CN1456167A

CN1456167A - 含磷脂的人工泪液及其制备方法

Info

Publication number: CN1456167A
Application number: CN 03121206
Authority: CN
Inventors: 凌沛学; 荣晓花; 王凤山; 陈翊
Original assignee: 凌沛学
Priority date: 2003-03-31
Filing date: 2003-03-31
Publication date: 2003-11-19

Abstract

本发明属于药品技术领域，是一种主要用于眼干燥症(又称干眼症)及角膜炎、结膜炎等其他眼科疾病的含磷脂的人工泪液。本发明人工泪液的主要成分是磷脂，也可加入其他药理活性成分，用于治疗结膜炎、角膜炎、角膜溃疡等多种眼科疾病。本发明与目前的人工泪液相比，具有显著的特点，主要表现在本发明具有良好的生物相容性、长期使用无毒性、即使在高负荷下仍具有良好的润滑作用、可提供防粘连的表面、可有效治疗因泪膜脂质层缺乏而导致的眼干燥症等眼科疾病。本发明为一理想的人工泪液。

Description

含磷脂的人工泪液及其制备方法

本发明属于药品技术领域，是一种主要用于眼干燥症(又称干眼症)及角膜炎、结膜炎等其他眼科疾病的含磷脂的人工泪液。

眼干燥症是最常见的眼科疾病之一。它主要是指泪膜(包括脂质层、水液层和黏液层)和眼表面的异常。任何引起泪膜和眼表面的损伤和泪液分泌的减少，都可导致眼干燥症。眼干燥症的常见症状是眼局部刺激、畏光、疼痛、视力模糊、易疲劳等。如果长期干燥，得不到有效治疗，则会形成角膜、结膜的角质化、结疤或溃疡，导致视力的严重下降，甚至致盲。使用人工泪液是目前预防和治疗眼干燥症的主要方法。目前已上市或在研究的人工泪液主要有纤维素类、卡波姆、聚乙烯醇等制剂，主要用以改善因泪膜水液层和黏液层的缺乏而导致的眼干燥症，虽有一定的疗效，但都有明显缺点。例如纤维素类可导致类似眼睑炎的症状；卡波姆制剂，可导致视力模糊和不舒适感；聚乙烯醇制剂的眼表停留时间较短等。而且制剂多不能有效改善因泪膜脂质层缺乏导致的眼干燥症。本发明克服了以上缺点。

理想的人工泪液应具备以下特点：具有良好的润滑作用，可以使眼睑在眼球或隐形眼镜表面自如移动；在高负荷下具有良好的润滑作用，可以减轻高负荷下和佩带隐形眼镜引起的不适；减少泪膜的蒸发，保护泪膜；提供非粘的表面，防止眼球表面与眼睑或隐形眼镜的粘连。

磷脂尤其是卵磷脂(磷脂酰胆碱)在所有生物体中都存在，它是生物膜的重要组成成分，参与透过、氧化磷酸化、吞噬细胞溶解以及化学兴奋和电兴奋等。卵磷脂和其他磷脂已在脑、神经***、肝脏、心脏、肾脏、血液等多种动物组织和器官中发现。人的眼表面及泪膜脂质层中也存在大量的磷脂，他们能有效保持眼表和泪膜的稳定，并减少泪液水分的蒸发。所以，因眼表损伤或泪膜脂质层缺乏导致的眼干燥症，补充缺乏的磷脂为有效的疗法。

磷脂，特别是不饱和的卵磷脂，运动摩擦系数非常小，只有0.002左右。在13kg/cm²的压力下，甚至可以获得更低的摩擦系数，这说明磷脂在高负荷状态下仍具有良好的润滑作用。

磷脂，例如卵磷脂还可以提供非粘的表面，防止粘连的形成。

本发明的目的是：提供一种主要用于眼干燥症及角膜炎、结膜炎等其他眼科疾病的含磷脂的人工泪液，与其他人工泪液相比，具有生物相容性好、润滑作用好、眼表停留时间长等优点，可显著改善因眼表损伤及泪膜脂质层缺乏而导致的眼干燥症等眼科疾病，并可提供非粘的表面，防止眼球表面与眼睑或隐形眼镜的粘连，同时提供三种本发明人工泪液的制备方法。

本发明人工泪液的主要成分为磷脂，其基本构成是磷脂、pH调节剂、渗透压调节剂等常规的眼用药剂辅料和蒸馏水，其中眼用药剂辅料可包括抗氧剂、防腐剂等，该基本构成即可配制成人工泪液，用于预防和治疗眼干燥症。

根据需要可在该基本构成的基础上，加入药理活性成分，如抗生素、抗病毒药、激素、抗菌药、抗过敏药、缩瞳药、症状缓解药或其他治疗眼干燥症的有效成分等，抗生素如：氯霉素、硫酸庆大霉素、硫酸新霉素、洁霉素、利福平等；抗病毒药如：阿昔洛韦、利巴韦林等；激素如：***磷酸钠等；抗菌药如：氟哌酸、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星等；抗过敏药如：色甘酸钠等；缩瞳药如硝酸毛果芸香碱等；症状缓解药如：硫酸锌、肝素、羟甲唑啉、盐酸卡替洛尔等；促进损伤愈合药如：玻璃酸(透明质酸)及其盐、尿囊素、壳聚糖及其盐、硫酸软骨素等；其他用于治疗眼干燥症的有效成分如：纤维素类、聚乙烯醇，聚丙烯酸、右旋糖酐、维生素A、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、胆固醇等。

本发明磷脂是指以下磷脂种类中任意一种单一磷脂成分或多种磷脂成分的组合物：磷脂酸类；磷脂酰胆碱类；磷脂酰乙醇胺类；N-甲基乙醇胺磷酸甘油酯类；N，N-二甲基乙醇胺磷酸甘油酯；N-酰基乙醇胺磷酸甘油酯；磷脂酰丝氨酸类；N-2(羟乙基)丙氨酸磷酸甘油酯类；甘油磷酸甘油酯类；双磷脂酰甘油类；磷酸甘油；葡萄糖胺甘油磷酸甘油酯；O-氨基酸磷酸甘油酯；磷脂酰肌醇类；磷脂酰肌醇磷酸；磷脂酰肌醇二磷酸；磷酸肌醇三磷酸；磷脂酰葡萄糖；二葡萄糖磷脂酸甘油酯，鞘氨醇糖脂；甘油醇糖脂；脑苷脂；神经节苷脂；单糖基脑苷脂；鞘磷脂。

本发明人工泪液的配方及用药范围是：以100毫升人工泪液计，其中磷脂0.001~20克，

玻璃酸钠0~0.5克，常规的眼用药剂辅料适量，其余为蒸馏水；其中玻璃酸钠0~0.5克可被其他一种或多种药理活性成分适量代替，眼用药剂辅料可以为：磷酸缓冲对或硼酸缓冲对或碳酸缓冲对或盐酸或氢氧化钠等适量以调节pH5.0~9.0，渗透压调节剂氯化钠0~0.9克或甘油0~3.5克或甘露醇等适量，防腐剂苯扎溴铵或苯扎氯铵或醋酸苯汞等0~0.2g，抗氧剂乙二胺四乙酸二钠或生育酚或生育酚醋酸酯等0~1.0g，等。

本发明人工泪液如磷脂为水不溶性磷脂，其制备方法是：按本发明人工泪液的配方及用量，将玻璃酸钠浸入水中，使其溶解后备用；磷脂经超声波分散于水中，形成均匀的分散体系后，低温保存备用；取缓冲对、防腐剂、抗氧剂等溶解，必要时可加热溶解，再加入其他活性药物溶解，溶解液冷却后，加入玻璃酸钠溶液和磷脂分散液，然后补加蒸馏水至体积，用0.2~0.5μm的微孔滤膜除菌，分装后封口，即得本发明人工泪液。

本发明人工泪液如磷脂为水不溶性磷脂，其制备方法是：按本发明人工泪液的配方及用量，将玻璃酸钠浸入水中，使其溶解后备用；取磷脂溶解于乙醇或丙二醇中，低温保存备用；取缓冲对、防腐剂、抗氧剂等溶解，必要时可加热，再加入其他活性药物溶解，溶解液冷却后，加入玻璃酸钠溶液和磷脂溶液，然后补加蒸馏水至体积，用0.2~0.5μm的微孔滤膜除菌，分装后封口，即得本发明人工泪液。

本发明人工泪液如磷脂为水溶性磷脂，其制备方法是：按本发明人工泪液的配方及用量，将玻璃酸钠浸入水中，使其溶解后备用；取磷脂溶解于水中，低温保存备用；取缓冲对、防腐剂、抗氧剂等加热溶解，再加入其他活性药物溶解，溶解液冷却后，加入玻璃酸钠溶液和磷脂溶液，然后补加蒸馏水至体积，用0.2~0.5μm的微孔滤膜除菌，分装后封口，即得本发明人工泪液。

实施例1：

本发明人工泪液，以100毫升计，卵磷脂0.2克，甘油2.6克，硼砂0.05克，维生素E醋酸酯0.1克，其余为蒸馏水。

实施例2：

本发明人工泪液，以100毫升计，卵磷脂0.2克，甘油2.6克，硼砂0.05克，醋酸苯汞0.002克，维生素E醋酸酯0.1克，其余为蒸馏水。

实施例3：

本发明人工泪液以100毫升计，卵磷脂0.2克，甘油2.5克，氯霉素0.25克，硼砂0.01克，醋酸苯汞0.002克，维生素E醋酸酯0.1克，其余为蒸馏水。

实施例4：

本发明人工泪液以100毫升计，卵磷脂0.2克，甘油2.6克，阿昔洛韦0.01克，硼砂0.05克，醋酸苯汞0.002克，维生素E醋酸酯0.1克，其余为蒸馏水。

实施例5：

本发明人工泪液以100毫升计，卵磷脂0.2克，甘油2.4克，***磷酸钠0.1克，硼砂0.05克，醋酸苯汞0.002克，维生素E醋酸酯0.1克，其余为蒸馏水。

实施例6：

本发明人工泪液，以100毫升计，卵磷脂0.2克，甘油2.6克，左氧氟沙星0.3克，硼砂0.05克，醋酸苯汞0.002克，维生素E醋酸酯0.1克，其余为蒸馏水。

实施例7：

本发明人工泪液，以100毫升计，卵磷脂0.2克，甘油2.6克，色甘酸钠2.0克，硼砂0.05克，醋酸苯汞0.002克，维生素E醋酸酯0.1克，其余为蒸馏水。

实施例8：

本发明人工泪液，以100毫升计，卵磷脂0.2克，甘油2.6克，硝酸毛果芸香碱0.5克，硼砂0.05克，醋酸苯汞0.002克，维生素E醋酸酯0.1克，其余为蒸馏水。

实施例9：

本发明人工泪液，以100毫升计，卵磷脂0.2克，甘油2.6克，玻璃酸钠0.05克，硼砂0.05克，醋酸苯汞0.002克，维生素E醋酸酯0.1克，其余为蒸馏水。

实施例10：

本发明人工泪液以100毫升计，卵磷脂0.2克，甘油2.4克，氯霉素0.25克，玻璃酸钠0.05克，硼砂0.01克，醋酸苯汞0.002克，维生素E醋酸酯0.1克，其余为蒸馏水。

实施例11：

本发明人工泪液以100毫升计，卵磷脂0.2克，甘油2.4克，维生素A10万单位，硼砂0.02克，醋酸苯汞0.002克，维生素E醋酸酯0.1克，其余为蒸馏水。

实施例12：

本发明人工泪液以100毫升计，卵磷脂0.2克，甘油2.4克，维生素A10万单位，玻璃酸钠0.05克，硼砂0.02克，醋酸苯汞0.002克，维生素E醋酸酯0.1克，其余为蒸馏水。

实施例13：

本发明人工泪液以100毫升计，卵磷脂0.15克，甘油2.4克，胆固醇0.06克，硼砂0.01克，醋酸苯汞0.002克，维生素E醋酸酯0.1克，其余为蒸馏水。

实施例14：

本发明人工泪液的制备方法：制备100ml人工泪液，将0.1克玻璃酸钠浸入水中，使其溶解后备用；称取卵磷脂0.2克，加入到适量水中，超声处理30分钟，形成均匀的分散体系后，低温保存备用；称取阿昔洛韦0.01克、甘油2.6克、硼砂0.05克，己二胺四乙酸二钠0.04克，醋酸苯汞0.002克溶于适量水中，加热溶解后放冷，加入事先溶解好的玻璃酸钠溶液和卵磷脂分散液，混合均匀后加蒸馏水至体积，用0.2μm的微孔滤膜除菌过滤，分装后封口，即得本发明人工泪液。

本发明人工泪液的制备方法：制备100ml人工泪液，提前将0.05克玻璃酸钠溶于适量水中，溶解后备用；称取卵磷脂0.2克，溶解于适量乙醇中，低温保存备用；称取甘油2.6克、硼砂0.02克，己二胺四乙酸二钠0.04克，醋酸苯汞0.002克溶于适量水中，加热溶解后放冷，加入准备好的玻璃酸钠溶液和卵磷脂溶液，混合均匀后加蒸馏水至体积，用0.2μm的微孔滤膜除菌过滤，分装后封口，即得本发明人工泪液。

本发明试验研究数据：1摩擦试验

试验制剂：卵磷脂浓度为3.0mg/ml，经超声波分散于水中。

方法和结果：取新鲜羊眼10只，在摩擦仪上进行摩擦试验，显示其协同摩擦系数μ为0.01~0.03；然后，将上述羊眼放置氯仿-甲醇(2∶1，v∶v)液中漂洗(卵磷脂溶于氯仿-甲醇溶液)，漂洗后，进行摩擦试验，显示协同摩擦系数μ＞0.1；如在上述漂洗后的羊眼上滴加试验制剂后，再次进行摩擦试验，则结果又恢复到远状态，即μ为0.01~0.03。该试验证明卵磷脂有很好的润滑作用。2人体疗效试验

试验用人工泪液的制备：称取卵磷脂0.3克，经超声波分散于水中；称取甘油2.6克、硼砂0.02克、己二胺四乙酸二钠0.04克，醋酸苯汞0.002克溶于适量水中，加热溶解后放冷，加入准备好的卵磷脂分散液，混合均匀后加蒸馏水至体积，用0.2μm的微孔滤膜除均过滤，分装后封口，即得试验用人工泪液。

试验对象：就诊患者30例(60眼)，其中男12例(24眼)，女18例(36眼)；平均年龄57.1岁；病程1月~3年。

诊断标准：主观症状：依次为异物感、干涩感、痒感、畏光、眼红等；客观体征：泪液基础分泌试纸试验(Schirmer Test，SIt)＜10mm/5min以及泪膜破裂时间(Break-up time，BUT)＜10s。经诊断，上述30例病人均患眼干燥症。

给药：患者每日滴用上述试验用人工泪液4次，连续给药1周后，进行检查。

疗效判断：①显效：主观症状基本消失且客观体征SIt增加≥2mm，BUT延长≥2s；②有效：主观症状缓解且客观体征SIt增加≥2mm，BUT延长≥2s；③主观症状及客观体征无改善或达不到上述标准。

结果显示：所有患者主观症状均明显改善，客观体征数值亦相应增加，其中显效28例(56眼)，显效率93.3％；有效2例(4眼)，有效率6.6％；无效例数为0。见下表所示。

表试验用人工泪液治疗前后客观体征比较

眼数治疗前治疗后配对t值SIt 60 6.10±2.01 11.05+2.82 18.66¹BUT 60 5.91±1.78 9.12±2.15 23.15²

P¹＜0.01，p²＜0.01

Claims

1、一种含有磷脂的人工泪液，其特征在于配方中含有磷脂。

2、一种如权利要求书1所述的含有磷脂的人工泪液，其特征在于配方的基本构成为磷脂、常规眼用药剂辅料和蒸馏水。

3、一种如权利要求书2所述的含有磷脂的人工泪液，其特征在于眼用药剂辅料可以为：磷酸缓冲对或硼酸缓冲对或碳酸缓冲对或盐酸或氢氧化钠适量以调节pH5.0~9.0，渗透压调节剂为氯化钠0~0.9克或甘油0~3.5克或甘露醇适量，防腐剂苯扎溴铵或苯扎氯铵或醋酸苯汞0~0.2g，抗氧剂乙二胺四乙酸二钠或生育酚或生育酚醋酸酯0~1.0g，等。

4、一种如权利要求书1至3中任一所述的含有磷脂的人工泪液，其特征在于根据需要可加入药理活性成分：抗生素、抗病毒药、激素、抗菌药、抗过敏药、缩瞳药、症状缓解药以及其他用于眼干燥症的有效成分。

5、一种如权利要求书4所述的含有磷脂的人工泪液，其特征在于抗生素可以为氯霉素、硫酸庆大霉素、硫酸新霉素、洁霉素、利福平。

6、一种如权利要求书4所述的含有磷脂的人工泪液，其特征在于抗病毒药可以为阿昔洛韦、利巴韦林。

7、一种如权利要求书4所述的含有磷脂的人工泪液，其特征在于激素可以为***磷酸钠。

8、一种如权利要求书4所述的含有磷脂的人工泪液，其特征在于抗菌药为氟哌酸、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星。

9、一种如权利要求书4所述的含有磷脂的人工泪液，其特征在于抗过敏药可以为色甘酸钠。

10、一种如权利要求书4所述的含有磷脂的人工泪液，其特征在于症状缓解药为硫酸锌、肝素、羟甲唑啉、盐酸卡替洛尔。

11、一种如权利要求书4所述的含有磷脂的人工泪液，其特征在于促进损伤愈合药为玻璃酸(透明质酸)及其盐、尿囊素、壳聚糖及其盐、硫酸软骨素。

12、一种如权利要求书4所述的含有磷脂的人工泪液，其特征在于其他对眼干燥症有效的成分为纤维素类、聚乙烯醇，聚丙烯酸、右旋糖酐、维生素A、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、胆固醇。

13、一种如权利要求书1至12任一所述的含有磷脂的人工泪液，其特征在于以100毫升人工泪液计，组分为磷脂0.001~20克，玻璃酸钠0~0.5克，硼酸缓冲对适量以调节pH5.0~9.0，甘油0~3.5克，氯化钠0~0.9克，醋酸苯汞适量；玻璃酸钠0~0.5克可被其他一种或多种药理活性成分适量代替；硼酸缓冲对可被磷酸缓冲对或碳酸缓冲对或盐酸或氢氧化钠等其他缓冲剂代替，防腐剂醋酸苯汞可被苯扎溴铵或苯扎氯铵等其他防腐剂代替。

14、一种如权利要求书1至13任一所述的含有磷脂的人工泪液，其特征在于磷脂是指以下磷脂种类中任意一种单一磷脂或多种磷脂的组合物：磷脂酸类；磷脂酰胆碱(卵磷脂)类；磷脂酰乙醇胺类；N-甲基乙醇胺磷酸甘油酯类；N，N-二甲基乙醇胺磷酸甘油酯；N-酰基乙醇胺磷酸甘油酯；磷脂酰丝氨酸类；N-2(羟乙基)丙氨酸磷酸甘油酯类；甘油磷酸甘油酯类；双磷脂酰甘油类；磷酸甘油；葡萄糖胺甘油磷酸甘油酯；O-氨基酸磷酸甘油酯；磷脂酰肌醇类；磷脂酰肌醇磷酸；磷脂酰肌醇二磷酸；磷酸肌醇三磷酸；磷脂酰葡萄糖；二葡萄糖磷脂酸甘油酯，鞘氨醇糖脂；甘油醇糖脂；脑苷脂；神经节苷脂；单糖基脑苷脂；鞘磷脂。

15、一种如权利要求书1至14任一所述的含有磷脂的人工泪液的制备方法，其特征在于如磷脂为水不溶性磷脂，制备100毫升人工泪液，将玻璃酸钠浸入水中，使其溶解后备用；磷脂经超声波分散水中，形成均匀的分散体系后，低温保存备用；取缓冲对、防腐剂、抗氧剂等加热溶解，再加入其他活性药物溶解，溶解液冷却后，加入玻璃酸钠溶液和磷脂分散液，然后补加蒸馏水至体积，用0.2~0.5μm的微孔滤膜除菌，分装后封口，即得本发明人工泪液。

16、一种如权利要求书1至14任一所述的含有磷脂的人工泪液的制备方法，其特征在于如磷脂为水不溶性磷脂，制备100毫升人工泪液，将玻璃酸钠浸入水中，使其溶解后备用；取磷脂溶解于少许乙醇或其他眼用溶剂中，低温保存备用；取缓冲对、防腐剂、抗氧剂等加热溶解，再加入活性药物溶解，溶解液冷却后，加入玻璃酸钠溶液和磷脂溶液，然后补加蒸馏水至体积，用0.2~0.5μm的微孔滤膜除菌，分装后封口，即得本发明人工泪液。

17、一种如权利要求书1至14任一所述的含有磷脂的人工泪液的制备方法，其特征在于如磷脂为水溶性磷脂，制备100毫升人工泪液，将玻璃酸钠浸入水中，使其溶解后备用；取磷脂溶解于水中，低温保存备用；取缓冲对、防腐剂、抗氧剂等加热溶解，再加入其他活性药物溶解，溶解液冷却后，加入玻璃酸钠溶液和磷脂溶液，然后补加蒸馏水至体积，用0.2~0.5μm的微孔滤膜除均，分装后封口，即得本发明人工泪液。