重要作用。苯骈二氮卓类药物是目前临床广泛使用的镇静安眠、抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛药物，但长期使用能明显损害人的记忆功能，BZR和GABAA受体的激动剂均具遗忘效应，证实了大脑中隔(septum)、杏仁核(amygdala)和海马(hippocampus)内释放的内源性苯骈二氮卓可活化GABAA受体，并打开氯离子通道，从而对焦虑和/或劳累时应激状态下记忆功能发挥下调作用。相反，BZR拮抗剂如Flumazenil或GABAA受体拮抗剂如MDL26479(Suritozole)可拮抗上述下调作用而改善记忆功能。当前国外对BZ-GABAA受体研究包括(1)选择性提高BZ-GABAA的神经传递，以有效地分离经典BZ类药物的各种药理活性，以产生选择性抗焦虑作用而没有镇静—催眠副作用，或可用于手术前麻醉而无遗忘副作用，或者(2)选择性降低BZ-GABAA的神经传递，以有效地增强认识、警觉、记忆学习功能，而没有致惊厥、焦虑、攻击行为等副作用，用于治疗老年性记忆功能障碍症。                       Flunitrazepam：R＝NO2，R1＝Me，X＝O，R＝F           Flumazenil(Ro 15-1788)：
                                                           R8＝F
目前引起国内外特别重视的，BZR反转性激动剂-β-咔啉化合物具明显拮抗BZ/GABA受体对记忆的下调作用，如ZK93426能明显拮抗不同动物模型和志愿者试验中东莨菪碱(SCOP)对动作记忆和认知的损害作用，促进学习记忆能力。其它β-咔啉反转性激动剂如β-CCM、β-CCB、FG7142等均具有不同程度的促进动物学习记忆的活性。β-CCM∷R3＝CO2CH3；β-CCB：R3＝CO2Bu-n；FG7142：R3＝CONHCH3；ZK93426：R3＝CO2Et，R4＝CH3，R5＝OPr-β-Carbolines(Inverse agonist，Antagonist，etc)
因此，BZR/GABA-A的反转性激动剂β-咔啉被认为是促智药物研究中一个新先导化合物结构，其中从天然活性的β-咔啉生物碱的结构改造来寻找避免其易致惊等兴奋副作用、提高记忆功能的特异性、以及易吸收、方便使用的新型β-咔啉类促智药物是一个具十分意义的新药研究方向。
Figure A0312887300062
Bioisosteres of β-carbolines：[1]Benzothieno[2，3-c]pyridines：1：R1＝R2＝R4＝H，R3＝COOC2H52：R1＝R2＝R4＝H，R3＝CONH-Ch3：R1，R2 and R3，R4＝double bincR3＝CONHCH2CH2NH2.HCl
Kawakubo等报道β-咔啉的生物电子等排体-苯并噻吩[2，3-c]吡啶及其四氢衍生物具良好的抗攻击和改善记忆损害的作用。另外γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸等氨基酸受体亦在人记忆过程中起到不同位点的调节作用，如GABA拮抗剂、甘氨酸前体药物米拉醋胺(milacemide)、NMDA/甘氨酸受体激动剂D-环丝氨酸等均具改善记忆功能活性；吡咯烷酮类物：脑复康(piracetam，吡拉西坦)、茴拉西坦(aniracetam)、萘非西坦(nefiracetam)等γ-氨基丁酸(GABA)的环化衍生物业已作为促智药开发应用于临床，能通过调节钙通道而引发突触前神经末梢ACh的释放；泛酰(Pentolyl)GABA也能促进ACh的释放。
Figure A0312887300071
               Piracetam：R＝CH2CONH2Aniracetam：R＝COC6H4OCH3-pNefiracetam：R＝CH2CONHC6H3Me2-Pantolyl-GABA
发明内容：
本发明所要解决的技术问题是提供一类选择性良好且毒副作用低的新型1-芳基β-咔啉化合物及其硫代类似物。
本发明1-芳基β-咔啉化合物及其硫代类似物具有式I或II的结构：
Figure A0312887300073
其中：
X＝N，SR为H，卤素，羟基，
Figure A0312887300074
R’为H、烷基、烷氧基、羟基、羧基、羧酸酯、酮基、酰基、磺酰基和卤基。
R3为羧基、羧酸酯、酮基、羟基、酰基、磺酰基、烷基、烷氧基，卤基和芳基。
R4、R5、R6、R7和R8可以是独立的氢，芳基，取代芳基，烷基，烷氧基，卤素，羧基，羧酸酯，酮基，羟基，酰胺基或胺基。
R9可以是氢，烷基，环烷基，芳基或取代芳基，酰基。
本发明化合物通过药效学小鼠水迷津方向辨别操作试验研究、毒理学研究(LD50试验)和微生物的回复突变试验(Ames试验)，显示良好的促智活性和较小的毒副作用，可进一步研制开发为治疗老年性记忆力减退、老年性痴呆(Alzheimer病)等老年性记忆功能障碍症的新药。
本发明的优选化合物是下述1、2、3、4结构的化合物，
Figure A0312887300081
本发明优选化合物通过药效学小鼠水迷津方向辨别操作试验研究证实，有明显的促智活性。
本发明所要解决的另一技术问题，是公开上述新型1-芳基β-咔啉化合物及其硫代类似物的制备方法。
本发明公开的1-芳基β-咔啉化合物及其硫代类似物以色氨酸或苯骈噻吩α-氨基丙酸为原料，采用仿生Picter-Spengler环合和脱氢氧化等方法合成所设计化合物。由下式反应获得，
Figure A0312887300091
        X，Y＝NH，or S，O
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9的定义如上所述。
本发明实施例1，详细描述了化合物2的制备方法，该化合物的制备过程如下式：
Figure A0312887300092
化合物2的制备方法是：将色氨酸与5-乙酰氧甲基-2-呋喃甲醛在二氯甲烷-三氟醋酸条件下室温搅拌24小时，蒸干洗涤后得化合物5粗品。化合物5溶于冰醋酸后分批加入高锰酸钾氧化，回流15min.减压蒸去溶剂，用***提取、洗涤、干燥后得化合物6。将酯6溶于甲醇，加入浓氨水室温搅拌18h后减压蒸去溶剂，所得的固体用柱层析分离纯化得到化合物7。醇6中加入N-苄氧羰基-γ-氨基丁酸、DCC、4-二甲氨基吡啶及CH2Cl2，室温搅拌至反应完全，过滤，滤液依次用水，5％HOAc及水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤蒸干板制备层析分离纯化得到酯化合物2。
采用基本相同的方法，本发明实施例2、3、4分别提供了化合物3、1、4的制备方法。
本发明所要解决的另一技术问题是公开上述新型1-芳基β-咔啉化合物及其硫代类似物在制备和治疗老年性记忆力减退、老年性痴呆(Alzheimer病)等老年性记忆功能障碍症有关疾病的药物中的应用。
本发明新型1-芳基β-咔啉化合物及其硫代类似物通过药效学研究(小鼠水迷津方向辨别操作试验)结果显示所述化合物能改善小鼠记忆障碍，其强度与他克林(美国FDA批准的抗早老性痴呆症药)相似或略高。毒理学研究(LD50试验)结果显示本发明化合物及其硫代类似物毒性小，LD50＞500mg/kg。微生物的回复突变试验(Ames试验)显示其无致突变作用。结果证实，本发明1-芳基β-咔啉化合物及其硫代类似物有明显的促智活性和较小的毒副作用，可制备治疗老年性记忆力减退、老年性痴呆(Alzheimer病)等老年性记忆功能障碍症的新药。
具体实施方式：
实施例1
合成1- [5’-(N-苄氧羰基-氨丁酰氧甲基)-呋喃-2’]基-β-咔啉(化合物2)
1)冰浴冷却下向色氨酸(10.2g，50mmol)、5-乙酰氧甲基-2-呋喃甲醛(11.8g，70.2mmol)及无水CH2Cl2(280ml)的混合物中滴加三氟醋酸(2ml，82.2mmol)。所得液在冰浴继续搅拌1.5h，然后在室温反应24h。反应结束后旋转蒸发仪上蒸去溶剂，所得的褐色固体用***(3×50ml)充分洗涤。烘干后得到1-(5’-乙酰氧甲基-呋喃-2’)基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酸5的粗品。该粗品不经纯化直接用于下步反应。
2)将上步反应所得的化合物5溶于冰醋酸(675ml)，油浴回流5min，在10min内分批加入KMnO4(10.2g，64.6mmol)。加完后继续回流15min.减压蒸去溶剂，所得的粘稠液用***(3×500ml)充分提取。合并提取液，用饱和NaCl溶液(4×300ml)洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸去溶剂得1-(5’-乙酰氧甲基-呋喃-2’)基-β-咔啉6(3.25g，两步收率21％)。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ9.93(brs，1H，N9-H)，8.43(d，1H，J＝5.0，C3-H)，8.13(d，1H，J＝8.0，C5-H)，7.89(d，1H，J＝5.0，C4-H)，7.69(d，1H，J＝8.0，C8-H)，7.58(t，1H，J＝8.0，C7-H)，7.29(t，1H，J＝8.0，C6-H)，7.19(d，1H，J＝3.3，C4’-H)，6.62(d，1H，J＝3.3，C3’-H)，5.28(s，2H，CH2)，2.17(t，3H，CH3)；EIMS：m/z 306(M+·，81.51％)，247(83.32％)，246(100％)，167(22.32％)。
3)将酯6(1169mg，3.82mmol)溶于甲醇(50ml)，加入浓氨水(20ml)，室温搅拌18h。减压蒸去溶剂，所得的固体用柱层析(洗脱液：CHCl3/CH3OH 10/1)分离纯化，得到1-(5’-羟甲基-呋喃-2’)基-β-咔啉7(854.2mg，85％)。1H NMR(CD3COCD3，ppm)：δ8.38(d，1H，J＝5.0，C3-H)，8.24(d，1H，J＝8.0，C5-H)，8.04(d，1H，J＝5.0，C4-H)，7.76(d，1H，J＝8.0，C8-H)，7.56(t，1H，J＝8.0，C7-H)，7.28(t，1H，J＝8.0，C6-H)，7.24(d，1H，J＝3.5，C3’-H)，6.57(d，1H，J＝3.5，C4’-H)，4.74(s，2H，CH2)；EIMS：m/z 265(M+·+1，24.80％)，264(M+·，100％)，247(66.65％)，246(46.35％)，167(15.94％)。
4)向反应瓶中加入N-苄氧羰基-γ-氨基丁酸(10mmol)，DCC(11.0mmol)，醇7(11.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，1mmol)及CH2Cl2(30ml)。室温搅拌至反应完全.过滤，滤液依次用水(3×50ml)，5％HOAc(3×50ml)及水(3×50ml)洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干，用板制备层析(CHCl3∶CH3COCH3 10∶1)分离纯化得到1-[5’-(N-苄氧羰基-氨乙酰氧甲基)-呋喃-2’]基-β-咔啉2。yield：35％；1H NMR(CDCl3，ppm)：δ9.88(brs，1H，N9-H)，8.38(d，1H，J＝5.0，C3-H)，8.06(d，1H，J＝7.8，C5-H)，7.80(d，1H，J＝5.0，C4-H)，7.61(d，1H，J＝8.0，C8-H)，7.45(t，1H，J＝8.0，C7-H)，7.26~7.28(m，6H，C6-H，ph-H)，7.16(d，1H，J＝3.0，C3’-H)，6.58(d，1H，J＝3.0，C4’-H)，5.49(brs，1H，N-H)，5.28(s，2H，CH2)，5.02(s，2H，CH2)，4.03(d，1H，J＝5.8，CH2)；EIMS：m/z 455(M+·，4.0％)，247(31.6％)，108(32.8％)，91(100％)。
实施例2：
合成1-(5’-丙酰氧甲基-呋喃-2’)基-β-咔啉(化合物1)
冰浴冷却下将丙酰氯(0.71mmol)加入DMAP(或三乙胺，0.71mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中，搅拌1h后加入醇6(25mg，0.095mmol)。移去冰浴，室温搅拌直至反应完全。过滤，蒸干。所得固体用板制备层析(CHCl3∶CH3COCH3 10∶1)分离纯化而得到1-(5’-丙酰氧甲基-呋喃-2’)基-β-咔啉1。yield：37％；1H NMR(CDCl3，ppm)：δ10.00(brs，1H，N9-H)，8.41(d，1H，J＝5.0，C3-H)，8.11(d，1H，J＝8.0，C5-H)，7.86(d，1H，J＝5.0，C4-H)，7.69(d，1H，J＝8.0，C8-H)，7.57(t，1H，J＝8.0，C7-H)，7.27(t，1H，J＝8.0，C6-H)，7.18(d，1H，J＝3.5，C4’-H)，6.60(d，1H，J＝3.5，C3’-H)，5.27(s，2H，CH2)，2.44(q，2H，CH2)，1.19(t，3H，CH3)；EIMS：m/z 321(M+·+1，30.08％)，320(M+·，69.58％)，263(24.18％)，247(100％)，246(89.57％)。
实施例3
合成1-[5’-(N-苄氧羰基-氨乙酰氧甲基)-呋喃-2’]基-β-咔啉(化合物3)
向反应瓶中加入N-苄氧羰基甘氨酸(10mmol)，DCC(11.0mmol)，醇6(11.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，1mmol)及CH2Cl2(30ml).室温搅拌至反应完全.过滤，滤液依次用水(3×50ml)，5％HOAc(3×50ml)及水(3×50ml)洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干，用板制备层析(CHCl3∶CH3COCH3 10∶1)分离纯化得到1-[5’-(N-苄氧羰基-氨乙酰氧甲基)-呋喃-2’]基-β-咔啉3。yield：35％；1H NMR(CDCl3，ppm)：δ9.88(brs，1H，N9-H)，8.38(d，1H，J＝5.0，C3-H)，8.06(d，1H，J＝7.8，C5-H)，7.80(d，1H，J＝5.0，C4-H)，7.61(d，1H，J＝8.0，C8-H)，7.45(t，1H，J＝8.0，C7-H)，7.26~7.28(m，6H，C6-H，ph-H)，7.16(d，1H，J＝3.0，C3’-H)，6.58(d，1H，J＝3.0，C4’-H)，5.49(brs，1H，N-H)，5.28(s，2H，CH2)，5.02(s，2H，CH2)，4.03(d，1H，J＝5.8，CH2)；EIMS：m/z 455(M+·，4.0％)，247(31.6％)，108(32.8％)，91(100％)。
实施例4
合成1-(4’-甲氧基)-苯基-苯并噻吩[2，3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(化合物4)
1)冰浴冷却下向α-氨基-苯并噻吩-3-丙酸(50mmol)、对甲氧基苯甲醛(70.2mmol)及无水CH2Cl2(280ml)的混合物中滴加三氟醋酸(2ml，82.2mmol)。所得液在冰浴继续搅拌1.5h，然后在室温反应24h。反应结束后旋转蒸发仪上蒸去溶剂，所得的褐色固体用***(3×50ml)充分洗涤。烘干后得到1-(4’-甲氧基)-苯基-1，2，3，4-四氢-苯并噻吩[2，3-c]吡啶-3-甲酸的粗品。该粗品不经纯化直接用于下步反应。
2)在50ml茄形瓶中加入无水甲醇10ml，1-(4’-甲氧基)-苯基-1，2，3，4-四氢-苯并噻吩[2，3-c]吡啶-3-甲酸(2.3mmol)，冰水浴冷却下通入干燥氯化氢气体，反应液逐渐澄清，随后有固体析出，移去冰水浴，升温回流，反应用TLC(正丁醇/醋酸/水，5∶1∶1)跟踪，6小时后停止反应，蒸去溶剂量，得白色固体。向内加入冰水，然后用25％氨水调节pH至10，得黄色混浊液，用氯仿(5×10ml)提取，合并淡黄色氯仿提取液，用水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去氯仿，得到黄色产品1-(4’-甲氧基)-苯基-1，2，3，4-四氢-苯并噻吩[2，3-c]吡啶-3-甲酸甲酯，收率75.6％。
3)在50ml圆底烧瓶中加入1-(4’-甲氧基)-苯基-1，2，3，4-四氢-苯并噻吩[2，3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(0.87mmol)，二甲苯10ml，1，4-二氧六环10ml，硫磺(5.6mmol)，磁力搅拌，回流4天。第5、6天开始时各加入硫磺(2×2.5mmol)，回流6天后停止反应，减压蒸去溶剂。用PTLC进行分离，展开剂为氯仿∶甲醇＝19∶1，刮取产物色带，用甲醇洗脱，过滤，减压蒸去溶剂，得到淡黄色固体1-(4’-甲氧基)-苯基-苯并噻吩[2，3-c]吡啶-3-甲酸甲酯，收率为50.4％。1H NMR(CDCl3，ppm)：δ8.24-8.22(m，1H，C5-H)，8.10-8.08(m，2H，C2’，6，-H)，7.93-7.91(m，1H，C8-H)，7.43-7.38(m，2H，C6，7-H)，7.17(m，1H，C4-H)，6.96-6.93(m，2H，C3’，5’-H)，4.04-4.02(m，1H，-CH-)，3.78(s，3H，OCH3)，3.66(s，3H，COOCH3)，3.15(d，1H，CH2)，2.97(d，1H，CH2)。EIMS：m/z 272(M+)。
实施例5化合物的促智活性实验
测定化合物的促智活性之实验方法按照***药政局制定的药效学指导原则—***药政局：新药临床前研究指导原则汇编药学、药理学、毒理学、1993年P.47~50所述。设计水迷路(Water maze)：记录动物从起步区到达目标区所需时间以及在其间内动物进入盲端的错误次数，以这两项指标作为学习和记忆成绩。每天训练一次，每次10回，连续5天。表1是本发明化合物及他克林对小鼠水迷津方向辨别操作记忆障碍的改善作用。
表1
    药物     剂量(mg/kg+mg/kg)Ip+ip   动物数(只) 游抵平台时间(S)     进入盲端错误次数
    生理盐水     /+/     19   9.94±0.69   1.47±0.23
    生理盐水+东莨菪碱     /+5     13   37.46±6.53##   10.23±2.15##
    化合物2+东莨菪碱     10+520+5     1212   19.92±4.18*25.33±5.57   3.83±1.06*5.75±1.95
    化合物3+东莨菪碱     20+540+5     1212   20.08±5.51*33.25±5.43   5.08±2.05*7.67±1.83
    生理盐水 /+/ 12 8.33±0.66 0.58±0.26
    生理盐水+东莨菪碱 /+5 16 41.50±5.66## 9.13±1.51##
    他克林+东莨菪碱     10+520+530+5     121212   26.50±5.4919.5±4.46**27.5±5.87   5.33±1.50*1.91±0.63**4.33±1.21**
平均数±SEM与生理盐水组比较##p＜0.01结论：受试化合物能明显改善东莨菪碱产生的记忆障碍，20mg/kg(i.p)和他克林(美国FDA批准的抗早老性痴呆症药)20mg/kg(i.p)在改善小鼠记忆障碍作用方面强度相似。实施例6化合物的毒理学研究。
LD50试验：受试动物：昆明种小鼠，腹腔注射受试药物后观察动物反应及死亡情况(一周)。
给药后共观察一周，大多发生在给药后第2~3天，个别动物在第5天死亡，给药后即观察动物出现的症状，动物起初出于安定状态。死亡前发生惊厥，僵直症状。死亡动物经解剖，未见器官异常。化合物毒性小，LD50＞500mg/kg。表2是动物急性毒性试验。
表2
    动物死亡数
  剂量(mg/kg)    动物数(只)                    给约死亡时间(大)及死亡动物只数   总死亡率(％)
    1   2   3   4     5     6     7(天)
  800     10   7     100
  680     10   6   3     70
  578     10   3   1   1     40
  491.3     10     1     10
实施例7化合物的微生物回复突变试验(Ames试验)。
1)阴性对照用DMSO；阳性对照选用公认的有致突变作用的物质：非活化(不加S9)者TA102用MMS，TA100用SA，TA98用2，7-2AF，TA97用9A，；活化(加S9)者TA102，TA100，TA98和TA97均用2-AF。
2)菌株采用鼠伤寒沙门氏组氨酸缺陷型突变菌株TA102，TA100，TA98，TA97，TA102和TA100用于检测置换型基因突变，TA98和TA97用于检测移码型基因突变，菌株由美国加州大学Ames试验室提供，保存于-80℃冰箱，均经四步法鉴定合格。
3)用二甲基亚砜按浓度递减原则将受试物配成100ug/ml，1mg/ml，5mg/ml，10mg/ml和50mg/ml五个浓度，实验时每皿加入0.1ml。
4)大鼠肝匀浆微粒体酶系(S9)由多氯联苯(Aroclor 1254)诱导，-80℃低温冰箱保存。使用时用BaP或2-AF测定其活力。
5)实验采用标准平皿渗入法，每个受试浓度作三个平行平皿，每一平皿加受试液0.1ml，37℃温箱培养48小时后以自动菌落计数仪计数菌落，每个试验重复一次。
6)结果：所有浓度的所试化合物均无致突变作用。
表3、4是Ames试验结果(1)(2)。
表3＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝SAM/CON                  TA100+S9                      TA100-S9                    TA98+S9                         TA98-S9--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------DMSO                     126.7±5.1                    115.7±11.4                 35.0±3.6                       26.3±3.1化合物25000                     124.3±4.5                    120.7±2.1                  34.0±5.6                       36.0±2.01000                     123.3±3.5                    116.3±2.1                  36.7±2.1                       37.7±4.0500                      126.7±6.5                    119.7±5.5                  53.0±4.0                       50.3±2.5100                      120.3±3.2                    117.7±2.1                  38.7±4.7                       43.3±3.510                       124.3±4.0                    116.0±7.5                  34.3±4.2                       33.3±1.5SA1.00                         ---                       807.7±33.5**                  ---                             ---2-AF10.00                    852.3±19.4**                     ---                     677.0±51.1**                      ---2，7-2AF100.00                       ---                           ---                        ---                          665.7±21.9**＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝
                                                                                                               -
*：＞＝2*C       **：＞＝3*C                                                                                   (X±S)表4＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝SAM/CON                       TA102+S9                        TA102-S9                 TA97+S9                         TA97-S9------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------DMSO                     272.7±10.6                      225.0±7.9               133.0±7.5                      122.7±3.5化合物25000                     266.3±6.1                       218.0±2.0               139.0±7.2                      129.0±3.01000                     273.3±6.7                       218.3±6.1               124.7±3.5                      119.7±3.1500                      283.0±9.2                       235.0±9.5               136.0±3.6                      125.7±2.5100                      267.3±4.0                       222.0±4.6               121.3±4.5                      116.7±3.510                       265.3±10.0                      222.7±6.4               120.7±3.1                      120.7±2.1MMS4.00                         ---                          832.7±36.9**               ---                              ---2-AF10.00                    929.3±41.0**                        ---                  819.3±49.1**                       ---9A50.00                        ---                              ---                     ---                          804.3±82.5**＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝
*：＞＝2*C        **：＞＝3*C                                                                                    (X±S)

Claims (8)

1、1-芳基β-咔啉及其硫代类似物，其特征是具有式I或式II的结构，
Figure A0312887300021
其中：
X＝N，S
R为H，卤素，羟基，
R’为H、烷基、烷氧基、羟基、羧基、羧酸酯、酮基、酰基、磺酰基和卤基。
R3为羧基、羧酸酯、酮基、羟基、酰基、磺酰基、烷基、烷氧基，卤基和芳基。
R4、R5、R6、R7和R8可以是独立的氢，芳基，取代芳基，烷基，烷氧基，卤素，羧基，羧酸酯，酮基，羟基，酰胺基或胺基。
R9可以是氢，烷基，环烷基，芳基或取代芳基，酰基。
2、根据权利要求1所述的1-芳基β-咔啉及其硫代类似物，其特征是所述化合物具有下列结构式，
Figure A0312887300031
3、权利要求1的1-芳基β-咔啉及其硫代类似物的制备方法，其特征是以色氨酸或苯骈噻吩α-氨基丙酸为原料，采用仿生Picter-Spengler环合和脱氢氧化方法合成所述化合物。
4、根据权利要求3的制备方法，按下述制备过程进行，
             X，Y＝NH，or S，O其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9的定义同权利要求1。
5、权利要求1的1-芳基β-咔啉及其硫代类似物在制备治疗记忆功能障碍症的药物中的用途。
6、权利要求1的1-芳基β-咔啉及其硫代类似物在制备治疗老年性记忆功能障碍症的药物中的用途。
7、权利要求1的1-芳基β-咔啉及其硫代类似物在制备治疗老年性痴呆病(Alzheimer症)的药物中的用途。
8、权利要求1的1-芳基β-咔啉及其硫代类似物在制备促智活性的药物中的用途。
CN 03128873 2003-05-26 2003-05-26 1－芳基β－咔啉及其硫代类似物、其制备方法及在药学上的应用 Expired - Fee Related CN1253453C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 03128873 CN1253453C (zh) 2003-05-26 2003-05-26 1－芳基β－咔啉及其硫代类似物、其制备方法及在药学上的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 03128873 CN1253453C (zh) 2003-05-26 2003-05-26 1－芳基β－咔啉及其硫代类似物、其制备方法及在药学上的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1456560A true CN1456560A (zh) 2003-11-19
CN1253453C CN1253453C (zh) 2006-04-26

Family

ID=29411701

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 03128873 Expired - Fee Related CN1253453C (zh) 2003-05-26 2003-05-26 1－芳基β－咔啉及其硫代类似物、其制备方法及在药学上的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN1253453C (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104003987A (zh) * 2014-06-03 2014-08-27 中国药科大学 他克林-β-咔啉异二连体类多功能胆碱酯酶抑制剂
CN107652285A (zh) * 2017-10-17 2018-02-02 中国科学院昆明植物研究所 一种含川芎哚的Sirt1激动剂及其制备方法和应用
CN108409738A (zh) * 2017-02-10 2018-08-17 华东理工大学 3,4-亚甲二氧基苯基取代四氢-β-咔啉哌嗪二酮类衍生物及其用途

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104003987A (zh) * 2014-06-03 2014-08-27 中国药科大学 他克林-β-咔啉异二连体类多功能胆碱酯酶抑制剂
CN104003987B (zh) * 2014-06-03 2016-03-23 中国药科大学 他克林-β-咔啉异二连体类多功能胆碱酯酶抑制剂
CN108409738A (zh) * 2017-02-10 2018-08-17 华东理工大学 3,4-亚甲二氧基苯基取代四氢-β-咔啉哌嗪二酮类衍生物及其用途
CN108409738B (zh) * 2017-02-10 2020-10-16 华东理工大学 3,4-亚甲二氧基苯基取代四氢-β-咔啉哌嗪二酮类衍生物及其用途
CN107652285A (zh) * 2017-10-17 2018-02-02 中国科学院昆明植物研究所 一种含川芎哚的Sirt1激动剂及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN1253453C (zh) 2006-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3083569B1 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
IL278053B2 (en) Macrocyclic peptide against Acinetobacter baumannii
AU2017393082B2 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
JP7514534B2 (ja) 認知障害を処置するためのベンゾジアゼピン誘導体、組成物および方法
AU2021200164B2 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
AU2009246568A1 (en) Compounds for improving learning and memory
RU2189984C2 (ru) Производные бензофуразана или бензо-2,1,3-тиадиазола и способ лечения
IL294031A (en) History of benzodiazepines, preparations and methods for the treatment of cognitive impairment
CA2789663C (en) 5-ht4 receptor agonists for the treatment of dementia
CN1253453C (zh) 1－芳基β－咔啉及其硫代类似物、其制备方法及在药学上的应用
CN108024990B (zh) 美金刚与牛蒡子苷元的缀合物及其组合物和用途
KR102428383B1 (ko) 중추신경계 및 혈관계에 대한 활성을 가진 벤조디아제핀 생성물
JP7295145B2 (ja) 神経変性疾患を治療するための医薬及びその使用
WO2020007964A1 (en) 2-(2-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-1h-benzimidazole derivatives
JP3089040B2 (ja) 脳神経変性性疾患治療剤
WO2024039886A1 (en) Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
OA20303A (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment.
CN115974839A (zh) AChE/SERT双靶点抑制剂及其制备方法和用途
WO2020099511A1 (en) Benzimidazole-2-methyl-morpholine derivatives
TW201919643A (zh) 中樞神經系統疾病的新療法
KR20200118075A (ko) 신경퇴행성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 신규 화합물 및 그 용도
OA19667A (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment.
BR122023024430A2 (pt) Compostos derivados de benzodiazepina, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e uso destes para o tratamento de défice cognitivo associado a um distúrbio do sistema nervoso central (snc)
JP2012516845A (ja) グルタミン酸作動性シナプス反応を増強するための二環式アミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20060426