CN1439675A - 医用丙烯酸类共聚物水凝胶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种医用丙烯酸类共聚物水凝胶，其特征为：所述的水凝胶以丙烯酰胺、丙烯酸羟基旨或甲基丙烯酸羟基旨及交联剂的共聚物与去离子纯水组成，共聚物的重量百分比为2－10％，去离子纯水的重量百分比为90－98％。本发明水凝胶共聚物分子量高，且为低度交联网状结构，克服医用植入体历来使用的聚硅氧烷凝胶(硅凝胶)填充料的潜在缺点—小分子泄漏或者外壳破损时发生低聚物在体内的迁移问题；共聚物增加了水凝胶与壳体的亲和性，在一定程度上改善了水凝胶在植入体内的脱壳现象，使该水凝胶可作为较为理想的医用植入体填充料。

Description

医用丙烯酸类共聚物水凝胶及其制备方法

技术领域：

本发明涉及医用化学制品，具体说是一种低交联度的丙烯酸类单体共聚物水凝胶及其制备方法。

背景技术：

无论是外伤、疾病或发育不全引起的组织缺损，还是纯粹出于美姿、化妆要求而需要的容貌修整，人们一直在寻找合适的医用修补材料。很早以前，就采用橡胶、石蜡等材料进行修补，以恢复部分功能或达到美容要求。从上个世纪的六十年代起，随着合成技术的发展，高分子材料在这一领域逐步地占据了主导地位。丙烯酸类单体的纯聚物或共聚物，其中特别是高含水量的亲水聚合物，由于在它的分子链段中，带有亲水性的侧基团，已经证明它们有着很好的生物相容性。现在已广泛使用的有聚甲基丙烯酸羟基旨和/或丙烯酸羟基旨(以下简写为(甲基)丙烯酸羟基旨〕、聚丙烯酰胺、聚乙烯基吡咯烷酮等。一般是通过加入交联剂或依靠分子间氢键、离子力等的结合，形成网状结构的聚合物，它能吸水而膨胀，但不会溶解于水而呈凝胶(Hydron gel)态；研究还表明，这种高分子材料还具有很好的抗凝血性能(《医学のあゆみ》 105，5，1978)；众所周知，作为对生物体相容的亲水性聚甲基丙烯酸羟基旨巨合物，它经适度交联后的应用实例——隐形眼镜(即软接触镜)，自1960年问世以来，佩戴者的数量一直处于快速增长之中。近40年的人体应用充分证明了这种聚合物的安全性。另一方面，聚丙烯酰胺水凝胶，被用在内修复术医疗中，通过注射方法用于软组织及某些器官损伤后的修补，近年来也已经开始，巴夫雷克的中国发明专利申请94195147所公开的生物相容性水凝胶就是其中一例。其实，作为交联型的聚丙烯酰胺水凝胶的制备方法，可以追溯到更早几年。其中，较早的公开文献——《聚丙烯酰胺凝胶电泳》(科学版，1975)一书所作的叙述和讨论是颇为详尽的。概括起来是：将丙烯酰胺溶于水中，加入设计量的交联剂(N，N′——甲叉双丙烯酰胺)，采用通常的氧化——还原型自由基引发体系，在室温下聚合来制备水凝胶。目前市场广泛采用硅胶医用植入体，但这种医用植入体历来使用的聚硅氧烷凝胶(硅凝胶)填充料存在潜在缺点——小分子泄漏或者外壳破损时发生低聚物在体内的迁移问题。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种医用丙烯酸类共聚物水凝胶及其制备方法，它可克服现有技术中的一些不足。

本发明的技术方案是这样实现的：医用丙烯酸类共聚物水凝胶，其特征在于：所述的水凝胶以丙烯酰胺、丙烯酸羟基旨或甲基丙烯酸羟基旨及交联剂的共聚物与去离子纯水组成，共聚物的重量百分比为2-10％，去离子纯水的重量百分比为90-98％。

医用丙烯酸类共聚物水凝胶的制备方法，其特征在于：将共聚物的重量百分比为0.01-99.5％的丙烯酰胺，共聚物重量百分比为0.5-99.98％的丙烯酸羟基旨或甲基丙烯酸羟基旨，溶解于高纯度去离子水中，加入共聚物重量百分比为0.01-2％的交联剂和共聚物重量百分比为0.02-2％的引发剂，在摄氏55-85℃进行聚合反应，保温2-4小时，再将聚合反应后的水凝胶放置于蒸汽浴中，在摄氏85-100℃，蒸煮时间为1-15小时的后处理得到医用丙烯酸共聚物水凝胶。

医用丙烯酸类共聚物水凝胶的制备方法，其特征在于：将共聚物的重量百分比为0.01-99.5％的丙烯酰胺，共聚物重量百分比为0.5-99.98％的丙烯酸羟基旨或甲基丙烯酸羟基旨，溶解于高纯度去离子水中，加入共聚物重量百分比为0.01-2％的交联剂并控制溶液PH值在7.2±0.2范围，并机械搅拌0.5-1小时，使各组分分散均匀，然后加入共聚物重量百分比为0.02-2％的引发剂，待充分分散后，过滤，再通入氮气置换溶液中溶解的氧气，除氧后将溶液加热到摄氏55-85℃，停止加热，观察内温变化，当内温自动上升，说明自由基反应引发，一般在15-30分钟，达到凝胶化，然后在相同温度下保持2-4小时继续反应，然后将水凝胶置于蒸汽浴中后处理，在摄氏90-100℃下蒸煮5-15小时，冷却后，得到医用丙烯酸共聚物水凝胶。

本发明在选用丙烯酸类单体共聚物水凝胶试验中，综合了聚(甲基)丙烯酸羟基旨和聚丙烯酰胺两种纯单体聚合物的优点，制备了它们的共聚物水凝胶。并可用不同的交联剂使之产生适度的三维交联网，使之只在水中膨胀而不发生溶解，在体液中不会产生迁移现象，克服医用植入体历来使用的聚硅氧烷凝胶(硅凝胶)填充料的潜在缺点——小分子泄漏或者外壳破损时发生低聚物在体内的迁移问题，这种共聚物水凝胶可供作医用外科内修补材料，也是更合适的医用植入体填充料的升级换代品种。另外由于采用了(甲基)丙烯酸羟基旨后，提高了水凝胶聚合物的内聚能密度(相对于纯聚丙烯酰胺而言)，从而增加了凝胶与硅橡胶壳体之间的亲和性，所以在一定程度上改善了水凝胶在植入体内的脱壳现象，使该水凝胶可作为较为理想的医用植入体填充料。再则，我们所得的共聚物，实际上是由高分子量线性聚合物(平均分子量 M在200～500万)以及相对较低分子量的线性共聚物( M＝50～100万)组成的混合物，该混合物在适度交联下形成柔顺的网络结点。所以，我们制得的最终医用水凝胶真正达到了保形性、稳定性和高弹性的完美结合，即使用力挤压，甚至卷曲摺叠，一旦外力撤除后，由于弹性力作用而恢复原有的形状，这种特征为外科医生在手术时提供了很大方便。

具体实施方式：

下面对本发明作进一步的描述并给出实施例。

本发明为医用丙烯酸类共聚物水凝胶，它区别于现有技术在于：所述的水凝胶以丙烯酰胺、丙烯酸羟基旨或甲基丙烯酸羟基旨及交联剂的共聚物与去离子纯水组成，共聚物的重量百分比为2-10％，去离子纯水的重量百分比为90-98％，实施中共聚物单体的重量百分比范围是，丙烯酰胺为0.01-99.5％，丙烯酸羟基旨或甲基丙烯酸羟基旨为99.98-0.5％，交联剂量为0.01-2％。

所述的水凝胶的分子结构为：上式中的R为H或CH₃，

本发明所使用的交联剂为N，N′-甲叉双丙烯酰胺或N，N′-戊撑双丙烯酰胺，或二(甲基)丙烯酸丙三醇旨，或二(甲基)丙烯酸乙二醇酯，或N，N′-二烯丙基酒石酸二酰胺。

医用丙烯酸类共聚物水凝胶的制备方法，其特征在于：将共聚物的重量百分比为0.01-99.5％的丙烯酰胺，共聚物重量百分比为0.5-99.98％的丙烯酸羟基旨或甲基丙烯酸羟基旨，溶解于高纯度去离子水中，加入共聚物重量百分比为0.01-2％的交联剂和共聚物重量百分比为0.02-2％的引发剂，在摄氏55-85℃进行聚合反应，保温2-4小时，再将聚合反应后的水凝胶放置于蒸汽浴中，在摄氏85-100℃，蒸煮时间为1-15小时的后处理得到医用丙烯酸共聚物水凝胶。

具体实施中的医用丙烯酸类共聚物水凝胶的制备方法，其特征在于：将共聚物的重量百分比为0.01-99.5％的丙烯酰胺，共聚物重量百分比为0.5-99.98％的丙烯酸羟基旨或甲基丙烯酸羟基旨，溶解于高纯度去离子水中，加入共聚物重量百分比为0.01-2％的交联剂并控制溶液PH值在7.2±0.2范围，并机械搅拌0.5-1小时，使各组分分散均匀，然后加入共聚物重量百分比为0.02-2％的引发剂，待充分分散后，过滤，再通入氮气置换溶液中溶解的氧气，除氧后将溶液加热到摄氏55-85℃，停止加热，观察内温变化，当内温自动上升，说明自由基反应引发，一般在15-30分钟，达到凝胶化，然后在相同温度下保持2-4小时继续反应，然后将水凝胶置于蒸汽浴中后处理，在摄氏90-100℃下蒸煮5-15小时，冷却后，得到医用丙烯酸共聚物水凝胶。

本发明的聚合反应采用较高温度(55～85℃)，这比通常的氧化-还原引发体系和室温聚合条件来说，无论反应速度还是转化率都大大提高。最后，为充分降低残留单体含量，本发明还增加了后处理环节，将聚合反应后的水凝胶或者水凝胶与硅橡胶外壳，整体置于蒸汽浴中蒸煮，在90～100℃下蒸煮5～15小时。这样，残留单体含量达到了10-5数量级。而且，因为本发明的水凝胶是两种单体的共聚物，由于丙烯酰胺单体的竞聚率高于(甲基)丙烯酸羟基旨，所以残余的微量双键主要是以无毒的(甲基)丙烯酸羟基旨形式存在；本发明的(甲基)丙烯酸羟基酯，是羟乙酯和/或羟丙酯；本发明所使用的自由基反应引发剂为过硫酸铵，或过硫酸钾。本发明的医用丙烯酸共聚物水凝胶制备的原材料规定如下：丙烯酰胺和N，N′-甲叉双丙烯酰胺或N，N′-戊撑双丙烯酰胺都需经过重结晶处理提纯，达到试剂规格；(甲基)丙烯酸羟基旨，二(甲基)丙烯酸丙三醇旨或二(甲基)丙烯酸乙二醇酯，都先经实验室精馏。然后再用活性炭经三次吸附，充分去除气相阻聚剂对羟基苯甲醚。引发剂均采用试剂级。配制用水是高纯度去离子水，其比电阻值≥2MΩ。

本发明的医用丙烯酸类共聚物水凝胶的理化性能如下：

(1)外观：透明、无色水凝胶

(2)PH值：7.0±0.2

(3)比重：1.038～1.042

(4)造型性：保持聚合时的立体造型，不发生坍塌

(5)保形性：用力挤压或扭曲，释放后仍恢复原有形态

(6)残余双键值：10-5～10-6(以丙烯酸羟乙旨计)

(7)消毒程度：无菌

将所述水凝胶直接灌注在硅橡胶壳体中进行制备，从而直接制得具有硅胶外壳的医用植入体，该植入体可以用于***、面颊、臀部或其它人体内部位，若水凝胶直接在硅橡胶壳体中制备，所得的医用植入体还经排气泡和封口操作。水凝胶或其植入体需经消毒中心消毒处理，达到无菌。

下面的实施例是体现本发明的内容，但不构成对发明内容的限制。

实施例1

分别将40克丙烯酰胺，9克甲基丙烯酸羟乙旨，4.9毫升3％N，N′--甲叉双丙烯酰胺水溶液，加入1000cc玻璃容器中，注入去离子高纯水至总量为817克，搅拌分散均匀。调节PH为7.2左右，然后加入29.4ml 0.5％过硫酸铵水溶液，继续搅拌均匀。移去搅拌，通氮气8分钟(流量为2升/分)置换溶解的空气。然后加热至65，约过15~30分钟，液内温度开始上升，并逐渐凝胶化。保持此温度2.5小时，然后移入蒸煮釜中升温至96±2℃，保持10小时。冷却后再经消毒处理，得到固含量6％左右的可供医用的丙烯酸类共聚物水凝胶。取水凝胶166.4克，灌装于硅橡胶制的假体壳中(标称容量160cc)，注入2ml去离子高纯水润滑并排除空气，封口。用消毒水清洗、晾干。经消毒中心灭菌，得到医用水凝胶植入体。

实施例2

将25克丙烯酸羟乙旨，10克丙烯酰胺，8.75毫升2％N，N’--甲叉双丙烯酰胺水溶液，加入到500cc玻璃容器中，加入去离子高纯水至总量438克，搅拌混和，调节PH为7.0，加入7ml 1％的过硫钾水溶液，过2分钟后停搅拌。移去搅拌，通氮气6分钟(流量为2升/分)除氧。然后加热至55℃待内温开始上升，出现凝胶化后，保持此温度3小时。然后移入蒸煮釜中升温至98℃，保持10小时。冷却后经消毒处理得到固含量为8％的可供医用的丙烯酸类共聚物水凝胶。

实施例3

将10克甲基丙烯酸羟乙旨，35克丙烯酰胺，4ml 2％N，N’--甲叉双丙烯胺，加入到1升玻璃容器中，加去离子高纯水570毫升，搅拌溶解30分钟呈透明液，再在搅拌下加入8ml 1％的过硫酸铵水溶液，成均匀的分散体系。通入氮气赶除溶解在溶液中的氧气12分钟(流量为2升/分)。

取医用植入体硅橡胶壳体(作为聚合容器)，排尽里面的空气。然后将上述配置好的溶液灌注入壳体中，灌入后，硅胶壳体容器内还需补充通氮气赶氧2分钟(流量0.5升/分)，密封后，加热升温至70℃，待内温高于水浴温度可视作自由基聚合反应开始，保持水浴温度70℃，4小时。保温结束，将整体移入蒸煮釜内，升温至98℃蒸煮10小时。蒸煮结束，自然冷却。送消毒中心消毒，达到无菌。得到在硅橡胶壳包裹的医用丙烯酸类共聚物水凝胶，水凝胶共聚物的固含量为7.2％。

实施例4

按实施例3的过程和方法操作，只不过用0.16克二丙烯酸甘油酯代替N，N’-甲叉双丙烯酰胺。同样可制备丙烯酸类共聚物水凝胶。

实施例5

按实施例3的过程和方法操作，只不过用甲基丙烯酸羟丙酯代替甲基丙烯酸羟乙酯，同样可制备丙烯酸类共聚物水凝胶，其软硬度和手感与实例3完全相同的医用水凝胶。

Claims (9)

1、医用丙烯酸类共聚物水凝胶，其特征在于：所述的水凝胶以丙烯酰胺、丙烯酸羟基旨或甲基丙烯酸羟基旨及交联剂的共聚物与去离子纯水组成，共聚物的重量百分比为2-10％，去离子纯水的重量百分比为90-98％。

2、根据权利要求1所述的医用丙烯酸类共聚物水凝胶，其特征在于：共聚物的单体重量百分比范围是，丙烯酰胺为0.01-99.5％，丙烯酸羟基旨或甲基丙烯酸羟基旨为99.98-0.5％，交联剂量为0.01-2％。

3、根据权利要求1所述的医用丙烯酸类共聚物水凝胶，其特征在于：所述的水凝胶的分子结构为：

4、根据权利要求3所述的医用丙烯酸类共聚物水凝胶，其特征在于：R为H或CH₃，

5、根据权利要求1或2或3所述的医用丙烯酸类共聚物水凝胶，其特征在于：交联剂为N，N′-甲叉双丙烯酰胺或N，N′-戊撑双丙烯酰胺，或二(甲基)丙烯酸丙三醇旨，或二(甲基)丙烯酸乙二醇酯，或N，N′-二烯丙基酒石酸二酰胺。

6、医用丙烯酸类共聚物水凝胶的制备方法，其特征在于：将共聚物的重量百分比为0.01-99.5％的丙烯酰胺，共聚物重量百分比为0.5-99.98％的丙烯酸羟基旨或甲基丙烯酸羟基旨，溶解于高纯度去离子水中，加入共聚物重量百分比为0.01-2％的交联剂和共聚物重量百分比为0.02-2％的引发剂，在摄氏55-85℃进行聚合反应，保温2-4小时，再将聚合反应后的水凝胶放置于蒸汽浴中，在摄氏85-100℃，蒸煮时间为1-15小时的后处理得到医用丙烯酸共聚物水凝胶。

7、医用丙烯酸类共聚物水凝胶的制备方法，其特征在于：将共聚物的重量百分比为0.01-99.5％的丙烯酰胺，共聚物重量百分比为0.5-99.98％的丙烯酸羟基旨或甲基丙烯酸羟基旨，溶解于高纯度去离子水中，加入共聚物重量百分比为0.01-2％的交联剂并控制溶液PH值在7.2±0.2范围，并机械搅拌0.5-1小时，使各组分分散均匀，然后加入共聚物重量百分比为0.02-2％的引发剂，待充分分散后，过滤，再通入氮气置换溶液中溶解的氧气，除氧后将溶液加热到摄氏55-85℃，停止加热，观察内温变化，当内温自动上升，说明自由基反应引发，一般在15-30分钟，达到凝胶化，然后在相同温度下保持2-4小时继续反应，然后将水凝胶置于蒸汽浴中后处理，在摄氏90-100℃下蒸煮5-15小时，冷却后，得到医用丙烯酸共聚物水凝胶。

8、按权利要求6或7所述的医用丙烯酸类共聚物水凝胶的制备方法，其特征在于：引发剂为过硫酸铵或过硫酸钾。

9、按权利要求1或2或3所述的医用丙烯酸类共聚物水凝胶的应用，其特征在于将所述水凝胶直接灌注在硅橡胶壳体中进行制备，从而直接制得具有硅胶外壳的医用植入体，该植入体可以用于***、面颊、臀部或其它人体内部位。