CN1440284A - 预防和治疗由化疗或放疗引起的脱发的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了预防或治疗由化疗或放疗引起的脱发的方法，包括给有此需要的哺乳动物个体施用治疗有效量的式(I)或(II)化合物或其可药用盐。

Description

预防和治疗由化疗或放疗引起的脱发的方法
脱发是常见且令人烦恼的许多化疗剂的副作用。此外，脱发也是放疗的副作用。当患者进行新的治疗时，脱发可引起消极的身体形象、改变人际关系、并经常引起患者可能拒绝接受治愈性治疗。
已经提出了几种预防方法。这些方法包括将头皮勒紧、给头皮降温、或二者联合使用，其基本原理是在化疗或放疗期间减少血液循环。然而，这些方法都没有表现出明确的保护作用，但是可出现不良作用例如头痛。
最近，Jimenez等人(WO 93/00079)、Lishko等人(U.S.5,753,263)和Davis等人(WO 99/15500)已经公开了预防和治疗化疗和放疗引起的脱发的方法。然而，在这些申请和专利中公开的活性剂与本发明化合物在结构上不同。
尽管过去已经进行了研究，但是考虑到目前可采用的对化疗引起的脱发的治疗的有限成功，长期以来本领域中存在着对于化疗和放疗引起的脱发的改进治疗的迫切但未满足的需要。
因此，本发明的目的是提供治疗由化疗和放疗引起的脱发的新方法。
本发明提供了预防或治疗由化疗或放疗引起的脱发的方法，包括给有此需要的哺乳动物个体施用治疗有效量的式I或II化合物
Figure A0180865800231
或 或其对映体、非对映体、溶剂化物、和可药用盐。在式I和II以及整个说明书中使用的符号具有下述含义：R是R6、COR7、CONH2、CONR6R7、COOR6或SOR6；R6是烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；R7是H、烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；A是其中p是0、1或2；且q是1或2，但是p或q不能同时为2，或者
Figure A0180865800242
其中i和j分别独立地为0或1，但是不能同时为1，且Y是任选取代的烯烃、炔烃、或具有3-7个原子的环烷基或环杂烷基环的任何两个相邻的碳原子；R8是具有两个或更多个碳原子的烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或R13；R9、R10、R11和R12分别独立地为H、烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤素、或羟基、烷氧基、氨基、NR14R15、硫基(thio)或烷硫基，条件是只有一个羟基、烷氧基、氨基、NR14R15、硫基或烷硫基键合在任一碳原子上；R13是其中Z是O、NR18或S；R16和R17分别独立地为H、烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、NR19R20、氨基甲酰基、脲基、巯基或烷硫基；R14、R15、R18、R19和R20分别独立地为H、烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；R1和R2分别独立地为氢、氟或烷基；R3是芳基或杂芳基；R4是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基；或CO-烷基、CO-环烷基、CO-芳基、CO-烷基-环烷基、CO-烷基-芳基、CO-杂芳基、CO-烷基-杂芳基、CO-杂环烷基、CO-烷基-杂环烷基；或CONH-烷基、CONH-环烷基、CONH-芳基、CONH-烷基-环烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-杂芳基、CONH-烷基-杂芳基、CONH-杂环烷基、CONH-烷基-杂环烷基；或COO-烷基、COO-环烷基、COO-芳基、COO-烷基-环烷基、COO-烷基芳基、COO-杂芳基、COO-烷基-杂芳基、COO-杂环烷基、COO-烷基杂环烷基；或SO2-环烷基、SO2-芳基、SO2-烷基-环烷基、SO2-烷基-芳基、SO2-杂芳基、SO2-烷基-杂芳基、SO2-杂环烷基、SO2-烷基-杂环烷基；或C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-环烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基-环烷基、C(NCN)NH-烷基-芳基、C(NCN)NH-杂芳基、C(NCN)NH-烷基-杂芳基、C(NCN)NH-杂环烷基、C(NCN)NH-烷基-杂环烷基；或C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-环烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基-环烷基、C(NNO2)NH-烷基-芳基、C(NNO2)NH-杂芳基、C(NNO2)NH-烷基-杂芳基、C(NNO2)NH-杂环烷基、C(NNO2)NH-烷基杂环烷基；或C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-环烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基环烷基、C(NH)NH-烷基-芳基、C(NH)NH-杂芳基、C(NH)NH-烷基-杂芳基、C(NH)NH-杂环烷基、C(NH)NH-烷基-杂环烷基；或C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-环烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基-环烷基、C(NH)NHCO-烷基-芳基、C(NH)NHCO-杂芳基、C(NH)NHCO-烷基-杂芳基、C(NH)NHCO-杂环烷基、C(NH)NHCO烷基-杂环烷基；或C(NOR21)NH-烷基、C(NOR21)NH-环烷基、C(NOR21)NH-芳基、C(NOR21)NH-烷基-环烷基、C(NOR21)NH-烷基-芳基、C(NOR21)NH-杂芳基、C(NOR21)NH-烷基-杂芳基、C(NOR21)NH-杂环烷基、C(NOR21)NH-烷基杂环烷基；R5是氢或烷基；R21是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；m是0-2的整数；且n是1-3的整数。
有利地，已经发现式I和II化合物可用于预防或治疗由化疗或放疗(放射治疗)引起的脱发。
本发明提供了治疗和预防由化疗或放疗引起的脱发的影响，包括给有此需要的哺乳动物、优选人施用治疗有效量的式I和II化合物。
式I化合物及其制备方法描述在WO 99/65884中，式化合物II及其制备方法描述在WO 99/24416中，这两个文件都引入本发明以作参考。或者，式II化合物可通过下文描述的方法制得。
下面给出用于描述本发明化合物的不同术语的定义。这些定义单独或者作为较大基团的一部分在整个说明书中适用于这些术语(除非在特定情况下对其作限定)。
本文所用短语“本发明化合物”是指落在式I和II范围内的化合物及其可药用盐、溶剂化物和水合物。成盐、溶剂化和形成水合物的方法是本领域众所周知的。当化合物具有一个或多个手性中心时，立体异构体包括但不限于对映体、非对映体、和外消旋体。无论是在混合物中还是呈基本上纯的形式，本发明化合物的所有立体异构体都包括在本发明范围内。本发明化合物的定义包括所有可能的立体异构体及其混合物。其非常特别包括外消旋形式和具有特定活性的分离出的旋光异构体。可通过物理方法拆分外消旋形式，例如分步结晶，分离或结晶非对映异构衍生物，或通过手性柱色谱分离。单独的旋光异构体可通过常规方法由外消旋体获得，例如与旋光性酸形成盐，然后结晶。无论是在混合物中还是呈基本上纯的形式，本发明化合物的所有构型异构体都包括在本发明范围内。本发明化合物非常特别包括顺式(Z)和反式(E)烯烃异构体，以及环烷基或杂环烷基环的顺式和反式异构体。
此外不适于药用，但是在其它方面有用例如用于分离或纯化式I和II化合物的式I和II化合物的盐也包括在本发明范围内。
本发明化合物在本文中是通过其化学结构和/或化学名称限定的。当化合物既通过化学结构又通过化学名称限定，并且化学结构和化学名称矛盾时，化学结构是化合物的限定标识。
本文所用短语“可药用盐”包括但不限于可存在于本发明化合物中的酸性或碱性基团的盐。这样的可药用盐的实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐和碘盐酸以及它们的混合物。还包括与其它有机酸和无机酸例如羟基甲磺酸、乙酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成的盐，以及与其它酸形成的盐例如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等。此外，式I化合物的可药用盐可以是与碱金属例如钠、钾和锂；碱土金属例如钙和镁；有机碱例如二环己基胺、三丁基胺、和吡啶等；以及氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。
本发明化合物的盐包括其溶剂化物、外消旋体、以及所有立体异构形式，包括对映体和非对映体(例如D-酒石酸盐和L-酒石酸盐)。
本文所用术语“溶剂化物”是指本发明化合物或其盐，但是还包含化学计算量或非化学计算量的通过非共价分子间力结合的溶剂。优选的溶剂是挥发性的，无毒的，和/或以微量施用给人是可接受的。当溶剂是水时，溶剂化物称为“水合物”。
应当注意，具有未满足的效价的任何杂原子是假定具有满足其效价所必需的氢原子。
羧酸根阴离子是带负电荷的基团-COO-。
术语“烷基(alkyl)”或“alk”是指衍生自一价烷烃(烃)的基团，除非另有说明，其包含1-12个碳原子。烷基是任选取代的直链、支链或环状饱和烃基。当被取代时，烷基可以在任何可能的连接点上被最高达4个如本文所定义的取代基R22取代。当所述烷基被烷基取代时，其与“支链烷基”是可交替使用的。未取代的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。R22取代基的实例包括但不限于一个或多个下列基团：卤素(例如F、Cl、Br或I)、卤代烷基(例如CCl3或CF3)、烷氧基、烷硫基、羟基、羧基(-COOH)、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基(-NH2)、氨基甲酰基、脲、脒基或巯基(-SH)。本文所定义的烷基还可以包含一个或多个碳碳双键或碳碳三键。
术语“烯基”是指含有2-12个碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或环状烃基。
术语“炔基”是指含有2-12个碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或环状烃基。
环烷基是指含有3-15个碳原子的烷基，其中在碳原子之间不具有交替或共轭的双键。其可以包含1-4个环。未取代的这样的基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基等。取代基的实例包括一个或多个下列基团：卤素、烷基、烷氧基、烷基羟基、氨基、硝基、氰基、巯基和/或烷硫基。
本文所用术语“烷氧基”或“烷硫基”是指分别经由氧键(-0-)或硫键(-S-)键合的上述烷基。
亚砜和砜是指分别通过-SO-和-SO2-键键合的基团。
本文所用术语“烷氧基羰基”是指经由羰基键合的烷氧基。
本文所用术语“烷基羰基”是指经由羰基键合的烷基。
本文所用术语“烷基羰基氧基”是指经由氧键键合的烷基羰基。
本文所用术语“芳基烷基”是指键合在如上所述的烷基上的芳环。
术语“芳基”是指单环或二环芳环，例如苯基、取代的苯基等，以及稠合基团例如萘基、菲基等。因此，芳基包含至少一个具有至少6个原子的环，存在最高达5个这样的环，其中包含最高达22个原子，在相邻碳原子或合适的杂原子之间具有交替(共轭)的双键。芳基可任选被一个或多个基团取代，所述取代基包括但不限于卤素、烷基、烷氧基、羟基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、硝基、三氟甲基、氨基、环烷基、氰基、烷基S(O)t(t＝0、1或2)或巯基。
术语“杂芳基”是指具有5或6个环原子的单环芳族烃基、或具有8-10个原子的二环芳基，其中含有至少一个杂原子O、S或N，其中碳原子或氮原子是连接位点，并且有一个或两个另外的碳原子可任选被选自O或S的杂原子替代，以及有1-3个另外的碳原子可任选被氮杂原子替代，所述杂芳基可任选如本文所述被取代。杂芳基的实例包括下列基团：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、噻唑基、噁唑基、***基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡嗪基、四唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂卓基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、苯并呋咱基(furazanyl)和四氢吡喃基。取代基的实例包括一个或多个下列基团：卤素、烷基、烷氧基、羟基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、三氟甲基、环烷基、硝基、氰基、氨基、烷基S(O)t(t＝0、1或2)或巯基。
术语“杂芳鎓基”是指携带季氮原子并因此带正电荷的杂芳基。
术语“杂环烷基”是指其中一个环碳原子被选自O、S或N的杂原子替代，并且有最高达3个另外的碳原子可被所述杂原子替代的环烷基(非芳族)。
术语“季氮”是指带正电荷的四价氮原子，包括例如在四烷基铵基(例如四甲基铵基、N-甲基吡啶鎓)中的带正电荷的氮、在质子化铵类基团(例如三甲基氢铵基、N-氢吡啶鎓)中的带正电荷的氮、在胺N-氧化物(例如N-甲基-吗啉-N-氧化物、吡啶-N-氧化物)中的带正电荷的氮、和在N-氨基-铵基(例如N-氨基吡啶鎓)中的带正电荷的氮。
术语“杂原子”是指在独立的基础上选择的O、S或N。
术语“卤素”或“halo”是指氯、溴、氟或碘。
优选的式I化合物是定义如下的那些，其中R是R6、COR7或CONR6R7；R6是烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；R7是H、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；A是
Figure A0180865800291
其中p是0、1或2；且q是1或2，或者其中i和j分别独立地为0或1，但是不能同时为1，且Y是任选取代的烯烃、炔烃、或环烷基环的任何两个相邻的碳原子；R8是具有两个或更多个碳原子的烷基、芳基、杂芳基或R13；R9、R10、R11和R12分别独立地为H或烷基；R13是其中Z是0；且R16和R17分别独立地为H、烷基或环烷基。
更优选的式I化合物是定义如下的那些，其中R是COR7；R7是H、烷基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；A是其中p是0或1；且q是1，或者
Figure A0180865800303
其中i和j分别独立地为0或1，但是不能同时为1，且Y是任选取代的烯烃；R8是R13；R9、R10、R11和R12分别独立地为H或烷基；R13是其中Z是0；且R16和R17分别独立地为H、烷基或环烷基。
第二组更优选的式I化合物是定义如下的那些，其中R是COR7；R7是烷基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；A是
Figure A0180865800311
其中p是0或1；且q是1；R9、R10、R11和R12分别独立地为H或烷基；R8是R13；R13是其中Z是0；R16是烷基或环烷基；且R17是H。
第三组更优选的式I化合物是定义如下的那些，其中R是COR7；R7是烷基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；A是
Figure A0180865800313
其中i和j分别独立地为0或1，但是不能同时为1，且Y是任选取代的烯烃或炔烃；R8是R13；R9、R10、R11和R12分别独立地为H或烷基；R13是
Figure A0180865800321
其中Z是0；R16是烷基或环烷基；且R17是H。
第四组更优选的式I化合物是定义如下的那些，其中R是R6；R6是烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；A是其中p是0或1；且q是1，或者
Figure A0180865800323
其中i和j分别独立地为0或1，但是不能同时为1，且Y是任选取代的烯烃；R8是R13；R9、R10、R11和R12分别独立地为H或烷基；R13是
Figure A0180865800324
其中Z是0；且R16和R17分别独立地为H、烷基或环烷基。
第五组更优选的式I化合物是定义如下的那些，其中R是R6；R6是烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；A是其中p是0或1；且q是1；R9、R10、R11和R12分别独立地为H或烷基；R8是R13；R13是其中Z是0；R16是烷基或环烷基；且R17是H。
第六组更优选的式I化合物是定义如下的那些，其中R是R6；R6是烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；A是
Figure A0180865800333
其中i和j分别独立地为0或1，但是不能同时为1，且Y是任选取代的烯烃或炔烃；R8是R13；R9、R10、R11和R12分别独立地为H或烷基；R13是其中Z是0；R16是烷基或环烷基；且R17是H。
第七组更优选的式I化合物是定义如下的那些，其中R是CONR6R7；R6是烷基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；R7是H、烷基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；A是
Figure A0180865800342
其中p是0或1；且q是1，或者
Figure A0180865800343
其中i和j分别独立地为0或1，但是不能同时为1，且Y是任选取代的烯烃；R8是R13；R9、R10、R11和R12分别独立地为H或烷基；R13是其中Z是0；且R16和R17分别独立地为H、烷基或环烷基。
第八组更优选的式I化合物是定义如下的那些，其中R是CONR6R7；R6是烷基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R7是H、烷基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；A是
Figure A0180865800351
其中p是0或1；且q是1；R8是R13；R9、R10、R11和R12分别独立地为H或烷基；R13是其中Z是0；R16是烷基或环烷基；且R17是H。
第九组更优选的式I化合物是定义如下的那些，其中R是CONR6R7；R6是烷基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R7是H、烷基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；A是
Figure A0180865800353
其中i和j分别独立地为0或1，但是不能同时为1，且Y是任选取代的烯烃或炔烃；R8是R13；R9、R10、R11和R12分别独立地为H或烷基；R13是
Figure A0180865800361
其中Z是0；R16是烷基或环烷基；且R17是H。
优选的式II化合物(在本文中称为IIa组)是定义如下的那些，其中R1和R2分别独立地为氢或烷基；R3是
Figure A0180865800362
其中L是氧、硫或NR25；R4是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基；或CO-烷基、CO-环烷基、CO-芳基、CO-烷基-环烷基、CO-烷基-芳基、CO-杂芳基、CO-烷基-杂芳基、CO-杂环烷基、CO-烷基-杂环烷基；或CONH-烷基、CONH-环烷基、CONH-芳基、CONH-烷基-环烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-杂芳基、CONH-烷基-杂芳基、CONH-杂环烷基、CONH-烷基-杂环烷基；或COO-烷基、COO-环烷基、COO-芳基、COO-烷基-环烷基、COO-烷基芳基、COO-杂芳基、COO-烷基-杂芳基、COO-杂环烷基、COO-烷基杂环烷基；或SO2-环烷基、SO2-芳基、SO2-烷基-环烷基、SO2-烷基-芳基、SO2-杂芳基、SO2-烷基-杂芳基、SO2-杂环烷基、SO2-烷基-杂环烷基；或C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-环烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基-环烷基、C(NCN)NH-烷基-芳基、C(NCN)NH-杂芳基、C(NCN)NH-烷基-杂芳基、C(NCN)NH-杂环烷基、C(NCN)NH-烷基-杂环烷基；或C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-环烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基-环烷基、C(NNO2)NH-烷基-芳基、C(NNO2)NH-杂芳基、C(NNO2)NH-烷基-杂芳基、C(NNO2)NH-杂环烷基、C(NNO2)NH-烷基杂环烷基；或C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-环烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基环烷基、C(NH)NH-烷基-芳基、C(NH)NH-杂芳基、C(NH)NH-烷基-杂芳基、C(NH)NH-杂环烷基、C(NH)NH-烷基-杂环烷基；或C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-环烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基-环烷基、C(NH)NHCO-烷基-芳基、C(NH)NHCO-杂芳基、C(NH)NHCO-烷基-杂芳基、C(NH)NHCO-杂环烷基、C(NH)NHCO烷基-杂环烷基；或C(NOR21)NH-烷基、C(NOR21)NH-环烷基、C(NOR21)NH-芳基、C(NOR21)NH-烷基-环烷基、C(NOR21)NH-烷基-芳基、C(NOR21)NH-杂芳基、C(NOR21)NH-烷基-杂芳基、C(NOR21)NH-杂环烷基、C(NOR21)NH-烷基杂环烷基；R5是氢或烷基；R21是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R23和R24分别独立地为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R25是氢、烷基、环烷基、芳基、烷基环烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；m是0-2的整数；且n是1-3的整数。
更优选的式II化合物(在本文中称为IIb组)是定义如下的那些，其中R1和R2分别独立地为氢或烷基；R3是其中L是氧；R4是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基；或CO-烷基、CO-环烷基、CO-芳基、CO-烷基-环烷基、CO-烷基-芳基、CO-杂芳基、CO-烷基-杂芳基、CO-杂环烷基、CO-烷基-杂环烷基；或CONH-烷基、CONH-环烷基、CONH-芳基、CONH-烷基-环烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-杂芳基、CONH-烷基-杂芳基、CONH-杂环烷基、CONH-烷基-杂环烷基；或COO-烷基、COO-环烷基、COO-芳基、COO-烷基-环烷基、COO-烷基芳基、COO-杂芳基、COO-烷基-杂芳基、COO-杂环烷基、COO-烷基杂环烷基；或SO2-环烷基、SO2-芳基、SO2-烷基-环烷基、SO2-烷基-芳基、SO2-杂芳基、SO2-烷基-杂芳基、SO2-杂环烷基、SO2-烷基-杂环烷基；或C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-环烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基-环烷基、C(NCN)NH-烷基-芳基、C(NCN)NH-杂芳基、C(NCN)NH-烷基-杂芳基、C(NCN)NH-杂环烷基、C(NCN)NH-烷基-杂环烷基；或C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-环烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基-环烷基、C(NNO2)NH-烷基-芳基、C(NNO2)NH-杂芳基、C(NNO2)NH-烷基-杂芳基、C(NNO2)NH-杂环烷基、C(NNO2)NH-烷基杂环烷基；或C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-环烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基环烷基、C(NH)NH-烷基-芳基、C(NH)NH-杂芳基、C(NH)NH-烷基-杂芳基、C(NH)NH-杂环烷基、C(NH)NH-烷基-杂环烷基；或C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-环烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基-环烷基、C(NH)NHCO-烷基-芳基、C(NH)NHCO-杂芳基、C(NH)NHCO-烷基-杂芳基、C(NH)NHCO-杂环烷基、C(NH)NHCO烷基-杂环烷基；或C(NOR21)NH-烷基、C(NOR21)NH-环烷基、C(NOR21)NH-芳基、C(NOR21)NH-烷基-环烷基、C(NOR21)NH-烷基-芳基、C(NOR21)NH-杂芳基、C(NOR21)NH-烷基-杂芳基、C(NOR21)NH-杂环烷基、C(NOR21)NH-烷基杂环烷基；R5是氢；R21是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R23和R24分别独立地为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；m是0-2的整数；且n是1-3的整数。
第二组更优选的式II化合物(在本文中称为IIc组)是定义如下的那些，其中R1和R2分别独立地为氢或烷基；R3是其中L是硫；R4是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基；或CO-烷基、CO-环烷基、CO-芳基、CO-烷基-环烷基、CO-烷基-芳基、CO-杂芳基、CO-烷基-杂芳基、CO-杂环烷基、CO-烷基-杂环烷基；或CONH-烷基、CONH-环烷基、CONH-芳基、CONH-烷基-环烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-杂芳基、CONH-烷基-杂芳基、CONH-杂环烷基、CONH-烷基-杂环烷基；或COO-烷基、COO-环烷基、COO-芳基、COO-烷基-环烷基、COO-烷基芳基、COO-杂芳基、COO-烷基-杂芳基、COO-杂环烷基、COO-烷基杂环烷基；或SO2-环烷基、SO2-芳基、SO2-烷基-环烷基、SO2-烷基-芳基、SO2-杂芳基、SO2-烷基-杂芳基、SO2-杂环烷基、SO2-烷基-杂环烷基；或C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-环烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基-环烷基、C(NCN)NH-烷基-芳基、C(NCN)NH-杂芳基、C(NCN)NH-烷基-杂芳基、C(NCN)NH-杂环烷基、C(NCN)NH-烷基-杂环烷基；或C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-环烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基-环烷基、C(NNO2)NH-烷基-芳基、C(NNO2)NH-杂芳基、C(NNO2)NH-烷基-杂芳基、C(NNO2)NH-杂环烷基、C(NNO2)NH-烷基杂环烷基；或C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-环烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基环烷基、C(NH)NH-烷基-芳基、C(NH)NH-杂芳基、C(NH)NH-烷基-杂芳基、C(NH)NH-杂环烷基、C(NH)NH-烷基-杂环烷基；或C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-环烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基-环烷基、C(NH)NHCO-烷基-芳基、C(NH)NHCO-杂芳基、C(NH)NHCO-烷基-杂芳基、C(NH)NHCO-杂环烷基、C(NH)NHCO烷基-杂环烷基；或C(NOR21)NH-烷基、C(NOR21)NH-环烷基、C(NOR21)NH-芳基、C(NOR21)NH-烷基-环烷基、C(NOR21)NH-烷基-芳基、C(NOR21)NH-杂芳基、C(NOR21)NH-烷基-杂芳基、C(NOR21)NH-杂环烷基、C(NOR21)NH-烷基杂环烷基；R5是氢；R21是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R23和R24分别独立地为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；m是0-2的整数；且n是1-3的整数。
第三组更优选的式II化合物(在本文中称为IId组)是定义如下的那些，其中R1和R2分别独立地为氢或烷基；R3是其中L是NR25；R4是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基；或CO-烷基、CO-环烷基、CO-芳基、CO-烷基-环烷基、CO-烷基-芳基、CO-杂芳基、CO-烷基-杂芳基、CO-杂环烷基、CO-烷基-杂环烷基；或CONH-烷基、CONH-环烷基、CONH-芳基、CONH-烷基-环烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-杂芳基、CONH-烷基-杂芳基、CONH-杂环烷基、CONH-烷基-杂环烷基；或COO-烷基、COO-环烷基、COO-芳基、COO-烷基-环烷基、COO-烷基芳基、COO-杂芳基、COO-烷基-杂芳基、COO-杂环烷基、COO-烷基杂环烷基；或SO2-环烷基、SO2-芳基、SO2-烷基-环烷基、SO2-烷基-芳基、SO2-杂芳基、SO2-烷基-杂芳基、SO2-杂环烷基、SO2-烷基-杂环烷基；或C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-环烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基-环烷基、C(NCN)NH-烷基-芳基、C(NCN)NH-杂芳基、C(NCN)NH-烷基-杂芳基、C(NCN)NH-杂环烷基、C(NCN)NH-烷基-杂环烷基；或C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-环烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基-环烷基、C(NNO2)NH-烷基-芳基、C(NNO2)NH-杂芳基、C(NNO2)NH-烷基-杂芳基、C(NNO2)NH-杂环烷基、C(NNO2)NH-烷基杂环烷基；或C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-环烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基环烷基、C(NH)NH-烷基-芳基、C(NH)NH-杂芳基、C(NH)NH-烷基-杂芳基、C(NH)NH-杂环烷基、C(NH)NH-烷基-杂环烷基；或C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-环烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基-环烷基、C(NH)NHCO-烷基-芳基、C(NH)NHCO-杂芳基、C(NH)NHCO-烷基-杂芳基、C(NH)NHCO-杂环烷基、C(NH)NHCO烷基-杂环烷基；或C(NOR21)NH-烷基、C(NOR21)NH-环烷基、C(NOR21)NH-芳基、C(NOR21)NH-烷基-环烷基、C(NOR21)NH-烷基-芳基、C(NOR21)NH-杂芳基、C(NOR21)NH-烷基-杂芳基、C(NOR21)NH-杂环烷基、C(NOR21)NH-烷基杂环烷基；R5是氢；R21是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R23和R24分别独立地为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R25是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；m是0-2的整数；且n是1-3的整数。
第四组更优选的式II化合物(在本文中称为IIe组)是定义如下的那些，其中R1和R2分别独立地为氢或烷基；R3是其中L是氧；R4是芳基、杂芳基、CO-烷基、CO-烷基-芳基、CO-环烷基、CO-烷基-杂芳基、CO-烷基-杂烷基、CO-烷基-杂环烷基、CONH-烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-环烷基或CONH-烷基-杂环烷基；R5是氢；R23和R24是氢；m是整数0；且n是整数1。
第五组更优选的式II化合物(在本文中称为IIf组)是定义如下的那些，其中R1和R2分别独立地为氢或烷基；R3是
Figure A0180865800422
其中L是氧；R4是芳基、杂芳基、CO-烷基、CO-烷基-芳基、CO-烷基-杂烷基、CO-环烷基、CO-烷基-杂环烷基、CO-烷基-杂芳基、CONH-烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-环烷基或CONH-烷基-杂环烷基；R5是氢；R23是烷基；R24是氢；m是整数0；且n是整数1。
第六组更优选的式II化合物(在本文中称为IIg组)是定义如下的那些，其中R1和R2分别独立地为氢或烷基；R3是其中L是硫；R4是芳基、杂芳基、CO-烷基、CO-烷基-芳基、CO-烷基-杂烷基、CO-环烷基、CO-烷基-杂环烷基、CO-烷基-杂芳基、CONH-烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-环烷基或CONH-烷基-杂环烷基；R5是氢；R23是烷基；R24是氢；m是整数0；且n是整数1。
第七组更优选的式II化合物(在本文中称为IIh组)是定义如下的那些，其中R1和R2分别独立地为氢或烷基；R3是其中L是NR25；R4是芳基、杂芳基、CO-烷基、CO-烷基-芳基、CO-烷基-杂烷基、CO-环烷基、CO-烷基-杂环烷基、CO-烷基-杂芳基、CONH-烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-环烷基或CONH-烷基-杂环烷基；R5是氢；R23是烷基；R24是氢；R25是氢、烷基、环烷基、芳基、烷基-环烷基、烷基-芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环烷基或烷基-杂环烷基；m是整数0；且n是整数1。
第八组更优选的式II化合物(在本文中称为IIi组)是定义如下的那些，其中R1和R2分别独立地为氢或烷基；R3是其中L是NR25；R4是芳基、杂芳基、CO-烷基、CO-烷基-芳基、CO-环烷基、CO-烷基-杂芳基、CO-烷基-杂烷基、CO-烷基-杂环烷基、CONH-烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-环烷基或CONH-烷基-杂环烷基；R5是氢；R23是氢；R24是烷基；R25是氢；m是整数0；且n是整数1。
第九组更优选的式II化合物(在本文中称为IIj组)是式IIj化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物、和可药用盐，其中R1、R2、和R5独立地为氢或烷基；R23是烷基、芳基、或杂芳基；R24是氢、烷基、芳基、或杂芳基；R26和R27独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、或烷氧基；R28是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、CONR29R30、COR31、或COOR32；R29、R30、R31和R32独立地为氢、烷基、或芳基；r是0-5的整数，且s是0-5的整数。
第十组更优选的式II化合物(在本文中称为IIk组)是式IIk化合物
Figure A0180865800451
或其对映体、非对映体、溶剂化物、和可药用盐，其中R33是氢、烷基、或环烷基。
第十一组更优选的式II化合物(在本文中称为II1组)是式II1化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物、和可药用盐，其中R33是氢、烷基、或环烷基。
第十二组更优选的式II化合物(在本文中称为IIm组)是式IIm化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物、和可药用盐，其中R34是烷基；R35是氢或烷基；X是NR36或CHNR36R37；R36和R37独立地为氢、烷基、或环烷基；且t是0、1、2或3。
第十三组更优选的式II化合物(在本文中称为IIn组)是式IIn化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物、和可药用盐，其中R36和R37独立地为氢、烷基、或环烷基。
在另一实施方案中，式II化合物包括但不限于在下表1中列出的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物、和可药用盐。
表1：本发明化合物
Figure A0180865800481
优选的上述化合物的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐、和碘酸盐或它们的混合物。
除了在WO 99/24416和WO 99/65884中描述的方法以外，一些本发明化合物例如式IIj化合物还可以按照在下述反应方案1中描述的方法制得。因此，在另一实施方案中，本发明涉及合成式IIj化合物的方法：其中R1、R2、和R5独立地为氢或烷基；R23是烷基、芳基、或杂芳基；R24是氢、烷基、芳基、或杂芳基；R26和R27独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、或烷氧基；R28是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、CONR29R30、COR31、或COOR32；R29、R30、R31和R32独立地为氢、烷基、或芳基；r是0-5的整数，且s是0-5的整数。
该方法优选用于合成式IIj化合物，但是本领域技术人员可对其作出改动以合成其它本发明化合物。该实施方案的合成反应总结在反应方案1中，其中适用下列术语：L是合适的离去基团例如卤素或磺酸根(R25SO2O-、CF3SO2O-等，其中R25是烷基、环烷基、或芳基)；M是氢、Li、Na、K、Cs、或季铵离子例如(R24)4N、或包含环亚烷基四胺的季铵离子例如环六亚甲基四胺；X是羟基、卤素或酰氧基(R25COO-、R25OCOO-等)；Y是O、S、NH、N-烷基、N-芳基或N-酰基；Z是氢、烷基、芳基、O-烷基、O-芳基、S-烷基、S-芳基、NH2、N-烷基、N-芳基或N-酰基；且P是氮保护基(Boc、Cbz、R3Si等)。当官能团被称为“保护的”时，这是指该基团呈修饰的形式，以避免在该保护位置发生不需要的副反应。考虑到本领域技术人员的技术水平，并参考标准教科书例如Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版(1999)(引入本发明以作参考)，适用于在本发明方法中涉及的化合物的保护基可从说明书中认识到。
这些方法一般包括将α-卤代酮2(商购获得或者通过众所周知的方法方便地合成得到)与叠氮化物反应以生成α-叠氮基酮3。用还原剂将3还原以生成α-氨基酮4。
或者且更有利的是，α-氨基酮4可这样制得：将α-卤代酮2与环亚烷基四胺例如环六亚甲基四胺等反应，然后将所得新的季铵盐3′水解。对于所需中间体化合物4，该反应提供了优良的产率，产率在90％以上。
然后将α-氨基酮4与α-卤代酰卤5在碱存在下反应，或者，将α-氨基酮4与α-卤代酸偶联，以生成相应的酰胺6。然后用脱水剂将6闭环，以获得2-噁唑基烷基卤化物7。当使用常规脱水剂例如三卤氧化磷如POCl3时，由于形成了大量盐酸和磷酸，产物的分离很困难。因此，本发明方法优选使用能带来优良产率并使得能容易、安全地从水中分离出产物的Burgess′试剂。
然后用含硫试剂8或8′处理2-噁唑基烷基卤化物7，获得了新的关键中间体化合物2-噁唑基烷基硫化物9。将9与5-卤代-2-氨基噻唑10偶联，生成了5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑11。将11与氮杂环烷酸衍生物12偶联，获得了噻唑基酰胺13，可将其脱保护(当P是保护基例如Boc时)以生成5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮杂环烷酰基氨基噻唑II。
虽然是特定描述的式IIj化合物的合成，但是本领域技术人员可将反应方案1中概括的合成方法或其适当步骤作些改动或者直接使用来合成其它通式I和II化合物。
反应方案1
Figure A0180865800501
如反应方案1所示，制备5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮杂环烷酰基氨基噻唑和类似物的方法包括下列转化：
步骤(a)包括将α-取代的酮2例如α-卤代酮与叠氮化物在合适的溶剂或溶剂混合物中反应，以生成α-叠氮基酮3；或者，更可取的是，(a′)将α-取代的酮2例如α-卤代酮与环亚烷基四胺例如六亚甲基四胺在合适的溶剂或溶剂混合物中反应，以生成新的季铵盐3′。
α-卤代酮包括α-卤代脂族酮和α-卤代芳族酮。优选的α-卤代酮是α-卤代频哪酮，其中α-溴频哪酮是最优选的。可用磺酸酯基例如RSO2O-(其中R是烷基、芳基或杂芳基)、CF3SO2O-代替α-位的卤素。叠氮化物包括金属叠氮化物和季铵叠氮化物。金属叠氮化物是优选的，其中叠氮化钠是最优选的。合适的溶剂包括溶剂例如烃、醚、酰胺如二甲基甲酰胺、酮等，或它们的混合物，对于反应(a)和(a′)，酮例如丙酮是优选的。
步骤(b)包括将在步骤(a)中获得的α-叠氮基酮3与还原剂在合适的溶剂或溶剂混合物中反应，以生成α-氨基酮4，或者，更可取的是，(b′)将在步骤(a′)中获得的季铵盐3′与酸在合适的溶剂或溶剂混合物中反应，以生成α-氨基酮4。
反应(b)中的还原剂包括在过渡金属催化剂例如钯存在下的氢气，三烷基或三苯基膦例如三苯基膦。在过渡金属催化剂存在下的氢气是优选的，其中使用氢气和以活性炭为载体的钯是最优选的。在反应(b)中，合适的溶剂包括溶剂例如烃、醚、醇等，或它们的混合物，其中醇例如甲醇是优选的。或者，该还原反应可在酸性介质例如在乙醇中的氢氯酸存在下进行，以生成可以以酸加成盐或游离胺形式分离出来的α-氨基酮。
反应(b′)中的酸包括但不限于质子酸例如HCl、HBr、HI、H2SO4、H3PO4等，其中HCl是优选的。在反应(b′)中，合适的溶剂包括溶剂例如烃、醚、醇等，或它们的混合物，其中醇例如乙醇是优选的。α-氨基酮产物可以以盐或游离碱形式分离出来。
步骤(c)包括将在步骤(b)或(b′)中获得的α-氨基酮4或其酸加成盐与α-取代的酰基衍生物例如α-卤代酰卤在碱存在下在合适的溶剂或溶剂混合物中反应(将4酰化)，以生成酰胺6。
α-卤代酰卤5包括α-烷基或芳基取代的或未取代的α-卤代酰卤，其中后者是优选的。最优选的α-卤代酰卤是α-氯乙酰氯。在该反应中使用的碱包括但不限于芳族和脂族有机胺，其中后者是优选的。最优选的碱是三乙胺。合适的溶剂包括非质子传递溶剂例如烃、卤代烃、醚、酯等，或它们的混合物，其中卤代烃例如二氯甲烷是优选的。或者，该反应可这样进行：使用α-取代的酸代替α-取代的酰基衍生物，然后使用偶联剂例如水溶性二亚胺例如碳二亚胺、卤代甲酸酯、亚硫酰氯等。在任一反应中，可用磺酸酯基例如RSO2O-(其中R是烷基、芳基或杂芳基)、CF3SO2O-等代替在α-卤代酰卤或α-卤代酸(举例说明)的α-位上的卤素。
步骤(d)涉及将在步骤(c)中获得的酰胺6与脱水剂在合适的溶剂或溶剂混合物中反应，以生成环合的2-噁唑基烷基衍生物7例如2-噁唑基烷基卤化物。
有利地，使用(甲氧基羰基氨磺酰基)-三乙基氢氧化铵(Burgess′试剂)作为脱水剂来进行该反应。合适的溶剂包括烃、卤代烃、醚等，或它们的混合物。最优选在四氢呋喃中使用Burgess′试剂。合适的脱水剂还包括但不限于其它碱、酸、酸酐等，例如浓硫酸、多磷酸等。虽然较不方便，但是脱水剂可以是例如三卤氧化磷例如三溴氧化磷或三氯氧化磷，它们单独使用或者与溶剂例如甲苯一起使用。
步骤(e)涉及将在步骤(d)中获得的2-噁唑基烷基衍生物7与含硫试剂8或8′在合适的溶剂或溶剂混合物中反应，以生成2-噁唑基烷基硫化物9-新的关键中间体化合物。
含硫试剂包括N-取代或未取代的硫脲，硫代酸或其盐例如硫代乙酸或其盐，黄原酸或其盐例如乙基黄原酸钾盐。未取代的硫脲是优选的。合适的溶剂包括烃、卤代烃、醚、酯、酰胺、醇等，或它们的混合物，其中醇例如甲醇或乙醇是优选的。
步骤(f)涉及将在步骤(e)中获得的2-噁唑基烷基硫化物9与5-卤代-2-氨基噻唑10在碱存在下在合适的溶剂或溶剂混合物中反应，以生成5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑11。
5-卤代-2-氨基噻唑包括4-N-取代或未取代的5-卤代-2氨基噻唑，其中5-溴-2-氨基噻唑是优选的。合适的碱包括但不限于金属氢氧化物、金属醇化物、金属碳酸盐和胺水例如氢氧化铵。氢氧化钠是优选的。合适的溶剂包括溶剂例如烃、卤代烃、醚、酯、酰胺、醇等，或它们的混合物，其中卤代烃例如二氯甲烷是优选的。
步骤(g)包括将在步骤(f)中获得的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑11与氮杂环烷酸衍生物12在偶联剂存在下在合适的溶剂或溶剂混合物中反应，以生成噻唑基酰胺13。
氮杂环烷酸衍生物包括N-保护的衍生物，例如N-保护的六氢异烟酸(isonipecotic acid)或N-保护的3-哌啶甲酸。优选的氮保护基是Boc、Cbz、硅衍生物等，其中Boc是最优选的。偶联剂包括但不限于水溶性碳二亚胺、卤代甲酸酯等，其中碳二亚胺例如烷基碳二亚胺是优选的。合适的溶剂包括溶剂例如烃、卤代烃、醚、酯、酰胺等，或它们的混合物，其中卤代烃例如二氯甲烷是优选的。
步骤(h)涉及将在步骤(g)中获得的噻唑基酰胺13与脱保护剂在合适的溶剂或溶剂混合物中反应，以生成所需的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氮杂环烷酰基氨基噻唑II(其中R27是氢)。
脱保护剂是根据保护基(P)的性质选择的。对于Boc保护基，优选的脱保护剂是酸例如盐酸或三氟乙酸，适用于这类脱保护反应的溶剂包括溶剂例如烃、卤代烃、醚、酯、酰胺等，或它们的混合物，其中卤代烃例如二氯甲烷是优选的。
反应方案1的原料化合物可商购获得，或者可通过本领域技术人员已知的方法制得。
为了进-步说明反应方案1，制备5-(5-叔丁基-2-噁唑基甲硫基)-2-氮杂环烷酰基氨基噻唑及其类似物的方法是例如这样进行的：将α-溴频哪酮2(R23＝Bu-t，R24＝H，L＝Br)与叠氮化钠反应以生成α-叠氮基频哪酮3(R23＝Bu-t，R24＝H)。用还原剂将α-叠氮基频哪酮3(R23＝Bu-t，R24＝H)还原，以生成α-氨基频哪酮4(R23＝Bu-t，R24＝H)。或者且更可取的是，α-氨基频哪酮4(R23＝Bu-t，R24＝H)是通过将α-溴频哪酮2(R23＝Bu-t，R24-H，L＝Br)与环六亚甲基四胺反应、然后将所得季铵盐3′(R23＝Bu-t，R24＝H，L＝Br)水解而制得的。将α-氨基频哪酮4(R23＝Bu-t，R24＝H)与α-氯乙酰氯5(R2＝R1＝H，L＝X＝Cl)反应，以生成酰胺6(R23＝Bu-t，R24＝R2＝R1＝H，L＝Cl)。用脱水剂将6闭环，获得了5-叔丁基-2-噁唑基甲基氯7(R23＝Bu-t，R24＝R2＝R1＝H，L＝Cl)。用含硫试剂8或8′例如硫脲处理7，获得了5-叔丁基-2-噁唑基烷基硫化物9(R23＝Bu-t，R24＝R2＝R1＝H，Y＝NH，Z＝NH2)。将9与5-溴-2-氨基噻唑10(R5＝H，L＝Br)偶联，以生成5-(5-叔丁基-2-噁唑基甲硫基)-2-氨基噻唑11(R23＝Bu-t，R24＝R2＝R1＝R5＝H)。将11与N-Boc氮杂环烷酸12(X＝OH，R26＝R27＝H，r＝0，s＝2，P＝Boc)偶联，获得了噻唑基酰胺13(R23＝Bu-t，R24＝R2＝R1＝R5＝R26＝R27＝H，r＝0，s＝2，P＝Boc)，然后脱保护，获得了所需的5-(5-叔丁基-2-噁唑基甲硫基)-2-氮杂环烷酰基氨基噻唑II(R23＝Bu-t，R24＝R2＝R1＝R5＝R26＝R27＝R28＝H，r＝0，s＝2)。
本发明提供了在进行化疗之前、期间或之后预防或治疗哺乳动物脱发的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的式I或II化合物。本发明还提供了在进行放疗之前、期间或之后预防或治疗哺乳动物脱发的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的式I或II化合物。式I或II化合物的治疗有效量是足以预防或减轻通常伴随化疗或放疗的头发损失的量。
本发明化合物可以以局部、经口、经鼻、经眼、经耳、直肠、静脉内、腹膜内、关节内、皮下、肌内、吸入或吹入给药形式施用，所有都使用药物领域技术人员众所周知的形式。在优选的本发明实施方案中，将化合物局部施用到皮肤、优选患者头皮上。
使用本发明化合物的用量方案是依据多种因素选择的，这些因素包括患者类型、种属、年龄、体重、性别和身体状况；施用或计划施用给患者的化疗剂或放疗的量；给药途径；以及所用的特定化合物及其盐。普通医师或兽医可容易地确定并指定预防、对抗或阻止化疗或放疗引起的脱发所需的药物的有效量。
局部涂敷是优选的给药途径。根据通常的医疗考虑，局部涂敷每天可进行一次或一次以上。为了预防脱发，在化疗或放疗前局部施用、优选局部施用到头皮上1-2次是优选的，可按照需要施以另外的敷用。在化疗或放疗之前、期间或之后，本发明化合物可以以单次日剂量的形式施用，或者每天将总的日剂量分成2、3或4份施用。本发明化合物可以以一定范围的浓度配制以局部施用。局部施用组合物一般含有约0.1mg-25mg活性化合物/ml合适的载体。
在本发明方法中，式I和II化合物是活性组分，并且通常与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为“载体”)混合后施用，载体是根据欲采用的给药剂型而适当选择的，也就是根据局部施用霜剂、洗剂、溶液、分散体、香波、膏剂、凝胶剂、点剂(spot-on)、扑粉剂、气雾剂等；和口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等选择的；并且与常规制药惯例一致。
本发明化合物还可以以脂质体给药***例如小单层囊、大小单层囊和多层囊的形式施用。脂质体可以用多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱制得。脂质体组成及其制备方法是药物领域技术人员所熟知的。
本发明还涉及包含式I或II化合物和可药用载体的用于预防或治疗由化疗或放疗引起的脱发的药物组合物。适用于本发明方法的局部施用制剂包括但不限于霜剂、洗剂、溶液、分散体、香波、膏剂、凝胶剂、点剂、扑粉剂、浸渗敷料、气雾剂等。局部施用制剂可含有合适的常规添加剂例如防腐剂、溶剂、着色剂、润肤剂等。
                角质形成细胞增殖测定
头发毛囊中的增殖干细胞对化疗/放疗后的头发保持能力有显著影响。可在使用下述方法的角质形成细胞增殖测定中评价本发明化合物抑制干细胞增殖并保护它们不发生化疗/放疗引起的细胞死亡的活性。
在第1天开始在成熟雌性小鼠的背部皮肤上剃毛。增殖是通过在下一天(第2天)早晨用佛波醇酯TPA(5μg，在0.2ml丙酮中局部施用)处理来诱导的，并记为0时间(T-0)。在与该处理相应的时间点，加入抑制剂来预防所引起的角质形成细胞增殖。每天给药2次，药物一般是在施用TPA之后30分钟(T-0.5)和之后8小时(T-8)施用的。在第3天，在T-23，给小鼠注射BrdU(4.5mg，在0.3ml PBS中)。1小时后(T-24)，给小鼠实施安乐死，并取下皮肤以制备角质形成细胞。
首先通过用解剖刀刮除理除去皮下脂肪，用DPBS洗涤皮肤，并在细胞培养皿中干燥数分钟。通过加入10ml 0.25％胰蛋白酶/EDTA、并用剪刀剪浸渍的组织来使角质形成细胞从组织上释放下来。然后在5％CO2中于37℃培养2-3小时以使细胞完全从真皮上脱离下来。
用Falcon 2350细胞滤过器将消化处理的皮肤组织吸移到离心管中。通过用10ml角质形成细胞培养基(KM：S-MEM/10％透析的FBS，补充胰岛素，EGF，转铁蛋白，磷酸乙醇胺，乙醇胺，氢化可的松，和谷氨酰胺)洗涤细胞滤过器来回收角质形成细胞。通过离心将细胞浓缩，并重悬在10ml新鲜的KM中。
将悬浮的细胞离心团在20ml 45％Percoll(w/1.5mM NaCl)的顶部分层，并在冷冻临床离心机(4℃)中以1000 RPM的转速离心，以通过梯度离心从其它细胞类型中分离基本角质形成细胞。将细胞离心团重悬在80％ EtOH中，并在-20℃放置过夜。
在接下来的一天，从乙醇溶液中取出二百万个细胞，并通过离心和重悬在1ml 2N HCl(在0.5％Triton X-100)中来制备以进行流式细胞计数分析。将细胞在该溶液中于间歇混合条件下培养30分钟。通过离心从该溶液中取出细胞，并用1.0ml 0.1M四硼酸钠(pH 8.5)洗涤，再次成团，并重悬在1.0ml 0.5％ Tween 20在1％ BSA内的溶液中。然后将符合条件的细胞成团，并重悬在20μl抗BrdU抗体中，并在室温培养30分钟。通过加入500μl Tween20/BSA/BS溶液来终止该免疫反应，混合并通过离心将细胞成团。通过将细胞离心团重悬在1.0ml 0.1μM Topro-3染料溶液(将100μl 10mg/ml Rnase贮备液加到10ml PBS中，加入1μl Topro-3染料)来将细胞复染色。培养15分钟。通过流式细胞计数法评价BrdU的掺入，并计算增殖指数。预计在该测定中表现出低增殖指数的测试化合物(与通过单独的TPA引起的高水平增殖相比)能保护头发毛囊从而不发生化疗/放疗引起的脱发。
为了帮助进一步理解本发明，提供下述实施例以主要阐明其更具体的详细内容。不应当认为本发明的范围受这些实施例的限制，本发明范围包括在权利要求书中限定的整个主题。实施例1：制备5-[5-(叔丁基)-2-噁唑基甲硫基]-2-(氮杂环烷酰基)氨基-噻唑盐酸盐
Figure A0180865800561
A.制备α-叠氮基-频哪酮
将α-溴-频哪酮(199.07g，1.1115mol，1当量)在1.785L丙酮中于叠氮化钠(93.9g，1.4444mol，1.3当量)混合。将该反应在室温搅拌27.5小时。将所得浆液过滤，并用丙酮(3×150mL)洗涤。将滤液真空浓缩，获得了154.3g(98.4％)本标题化合物。HPLC在2.57分钟83.85％(Phenomenex Inc.，Torrance，CA，5μm C18柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4mL/分钟，在220nm监测)。B.制备α-环六亚甲基四氨基-频哪酮溴化物
将α-溴-频哪酮(179g，1mol，1当量)在2L丙酮中与环六亚甲基四胺(154.21g，1.1mol，1.1当量)混合，并将该反应在氮气氛下于室温搅拌26小时。将所得浆液过滤，用***(3×50mL)洗涤滤饼，在50℃真空干燥过夜，获得了330g(100％)含有7％环六亚甲基四胺的本标题化合物。HPLC R.T.＝0.17分钟(Phenomenex Inc.，Torrance，CA，5μm C18柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4mL/分钟，在220nm监测)。C.制备α-氨基-频哪酮盐酸盐
将α-叠氮基-频哪酮(128.5g，0.911mol)在4.2L甲醇中与77.1mL浓盐酸和15.42g 10％Pd/C混合。将该反应混合物在氢气氛下搅拌1.5小时。通过过滤除去催化剂。将溶剂蒸馏，获得了湿的固体。通过与异丙醇(2×500mL)共沸来除去残余的水分。加入叔丁基甲基醚(300mL)，将所得浆液搅拌，过滤，并用叔丁基甲基醚(3×100mL)洗涤，干燥，获得了131.0g(95.5％)本标题化合物。D.制备α-氨基-频哪酮盐酸盐
Figure A0180865800573
将α-环六亚甲基四氨基-频哪酮溴化物(400g，1.254mol，1当量)在2L乙醇中与12N盐酸(439mL，5.26mol，4.2当量)混合。将该反应在75℃搅拌1小时，然后冷却至室温，将所得浆液过滤，将滤液真空浓缩，并加入异丙醇。再将该溶液过滤。加入1.2L***，使得所需产物从溶液中沉淀出来。过滤出沉淀，用***(2×300mL)洗涤，在50℃真空干燥过夜，获得了184.1g(97％)本标题化合物。E.制备α-N-(2-氯乙酰基氨基)-频哪酮
在-5℃、氮气氛下，将步骤D标题化合物(130.96g，0.8637mol，1当量)溶解在3.025L CH2Cl2中。加入三乙胺(301mL，2.16mol，2.5当量)，然后加入在175mL CH2Cl2中的氯乙酰氯(75.7mL，0.450mol，1.1当量)。将所得浆液在-5--10℃搅拌2小时。加入水(1.575L)，然后加入175mL浓盐酸。再用1.75L 10％盐酸洗涤有机相，然后用500mL水洗涤。用硫酸钠将有机相干燥，真空浓缩，获得了155.26g(93.8％)本标题化合物。HPLC R.T.＝2.27分钟(Phenomenex Inc.，Torrance，CA，5μm C18柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4mL/分钟，在220nm监测)。F.制备5-(叔丁基)-2-噁唑基甲基氯
在氮气氛下将步骤E标题化合物(180.13g，0.9398mol，1当量)与三氯氧化磷(262mL，2.8109mol，3当量)混合。将该反应在105℃搅拌1小时，将该混合物冷却至室温，并用1.3kg冰中止反应。用乙酸乙酯(1L，然后是2×500mL)萃取水相。用饱和碳酸氢钠水溶液(4×1L)洗涤有机萃取液，再用乙酸乙酯将所述饱和碳酸氢钠水溶液回萃取数次。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)和饱和氯化钠水溶液(300mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得了棕色油状物。将该粗产物在高度真空下于100℃蒸馏，获得了155.92g(96％)本标题化合物。
HPLC R.T.＝3.62分钟(Phenomenex Inc.，5μm C18柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4mL/分钟，在220nm监测)。
或者，将在50mL四氢呋喃(THF)中的步骤E标题化合物(10.0g，52.17mmol，1当量)与(甲氧基羰基氨磺酰基)-三乙基氢氧化铵(Burgess′试剂，105.70mmol，2.03当量，在原位由9.2mL氯磺酰基异氰酸酯、4.4mL甲醇和14.8mL三乙胺在100mL THF中生成)混合。将该反应在45℃加热1.5小时。冷却至室温后，用水(50mL)中止该反应。分离出有机层，并用饱和碳酸氢钠(2×50mL)和水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并流过小的硅胶塞。除去溶剂，获得了油状物，将其置于15mL庚烷和90mL叔丁基甲基醚的混合物中，并用0.2N HCl(2×25mL)、饱和盐水(25mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。过滤并除去溶剂，获得了10.9g本标题化合物。G.制备5-(叔丁基)-2-噁唑基甲基硫脲鎓盐酸盐
Figure A0180865800591
在氮气氛下将步骤F标题化合物(1.77g，10.2mmo ，1.02当量)与硫脲(0.76g，9.98mmol，1当量)在10mL无水乙醇中混合。将该反应加热回流1.5小时。将该混合物冷却至室温，并真空浓缩。将所得粗产物用叔丁基甲基醚研制，获得了2.32g(93％)本标题化合物。HPLC R.T.＝2.05分钟(Phenomenex Inc.，5μm C18柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4mL/分钟，在220nm监测)；1H NMR(d6-DMSO)：δ9.48(s，3H)，6.85(s，1H)，4.73(s，2H)，1.24(s，9H)。H.制备5-[5-(叔丁基)-2-噁唑基甲硫基]-2-氨基噻唑
将步骤G标题化合物(1.25g，5mmol，1当量)加到NaOH(3.0g，75mmol，15当量)、水(10mL)、甲苯(10mL)和四丁基硫酸铵(50mg，0.086mmol，0.017当量)的混合物中。加入5-溴-2-氨基噻唑氢溴酸盐(1.70g，5mmol，1当量)，并将该反应在室温搅拌14.5小时。用水稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取，将有机萃取液用水(4×10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得了1.1g(82％)本标题化合物。HPLC在2.75分钟86.3％(Phenomenex Inc.，5μm C18柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4mL/分钟，在220nm监测)；1H NMR(CDCl3)：δ6.97(s，1H)，6.59(s，1H)，5.40(brs，2H)，3.89(s，2H)，1.27(s，9H)。I.制备5-[5-(叔丁基)-2-噁唑基甲硫基]-2-[(N-叔丁氧基羰基)氮杂环烷酰基]氨基噻唑
Figure A0180865800601
将步骤H标题化合物(9.6g，35.6mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(36mL)和CH2Cl2(100mL)中，向其中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(13.8g，72mmol，2当量)、N-叔丁氧基羰基氮杂环烷酸(12.6g，55mmol，1.5当量)、和4-(二甲基氨基)吡啶(2g，16mmol，0.45当量)。在室温搅拌3.5小时，期间该澄清的反应混合物变混浊。加入水(300mL)和乙酸乙酯(200mL)，过滤出所形成的沉淀。用乙酸乙酯萃取滤液，用硫酸镁将有机萃取液干燥，并真空浓缩，获得了黄色固体，将其与通过过滤所获得的沉淀合并。将该固体在乙醇、丙酮和水的混合物中煮沸20分钟，过滤，用乙醇/水混合物洗涤，干燥，获得了16.6g(97％)本标题化合物。J.制备5-[5-(叔丁基)-2-噁唑基甲硫基]-2-(氮杂环烷酰基)氨基噻唑盐酸盐
Figure A0180865800602
将步骤I标题化合物(16.6g)溶解在150mL CH2Cl2中，滴加三氟乙酸(30mL)，并将该混合物在室温搅拌2小时。将该反应真空浓缩，用水(300mL)稀释，在冰中冷却，用氢氧化钠碱化，过滤出所形成的固体，从乙醇、水和甲醇中重结晶，获得了11.2g(83％)本标题化合物，为黄色固体。白色固体盐酸盐可通过将18mL 1N盐酸加到在甲醇中的7g该产物中而获得。MS：381[M+H]+；HPLC：在3.12分钟100％(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4mL/分钟，在220nm监测)。实施例2：制备(±)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲酰胺A.(±)-N-叔丁氧基羰基-3-哌啶甲酸
将3-哌啶甲酸(1.3g，10mmol，1当量)与10mL二氧杂环己烷、2mL乙腈、10mL水、和10mL 1N NaOH水溶液(1当量)混合。加入二碳酸二叔丁酯(3.3g，15mmol，1.5当量)，并将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩以除去有机溶剂，加入10％柠檬酸水溶液。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取该混合物。用硫酸钠将该有机萃取液干燥，经由硅胶过滤，并真空浓缩。将粗产物从乙酸乙酯和己烷中重结晶，获得了2.2g(96％)(±)-N-叔丁氧基羰基-3-哌啶甲酸，为白色固体。B.(±)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-(N-叔丁氧基羰基)-3-哌啶甲酰胺
Figure A0180865800621
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(383mg，2mmol，2当量)加到2-氨基-5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2噁唑基]甲基]硫基]噻唑(270mg，1mmol，1当量)、N-叔丁氧基羰基-3-哌啶甲酸(344mg，1.5mmol，1.5当量)、4-(二甲基氨基)吡啶(61mg，0.5mmol，0.5当量)、N，N-二甲基甲酰胺(1mL)和CH2Cl2(6mL)的混合物中。将该反应混合物在室温搅拌1.3小时。加入三乙胺(0.28mL，2mmol，2当量)，将该反应混合物搅拌1小时。再加入N-叔丁氧基羰基-3-哌啶甲酸(340mg)、三乙胺(0.28mL)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(380mg)。1小时后，没有观察到任何进一步变化。再加入4-(二甲基氨基)嘧啶、N，N-二甲基甲酰胺、三乙胺和原料酸，并将该反应在室温搅拌过夜。将所得黑色溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用CH2Cl2萃取。将有机萃取液干燥，真空浓缩，通过快速硅胶色谱纯化，用50-100％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了397mg(83％)(±)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-(N-叔丁氧基羰基)-3-哌啶甲酰胺，为黄色玻璃状固体。C.(±)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲酰胺
Figure A0180865800622
将(±)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-(N-叔丁氧基羰基)-3-哌啶甲酰胺(355mg，0.74mmol，1当量)溶解在3mL CH2Cl2中。加入三氟乙酸(3mL)，并将该混合物在室温搅拌20分钟。将该反应混合物真空浓缩，并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取所得混合物。用硫酸钠将有机萃取液干燥，真空浓缩，并从乙酸乙酯中重结晶，获得了142mg(50％)(±)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲酰胺，为白色固体。MS：381[M+H]+；HPLC：在3.15分钟100％(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4mL/分钟，在220nm监测)。实施例3：制备(±)-1-(2，3-二羟基丙基)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺
Figure A0180865800631
将N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺(66mg，0.17mmol，1当量)与甘油醛(69mg，0.77mmol，4.5当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(163mg，0.77mmol，4.5当量)和1，2-二氯乙烷(4mL)混合。将所得悬浮液在室温搅拌4小时。加入甲醇(1mL)，将该反应混合物在室温搅拌过夜，真空浓缩，通过制备HPLC纯化，获得了69mg(59％)(±)-1-(2，3-二羟基丙基)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4哌啶甲酰胺，为白色固体。MS：455[M+H]+；HPLC：在3.06分钟100％(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4mL/分钟，在220nm监测)。实施例4：制备N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(1-甲基乙基)-4-哌啶甲酰胺A.1-(1-甲基乙基)-4-3-哌啶甲酸乙酯
将六氢异烟酸乙酯(3.2g，20mmol，1当量)与丙酮(5.8g，100mmol，5当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(10.5g，50mmol，2.5当量)和1，2-二氯乙烷(200mL)混合。将该反应混合物在室温搅拌72小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用CH2Cl2萃取该混合物。将有机萃取液干燥，经由硅胶垫过滤，并真空浓缩，获得了3.72g(93％)1-(1-甲基乙基)-4-3-哌啶甲酸乙酯，为无色液体。B.1-(1-甲基乙基)-4-3-哌啶甲酸
Figure A0180865800642
将1-(1-甲基乙基)-4-3-哌啶甲酸乙酯(3.6g，18mmol，1当量)与氢氧化钡八水合物(10.4g，33mmol，1.8当量)在70mL水与44mL乙醇的混合物中混合。将该混合物在60℃加热1.3小时。将该反应混合物真空浓缩，并用70mL水稀释。滴加碳酸铵(6.9g，87mmol，4.8当量)，并将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物经由硅藻土过滤，浓缩，并冷冻干燥，获得了3.1g(100％)1-(1-甲基乙基)-4-3-哌啶甲酸，为白色固体。C.N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(1-甲基乙基)-4-哌啶甲酰胺
Figure A0180865800651
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0g，5.2mmol，2当量)加到2-氨基-5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2噁唑基]甲基]硫基]噻唑(0.7g，2.6mmol，1当量)、1-(1-甲基乙基)-4-3-哌啶甲酸(0.78g，3.9mmol，1.5当量)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.16g，1.3mmol，0.5当量)、N，N-二甲基甲酰胺(2.6mL)和CH2Cl2(7.8mL)的混合物中。将该反应混合物在室温搅拌1小时，用30mL水稀释，并用乙酸乙酯(2×70mL)萃取。用硫酸钠干燥有机萃取液，真空浓缩，通过快速硅胶色谱纯化，用5-10％三乙胺在乙酸乙酯中的混合物进行梯度洗脱。将产物从乙醇和水中重结晶，获得了0.93g(85％)N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(1-甲基乙基)-4-哌啶甲酰胺，为微黄色固体。MS：423[M+H]+；HPLC：在3.15分钟100％(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4mL/分钟，在220nm监测)。实施例5：制备1-环丙基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺A.1-环丙基-4-3-哌啶甲酸
Figure A0180865800661
将六氢异烟酸(1.57g，10mmol，1当量)与((1-乙氧基环丙基)氧基)三甲基甲硅烷(8.7g，50mmol，5当量)在100mL甲醇中混合。加入乙酸(5.7mL，100mmol，10当量)和分子筛。在室温保持30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.5g，40mmol，4当量)，并将该反应混合物在65℃加热过夜。将该反应混合物冷却，并加入碳酸钠(20g)。将该混合物在室温搅拌2小时，并经由硅藻土过滤。用甲醇洗涤硅藻土。将滤液合并，真空浓缩，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液干燥，经由硅胶垫过滤，并真空浓缩，获得了2.4g无色液体。将该物质与氢氧化钡八水合物(5.7g，18mmol，1.8当量)在38mL水和24mL乙醇的混合物中混合。将该混合物在60℃加热1小时。将该反应混合物真空浓缩，并用38mL水稀释。分批加入碳酸铵(3.8g)，并将该反应在室温搅拌2小时。将该混合物经由硅藻土过滤，用水洗涤。用乙酸乙酯洗涤滤液。将水相浓缩，获得了1.56g(92％)1-环丙基-4-3-哌啶甲酸，为吸湿性白色固体。B.1-环丙基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]-甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0g，5.2mmol，2当量)加到2-氨基-5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2噁唑基]甲基]硫基]噻唑(0.7g，2.6mmol，1当量)、1-环丙基-4-3-哌啶甲酸(0.77g，3.9mmol，1.5当量)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.16g，1.3mmol，0.5当量)、N，N-二甲基甲酰胺(2.6mL)和CH2Cl2(7.8mL)的混合物中。将该反应混合物在室温搅拌1小时，用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×70mL)萃取。用无水硫酸钠将合并的有机萃取液干燥，真空浓缩，并通过快速硅胶色谱纯化，用0-10％三乙胺在乙酸乙酯中的混合物进行梯度洗脱。将产物从乙酸乙酯和己烷中结晶，获得了0.7g(65％)1-环丙基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺，为白色晶体。MS：421[M+H]+；HPLC：在3.13分钟100％(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4mL/分钟，在220nm监测)。实施例6：制备N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(2-羟基乙基)-4-哌啶甲酰胺A.N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(2-二甲基叔丁基甲硅烷氧基乙基)-4-哌啶甲酰胺
将N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺(1.4g，3.68mmol，1当量)溶解在30mL N，N-二甲基甲酰胺和100mL四氢呋喃中。加入2-(溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(0.79mL，3.68mmol，1当量)、和NaHCO3，并将该反应混合物在50℃搅拌23小时。再加入2-(溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(0.9mL)，并将该反应混合物在50℃搅拌22小时，冷却，真空浓缩，并用水(25mL)稀释。将所得含水混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。用硫酸钠将有机萃取液干燥，真空浓缩，并通过快速硅胶色谱纯化，用0-5％三乙胺在乙酸乙酯中的混合物进行梯度洗脱，获得了1.7g(84％)N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(2-二甲基叔丁基甲硅烷氧基乙基)-4-哌啶甲酰胺，为黄色固体。MS：539[M+H]+；HPLC：在4.01分钟98％(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4mL/分钟，在220nm监测)。B.N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(2-羟基乙基]-4-哌啶甲酰胺
Figure A0180865800681
将N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(2-二甲基叔丁基甲硅烷氧基乙基)-4-哌啶甲酰胺(1.45g，2.7mmol，1当量)溶解在100mL乙腈中，并与HF水溶液(48％水溶液，2.5mL)混合。将该反应混合物在室温搅拌4小时。再加入2.5mLHF水溶液，并将该反应混合物搅拌过夜。加入乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)。加入固体碳酸氢钠以使混合物呈碱性。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取混合物。用硫酸钠将有机萃取液干燥，经由硅胶垫过滤，并真空浓缩。将所得白色固体从乙醇和水中结晶，获得了1.6g(59％)N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(2-羟基乙基)-4-哌啶甲酰胺，为白色固体。MS：425[M+H]+；HPLC：在3.05分钟100％(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4mL/分钟，在220nm监测)。实施例7：制备(R)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶-甲酰胺盐酸盐A.(R)-和(S)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基-(N-叔丁氧基羰基)-3-哌啶甲酰胺
Figure A0180865800691
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.8g，20mmol，2当量)加到2-氨基-5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]噻唑(2.7g，10mmol，1当量)、N-叔丁氧基羰基-3-哌啶甲酸(3.4g，1.5mmol，1.5当量)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)和CH2Cl2(30mL)的混合物中。将该反应混合物在室温搅拌4小时。将所得黑色溶液真空浓缩，用水(90mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL，然后是2×75mL)萃取。用碳酸钠将有机萃取液干燥，真空浓缩，通过快速硅胶色谱纯化，用50-100％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了3.8g(79％)黄色固体。通过手性HPLC分离对映体(Chiral PakAD 5×50cm 20μ：洗脱剂10％(0.1％三乙胺在异丙醇中的混合物)在己烷中的混合物；45mL/分钟，在254nm检测，在5mL异丙醇中负载300mg)，获得了两种旋光纯异构体：1.65g R异构体和1.65gS异构体。B.(R)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲酰胺盐酸盐
将步骤A的(R)异构体(1.65g，3.43mmol，1当量)溶解在10mLCH2Cl2中。加入三氟乙酸(6mL)，并将该混合物在室温搅拌几小时。将该反应混合物真空浓缩，并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。将所得混合物与乙酸乙酯搅拌1小时。用硫酸钠将有机萃取液干燥，并真空浓缩，获得了微黄色固体。将固体溶解在甲醇中，并加入1当量1N盐酸。将所得溶液冷冻干燥，获得了1g(77％)(R)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲酰胺盐酸盐，为黄色固体。MS：381[M+H]+；HPLC：在3.14分钟100％(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4mL/分钟，在220nm监测)。实施例8：制备(S)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]-甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲酰胺盐酸盐
将实施例7步骤A的(S)异构体(1.65g，3.43mmol，1当量)溶解在10mL CH2Cl2中。加入三氟乙酸(6mL)，并将该混合物在室温搅拌几小时。将该反应混合物真空浓缩，并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。将所得混合物与乙酸乙酯搅拌1小时。用硫酸钠将有机萃取液干燥，并真空浓缩，获得了微黄色固体。将固体溶解在甲醇中，并加入1当量1N盐酸。将所得溶液冷冻干燥，获得了0.918g(70％)(S)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲酰胺盐酸盐，为黄色固体。MS：381[M+H]+；HPLC：在3.15分钟100％(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4mL/分钟，在220nm监测)。实施例9：制备顺式-4-氨基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]-甲基]硫基]-2-噻唑基]环己基甲酰胺盐酸盐和反式-4-氨基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]-甲基]硫基]-2-噻唑基]环己基甲酰胺盐酸盐
Figure A0180865800711
A.4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸
Figure A0180865800712
在室温向2.86g(20mmol)4-氨基环己烷甲酸在40mL 0.5M NaOH水溶液、20mL二氧杂环己烷和4mL乙腈内的溶液中加入总共6.5g(30mmol)t-Boc酐。20小时后，加入100mL乙酸乙酯和100mL 10％柠檬酸水溶液。分离出所形成的水层，并用三份50mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩，获得了6.0g(125％)4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸粗产物，为无色油状物，其在静置时固化。B.4-(叔丁氧基羰基氨基)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]-甲基]硫基]-2-噻唑基]环己基甲酰胺
Figure A0180865800713
在室温向5g粗制4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸和3.50g(13mmol)2-氨基-5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]噻唑在13mL N，N-二甲基甲酰胺和36mL二氯甲烷内的溶液中加入5.0g(26mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。将该反应混合物搅拌过夜，并用100mL水稀释。分离出水层，并用两份150mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，然后经由硅胶垫过滤。将滤液真空浓缩，获得了橙色固体。将粗产物重结晶(95％乙醇)，获得了4-(叔丁氧基羰基氨基)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]环己基甲酰胺，为黄色固体。还将母液真空浓缩，获得了另一批4-(叔丁氧基羰基氨基)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]环己基甲酰胺，为棕色固体。C.顺式-4-氨基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]-甲基]硫基]-2-噻唑基]环己基甲酰胺盐酸盐和反式-4-氨基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]-甲基]硫基]-2-噻唑基]环己基甲酰胺盐酸盐
在室温向4-(叔丁氧基羰基氨基)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]环己基甲酰胺(得自步骤B母液)悬浮在15mL二氯甲烷内的悬浮液中加入5mL三氟乙酸。将该反应混合物搅拌2小时，然后真空浓缩以除去挥发性物质。用水将残余物稀释，用NaOH水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取所得水溶液。将合并的有机萃取液干燥(硫酸钠)，获得了顺式/反式产物的粗产物。通过快速色谱纯化粗产物(Merck二氧化硅，25×3cm，1∶9异丙基胺/乙酸乙酯，然后是1∶2∶7甲醇/异丙基胺/乙酸乙酯)，获得了0.74g顺式异构体，为黄色固体，和0.50g反式异构体，为棕色固体。将顺式异构体溶解在甲醇中，然后加入0.34mL 5N盐酸。将该溶液真空浓缩，用***洗涤，用水稀释，并冷冻干燥，获得了0.80g顺式-4-氨基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]环己基甲酰胺盐酸盐，为黄色固体。MS：395[M+H]+；HPLC-HI在3.17分钟98％(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4mL/分钟，在220nm监测)。将反式异构体溶解在甲醇中，然后加入0.24mL 5N盐酸。将该溶液真空浓缩，用***洗涤，用水稀释，并冷冻干燥，获得了0.54g反式-4-氨基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]环己基甲酰胺盐酸盐，为橙色固体。MS：395[M+H]+；HPLC-HI在3.22分钟96％(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4mL/分钟，在220nm监测)。实施例10：N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐
Figure A0180865800731
向在冰浴中冷却的40mL无水EtOH溶液中滴加乙酰氯(0.28mL，3.9mmol)。用30分钟将该反应混合物温至室温，然后在搅拌下一次性加入N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺(1.50g，3.94mmol，1当量)，获得了浓稠的浆液。加入水(~4mL)脂质均匀，然后真空浓缩，获得了粗产物，为浅黄色固体。将粗产物重结晶(含水EtOH)，获得了本标题化合物(70％)，为白色固体，mp 256-258℃。元素分析C17H24N4O2S2·HCl计算值：C，48.96；H，6.04；N，13.43；S，15.38；Cl，8.50.实测值：C，48.69；H，5.99；N，13.24；S，15.27；Cl，8.31。实施例11：N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺，一氢溴酸盐
Figure A0180865800732
向1M HBr的EtOH溶液(0.5mL)中加入N-[5-[[[5-(1，1二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺(190mg，0.5mmol，1当量)，然后冷却至-40℃并保持过夜。在布氏漏斗上收集所形成的固体沉淀，用无水EtOH洗涤，然后在100℃真空干燥，获得了本标题化合物(72％)，为白色粉末，mp 235-237℃。元素分析C17H24N4O2S2·HBr计算值：C，44.24；H，5.46；N，12.14；S，13.89；Br，17.31.实测值：C，44.16；H，5.40；N，12.12；S，13.91；Br，17.70。实施例12：N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺，0.5-L-酒石酸盐
Figure A0180865800741
向N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2噻唑基]-4-哌啶甲酰胺(1.75g，4.6mmol)在无水EtOH(70mL)内的温热溶液中加入L-酒石酸(345mg，2.3mmol，0.5当量)在无水EtOH(5mL)中的溶液。几分钟后开始形成了沉淀。将该混合物在室温静置4小时，然后在布氏漏斗上收集固体沉淀，用无水EtOH洗涤，并在85℃真空干燥24小时，获得了本标题化合物(94％)，为浅黄色晶体。mp234-236℃。元素分析C17H24N4O2S2·0.5-L-酒石酸计算值：C，50.09；H，5.97；N，12.29；S，14.07.实测值：C，49.85；H，5.90；N，12.12；S，13.75。实施例13：N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺，0.5-D-酒石酸盐
向N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2噻唑基]-4-哌啶甲酰胺(1.00g，2.63mmol)在无水EtOH(40mL)内的温热溶液中加入D-酒石酸(198mg，1.32mmol，0.5当量)在无水EtOH(4mL)中的溶液。几分钟后开始形成沉淀。将该混合物在室温静置18小时，然后在布氏漏斗上收集固体沉淀，用无水EtOH洗涤，并在65℃真空干燥6小时，获得了本标题化合物(73％)，为白色固体。mp232-233℃。元素分析C17H24N4O2S2·0.5-D-酒石酸计算值：C，50.09；H，5.97；N，12.29；S，14.07.实测值：C，49.75；H，5.81；N，12.04；S，13.37。实施例14：N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺，0.5-富马酸盐
向N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺(1.75g，4.6mmol)在无水EtOH(100mL)内的温热溶液中加入富马酸(276mg，2.3mmol，0.5当量)在无水EtOH(5mL)中的溶液。10分钟后开始形成沉淀。将该混合物在室温静置2小时，然后在5℃静置16小时。在布氏漏斗上收集所形成的固体沉淀，用无水EtOH洗涤，在65℃真空干燥24小时，获得了本标题化合物(84％)，为白色固体，mp 206-207℃。元素分析C17H24N4O2S2·0.5-富马酸计算值：C，52.04；H，5.98；N，12.77；S，14.62.实测值：C，51.74；H，5.76；N，12.57；S，14.19。重结晶(95％含水EtOH)，获得了含义1mol EtOH的本标题化合物(83％)，为大的无色晶体，mp 212-214℃。元素分析C17H24N4O2S2·0.5-富马酸·EtOH计算值：C，52.05；H，6.66；N，11.56；S，13.23.实测值：C，52.03；H，6.06；N，11.50；S，12.99。实施例15：N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺，0.5-琥珀酸盐
向N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2噻唑基]-4-哌啶甲酰胺(50mg，0.13mmol)在无水EtOH(2mL)内的温热溶液中加入琥珀酸(7.7mg，0.065mmol，0.5当量)在无水EtOH(0.25mL)中的溶液。10分钟后开始形成沉淀。将该混合物在室温静置1小时，然后在布氏漏斗上收集沉淀，用无水EtOH洗涤，并在100℃真空干燥24小时，获得了本标题化合物(70％)，为白色固体，mp 190-192℃。元素分析C17H24N4O2S2·0.5-琥珀酸·0.46H20计算值：C，50.96；H，6.28；N，12.51；S，14.32.实测值：C，50.96；H，6.20；N，12.49；S，14.23。实施例16：N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基-4-哌啶甲酰胺，0.5-硫酸盐
向N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2噻唑基]-4-哌啶甲酰胺(50mg，0.13mmol)在无水EtOH(2mL)内的温热溶液中加入1M硫酸水溶液(0.065mL，0.065mmol，0.5当量)。几乎立即形成了沉淀。将该混合物冷却至5％，保持2小时，然后在布氏漏斗上收集沉淀，用无水EtOH洗涤，并在100℃真空干燥24小时，获得了本标题化合物(79％)，为白色固体，mp 256-258℃。元素分析C17H24N4O2S2·0.5H2SO4·0.68H2O计算值：C，46.22；H，6.01；N，12.68；S，18.14.实测值：C，46.21；H，5.95；N，12.71；S，18.23。实施例17：N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺，0.5-柠檬酸盐
Figure A0180865800771
向N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺(50mg，0.13mmol)在无水EtOH(2mL)内的温热溶液中加入柠檬酸溶液(8.3mg，0.043mmol，0.33当量)。将该溶液冷却至5℃，保持18小时，然后在布氏漏斗上收集所形成的沉淀，用无水EtOH乙醇洗涤，并在100℃真空干燥24小时，获得了本标题化合物(68％)，为白色固体，mp 214-216℃。元素分析C17H24N4O2S2·0.5-柠檬酸·0.10H2O计算值：C，50.21；H，5.94；N，11.71；S，13.40.实测值：C，50.21；H，6.01；N，11.83；S，13.44。实施例18：N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺，甲磺酸盐
Figure A0180865800772
向N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺(100mg，0.26mmol)在异丙醇(0.75mL)内的浆液中加入甲磺酸(0.017mL，0.26mmol，1当量)。将浆液加热至70℃，形成了澄清的溶液，然后加入甲基叔丁基醚(1.5mL)。在15分钟内形成了沉淀。将所得混合物在55℃搅拌2小时，然后在室温搅拌14小时。通过过滤收集所形成的沉淀，然后在50℃真空干燥14小时，获得了本标题化合物(85％)，为无色粉末，mp 105℃。元素分析C17H24N4O2S2·MSA·H2O计算值：C，43.70；H，6.11；N，11.32；S，19.44.实测值：C，43.53；H，6.14；N，11.15；S，19.15。实施例19：N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺，0.5-D，L-苹果酸盐
Figure A0180865800781
在70℃向N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺(100mg，0.26mmol)在异丙醇(0.80mL)内的溶液中加入缓慢地加入D，L-苹果酸(35mg，0.13mmol，0.5当量)在异丙醇(0.3mL)中的溶液。立即形成了沉淀。将所得混合物在55℃搅拌2小时，然后在室温搅拌14小时。通过过滤收集沉淀，然后在50℃真空干燥14小时，获得了本标题化合物(75％)，为无色粉末，mp216℃。C17H24N4O2S2·0.5-C4H6O5·H2O计算值：C，50.98；H，6.08；N，12.51；S，14.32.实测值：C，50.55；H，6.17；N，12.29；S，14.05。

Claims (43)

1.预防或治疗由化疗或放疗引起的脱发的方法，包括给有此需要的哺乳动物个体施用治疗有效量的式I或II化合物
Figure A0180865800021
或
Figure A0180865800022
或其可药用盐，其中R是R6、COR7、CONH2、CONR6R7、COOR6或SOR6；R6是烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；R7是H、烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；A是其中p是0、1或2；且q是1或2，但是p或q不能同时为2，或者
Figure A0180865800024
其中i和j分别独立地为0或1，但是不能同时为1，且Y是任选取代的烯烃、炔烃、或具有3-7个原子的环烷基或环杂烷基环的任何两个相邻的碳原子；R8是具有两个或更多个碳原子的烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或R13；R9、R10、R11和R12分别独立地为H、烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤素、或羟基、烷氧基、氨基、NR14R15、巯基或烷硫基，条件是只有一个羟基、烷氧基、氨基、NR14R15、硫基(thio)或烷硫基键合在任一碳原子上；R13是
Figure A0180865800031
其中Z是O、NR18或S；R16和R17分别独立地为H、烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、NR19R20、氨基甲酰基、脲基、巯基或烷硫基；R14、R15、R18、R19和R20分别独立地为H、烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；R1和R2分别独立地为氢、氟或烷基；R3是芳基或杂芳基；R4是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基；或CO-烷基、CO-环烷基、CO-芳基、CO-烷基-环烷基、CO-烷基-芳基、CO-杂芳基、CO-烷基-杂芳基、CO-杂环烷基、CO-烷基-杂环烷基；或CONH-烷基、CONH-环烷基、CONH-芳基、CONH-烷基-环烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-杂芳基、CONH-烷基-杂芳基、CONH-杂环烷基、CONH-烷基-杂环烷基；或COO-烷基、COO-环烷基、COO-芳基、COO-烷基-环烷基、COO-烷基芳基、COO-杂芳基、COO-烷基-杂芳基、COO-杂环烷基、COO-烷基杂环烷基；或SO2-环烷基、SO2-芳基、SO2-烷基-环烷基、SO2-烷基-芳基、SO2-杂芳基、SO2-烷基-杂芳基、SO2-杂环烷基、SO2-烷基-杂环烷基；或C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-环烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基-环烷基、C(NCN)NH-烷基-芳基、C(NCN)NH-杂芳基、C(NCN)NH-烷基-杂芳基、C(NCN)NH-杂环烷基、C(NCN)NH-烷基-杂环烷基；或C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-环烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基-环烷基、C(NNO2)NH-烷基-芳基、C(NNO2)NH-杂芳基、C(NNO2)NH-烷基-杂芳基、C(NNO2)NH-杂环烷基、C(NNO2)NH-烷基杂环烷基；或C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-环烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基环烷基、C(NH)NH-烷基-芳基、C(NH)NH-杂芳基、C(NH)NH-烷基-杂芳基、C(NH)NH-杂环烷基、C(NH)NH-烷基-杂环烷基；或C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-环烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基-环烷基、C(NH)NHCO-烷基-芳基、C(NH)NHCO-杂芳基、C(NH)NHCO-烷基-杂芳基、C(NH)NHCO-杂环烷基、C(NH)NHCO烷基-杂环烷基；或C(NOR21)NH-烷基、C(NOR21)NH-环烷基、C(NOR21)NH-芳基、C(NOR21)NH-烷基-环烷基、C(NOR21)NH-烷基-芳基、C(NOR21)NH-杂芳基、C(NOR21)NH-烷基-杂芳基、C(NOR21)NH-杂环烷基、C(NOR21)NH-烷基杂环烷基；R5是氢或烷基；R21是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；m是0-2的整数；且n是1-3的整数。
2.权利要求1的方法，其中所述式I或II化合物的可药用盐是盐酸盐、氢溴酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐、或碘酸盐或它们的混合物。
3.权利要求1的方法，其中所述哺乳动物个体是人。
4.权利要求1的方法，其中将化合物局部施用给哺乳动物个体。
5.权利要求4的方法，其中将化合物局部施用到头皮上。
6.权利要求4的方法，其中将化合物以选自下列的剂型施用：霜剂、洗剂、溶液、分散体、香波、膏剂、凝胶剂、点剂、扑粉剂和气雾剂。
7.权利要求的方法，其中将化合物在化疗或放疗之前施用。
8.权利要求1的方法，其中所述脱发是由化疗引起的。
9.权利要求1的方法，其中所述脱发是由放疗引起的。
10.权利要求1的方法，其中所述化合物是以脂质体给药***的形式施用。
11.权利要求10的方法，其中所述脂质体给药***是局部施用。
12.权利要求1的方法，其中所述化合物是以包含化合物和可药用载体的药物组合物的形式施用。
13.权利要求1的方法，其中所述化合物是式I化合物。
14.权利要求13的方法，其中所述式I化合物的可药用盐是盐酸盐、氢溴酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐、或碘酸盐或它们的混合物。
15.权利要求13的方法，其中R是R6、COR7或CONR6R7；R6是烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；R7是H、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；A是
Figure A0180865800051
其中p是0、1或2；且q是1或2，或者其中i和j分别独立地为0或1，但是不能同时为1，且Y是任选取代的烯烃、炔烃、或环烷基环的任何两个相邻的碳原子；R8是具有两个或更多个碳原子的烷基、芳基、杂芳基或R13；R9、R10、R11和R12分别独立地为H或烷基；R13是其中Z是0；且R16和R17分别独立地为H、烷基或环烷基。
16.权利要求13的方法，其中R是COR7；R7是H、烷基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；A是其中p是0或1；且q是1，或者
Figure A0180865800062
其中i和j分别独立地为0或1，但是不能同时为1，且Y是任选取代的烯烃；R8是R13；R9、R10、R11和R12分别独立地为H或烷基；R13是
Figure A0180865800063
其中Z是0；且R16和R17分别独立地为H、烷基或环烷基。
17.权利要求13的方法，其中R是COR7；R7是烷基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；A是其中p是0或1；且q是1；R9、R10、R11和R12分别独立地为H或烷基；R8是R13；R13是其中Z是0；R16是烷基或环烷基；且R17是H。
18.权利要求13的方法，其中R是COR7；R7是烷基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；A是其中i和j分别独立地为0或1，但是不能同时为1，且Y是任选取代的烯烃或炔烃；R8是R13；R9、R10、R11和R12分别独立地为H或烷基；R13是其中Z是0；R16是烷基或环烷基；且R17是H。
19.权利要求13的方法，其中R是R6；R6是烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；A是其中p是0或1；且q是1，或者其中i和j分别独立地为0或1，但是不能同时为1，且Y是任选取代的烯烃；R8是R13；R9、R10、R11和R12分别独立地为H或烷基；R13是
Figure A0180865800083
其中Z是0；且R16和R17分别独立地为H、烷基或环烷基。
20.权利要求13的方法，其中R是R6；R6是烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；A是其中p是0或1；且q是1；R9、R10、R11和R12分别独立地为H或烷基；R8是R13；R13是
Figure A0180865800091
其中Z是0；R16是烷基或环烷基；且R17是H。
21.权利要求13的方法，其中R是R6；R6是烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；A是其中i和j分别独立地为0或1，但是不能同时为1，且Y是任选取代的烯烃或炔烃；R8是R13；R9、R10、R11和R12分别独立地为H或烷基；R13是其中Z是0；R16是烷基或环烷基；且R17是H。
22.权利要求13的方法，其中R是CONR6R7；R6是烷基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；R7是H、烷基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；A是
Figure A0180865800101
其中p是0或1；且q是1，或者
Figure A0180865800102
其中i和j分别独立地为0或1，但是不能同时为1，且Y是任选取代的烯烃；R8是R13；R9、R10、R11和R12分别独立地为H或烷基；R13是其中Z是0；且R16和R17分别独立地为H、烷基或环烷基。
23.权利要求13的方法，其中R是CONR6R7；R6是烷基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R7是H、烷基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；A是其中p是0或1；且q是1；R8是R13；R9、R10、R11和R12分别独立地为H或烷基；R13是其中Z是0；R16是烷基或环烷基；且R17是H。
24.权利要求13的方法，其中R是CONR6R7；R6是烷基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R7是H、烷基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；A是
Figure A0180865800112
其中i和j分别独立地为0或1，但是不能同时为1，且Y是任选取代的烯烃或炔烃；R8是R13；R9、R10、R11和R12分别独立地为H或烷基；R13是其中Z是0；R16是烷基或环烷基；且R17是H。
25.权利要求1的方法，其中所述化合物是式II化合物。
26.权利要求25的方法，其中所述式II化合物的可药用盐是盐酸盐、氢溴酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐、或碘酸盐或它们的混合物。
27.权利要求25的方法，其中R1和R2分别独立地为氢或烷基；R3是
Figure A0180865800121
其中L是氧、硫或NR25；R4是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基；或CO-烷基、CO-环烷基、CO-芳基、CO-烷基-环烷基、CO-烷基-芳基、CO-杂芳基、CO-烷基-杂芳基、CO-杂环烷基、CO-烷基-杂环烷基；或CONH-烷基、CONH-环烷基、CONH-芳基、CONH-烷基-环烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-杂芳基、CONH-烷基-杂芳基、CONH-杂环烷基、CONH-烷基-杂环烷基；或COO-烷基、COO-环烷基、COO-芳基、COO-烷基-环烷基、COO-烷基芳基、COO-杂芳基、COO-烷基-杂芳基、COO-杂环烷基、COO-烷基杂环烷基；或SO2-环烷基、SO2-芳基、SO2-烷基-环烷基、SO2-烷基-芳基、SO2-杂芳基、SO2-烷基-杂芳基、SO2-杂环烷基、SO2-烷基-杂环烷基；或C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-环烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基-环烷基、C(NCN)NH-烷基-芳基、C(NCN)NH-杂芳基、C(NCN)NH-烷基-杂芳基、C(NCN)NH-杂环烷基、C(NCN)NH-烷基-杂环烷基；或C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-环烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基-环烷基、C(NNO2)NH-烷基-芳基、C(NNO2)NH-杂芳基、C(NNO2)NH-烷基-杂芳基、C(NNO2)NH-杂环烷基、C(NNO2)NH-烷基杂环烷基；或C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-环烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基环烷基、C(NH)NH-烷基-芳基、C(NH)NH-杂芳基、C(NH)NH-烷基-杂芳基、C(NH)NH-杂环烷基、C(NH)NH-烷基-杂环烷基；或C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-环烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基-环烷基、C(NH)NHCO-烷基-芳基、C(NH)NHCO-杂芳基、C(NH)NHCO-烷基-杂芳基、C(NH)NHCO-杂环烷基、C(NH)NHCO烷基-杂环烷基；或C(NOR21)NH-烷基、C(NOR21)NH-环烷基、C(NOR21)NH-芳基、C(NOR21)NH-烷基-环烷基、C(NOR21)NH-烷基-芳基、C(NOR21)NH-杂芳基、C(NOR21)NH-烷基-杂芳基、C(NOR21)NH-杂环烷基、C(NOR21)NH-烷基杂环烷基；R5是氢或烷基；R21是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R23和R24分别独立地为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R25是氢、烷基、环烷基、芳基、烷基环烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；m是0-2的整数；且n是1-3的整数。
28.权利要求25的方法，其中R1和R2分别独立地为氢或烷基；R3是
Figure A0180865800131
其中L是氧；R4是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基；或CO-烷基、CO-环烷基、CO-芳基、CO-烷基-环烷基、CO-烷基-芳基、CO-杂芳基、CO-烷基-杂芳基、CO-杂环烷基、CO-烷基-杂环烷基；或CONH-烷基、CONH-环烷基、CONH-芳基、CONH-烷基-环烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-杂芳基、CONH-烷基-杂芳基、CONH-杂环烷基、CONH-烷基-杂环烷基；或COO-烷基、COO-环烷基、COO-芳基、COO-烷基-环烷基、COO-烷基芳基、COO-杂芳基、COO-烷基-杂芳基、COO-杂环烷基、COO-烷基杂环烷基；或SO2-环烷基、SO2-芳基、SO2-烷基-环烷基、SO2-烷基-芳基、SO2-杂芳基、SO2-烷基-杂芳基、SO2-杂环烷基、SO2-烷基-杂环烷基；或C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-环烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基-环烷基、C(NCN)NH-烷基-芳基、C(NCN)NH-杂芳基、C(NCN)NH-烷基-杂芳基、C(NCN)NH-杂环烷基、C(NCN)NH-烷基-杂环烷基；或C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-环烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基-环烷基、C(NNO2)NH-烷基-芳基、C(NNO2)NH-杂芳基、C(NNO2)NH-烷基-杂芳基、C(NNO2)NH-杂环烷基、C(NNO2)NH-烷基杂环烷基；或C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-环烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基环烷基、C(NH)NH-烷基-芳基、C(NH)NH-杂芳基、C(NH)NH-烷基-杂芳基、C(NH)NH-杂环烷基、C(NH)NH-烷基-杂环烷基；或C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-环烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基-环烷基、C(NH)NHCO-烷基-芳基、C(NH)NHCO-杂芳基、C(NH)NHCO-烷基-杂芳基、C(NH)NHCO-杂环烷基、C(NH)NHCO烷基-杂环烷基；或C(NOR21)NH-烷基、C(NOR21)NH-环烷基、C(NOR21)NH-芳基、C(NOR21)NH-烷基-环烷基、C(NOR21)NH-烷基-芳基、C(NOR21)NH-杂芳基、C(NOR21)NH-烷基-杂芳基、C(NOR21)NH-杂环烷基、C(NOR21)NH-烷基杂环烷基；R5是氢；R21是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R23和R24分别独立地为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；m是0-2的整数；且n是1-3的整数。
29.权利要求25的方法，其中R1和R2分别独立地为氢或烷基；R3是其中L是硫；R4是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基；或CO-烷基、CO-环烷基、CO-芳基、CO-烷基-环烷基、CO-烷基-芳基、CO-杂芳基、CO-烷基-杂芳基、CO-杂环烷基、CO-烷基-杂环烷基；或CONH-烷基、CONH-环烷基、CONH-芳基、CONH-烷基-环烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-杂芳基、CONH-烷基-杂芳基、CONH-杂环烷基、CONH-烷基-杂环烷基；或COO-烷基、COO-环烷基、COO-芳基、COO-烷基-环烷基、COO-烷基芳基、COO-杂芳基、COO-烷基-杂芳基、COO-杂环烷基、COO-烷基杂环烷基；或SO2-环烷基、SO2-芳基、SO2-烷基-环烷基、SO2-烷基-芳基、SO2-杂芳基、SO2-烷基-杂芳基、SO2-杂环烷基、SO2-烷基-杂环烷基；或C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-环烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基-环烷基、C(NCN)NH-烷基-芳基、C(NCN)NH-杂芳基、C(NCN)NH-烷基-杂芳基、C(NCN)NH-杂环烷基、C(NCN)NH-烷基-杂环烷基；或C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-环烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基-环烷基、C(NNO2)NH-烷基-芳基、C(NNO2)NH-杂芳基、C(NNO2)NH-烷基-杂芳基、C(NNO2)NH-杂环烷基、C(NNO2)NH-烷基杂环烷基；或C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-环烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基环烷基、C(NH)NH-烷基-芳基、C(NH)NH-杂芳基、C(NH)NH-烷基-杂芳基、C(NH)NH-杂环烷基、C(NH)NH-烷基-杂环烷基；或C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-环烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基-环烷基、C(NH)NHCO-烷基-芳基、C(NH)NHCO-杂芳基、C(NH)NHCO-烷基-杂芳基、C(NH)NHCO-杂环烷基、C(NH)NHCO烷基-杂环烷基；或C(NOR21)NH-烷基、C(NOR21)NH-环烷基、C(NOR21)NH-芳基、C(NOR21)NH-烷基-环烷基、C(NOR21)NH-烷基-芳基、C(NOR21)NH-杂芳基、C(NOR21)NH-烷基-杂芳基、C(NOR21)NH-杂环烷基、C(NOR21)NH-烷基杂环烷基；R5是氢；R21是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R23和R24分别独立地为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；m是0-2的整数；且n是1-3的整数。
30.权利要求25的方法，其中R1和R2分别独立地为氢或烷基；R3是
Figure A0180865800161
其中L是NR25；R4是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基；或CO-烷基、CO-环烷基、CO-芳基、CO-烷基-环烷基、CO-烷基-芳基、CO-杂芳基、CO-烷基-杂芳基、CO-杂环烷基、CO-烷基-杂环烷基；或CONH-烷基、CONH-环烷基、CONH-芳基、CONH-烷基-环烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-杂芳基、CONH-烷基-杂芳基、CONH-杂环烷基、CONH-烷基-杂环烷基；或COO-烷基、COO-环烷基、COO-芳基、COO-烷基-环烷基、COO-烷基芳基、COO-杂芳基、COO-烷基-杂芳基、COO-杂环烷基、COO-烷基杂环烷基；或SO2-环烷基、SO2-芳基、SO2-烷基-环烷基、SO2-烷基-芳基、SO2-杂芳基、SO2-烷基-杂芳基、SO2-杂环烷基、SO2-烷基-杂环烷基；或C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-环烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基-环烷基、C(NCN)NH-烷基-芳基、C(NCN)NH-杂芳基、C(NCN)NH-烷基-杂芳基、C(NCN)NH-杂环烷基、C(NCN)NH-烷基-杂环烷基；或C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-环烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基-环烷基、C(NNO2)NH-烷基-芳基、C(NNO2)NH-杂芳基、C(NNO2)NH-烷基-杂芳基、C(NNO2)NH-杂环烷基、C(NNO2)NH-烷基杂环烷基；或C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-环烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基环烷基、C(NH)NH-烷基-芳基、C(NH)NH-杂芳基、C(NH)NH-烷基-杂芳基、C(NH)NH-杂环烷基、C(NH)NH-烷基-杂环烷基；或C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-环烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基-环烷基、C(NH)NHCO-烷基-芳基、C(NH)NHCO-杂芳基、C(NH)NHCO-烷基-杂芳基、C(NH)NHCO-杂环烷基、C(NH)NHCO烷基-杂环烷基；或C(NOR21)NH-烷基、C(NOR21)NH-环烷基、C(NOR21)NH-芳基、C(NOR21)NH-烷基-环烷基、C(NOR21)NH-烷基-芳基、C(NOR21)NH-杂芳基、C(NOR21)NH-烷基-杂芳基、C(NOR21)NH-杂环烷基、C(NOR21)NH-烷基杂环烷基；R5是氢；R21是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R23和R24分别独立地为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R25是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；m是0-2的整数；且n是1-3的整数。
31.权利要求25的方法，其中R1和R2分别独立地为氢或烷基；R3是
Figure A0180865800171
其中L是氧；R4是芳基、杂芳基、CO-烷基、CO-烷基-芳基、CO-环烷基、CO-烷基-杂芳基、CO-烷基-杂烷基、CO-烷基-杂环烷基、CONH-烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-环烷基或CONH-烷基-杂环烷基；R5是氢；R23和R24是氢；m是整数0；且n是整数1。
32.权利要求25的方法，其中R1和R2分别独立地为氢或烷基；R3是其中L是氧；R4是芳基、杂芳基、CO-烷基、CO-烷基-芳基、CO-烷基-杂烷基、CO-环烷基、CO-烷基-杂环烷基、CO-烷基-杂芳基、CONH-烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-环烷基或CONH-烷基-杂环烷基；R5是氢；R23是烷基；R24是氢；m是整数0；且n是整数1。
33.权利要求25的方法，其中R1和R2分别独立地为氢或烷基；R3是
Figure A0180865800182
其中L是硫；R4是芳基、杂芳基、CO-烷基、CO-烷基-芳基、CO-烷基-杂烷基、CO-环烷基、CO-烷基-杂环烷基、CO-烷基-杂芳基、CONH-烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-环烷基或CONH-烷基-杂环烷基；R5是氢；R23是烷基；R24是氢；m是整数0；且n是整数1。
34.权利要求25的方法，其中R1和R2分别独立地为氢或烷基；R3是
Figure A0180865800191
其中L是NR25；R4是芳基、杂芳基、CO-烷基、CO-烷基-芳基、CO-烷基-杂烷基、CO-环烷基、CO-烷基-杂环烷基、CO-烷基-杂芳基、CONH-烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-环烷基或CONH-烷基-杂环烷基；R5是氢；R23是烷基；R24是氢；R25是氢、烷基、环烷基、芳基、烷基-环烷基、烷基-芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环烷基或烷基-杂环烷基；m是整数0；且n是整数1。
35.权利要求25的方法，其中R1和R2分别独立地为氢或烷基；R3是其中L是NR25；R4是芳基、杂芳基、CO-烷基、CO-烷基-芳基、CO-环烷基、CO-烷基-杂芳基、CO-烷基-杂烷基、CO-烷基-杂环烷基、CONH-烷基、CONH-烷基-芳基、CONH-环烷基或CONH-烷基-杂环烷基；R5是氢；R23是氢；R24是烷基；R25是氢；m是整数0；且n是整数1。
36.权利要求25的方法，其中所述化合物是式IIj化合物
Figure A0180865800201
或其可药用盐，其中R1、R2、和R5独立地为氢或烷基；R23是烷基、芳基、或杂芳基；R24是氢、烷基、芳基、或杂芳基；R26和R27独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、或烷氧基；R28是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、CONR29E30、COR31、或COOR32；R29、R30、R31和R31独立地为氢、烷基、或芳基；r是0-5的整数，且s是0-5的整数。
37.权利要求25的方法，其中所述化合物是式IIk化合物或其可药用盐，其中R33是氢、烷基、或环烷基。
38.权利要求25的方法，其中所述化合物是式II1化合物或其可药用盐，其中R33是氢、烷基、或环烷基。
39.权利要求25的方法，其中所述化合物是式IIm化合物
Figure A0180865800212
或其可药用盐，其中R34是烷基；R35是氢或烷基；X是NR36或CHNR36R37；R36和R37独立地为氢、烷基、或环烷基；且t是0、1、2或3。
40.权利要求25的方法，其中所述化合物是式IIn化合物
Figure A0180865800213
或其可药用盐，其中R36和R37独立地为氢、烷基、或环烷基。
41.权利要求25的方法，其中所述化合物是：N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺；(±)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲酰胺；(±)-1-(2，3-二羟基丙基)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺；N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(1-甲基乙基)-4-哌啶甲酰胺；1-环丙基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基-]4-哌啶甲酰胺；N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(2-羟基乙基)-4-哌啶甲酰胺；(R)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲酰胺；(S)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲酰胺；顺式-4-氨基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]环己基甲酰胺；或反式-4-氨基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]环己基甲酰胺，或它们的可药用盐。
42.权利要求38的方法，其中所述化合物是式III化合物
Figure A0180865800221
或其可药用盐，其中R33是氢。
43.权利要求42的方法，其中所述盐是盐酸盐、氢溴酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐、或碘酸盐。
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