CN1454095A

CN1454095A - 一种治疗头痛病的药物组合物及其制备方法和应用

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Publication number: CN1454095A
Application number: CN00819882A
Authority: CN
Inventors: 肖伟
Original assignee: Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-09-12
Filing date: 2000-09-12
Publication date: 2003-11-05
Anticipated expiration: 2020-09-12
Also published as: KR100740326B1; KR20030046445A; CN1289128C; NO20031108L; AU2000272666A1; WO2002022143A1; US6919094B1; NO20031108D0

Abstract

本发明涉及一种治疗头痛病的药物组合物，其是由川芎、天麻经过科学组方按一定的重量比制成的。该药物组合物可被制成任何一种常用的剂型。本发明还提供了该药物组合物在制备治疗能抗氧化的药物、能降低血压的药物、能抗血小板聚集的药物、能防止血栓形成的药物、能抗凝血的药物方面的应用。

Description

一种治疗头痛病的药物組合物及其制备方法和应用技术领域

本发明涉及一种治疗头痛病的药物組合物，尤其涉及一种以植物中草药为原料的治疗头痛的药物组合物，本发明还涉及该药物组合物的制备方法及其在制药领域中的应用，属于中药领域。背景技术

头痛尤其是血管性头痛是一种常见病，多发病。血管性头痛包括偏头痛型血管性头痛和非偏头痛型血管性头痛。前者又分为典型的偏头痛及普通型偏头痛。据国内外统计资料表明，血管性头痛的发病率约为 4 - 6% , 而我国的发病频度约为 6.3%。。由此估计，我国血管性头痛患者可达 600-800 万人，而实际数字可能更多，严重影响人类的身心健康及工作学习和生活。

近几十年来，现代医学对血管性头痛的研究日益重视，大多数学者认为，血管性头痛的发病机理与遗传因素、脑血管舒縮功能失调，血脑屏障的缺陷，内分泌功能异常，血循环中緩激肽、 5 -羟色胺、组织胺等血管活性物质的浓度改变，血小板凝集，粘附功能增强有关。目前治疗血管性头痛的主要手段有：血管收縮剂、抗 5-羟色胺剂、血小板凝集制剂、抗组织胺药、 ?受体阻滞剂、镇静剂、各种激素、高压吸氧及手术切断颈交感神经、结扎颅外血管等，但疗效不够理想，尤其是远期疗效更不可靠，且多副作用。发明的公开

本发明的技术方案是基于利用中国丰富的中药财富，结合现代的药物病理、毒理及临床研究成果，筛选出具有活血化瘀作用的川芎 (Ligusticum Chuan Xiong Horl)和具有熄风镇痉作用的天麻 (Gastrodia elala Blume) 两味原料药，通过科学組方和精心的制备得出的。

本发明的一个目的是提供一种治疗头痛病的药物组合物，其具有明显的抗凝血、抗缺氧、降压镇静和镇痛作用；

本发明的又一目的是提供所述药物組合物的制备方法； _t 本发明的再一目的是提供所述药物組合物在制备用于治疗头痛病药物中的应用，其包括：

所述药物在制备治疗血管性头痛病的药物中的应用；

所述药物在制备治疗神经性头痛的药物中的应用。

本发明的又一目的是提供所述药物組合物在制备用于能抗缺氧的药物中的应用；

本发明的又一目的是提供所述药物组合物在制备用于能降低血压的药物中的应用；

本发明的又一目的是提供所述药物組合物在制备用于能抗血小板聚集的药物中的应用；

本发明的又一目的是提供所述药物组合物在制备用于能防止血栓形成的药物中的应用；

本发明的又一目的是提供所述药物組合物在制备用于能抗凝血的药物中的应用。

本发明的治疗头痛病的药物組合物，其由按重量份计的下列組分組成：

川芎 10-25

天麻 1 .5-8

本发明药物組合物优选配方組成为：（按重量份计）

川芎 8-15

天麻 2-6

本发明的药物組合物的更优选重要份配比为：

川芎 10 天麻 2.5

按照上述药物組合物配方，以常规的中药制剂方法，可将本发明的药物组合物制咸? 何一种常用制剂，如胶嚢、沖剂、片剂、口服液、丸剂、滴丸等，其中优选制成胶嚢。在制剂过程中，可在上述药物組合物中加入常规的药物辅料，如淀粉、二氧化硅等。

本发明药物的制备方法是：按所述配方比例，取川芎，天麻两种药物组分，将其干燥、粉碎、混合，用 90%的乙醇将混合物回流提取，然后合并提取液，过滤，滤液浓縮至相对密度为 1 .27 (55-60 °C ) 的清膏；药渣用水煎煮，合并煎液，过滤，滤液浓縮至相对密度为 1 .27(55- 60 °C )的清膏，与上述清膏合并，在合并的清膏中加入适量的常规药物辅料，真空千燥、粉碎、过筛，可装胶囊制成肢囊制剂。

在上述的制备方法中，所述用 90%的乙醇回流提取混合物的次数为 2 次，每次 2小时；所述药渣用水煎煮的次数为 2次，每次 1小时。

本发明药物能治头风旋运、目昏眩急，宜行阳经风寒、—化导胸膈痰饮、疗偏正头痛，解身体拘倦，清爽神志，通利开窍，对心血管***、血液***及中枢神经***有明显的作用，主要表现在：

1 . 对心血管***的作用：（1 ) 抗缺氧作用：本发明的药物能提高常压缺氧小鼠抗缺氧耐受能力，明显延长死亡时间；降低***心脏吋间 -张力指数（TTI ) , 亦能降低心肌耗氧量。（2) 降压作用：不仅能降低麻醉大鼠和狗的正常血压，还能降低两肾型 Gololblatt 高血压大鼠和自发性高压大鼠的血压、肾素活性和醛固酮，表明该降压作用是通过肾素一血管紧张一醛固酮***来实现的。

2 . 对血液***的作用：（1 ) 抗血小板聚集作用：本发明的药物不仅具有抑制二磷酸腺苷（ADP) 诱导的兔和大鼠血小板聚集作用，还能抑制大鼠实验性血栓形成。（2) 抗凝血作用：延长大鼠凝血酶时间（TT) 和白陶土部分凝血活酶时间（KPTT) , 增强血浆抗凝活性。

3 - 对中柩神经***的作用：（1 ) 镇静作用；（2) 镇痛作用，能^ 抗热、电和化学刺激引起的疼痛.。

本发明药物的另一个优点在于川芎能活血化瘀、改善脑部血液循环；天麻能緩解疼挛改善血管功能；该二味药相互配伍制成复方后能产生协同作用，其中川芎活血化瘀，可使脉络通利，血行流畅，行气止痛为本发明的药物組合物中的君药，配以天麻性平味甘，息风定惊，治眩暈眼黑，头风头痛，肢体麻木，其走上窍与川芎配伍組成治疗瘀血型血管性头痛的最佳配方，对瘀血型患者血液 "粘、聚、滞" 倾向有较好的治疗作用。该复方的效果比单味药好，毒理实验表明：小鼠一次静注、腹注和灌胃本发明药物胶嚢（下称大芎胶嚢） LD_5Q分别为 4.01 ± 0.41 、14.03 ± 1 . 12、 52.19 ± 6.36g/kg ; 大鼠一次口服大芎胶囊的 LD50 为 57.36士 4.82g/kg _; 大鼠连续口服大芎胶囊 7.5、 15.0g/kg三个月未见毒性反应，此剂量相当于临床用量的 10倍、 20倍。

此外，本发明药物的临床试验结果证实，大芎胶嚢对血管性头痛的总有效率为 89.05% ,而常用的药物暈-痛定的有效率为 72 % , 大芎胶嚢明显高于暈痛定。其中大芎胶囊对血管性痛见有肝阳上亢的有效率为 90.91% , 对瘀血内阻 -i正的有效率为 86.75%。实现本发明的最佳方式

实施例 1

取川芎 784g、天麻 196g，将其干燥、粉碎、混合，用 90%乙醇回流混合物提取二次，每次 2 小时，合并提取液，过滤，滤液浓缩至相对密度为 1 .27(55-60 °C )的清膏；药渣用水煎煮二次，每次 1小时，合并煎液，过滤，滤液浓縮至相对密度为 1 .27(55- 60 °C )的清膏，与上述清膏合并。在合并的清膏中加二氧化硅 49g，真空干燥，粉碎，过筛，裝胶囊，制成 1000粒备用。

实施例 2 本发明药物对心血管***的作用

1 . 对小鼠常压缺氧的影响：将体重为 18-22g 的雄性 NIH 小鼠随机分組，每組 10只。分别口服大芎胶囊后 0.5小时、 1 .2小时、 3小时、 4 小时放入含有 2g钠石灰-. (以吸收 C0₂和水蒸气）的容量为 165ml 的三角瓶内，每瓶 1 鼠^ 迅速塞紧橡皮塞，观察记录存活时间。结果如表 1 所示，可见大芎胶嚢能提高小鼠的耐缺氧能力，与对照組比较，给药大芎胶囊 7.5 g/kg 、 15.0g/kg 小鼠的存活时间分别比对照组延长了 8.87 (P>0.05) 20.44%(p<0.010)：持续 3小时有效。

表 1 大芎胶囊对小鼠常压缺氧存活时间的影响药物剂量给药途径给药时间鼠数存活时间

对照組 - P0 0.5 10 20Ί8"

大芎肢嚢 7.5 P0 0.5 10 22'6" 土 Γ7"

大芎肢囊 15.0 P0 0.5 10 24'27" ± 46"**

大芎胶囊 15.0 P0 1 10 24'34" 土 Γ36"* 大芎胶囊 15.0 P0 2 10 24'39" +1 ± 1，37"* 大芎胶囊 15.0 P0 3 10 24'31 " ± Γ 10"* 大芎胶囊 15.0 P0 4 10 19'47" 土 Γ2"

注 1 ) 与对照組比 *P<0.05、 **PO .01、 ***P<0.001 . 在以下的实施例中 *、 **、 ***代表的含义相同。

2. 降压作用

2.1 对***急性降压作用：选取 13 - 18kg 杂种狗，雌雄兼有，用戍巴比妥钠 30mg/kg静脉麻醉。颈总动脉插管连 MPU- 0.5型压力换能器，经 PPF- 5 载波放大器测量血压 [收缩压（SBP) 和平均动脉压（MBP) ] , 用 RB-5生物物理放大器记录 11导联心电图（EGG) , RT-5心率计测定心率（H ) , 以 SBP与 HR乘积的平方根測算时间-张力指数（TTI ) 。上述观测指标记录于 RM- 86型入导记仪上，待各项指标稳定后始行给药， 5分钟后，给狗股静脉分别推注大芎胶囊 62.5mg/kg、125.0mg/kg、 250.0mg/kg (注射用药物是分别以生理盐水稀释至 20ml的药液），给药后 HR较给药前明显減慢，其降低幅度峰值分别为 4.8¾(p<0.01)、 34.1%(F<0.05)、 48.9%(p<0.00l) . 32.3% (P<0.01)。大芎胶嚢对 HR、 MBP、 TTI 的影响持续 0.5h左右，具有一定的量效时效关系。大芎胶囊对 ECG无影响。测验结果如表 2所示。

表 2 大芎胶囊对*** HR、 MBR和 TTI的影响測定药物剂量动给药后

(mg/kg) 物给药前

指标数 1， 5' 10' 15' 30' 对照 ― 6 183.4 + 4.2 亂 4±4.2 184.6 + 3.8 184.2±3.8 184, .2 + 3.8 183.0±3.9

HR 大芎胶囊 62.5 6 179.8 + 10.5 177.6±11.7 170.3 + 10.5* 165.0 + 10.6*** 169, .7 + 13.3* 179.5±17.8

(拍 / 大芎肢囊 125.0 6 168.3±7.3 153.2±9.9^Φ 149.7±10.3- 151.5±7.Γ** 151 .7±8.2*** 157.8±9.4 分钟）大芎胶囊 250.0 6 163.7±13.2 132.5 + 15.6 * 135.2±13.9* 138.0±13.9' 141 .8 + 13.3* 152.8 + 13.4* 对照 ― 6 146.8±4.9 148.8±4.6 148.8 + 5.8 150,0±5.2 149 .6 + 5.2 148.8±4. 6

MBP 62.5 6 140.7 + 6.7 134.0±7.8** 135,0±7.0** 134.0 + 7.9*** 134 .3 + 7.2** 135.0±6.2

(mniHg) 大芎肢囊 125.0 6 U7.3±3.4 97.0 + 15.8* 115.7±8.4+ 123.7±6.3' 127 .7 + 6.2* 136.7±4.7- 大芎胶囊 250.0 6 U9.3±7.1 76.3±13.5'" 106.7±13. 117.0 + 12.1* 124 .0±10.6 亂3±7.8+ 对照 ― 6 174,3±4.5 176.6 + 4.0 177.7 + 4.4 .l±3.4 177 .9±4.6 175.6 + 4.3

TTI 大芎肢囊 62.5 6 166.6±8.0 163.1±8.8 159.6 + 8.5* 160.3 + 7.9*** 157 .8±9.0* 165.1±U.5 大芎胶囊 125.0 6 167.6±5.1 136.4±16.6 145.9 + 12.1 150.3±8.7* 151 .3±9.0* 158.3±7.3* 大芎肢嚢 250.0 6 164，7±8.1 111.5±12.6** 128.4±12.4*' * 137.0±11.4" 142 • 2±10.7- 154.8 + 9.2**

2.2 对肾性 Goldbaltt高血压大鼠的降压作用：选取体重为 160- 200g 的 wistar大鼠，用戍巴比妥钠 30mg/kg腹腔注射麻醉，左肾动脉用 0.20 fnm 或 0.25mm 内径的银夹狭窄，右肾不触及，五周后按血压水平和体重均匀分組。给药組每天分别灌胃大芎胶嚢 5 g/kg、 10 g/kg、 20g/kg, 对照组给等量蒸馏水，连续灌胃 3 周，每周用 CRS- III 型大鼠血压、心率仪测量血压一次，观察血压变化进程。大鼠口服大芎胶囊 20g/kg —周后与对照組比较血压明显降低，下降 16.²⁵%(P<0.01), 而口服大芎胶嚢 lOg/kg 三周后才有显著性差异，下降 16.²⁵%(P<0.01)，阳性药巯甲丙脯酸降压作用明显（表 ³) 。表 3 大芎胶嚢对肾性高血压大鼠血压（mmHg) 的影响

药物剂量给药鼠数 , 给药前给药后

(g/kg) 途径 - 1/2 (周） 1 (周） 2 (周） 3 (周）对照組等体积 P0 6 189·0±4·8 214.5±9·7 220.9±19·2 229.9±7.0 245.4±7· 9

(蒸馏水）

大芎胶囊 5 PO 8 191.2±4·0 212.4±9.5 220.8±15.3 215.5±10- 2 235.2±9. 3 大芎胶囊 10 P0 8 190.0 + 4.4 203.3±7.4 195.3±8.7 204.5+13. 5 205 ±7. 大芎胶囊 20 PO 8 190.5±4.3 188.1±10.9 191.7±10.7** ^; 190,1±11. 195.2±15.3* 疏甲丙脯酸 2ΧΚΓ² P0 6 190.8±4·9 155.6±5.2*- 147.8±7.1*- 151.1±12. 9** 143.5±11, .5**

2.3 对自发性高血压大鼠（SHR) 血压及肾素活性（PRA) 、醛固酮 (AID) 的影响：取体重约 150g三个月龄的 SHR大鼠按血压、体重分组，给药途径、剂量、时间、测定同上。另外设三个月龄的 WKY 正常大鼠作空白对照。各组大鼠于最末一次药后 2 小时断头取血，采用放射免疫法测定血浆中肾素活性、醛固酮。结果表明大鼠口服大芎胶嚢 5g/kg、 10g/kg. 20g/kg 3 天后血压明显下降，一周后下降达与对照组比较分别下降 3.35%(p<0.05)、 8.02%(p<0.01)、 11.19%(p<0.001 )，下降幅度与剂量成正比，而且三周内持续稳定在一水平（表 4) , 给药組 FRA、 AID 明显低于对照組（表 5) 。

表 4 大芎胶囊对自发性高血压大鼠血压（mmHg) 的影响药物剂量給药鼠数给药前给药后

(g/kg) 途径 1/2(周） 1(周） 2(周） 3(周）正常組等体枳（水） P0 13 112.8±1.5 111. .2±1·0 115.1±1·3 111. ,5 + 5 .3 110. ,7±1. .3 对照組等体轵（水） P0 13 170.5 + 2.5 171. .5±2.4 173.3±1.4 178. .5± 1 .8 180. .1±2, ,1 大芎胶囊 5 P0 13 170.8±2.4 168, .4±2.3 167.5±2.3 170. ·4±3 .0 165. ·2±3, .2 大芎肢囊 10 P0 13 170.6±2.9 160, .9±2.5 159.4±1.6** 159, ,2±2 .3 157. ■ 3±1, 大芎胶囊 20 P0 13 170.1±2.9 159, .2±2.7** 153.9±2.8**"* 154, .3±1 .4** 151, .8 + 1. ,4*** 疏甲丙脯酸 2X10一 ² P0 12 170.5±2.9 113 .5±3.9*** 138.2±3.6*** 142, .3±1 140, ·0±2, .0 表 5 大芎胶囊对 SHR血液中 PAR、 AID的影响

药物剂量（g/kg) 给药途径鼠数 PRA (ng/ml/h) AID(ng/ml) 正常组 ― ― 13 4.66±0.69 ―

对照组 ― P0 13 9.81±0.98 2.78±0.10

大芎胶囊 1.25 PO 13 4.78±0.77*** 1.94±0.16*'** 大芎胶囊 2.50 P0 13 2.69±0.67*** 2.29±0.12** 实施例 3 本发明药物对血液***的作用

1 对血小板聚集性的影响

1.1 对兔血小板聚集性的影响：参考 Csalay 法制备兔血小板血浆。清醒兔颈动脉插管放血，血液以 9: 1比例与 3.8%枸椽酸钠溶液混合抗凝，先后以 1000转 /分、 3000转 /分离心 5 分钟、 10 分钟，分离富血小板血浆和贫血小板血浆，测定时血小板聚集百分数调至 50-60%。应用 PPP 自动平衡血小板聚集仪（SFA-3 型），按 Born 法进行血小板聚集实验，聚集剂二磷酸腺苷钠终浓度为 12μΜ, 比较给药组与对照组 5 分钟时聚集百分数，结果见表 6。大芎胶嚢能明显抑制兔血小板聚集功能，浓度为 1.95mg/ml、 3.90mg/ml血小板聚集百分率分别为 46.73 ± 1 ·95%(Ρ<0·01)、

37.98±3.00 (Ρ<0.001)。

表 6 大芎胶 t对兔血小板聚集性的影响药物浓度（mg/ml) 实验次数聚集百分率（％)

对照組 9 57.73±2.39

大芎胶囊 1.95 6 46.73±1.59**

大芎胶嚢 3.90 6 37.98 + 8.00***

阿斯匹林 0.27 6 39.94±2.05*** 1.2 对大鼠血小板聚集性的影响：取体重为 180- 210g 的 Wislar 大鼠，雌雄兼有，口服灌胃后 1.5 小时在***麻醉下腹主动脉取血，同前法制备大鼠血小板血浆进行聚集实验，二磷酸腺苷钠终浓度为 2.8μΜ,比较给药組与对照組的最大聚集百分数。如表 7 所示的结果表明，口服大芎胶橐能抑制大鼠血小板聚集，给药 5g/k_g 10g/kg 大芎胶嚢大鼠的血小板最大聚集百分率分别为 ³⁷.³5 ± 5.06 % (P<0.01) 6S1.14士 5.02 (P<0.01) 表 7 大芎胶嚢对大鼠血小板聚集性的影响药物剂量 (g/kg) 给药途径鼠数血小板最大聚集百分数（％) 对照组 P0 6 54.00±4.23

大芎胶囊 5 P0 6 37.35 ±5.06*

大芎胶囊 10 P0 6 31.14±5.0≥** 阿斯匹林 2.7X10· P0 6 31.06 ±3.80**

1.3 对大鼠实验性血栓形成的影响：参考 Umet u 法，取 270- 370g 雄性 Wistar 大鼠，用戍巴比妥钠 50mg/kg腹腔麻醉，仰卧位固定，分离右颈总动脉及左颈外静脉。取内径为 1.5 长 19.5cm 的聚乙烯管，内置一根 5.0cm长的 4号手术线，以肝素生理盐水溶液（25/^/kg) 充满聚乙烯管，将聚乙烯管的一端***右颈总动脉，另一端***左颈外静脉。口服给药组于灌服大芎胶嚢 5g/kg 10g/kg 后 1 小时，开放血流，建立体外血循环旁路， 15 分钟中断血流，取出手术线，称量血栓湿重，结果见表 8

大芎胶囊对血栓形成有显著抑制作用。口服大芎胶囊 5g/kg 10g/kg 对大鼠体外血检形成抑制率分别为 15.39¾(P<0.25) 24.33%(F<0.01) 表 8 大芎胶囊对大鼠实验性血栓形成的影响药物剂量（g/kg) 给药途径鼠数血栓湿重（mg)

对照組一 P0 10 25.40±1.10

大芎胶囊 5 P0 10 21.49 + 1.08*

大芎胶囊 10 P0 10 19.22±1.62*

阿斯匹林 0.05 iv 6 18.28±1·28*

2. 对大鼠凝血酶时间（ΤΤ) 和白陶土部分凝血活酶时间（KPTT) 的影响：选用 250- 300g Wistar大鼠， ***麻醉下腹主动脉取血， 3.8% 枸椽酸钠抗凝，全血与抗凝剂之比为 9: 1, 离心（3000rpmX20min)制得无血小板血浆，在 SPA-3 型 PFP 自动衡血小板聚集仅上进行下列实 (1) TT 测定：吸取 0.2ml 凝血酶溶液（正常对照組血浆的凝血醇时调至 6 - 18 秒，力口入到比色杯中与药物一起温孵 5min 后再加入 0.1ml血浆，记录从加入血桨至光密度骤变的时间，作为 TT; (2) KPTT 测定，吸取 0.1ml 白陶土部分凝血酶悬液（正常对照血浆的凝固时间调至 36-38秒）、吸 0.1ml的血浆加入比色杯中，与药物一起温孵 3min , 然后加入 0.03 CaCl₂0.1ml，记录从加入 CaCl₂至光密度骤变的时间，作为 KPTT。实验结果见表 9。大芎胶囊 1.25mg/ml、 2.50mg/ml与生理盐水对照組比较 TT分另' J延长 18.79¾(P<0.01) .30.30¾(P<0.001) , KPTT 分别延长 5.35%(F>0.05)、 10.16%(pO.05),表明大芎胶囊能明显延长血液凝血时间，增强抗凝活性。

表 9 大芎胶囊对大鼠血液 TT、 KPTT的影响药物浓度（mg/ml) 实验次数 TT (秒） KPTT (秒）

对照组一 7 16.5±0.5 37.4±0.6

大芎胶囊 1.25 7 19.6±0.6** 39.4±2.4

大芎胶囊 2.50 7 21.5±0.6*** 41.2±1.2* 实施例 4 本发明药物对中柩神经***的作用

1. 镇静作用

1.1 对小氣""自主活动的影响：取体重 18-22g 的昆明小鼠，随机分組，每組 10只，分别口服大芎胶嚢 2.5 g/kg 5.0 g/kg. 10.0g/kg, 对照組口服等量生理盐水， 50 分钟后将其放入 GJ- 7902 型三光道小鼠活动计数仪中，记录 10 分O L钟的自主活动数字。结果表明：大芎胶嚢能显著

X

減少正常小鼠的自发活动（ Ό表 10) ，上述三个剂量組对小鼠自主活动抑制率分另¹ J为 31.41%(P<0.05)、 36.54%(P<0.05)、 43.90%(P<0.01)。表 10 大芎胶囊对小鼠自主活动的影响药物剂量（g/kg) 给药途径鼠数自主活动次数对照组 P0 20 378·8±36·9 大芎胶嚢 2.5 P0 10 259.8±16.6* 大芎胶囊 5.0 P0 10 240.4±31.9* 大芎胶嚢 10.0 P0 10 212.5±27.5** 四氢巴马丁 P0 10 24.3±4.3***

1.2 对小鼠戍巴比妥钠睡眠时间的影响：取体重 18_22g的雄性 ΝΙΗ 小鼠，随机分组，每组 10只给药組腹腔注射大芎胶嚢 1.25 g/kg. 2.5 g/kg, 对照组给等量生理盐水， 10分钟后再注射戊巴比妥钠 35mg/kg, 记录翻正反射消失的时间。结果表明大芎胶嚢能协同戊巴比妥钠催眠时间，增强戍巴比妥钠作用（表 11) ，上述两个剂量組使小鼠睡眠时间分别延长 48.04%(P<0.05)、 119.62¾(P<0.001)。

表 11 大芎胶囊对小鼠睡眠时间的影响

药物剂量（g/kg) 给药途径鼠数睡眠时间对照組 - ip 10 15'43"±3'44" 大芎胶嚢 1.25 ip 10 23,16" ±3，6"* 大芎胶囊 2.50 ip 10 34'31" ±2'31"***

2 镇痛作用

2.1 对小鼠热刺激的影响：采用小鼠热板法。取体重 18- 22g雌性 NIH 小白鼠，置于 55.0±0.5°C CS501 型超級恒温器金属板上，以舔后足、跳跃作为痛反应指标，挑选痛阈不超过 30 秒钟的敏感小鼠，按痛阈随机分組，每組 10只分别腹腔注射大芎胶囊 2.5g/kg， 5.0g/kg，測定给药后 1/2小时， 1小时、 3小时、 5小时痛阈，痛阈超过 60秒者按 60秒计。结果如表 12 所示，大芎胶囊能明显提高小鼠痛阔，其作用强度、时间与剂量成正比，服大芎胶囊 2.5g/kg 組提高小鼠痛阈最大值为 87.68%(p<0.01),持续 1 小时有效，服大芎胶嚢 5.0g/kg组提高小鼠痛阈最大值为 148.74%(p<0.001),持续 5小时有效。表 12 大芎胶囊对小鼠热板痛奖勤罚懒（秒）的影响药物剂量給药鼠数给药前给药后

(g/kg) 途径 l/2(h) 1(h) 3(h) 5(h) 对照组一 ip 10 20.3 + 1.2 23.1 ±2.3 20.0 + 2.3 20.0+ 2.2 18.5±1.8 大芎 ft囊 2.5 ip 10 20.3±1.2 1.8 ±2.5* 38.0 + 3.2** 30.6 + 4.9 29.3 + 4.8 大芎胶 £ 5.0 ip 10 19.9 + 0.0 38.7±6.8* 42.7±3.8*** 44.1±4.6*** 49.5 + 3.8*** 盐酸'马啡 1.5X10—² ip 10 22.5±2.4 >60 •60 >60 >60

2.2 对大鼠热刺激的影响：参照大鼠甩尾法。取体重 180- 220g/kg 的 SD大白鼠，将其尾部的下 1/3处浸于 55.0±0.5°C CS501超級恒温器水浴中，至尾巴向上甩出水面作为痛反应的指标。按痛阔均勾分组，每組 9只，分别口服灌胃大芎肢嚢 5g/kg、 10g/kg、 20g/kg, 测定给药后 1/2 小时、 1 小时、 2 小时、 4 小时的痛阈，结果表明：大芎胶嚢能明显提高大鼠痛阈，作用强度、时间与剂量成正比（表 13) , 给服 10 g/kg、 20g/kg 大芎胶囊 1 小时后分别提高痛阈 40.63%(p<0.05)、 64.52%(P<0.05)，持续有效时间分别为 1小时、 4小时。表 13 大芎胶嚢对大鼠甩尾痛阈（秒）的影响药物剂量给药鼠数給药前给药后

(g/kg) 途径 l/2(h) 1(h) 2(h) 4(h) 对照組 ― P0 9 3·1±0, ,3 0.2 + 0.5 3.6±0.3 2·6±0·2 2.5±0, .3 大芎腚袁 2.5 P0 9 3.2±0, ,5 3.8±0·5 3.4±0.3 3·2±0,3 2.7±0. .2 大芎腚袁 5.0 P0 9 3.2±0, .3 4.1 + 0.4 4.5±0. 3·2±0·3 2.6±0, .1 大芎胶嚢 20 F0 9 3.1±0, .4 4.2±0.3* 5·1±0.6* 4.7±0.6* 4.9±0. . * 盐酸*** 1.5 X10"² P0 9 3.2±0, .3 9.2±0.8*** 5.7±0.4*- 4·5±0.4* 3.3±0, Λ

2.3 对小鼠电刺激的影响：采用小鼠足跖刺激。取体重 18-22g 雌性 NIH 小白鼠，置于一定电压的 YSD-4 型多用仅动物实验盒的导电铜丝板上，以出现尖叫作为痛反应指标，挑选痛阈值不超过 15 秒钟的敏感小鼠进行实验。分别灌大芎胶嚢 5g/k_g、 10g/kg，测定给药后 60分钟痛阈，痛阀超过 45 秒按 45 秒计。结果表明口服大芎胶囊能明显提高电击致痛小鼠的痛阀（表 14), 给服 5g/kg、 10g/kg痛阈分别提高 68.42%(p<0.05)、 166.67%(p<0.0l)。表 I⁴ 大芎胶囊对小鼠电痛阈（秒）的影响药物剂量（g/kg) 给药途径鼠数给药前给药后

对照組 ― P0 14 3.2±0. .3 3.5±0.7 大芎胶囊 5 P0 14 3.8±0, .5 6.4±0.4* 大芎胶嚢 10 P0 14 3.6±0. .5 9.6±2.3** 氨基比林 0.05 14 4.8±1, .0 21·3±5.5*

2.4 对小鼠化学刺激的影响：采用小鼠扭体法。取体重 18- 22g 雌性 NIH小鼠，随机分组，每組 10只，灌注大芎胶囊 1.25g/kg、 2.50g/kg、 5.00g/kg， 60分钟后腹腔注射 0.⁸%醋酸 0.1ml/l0g ，观察小鼠 20分钟内扭体反应次数，结果表明，口服大芎胶囊能明显抑制扭体次数，给服 1.25g/kg 、 2.50g/kg 、 5.00g/kg 大芎胶串組抑制率分別为 27.37%(p<0.0l) . 54.32%(p<0.00l) . 76.75%(p<0.001)。

表 15 '大芎胶嚢对小鼠扭体反应的影响药物剂量（g/kg) 给药途径鼠数扭体次数

对照組 ― PO 10 48.6±2.19

大芎胶囊 1.25 PO 10 35.3±2.94** 大芎胶囊 2.50 PO 10 22.2±1.93*** 大药胶囊 5.00 PO 10 11.3±1.94*** 氨基比林 0.10 ip 10 2.8±1.3*** 实施例 5 本发明药物的临床试验

1 一般资料

1.1 病例来源：所选病例均为 1993年 1月至 1993年 7月间收治的病人，其中住院病例 281 例，门诊病人 157例，共计 438例，其中上海中医药大学附属龙华医院 105例，上海中医药大学附属曙光医院 44例，上海中医药大学附属岳阳医院 60例，上海第二医科大学附属瑞金医院 89 例，天津医学院附院 40 例，天津中医学院二附院 40 例，天津中医学院一附院 60例（见表 16) ，全部病例均按病例选择标准要求入选。

表 16 '病例及分組情况

治疗組对照組开放组合计上海岳阳医院 60 60 上海曙光医院 44 44 上海龙华医院 36 35 34 105 上海瑞金医院 35 35 19 89 天津医学院附院 40 40 夭津中医二附院 40 40 夭津中医一附院 30 30 60 合计 101 100 237 438 1 .2 病例选择

1 .2.1按中医 "ΐ正候诊断标准

1 .2.1 .1 肝 ΡΪ1上亢证诊断标准

主证：（1) 头痛而眩（²) 舌质红、苔薄黄（3) 脉弦滑

次证：（1) 心烦易怒（²) 夜寐不安（³) 胁痛口苦

(4) 情志不畅

希断：具备主证及二项次证（或二项以上）者，即可诊断为肝阳上 1 .2.1 .2 瘀血内阻证诊断标准

主证：（1) 头痛经久不愈（²) 舌紫暗、或有瘀斑（3) 脉细涩次证：（1) 头痛如锥刺（²) 痛处固定不移（3) 恶心呕吐诊断：具备主证及二项次证（或二项以上）者，即可诊断为瘀血内阻证。

1 .2.2 按西医诊断标准如下：

发作性头痛，多呈搏动性，伴恶心、呕吐等植物神经功能紊乱的症状，头痛发作有间歇期，头痛发作前可有视觉先兆，多有阳性家庭史。

3.治疗方法

3.1药物

由天津药物研究院提供大芎胶嚢和暈痛定片（河南周口地区第二制药厂生产，批准文号（86) 卫药准字 Z - 11号）

3.2方法

全組共 438例，其中选择 201例患者进行随机双盲试验 , 237例为非随机治疗。随机双盲組使用大芎胶囊和暈痛定片，非随机組用大芎胶嚢。均为每日三次，每次 4粒（片）。疗程为二个月。

3.3观察指标

头痛发作的次数和程度；中医证候变化情况；治疗前后实验室测定：脑血流图（REG) 、多谱勒彩超（TCD) 、血浆 5-羟色胺（5-HT) 、血浆血栓素（TXB₂) 、血浆前列环素（PGFla) 、及血液流变学、血小板聚集。血 Rt、尿 Rt、肝、肾功能检查；药品的不良反应及毒副作用。

4.治疗结果'

依据《新药（中药）临床研究指导原则》结合临床实践分显效、有效、无效。

4.1总疗效：本組 438例，经随机分组，双盲对照治疗结果，大芎胶囊治疗組 101例，显效 32例，有效 57例，无效 12例，有效率为 88.11% ; 对照组 100例，显效 11例，有效 61例，无效 25例，有效率为 72%; 开放組 237例，显效 70例，有效 142例 ' 无效 25例，有效率为 89.45%。大芎胶嚢的平均有效率为 89.05%，显效率为 0.18%。结果如表 17所示。疗效情况分析

显效有效无效

合计例 % 例 % 例 % 总有效率治疗组 101 32 31 .68 57 56.43 12 l— 88. 11 对照组 100 11 11 .00 61 61 .00 28 28. O C00 72.00 开放組 237 70 29.53 142 29.91 25 10.54 89.45

治疗組与对照組 Ridit 分析： u=3.5901 (u为检验的统计量，以下相同） , P 〈0.001

4.2证候疗效：本組 438例中，肝阳上亢 1；正 246例，瘀血内阻证 192 例，大芎胶囊对肝阳上亢证总有效率为 90.91%，瘀血内阻证有效率为 86.75% (表 18) 。

表 18 证型疗效分析

治疗组对照组开放组显效有效无效有效率 ^效有效无效有效率显效有效无效有效率肝阳上亢 17 30 4 92. 15 8 33 18 69. 49 42 81 13 90 - 4 瘀血内阻 15 27 8 84. 00 3 28 10 75. 60 27 61 12 88. 0 治疗前后治疗組与对照組比较（Ridit) 分析：

肝阳上亢： u=3.0202 , p 〈0.01 ;

瘀血内阻： u=2.0502 , p 〈0.05。

4.3治疗前后头痛发作次数改善情况：通过观察大芎胶嚢能明显 ^善和緩解患者的头痛发作次数，大芎胶嚢治疗后的头痛发作次数明显減少与对照组相比，有非常显著差异

(p<0.00l) ，肝""阳上亢证組和瘀血内阻证組对照相比，也有非常显著差异（ρ<0 · 001) (详见表 19-1、表 19- 2、表 19- 3) 。

治疗前后头痛发作次数（每月）

正常 1次 2次 3次及以上例治前治后治前治后治前治后治前治后治疗組 101 0 56 2 36 35 4 64 5 对照組 100 0 22 8 48 37 23 55 7 开放組 237 0 50 10 145 63 23 164 19 合计 438 0 128 20 229 135 50 283 31 治疗后治疗组与对照組比较（Ridit分析）： u=4.7887 , p 〈0.001 ;

治疗組治疗前后 Ridit分析： u=l 1 .2008 , p 〈0.001。

治疗組与对照组治疗后 Ridit分析： u=3.4804 , p 〈0.001

治疗组治疗前后 Ridit分析： u=8.2566 , p 〈0.001 表 19-3 治疗前后瘀血内阻证头痛发作次数（每月）

正常 1次 2次 3次及以上例治前 - /; A口治前治后治前治后治前治后治疗组 50 0 25 0 19 18 2 32 1 对照組 41 0 6 2 19 22 11 17 5 开放組 101 0 13 2 69 30 9 69 10 治疗組与对照组治疗后 Ridit分析： u=3.5333， p 〈0.001

治疗組治疗前后 Ridit分析： u=7.5933， p 〈0.001

4. 治疗前后头痛发作程度改善情况对 438 例血管性头痛患者治疗前后的头痛程度改善情况进行观察，发现治疗組与对照组相比，有非常显著性差异（ρθ.001) ；肝阳上亢证組和瘀血内阻 "i正 L治疗后与对照組相比，也有非常显著差异（ρθ.001) (详见表 20-1、表 20-2、表 20-3) 。表 20-1 治疗前后头痛程度改善情况

正常轻度中度重度例治前治后治前治后治前治后治前治后治疗組 101 0 55 34 56 10 45 2 对照组 100 0 17 34 59 45 41 4 升放組 237 . 0 49 5 142 97 35 135 11 合计 438 0 121 5 210 212 90 221 17 治疗后治疗組与对照組比较（Ridit分析）： u=6.0677, p 〈0.001

治疗组治疗前后 Ridit分析： u=11.2594, p 〈0.001 表 20- 2 治疗前后肝阳上亢证头痛程度改善情况

正常轻度中度重度例治前治后治前治后治前治后治前治后治疗組 51 0 32 15 30 3 21 1 对照組 59 0 10 20 31 26 28 3 开放組 136 0 34 3 76 58 21 75 5 治疗后治疗组与对照組比较（Ridit分析）： u=5.1654， p 〈0.001

治疗組治疗前后 Ridit分析： u=8.1727, p 〈0.001 表 20-3 治疗前后瘀血内阻证头痛程度改善情况

正常轻度中度重度例治前治后治前治后治前治后治前治后治疗組 50 0 23 19 26 7 24 1 对照組 41 0 7 14 28 19 13 1 开放組 101 0 15 2 66 39 14 60 6 治疗后治疗组与对照组比较（Ridit分析）： u=3.4051，

治疗組治疗前后 Ridit分析： u=7.7665, p 〈0.001 5. 临床检测指标分析

5.1治疗前后血浆 5-羟色胺变化

在 438例中，对 349例进行了 5-HT的变化观察（因其中一家医院无该项检测）。我们将 349 例按治疗前检测值分为高值組与低值組，观察其治疗后的改善情况，经统计发现，在低值组中，治疗組 ^疗前后自身比较改善显著（ρθ .001) ，治疗組与对照组比较，有显著差异（p<0.05) 。但是由于分二证候统计例数少难以说明整体疗效，所以没有再分二个证型，其他指标也是这样。结果如表 21、表 22所示。表 21 所选病例的 5- HT治疗前后变化分析

例治疗前治疗后

治疗組 66 109.68±125.57 105. 19±92.77 对照組 65 124.94+159. 18 96.69±107.93 开放組 218 100.74+121 .64 58.23±37.40 治疗組与对照組比较： t=0.48 (t为检验的统计量，以下相同） p 〈0.05。表 22 按分组 5-HT变化分析

低值組（<46) 高值组（>⁴⁶)

例治疗前治疗后例治疗前治疗后治疗組 20 32.30+9.00 56.73±25.86 16 143.32±137.57 126.26+103.20 对照組 17 32. 16+7.65 36.22+16.89 48 157.79±173.98 117.40±118.70 开放组 43 29.09±9.30 52.78+27.67 175 118.35+129.82 59.56±39.38 低值組：治疗后治疗組与对照组比较： t=2.52 , p<0.05

治疗前后治疗组比较： t=3.71 ,p<0.001

高值組：治疗后治疗組与对照组比较： t=0.39 ,p>0.05

治疗前后治疗組比较： t=0.88 ,_P<0.05

5.2治疗前后血浆血栓素变化分析

在 438例中，对其中的 428例进行了 TXB2治疗前后变化的观察。据统计，治疗前后比较有显著差异（p<0.001 ) ，按治疗前检測值高低分为二組，观察其治疗后改善情况，发现高值組中治疗前后治疗組比较有显箸差异（p<0.001) 。结果如表 23、表 24所示。表 23 所选病例 TXB2变化分析

例治疗前治疗后治疗組 98 200.15±110.29 149.53+51.41 对照組 94 189.96+102.39 163.63+91.73 开放組 236 176.66±105.32 131.72+55.21 治疗后治疗組与对照組比较： t=l .32 , p>0.05；

治疗前后治疗组比较： t=4.78, p >0.001 表 24 分组 TXB2变化分析

低值组（<136) 高值組（> 136)

例治疗前治疗后例治疗前治疗后治疗组 22 100.92±25.00 115.86+44 13 76 228 87+108.78 159.28+49 43 对照組 17 102.47+21.77 133.83+21 23 77 209 28±103.14 170.20±97 48 开放組 72 69.50+41.76 113.05+49 25 164 223 71+89.06 139.98±55 83 低值組：治疗后治疗組与对照組比较： t=l .15,p<0.05;

治疗前后治疗組比较： t=1.44,p>0.05;

高值组：治疗后治疗組与对照組比较： t=0.88,p>0.05;

治疗前后治疗組比较： t=5.56,p<0.001;

5.3治疗前后血浆前列环素变化分析

在 438例中，对其中 428例进了 PGFla 治疗前后变化的观察：按治疗前检測值高、低分为二組，全組统计二组无差別（ρ>0.05) , 观察其治疗后改善情况，发现低值組中和高值組治疗前后治疗组比较有显著差异（p>0.001) 。结果如表 25、表 26所示。

表 25 所选病例 PGFla变化分析

治疗后治疗組与对照組比较： t=0.01， p>0.05：

治疗前后治疗组比较： t=0.32，_P>0.05 表 26 分組病例 PGFla变化分析

低值組（<23.9) 高值組 (>23.9)

例 . - 治疗前治疗后例治疗前治疗后治疗組 44 14.66±4.49 26 .46土 6.75 54 40.51+16.50 32.09+16.88 对照組 22 16.68+6.19 26 40+18.66 72 33.86±14.63 30.55+14.60 开放組 98 14.08+5.62 22 13+10.15 138 40.58+18.40 26，25±10.20 低值組：治疗后治疗组与对照組比较 t=0.54,p<0.05;

治疗前后治疗组比较 t=11.95,p<0.001;

高值組：治疗后治疗組与对照组比较 t=0.88,p>0.05;

治疗前后治疗組比较 t=2.75,p<0.01;

5.4治疗前后血液流变学变化分析

在 438例中，由于有 2个医院没开展血液流变学业务，所以只对 206 例进行了血液流变学检查，观察了治疗前后的情况，发现所有病例治疗后红细胞压积、全血粘度、全血还原粘度、血浆粘度均有不同程度的下降，但经统计处理，均无差异（p>0.05) 。详见下表 27。

治疗前后血液流变学情况（X土 SD)

例红细胞压积全血粘度全血还原粘度血浆粘度治治疗前 58 44.98±3.82 6.88±1.48 10.57± 11.14 3.57±9.25 疗治疗后 59 59.40±3.21 6.25±1.12 7.91±0.80 1.67±0.15 組

对治疗前 57 43.53±4.17 6.70±1.38 8.86±1.37 1.81±0·14 治疗后 59 41.73±4.18 6.24±1.16 11.14± 15.56 1.71±0.17 組

开治疗前 142 44.58±7.61 7.01±5.83 11.51±3.38 1.91 ±1.36 放治疗后 141 41.05±9.65 5.96±5.83 9.58±3.31 1.90±2.55 組

治疗后治疗组与对照組比较：红细胞压积： t=1.09, P>0.05

全血粘度： t=0.05， P>0.05 全血还原粘度： t=1.60, P>0.05 血浆粘度： t=1.40. P>0.05 5.5治疗前后血小板聚集变化分析

在 438 例中，对其中 142 例进行治疗前后血小板聚集变化观察（因有三家医院无该项目资料），发现三组病例治疗后血小板聚集率均有下降，但经统计学处理无差异（P>0.05) 。详见下表 28。

治疗前后血小板聚集变化分析

治疗后治疗组与对照級比较： t=0.71, P>0.05

5.6治疗前后多谱勒脑超改善情况

在 438 例中，有条件的医院对病人进行多谱勒脑超观察，经 259 例治疗前后 TCD 变化分析，其中治疗组 65例，对照组 65 例，开放組 129 例，发现治疗组治疗前后比较有非常显著性差异（PO.001) , 治疗組与对照组比较有显著差异（P<0.01) 。详见下表 ²9。

治疗前后 TCD改善情况

例治疗前治疗后

重中轻正常重中轻正常有效率（％) 治疗組 65 2 27 31 5 2 14 16 33 87.7 对照組 65 2 29 27 7 2 23 29 11 85.1 开放組 129 5 50 36 35 5 31 32 16 86.9 治疗組与对照組治疗后 Ridit分析： u=3.1518,P<0.01

治疗组治疗前后 Ridit分析： u=4.1195, F<0.001

5.7治疗前后 REG改善情况

在 438 例中，对 184 例进行治疗前后脑血流图变化分析，其中治疗組 30例，开放组 154例，发现治疗組治疗前后比较有显著差异（P<0.01) 。详见下表 30。表 30 治疗前后 REG改善情况

治疗組治疗前后比较： ^ =2.8926,P<0.01

6.结论

临床试验结果表明，大芎胶囊在中医证候、临床症状、实验室指柘改善等方面均有良好的改善作用 , 总有效率大芎胶囊为 89.05 % , 暈痛定有效率为 72 %，大芎胶囊明显高于暈痛定，经统计学处理，二組有显著差异（P < 0.001 )，证实了大芎胶嚢具有活血行气、平肝和络、祛风止痛之功效，对肝阳上亢证和瘀血内阻证的患者治疗具有良好的疗效，显示了大芎胶囊是血管性痛见有肝阳上亢（有效率为 90.91%) 、瘀血内阴证（有效率为 86 .75%) 的良好的治疗药物。工业应用性

本发明所述的治疗头痛病的药物可通过对血液***有抗凝聚作用，对心血管***有降压和降低心肌耗氧量的作用，对神经***有镇静镇痛作用。经临床试验证明，其对血管性痛见有肝阳上亢的治疗有效率 90.91%，对瘀血内阻证的治疗有效率为 86.75%。本发明的药物组方科学、简便，可按照常规的制剂工艺制成如胶嚢、沖剂、片剂、口服液、丸剂、滴丸等各种临床制剂，具有良好的工业应用性

Claims

杈利要求

1、一种治疗头痛病的药物組合物，

其特征在于，其由按重量份计的下列组分组成：

川芎 10—25

天麻 1 .5—8
2、根据杈利要求 1的药物组合物，

其特征在于，其由按重量份计的下列組分组成：

川芎 8—15

天麻 2— 6
3、根据杈利要求 1的药物組合物，

其特征在于，其由按重量份计的下列組分组成：

川芎 10

天麻 2 .5
4、一种杈利要求 1的药物组合物的制备方法，

其特征在于，首先按配方比例取川芎、天麻两种組分，将其干燥、粉碎、混合，然后用 90%乙醇回流提取，合并提取液，过滤，滤液浓縮至相对密度为 1 .27 (55-65 °C ) 的清膏；药渣用水煎煮，合并煎液，过滤，滤液浓縮至相对密度为 1 .27 ( 55-65 °C ) 的清膏，与上述清膏合并，加适量的药物上可接受的辅料，真空干燥、粉碎、过筛，制成制剂。
5、根据杈利要求 4的制备方法，

其特征在于，所述用 90%乙醇回流提取的次数为 2次，所述药渣用水煎煮的次数为 2次。
6、根据杈利要求 5的制备方法，

其特征在于，所述用 90%乙醇回流提取时每次提取时间为 2小时，所述药渣用水煎煮时每次煎煮时间为 1小时。 7、根据杈利要求 4至 6任意之一的制备方法，

其特征在于，所述制剂为胶囊、沖剂、片剂、口服液、丸剂、
8、杈利妻求 1至 3任意之一的药物组合物的用途，其特征在于，其在制备血管性头痛药物方面的应用。
9、杈利要求 1至 3任意之一的药物組合物的用途，其特征在于，其在制备治疗神经性头痛药物方面的应用。
10、杈利要求 1至 3任意之一的药物組合物的用途，其特征在于，其在制备用于能抗缺氧的药物中的应用。
11、杈利要求 1至 3任意之一的药物組合物的用途，其特征在于，其在制备用于能降低血压的药物中的应用。
12、杈利要求 1至 3任意之一的药物組合物的用途，其特征在于，其在制备用于能抗血小板聚集的药物中的应用。
13、杈利要求 1至 3任意之一的药物組合物的用途，其特征在于，其在制备用于能防止血栓形成的药物中的应用。
14、杈利要求 1至 3任意之一的药物组合物的用途，其特征在于，其在制备用于能抗凝血的药物中的应用。