CN1437577A - 3,4－二羟基扁桃酸烷基酰胺及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的3，4－二羟基扁桃酸烷基酰胺以及含有这些化合物的化妆品和药物制剂或者食品，它们能够支持生理***中的天然防护机制，使得不受自由基和活性氧化合物的影响，或者在化妆品、药物或食品或高档食品中保护对氧化反应敏感的成分使之不发生自动氧化作用。
Description
本发明涉及N-烷基-2-(3，4-二羟基苯基)-2-羟基乙酰胺，在下面将其称为3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺，还涉及含有这些化合物的化妆品和/或药物制剂和食品。
对于化妆用和/或皮肤病用的制剂，在寻找一种活性成分，该成分的目标是在生理***中，特别在人和动物的皮肤、指甲或毛发中或在它们的表面，对自由基和活性氧化合物构成天然的防护机制，或者在化妆品、药物或食品中作为保护性物质，保护其对氧化敏感的组分，使其不受自动氧化作用的影响。
抗氧剂(氧化抑制剂)一般都是有机化合物，它能够抑制或避免待保护的物质由于包括氧化过程在内的氧的影响而发生不希望的变化(R_mpp Lexikon Chemie 10th edition，229(1996))。许多抗氧剂也起着自由基清道夫和/或重金属离子络合剂的作用。
本发明的目的是提供一种抗氧剂，这种抗氧剂具有很强的清除特殊自由基和/或抗氧的能力，可用于化妆品和药物制剂，还用来保护人和动物的细胞和组织。
现在我们发现了如下通式的新的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺：
其中：
R1、R2和R3彼此独立地是氢、低级烷基或基团-O-R6，其中R6是氢或低级烷基，以及
R4是氢、具有1～22个碳原子的烷基或具有2～22个碳原子的烯基，以及
R5是具有1～22个碳原子的烷基或具有2～22个碳原子的烯基，包括其立体异构体或它们的混合物。
令人意外地是，按照本发明的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺是很好的自由基清除剂和特别强的抗氧剂。
按照本发明的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺，在其两性结构的基础上，优选适合于作为高度不饱和脂类和/或这样的脂类比如与水的多相混合物的抗氧剂。特别是，按照本发明的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺能够克服自由基和/或氧化过程的有害影响，包括由紫外光在人的皮肤上和/或皮肤中造成的影响，还能够支持天然的抗氧化过程。另外，其优点是，本发明的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺，特别是在pH值4～10的情况下，在水溶液或含水制剂中不会水解而形成游离酸。
低级烷基一般是短链的直链、环状或分支的饱和烃基，优选具有1～4个碳原子。具体可以提到甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基甲基或甲基环丙基的各种异构体。特别优选的是甲基和乙基。
具有1～22个碳原子的烷基一般是直链、环状或分支的饱和烃基。该烃基优选含有1～18个碳原子，特别优选含有1～12个碳原子。具体可以提到甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、以及戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、环戊基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基的各种直链或分支的异构体、甲基环戊基的各种异构体、环己基、环庚基、环辛基、_基、异_基、均_基、降冰片基、冰片基、月桂基、肉豆蔻基、鲸蜡基、异鲸蜡基、硬脂基和异硬脂基。特别优选的是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、_基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和月桂基。
具有2～22个碳原子的烯基一般是直链、环状或分支的不饱和烃基。该烃基优选含有2～20个碳原子，特别优选含有2～12个碳原子。具体可以提到乙烯基、1-丙烯基或2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1，3-丁二烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊烯基、2，4-戊烯基，以及戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基各自的各种直链、环状或分支的异构体，以及油基、亚麻基、亚油基、花生基和反油基(Elaidyl)。特别优选的是乙烯基、1-丙烯基或2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-1-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、环戊烯基、环己烯基、蒎烯基、降冰片烯基和冰片烯基。
优选的是如下通式的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺：
其中：
R1、R2和R3彼此独立地是氢、甲基、叔丁基、羟基或甲氧基，以及
R4是氢，以及
R5是具有1～18个碳原子的烷基或具有2～20个碳原子的烯基，包括其立体异构体或它们的混合物。
特别优选的是具有如下通式的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺：
其中：
R1、R2、R3和R4都是氢，以及
R5是具有1～12个碳原子的烷基或具有2～12个碳原子的烯基，
包括其立体异构体或它们的混合物。
可以提到的个别化合物是比如：
2-(3，4-二羟基苯基)-N-正己基-2-羟基乙酰胺；
N-环己基-2-(3，4-二羟基苯基)-2-羟基乙酰胺；
2-(3，4-二羟基苯基)-N-(2-乙基己基)-2-羟基乙酰胺。
本发明的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺的目的在于对皮肤、毛发或指甲等生理***中的自由基和活性氧化合物构成天然的防护机制，和在化妆品、药物或食品中保护其对氧化敏感的组分，使其不受自动氧化或光致氧化的影响。
本发明的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺优选可用于化妆品或药物制剂中，优选用来保护哺乳动物的细胞和组织，特别是人的皮肤，也用于食品中，防止自由基和活性氧化物质的有害影响。当然，按照本发明的制剂也可以类似地用于其他应用领域。
在按照本发明的化妆品或药物制剂中3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺的用量，基于制剂的总重量，一般是0.001～30wt％，优选是0.001～20wt％，特别优选是0.01～5wt％。
迄今为止还没有描述本发明意义上的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺。Helvetica Chimica Acta 1963，pp.2271以及后面的内容叙述了由2-(3，4-二苄氧基苯基)-2-羟基乙腈经水解以及随后裂解掉苄基合成3，4-二羟基扁桃酸酰胺的方法。然而，此方法原则上不适合于合成本发明的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺。
然而，按照本发明的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺可以用本身是已知的酰胺合成方法制备，即任选在溶剂和辅助性碱存在下，使经活化的任选其羟基被保护的3，4-二羟基扁桃酸与通式HNR4R5的烷基胺或通式(H2NR4R5)+A-的铵盐反应，这里基团R4和R5具有与上面给出的相同的意义，而A-是无机或有机的阴离子，比如卤素阴离子、硫酸根、硫酸氢根或醋酸根。可以使用的活化酸性衍生物是酰氯、酸酐或其酸性酯，比如任选取代的的苯酚，N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基苯并***。使用的保护基团优选是酰基、氨基甲酸酯基或醚基，比如乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙基或苄基。可以使用的溶剂是比如水、丙酮、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、氯仿或最后提到的-些溶剂的混合物。可以使用的辅助性碱是比如铵、碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、叔胺和无机或有机的碱性离子交换树脂。
按照本发明的3，4二羟基扁桃酸烷基酰胺特别优选在5～100℃下，在含水溶剂混合物中，优选在水/1，4-二噁烷或水/丙酮混合物中，同时有一种上述辅助性碱存在下，从在羟基上任选被乙酰基或甲氧基羰基封端的3，4-二羟基扁桃酸N-琥珀酰亚胺基酯与其烷基胺或其铵盐一起制备。在羟基上任选被乙酰基或甲氧基羰基封端的3，4-二羟基扁桃酸-N-琥珀酰亚胺基酯有利地在0～50℃，优选5～30℃下，在质子惰性溶剂中，优选在1，4-二噁烷、二***、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或四氢呋喃中，借助于碳二亚胺、优选借助于N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，从相应的游离酸和N-羟基琥珀酰亚胺(NHOSu)来合成，经过滤把溶解的粗产品与残液分离，在本发明的意义中，在水或水/1，4-二噁烷或水/丙酮混合物中，将过滤液与初始加入的烷基胺或其铵盐反应与一种上述辅助性碱反应。下面的示意式以2-(3，4-二羟基苯基)-N-(2-乙基己基)-2-羟基乙酰胺为例子说明此方法：
使用的3，4-二羟基扁桃酸特别是2-(3，4-二羟基苯基)-2-二羟基乙酸(3，4-二羟基扁桃酸)及其立体异构体或混合物。
使用的烷基胺特别是正己胺、2-乙基己胺或环己胺或它们相应的铵盐。
然而，按照本发明的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺也可以通过游离酸与通式HNR4R5的烷基胺直接缩合而得到，这里R4和R5具有与上面相同的意义，此时可使用或不使用溶剂。下面以2-(3，4-二羟基苯基)-N-己基-2-羟基-乙酰胺为例在示意式中说明此反应：
可以使用的缩合剂是比如碳二亚胺、优选是N，N’-二环己基碳二亚胺，而可以使用的溶剂是比如1，4-二噁烷、***、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或四氢呋喃。
通过本身是已知的提纯步骤，从这些反应混合物中得到本发明的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺；在此任选使用本身是已知的方法把仍然存在的任何保护基团去掉。
按照本发明的化妆品和药物制剂含有有效量的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺，同时还含有其他常用的组合物组分。基于制剂的总重量，其含有0.001～30wt％，优选0.001～20wt％，特别优选0.01～5wt％的本发明3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺，可以呈“油包水型”、“水包油型”、“水包油包水型”或“油包水包油型”的乳液、微乳液、凝胶、溶液比如在油、醇或硅油中溶液的形式、棒、皂、气溶胶、喷雾以及泡沫等形式。还可以有另外的常用化妆品助剂和添加剂，基于配方的总重量，这些助剂的含量为5～99.999wt％，优选10～80wt％。此外，此制剂可以含有水，基于制剂的总重量，其含量可最高达99.999wt％，优选5～80wt％。
按照本发明的化妆品或药物制剂由本领域技术人员公知的常用方法制备，即把一种或多种3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺加入到具有传统组成并可优选用于治疗、保护、护理和清洁皮肤、指甲或毛发的化妆品或药物制剂中，并在装饰化妆品中作为化妆用产品。
按照本发明的食品或高档产品(Genussmittel)，特别优选是营养制剂或食品补充制剂，在含有其他常用的组合物组分的同时，还含有有效量的本发明3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺。基于这些制剂的总重量，它们含有0.001～5wt％，优选0.001～1wt％，但特别是0.01～0.5wt％的本发明3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺，可以呈比如固态、膏状、乳液状、分散液状或可饮用的液体制剂的形状。基于制剂的总重量，可以以0.0001～99.999wt％，优选1～90wt％的含量含有另外-些常用的食品成分，比如脂肪、油、植物成分、动物成分、低分子量和高分子量的碳水化合物、蛋白质、肽、氨基酸、调味品、甜味剂、无机盐和有机盐、风味改进剂、香味剂和香料、增稠剂、防腐剂、乳化剂和染料。制剂可含有水，基于制剂总重量，其含量可最高达99.999wt％。
按照本发明的食品或高档食品是使用先有技术专业人员公知的传统技术制备的，即把一种或多种按照本发明的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺加入到具有传统组成并适合于在营养方面作为高档食品和/或作为对人或动物具有抗氧效果的食品补充剂的营养制剂或食品补充剂中。
为了制备按照本发明的化妆品和药物制剂，或者是食品或高档食品，在另外一个实施方案中，也是把本发明的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺预先加入到脂质体中，比如从卵磷脂开始，加入到微球、纳米球，或者由适当的基体比如天然蜡或合成蜡、比如蜂蜡、巴西棕榈蜡、有机硅蜡或石蜡以及硬脂醇、二十烷醇、鲸蜡醇、硬脂精或者由明胶制造的胶囊中。
为了进行使用，要把对化妆通常适用量的本发明化妆品和皮肤制剂涂布到皮肤、指甲和/或毛发上。
如同在化妆品和皮肤制剂中通常使用的一样，本发明的化妆品和皮肤制剂可含有化妆品助剂和添加剂，比如日光吸收剂(比如有机或无机光过滤物质、优选是微细颜料)、防腐剂、杀菌剂、抗真菌剂、杀病毒剂、冷爽活性成分、植物抽提物、消炎活性成分、加速创伤愈合的物质(比如壳质或壳多糖及它们的衍生物)、成膜物质(比如聚乙烯基吡咯烷酮或壳多糖或它们的衍生物)、传统的抗氧剂、维生素(比如维生素C和衍生物、维生素E和衍生物、维生素A和衍生物)、2-羟基羧酸(比如柠檬酸、苹果酸、L-、D或d1-乳酸)、皮肤光亮剂(比如曲酸、氢醌或熊果苷)、皮肤着色剂(比如胡桃提取物或二羟基丙酮)、香精、消泡剂、染料、具有着色效果的颜料、增稠剂、表面活性物质、乳化剂、湿润剂、保湿剂(比如甘油或尿素)、脂肪、油、不饱和脂肪酸或其衍生物(在各种情况下有比如亚油酸、亚麻酸、γ-亚麻酸或花生酸及其天然或合成的酯)、蜡或者化妆品或皮肤用制剂的其他常用成分，比如醇类、多元醇类、聚合物、泡沫稳定剂、电解质、有机溶剂、聚硅氧烷衍生物或螯合剂(比如乙二胺四乙酸及其衍生物)。
在各种情况下，要使用的化妆品或皮肤用助剂和添加剂和香水的用量可由本领域技术人员通过简单的试验根据所针对产品的特性来确定。
本发明的制剂还可以优选包括一种或多种按照本发明的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺或也可以有一种或几种另外的抗氧剂。这些抗氧剂有利地选自氨基酸(比如甘氨酸、组氨酸、3，4-二羟基苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物、咪唑(比如尿刊宁酸)及其衍生物、肽(D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽、鹅肌肽)及其衍生物、类胡萝卜素、胡萝卜素(比如α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄红素)及其衍生物、绿原酸及其衍生物、硫辛酸及其衍生物、亚金硫代葡萄糖、丙基硫脲嘧啶和其他硫醇(比如硫氧还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺和它们的糖基和N-酰基衍生物或其烷基酯)及其盐、硫代二丙酸二月桂酯、硫代二丙酸二硬脂基酯、硫代二丙酸及其衍生物以及含酚苄胺的含酚酸酰胺(比如高香草酸酰胺、3，4-二羟基苯基乙酰胺、阿魏酸酰胺、芥子酸酰胺、咖啡酸酰胺、二羟基阿魏酸酰胺、二羟基咖啡酸酰胺、香草扁桃酸酰胺或3，4-二羟基苄胺、2，3，4-三羟基苄胺或3，4，5-三羟基苄胺的3，4-二羟基扁桃酸酰胺)、儿茶酚肟(比如3，4-二羟基苯甲醛肟或3，4-二羟基苯甲醛-O-乙基肟)，还有(金属)螯合剂(比如2-羟基脂肪酸、肌醇六磷酸、乳铁蛋白)、腐植酸、胆酸、胆提取物、胆红素、胆绿素、叶酸及其衍生物、泛醌和泛醇及其衍生物、维生素C及其衍生物(比如棕榈酸抗坏血酸酯、磷酸镁抗坏血酸酯、乙酸抗坏血酸酯)、维生素E及其衍生物(比如醋酸维生素E)、维生素A及其衍生物(比如棕榈酸维生素A)、芸香亭酸及其衍生物、类黄酮(比如五羟黄酮、α-葡糖苷酰芸香苷)及其衍生物、含酚酸(比如五倍子酸、阿魏酸)及其衍生物(比如五倍子酸丙酯、五倍子酸乙酯、五倍子酸辛酯)、亚呋喃基山梨醇、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、尿酸及其衍生物、甘露糖及其衍生物、锌及其衍生物(比如ZnO、ZnSO4)、硒及其衍生物(比如硒代蛋氨酸)、1，2-二苯乙烯及其衍生物(比如1，2-二苯乙烯氧化物、白藜芦醇)以及按照本发明是合适的所述这些活性成分的衍生物。
基于制剂的总重量，本发明制剂中另外一些抗氧剂的用量一般是0.0 01～30wt％，优选是0.001～20wt％，特别优选是0.001～5wt％。
当然，除了本发明的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺以外，可以使用多种另外的抗氧剂。
然而，在本发明的化妆品或药物制剂中，也可以使用UV-A和/或UV-B过滤物质，在此，基于制剂的总重量，这些过滤物质的总用量可以是0.1～30wt％，优选0.5～10wt％，例如以得到皮肤和毛发用日光吸收剂。可以使用的UV-A和UV-B过滤物质可以是比如3-亚苄基樟脑衍生物(比如3-(4-甲基-亚苄基)-d1-樟脑)、氨基苯甲酸衍生物(比如4-(N，N-二甲基氨基)苯甲酸-2-乙基己酯或邻氨基苯甲酸_酯)、4-甲氧基肉桂酸酯(比如p-甲氧基肉桂酸2-乙基己酯或p-甲氧基肉桂酸异戊酯)、苯甲酮(比如2-羟基-4-甲氧基苯甲酮)、单磺化或多磺化的紫外线吸收剂[比如2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、2-羟基-4-甲氧基二苯酮-5-磺酸或1，4-二(苯并咪唑基)-苯-4，4’，6，6’-四磺酸和3，3’-(1，4-亚苯基二亚甲基)-二-(7，7-二甲基-2-氧代-二环[2，2，1]庚烷-1-甲磺酸)及其盐]、水杨酸酯(比如水杨酸2-乙基己酯或水杨酸均_酯)、三嗪{比如2，4-二[4-(2-乙基己基氧)-2-羟基苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5三嗪、4，4’-([6-([(1，1-二甲基乙基)-氨基羰基]苯基氨基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基]二亚氨基)二苯甲酸二(2-乙基己基酯)}、2-氰基丙烯酸衍生物(比如2-氰基-3，3-二苯基-2-丙烯酸2-乙基己酯)、二苯甲酰衍生物(比如4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰基甲烷)、聚合物键合的紫外线吸收剂(比如N-[2-(或4-)(2-氧代-3-亚冰片基)甲基]苄基丙烯酰胺的聚合物)或颜料(比如二氧化钛、二氧化锆、氧化铁、二氧化硅、氧化锰、氧化铝、氧化铈或氧化锌)。
按照本发明的化妆品和/或药物制剂中的脂相可以有利地选自如下的物质：矿物油(有利地是石蜡油)、矿物蜡、烃类(有利地是角鲨烷或角鲨烯)、合成的或半合成的甘油三酸酯油(比如三发蜡酸或三辛酸甘油酯)、天然油(比如蓖麻油、橄榄油、葵花子油、大豆油、花生油、油菜籽油、杏仁油、棕榈油、椰子油、棕榈壳油、琉璃苣籽油等)、天然脂油(比如希蒙德木油)、合成脂油(优选具有3～30个碳原子的饱和和/或不饱和直链和/或分支链烷羧酸与具有3～30个碳原子的饱和和/或不饱和直链和/或分支的醇形成的酯，以及芳香族羧酸与具有3～30个碳原子的饱和和/或不饱和直链和/或分支醇形成的酯，特别选自肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、月桂酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、棕榈酸2-乙基己酯、月桂酸-2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、棕榈酸-2-辛基癸酯、油酸油酯、芥子酸油酯、油酸芥子酯、芥子酸芥子酯和这些酯的合成混合物或天然混合物)、脂肪、蜡和其他天然和合成的脂肪体，优选脂肪醇与低碳数醇(比如异丙醇、丙二醇或甘油)的酯或者脂肪醇与低碳数链烷酸或与脂肪酸的酯、苯甲酸烷基酯(比如苯甲酸正十二烷醇、正十三烷醇、正十四烷醇和正十五烷醇酯的混合物)、以及环状或线形的硅油(比如聚二甲基硅氧烷、聚二乙基硅氧烷、聚二苯基硅氧烷和它们的混合物形式)。
按照本发明的化妆品和药物制剂的水相有利地任选含有低碳数的醇类、二醇或多元醇及其醚，优选乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇单***或单丁醚、丙二醇单甲醚或单***或者单丁醚、二乙二醇单甲醚或单***及类似产品，还含有低碳数醇类，比如乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、甘油和α-或β-羟基酸、优选乳酸、柠檬酸或水杨酸，以及有利地选自离子型、非离子型、聚合型、含磷酸盐型以及两性离子型乳化剂，以及特别一种或几种增稠剂，它们有利地选自二氧化硅、硅酸铝如膨润土、多糖及其衍生物如透明质酸、瓜尔壳粉、呫吨胶、羟丙基甲基纤维素或阿洛糖衍生物，特别有利地选自聚丙烯酸酯，优选自Carbopol的聚丙烯酸酯，它们在各种情况下单独或组合使用，还选自聚氨酯。
特别优选使用本发明的化妆品或药物制剂来保护哺乳动物的组织和细胞，特别是人类的皮肤、毛发和/或指甲，使之不受氧化的压力以及自由基的有害影响。
本发明类似地还覆盖了保护化妆品或药物制剂以及食品或高档食品，使之免受氧化或光致氧化的方法，这些制剂是比如用于治疗、保护、护理皮肤、指甲或毛发的制剂，也是化妆产品，其组分在储存的过程中都遇到由于氧化或光致氧化的稳定性问题，此方法的特征在于，这些化妆品或药物制剂，以及食品或高档食品都含有有效量的本发明的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺。
实施例
实施例1 2-(3，4-二羟基苯基)-N-(2-乙基己基)-2-羟基乙酰胺
开始时，在无水1，4-二噁烷(30mL)中一起加入3，4-二羟基扁桃酸(500mg，2.72mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(313mg，2.72mmol)以及N，N’-二环己基碳二亚胺(560mg，2.717mmol)，在室温和氮气下搅拌16hr。在过滤出沉淀以后，把过滤液加入到由2-乙基己胺(376mg，3.26mmol)和碳酸氢钠(271mg，3.26mmol)在1，4-二噁烷/水(1∶1，20mL)制备的溶液里，在50℃在水浴中再搅拌反应混合物2.5hr，然后放置冷却。用盐酸将混合物调至酸性，用乙酸乙酯萃取3次，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并过滤，在40℃/160mbar下蒸发浓缩过滤液。在硅凝胶60上用乙酸乙酯洗脱对粗产物进行色谱提纯。产率：567mg(75％，按照HPLC的纯度是98％)。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ＝7.68(1H，t，6Hz)、7.77(1H，m)、7.61(2H，m)、4.67(1H，s)、2.97(dd)、1.80～1.05(9H，m)、0.90～0.70(6H，m)ppm.MS(APCI负)m/z＝295.25(100％，[M-H]-)，277.87(35％)。
按照类似步骤制备下列化合物
实施例2 N-环己基-2-(3，4-二羟基苯基)-2-羟基乙酰胺1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ＝8.83(2H，bs)，7.55(1H，d，8Hz)，6.76(1H，m)，6.62(2H，m)，5.83(1H，bs)，4.66(1H，s)，3.60-3.31(m)，1.82-1.50(m)，1.50-1.00(m)ppm.MS(APCI neg.)m/e＝264.66(100％，[M-H]-).
实施例3 2-(3，4-二羟基苯基)-N-正己基-2-羟基乙酰胺1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝6.85(1H，m)，6.75-6.69(2H，m)，4.85(部分隐蔽，s)，3.20(2H，t，7Hz)，1.56-1.45(2H，m)，1.40-1.25(6H，m)，0.90(3H，t，7Hz)ppm.MS(APCI pos.)m/e＝267.84(100％，[M+H]+)，249.92(80％)，222.20(35％)，545.67(21％，[2M+H]+).
制剂的制备
实施例4含有2-(3，4-二羟基苯基)-N-正己基-2-羟基乙酰胺的化妆品溶液
| 原料名称 | 含量wt％ |
| 1，3-丁二醇2-(3，4-二羟基苯基)-N-正己基-2-羟基乙酰胺 | 99.90.1 |
实施例5 含有2-(3，4-二羟基苯基)-N-正己基-2-羟基乙酰胺的“水包油型”乳液
| 部分 | 原料名称(制造商) | 化学名 | 含量wt％ |
| ABCD | Arlatone983S_(ICI)Brij76_(ICI)CutinaMD_(Henkel)Baysilone_lM10_(GEBayer)EutanolG_(Henkel)2-(3，4-二羟基苯基)-N-正己基-2-羟基乙酰胺石蜡油65cp(Henry Lamotte)蒸馏水Phenopip_(Nipa试验室)1，2-丙二醇甘油99％蒸馏水Carbopol 2050_(B.F.Goodrich)10％氢氧化钠水溶液香精油 | 聚乙二醇与单硬脂酸甘油酯的醚3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33，36-十二氧杂四十烷-1-醇单硬脂酸甘油酯聚二甲基硅氧烷辛基十二烷醇矿物油2-苯氧基乙醇和4-羟基苯甲酸甲酯和4-羟基苯甲酸乙酯和4-羟基苯甲酸丙酯和4-羟基苯甲酸丁酯交联的丙烯酸/丙烯酸C10～C30烷基酯聚合物 | 1.21.23.50.83.00.18.049.80.52.03.025.00.41.20.3 |
将部分A混合，并加热至80℃。将部分B混合并加热至90℃，在搅拌下加到部分A中。对于部分C，将Carbopol在水中仔细分散，并用氢氧化钠溶液(pH6.5)中和。然后将部分C在60℃下加入到部分A和B的混合物中。将部分D在室温下加入到部分A、B和C的混合物中。
实施例6 含有2-(3，4-二羟基苯基)-N-(2-乙基己基)-2-羟基乙酰胺的“水包油”型乳液
| 部分 | 原料名称(制造商) | 化学名称 | 含量wt％ |
| AB | Arlatone983S_(ICI)Brij76_(ICI)CutinaMD_(Henkel)Baysilone_lM10_(GEBayer)EutanolG_(Henkel)2-(3，4-二羟基苯基)-N-(2-乙基己基)-2-羟基乙酰胺石蜡油65cp(Henry Lamotte)蒸馏水Phenopip_(Nipa试验室)1，2-丙二醇 | 聚乙二醇与单硬脂酸甘油酯的醚3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33，36-十二氧杂四十烷-1-醇单硬脂酸甘油酯聚二甲基硅氧烷辛基十二烷醇矿物油2-苯氧基乙醇和4-羟基苯甲酸甲酯和4-羟基苯甲酸乙酯和4-羟基苯甲酸丙酯和4-羟基苯甲酸丁酯 | 1.21.23.50.83.00.28.049.80.52.0 |
| CD | 甘油99％蒸馏水Carbopol 2050_(B.F.Goodrich)10％氢氧化钠水溶液香精油 | 交联的丙烯酸/丙烯酸C10～C30烷基酯聚合物 | 3.025.00.41.20.3 |
将部分A混合并加热到80℃。将部分B混合并加热到90℃再在搅拌下加入到部分A中。对于部分C，先将Carbopol小心分散在水中，再用氢氧化钠水溶液中和(pH值6.5)。然后在60℃下把部分C加入到部分A和部分B的混合物中。再在室温下把部分D加入到部分A、B和C的混合物中。
实施例7 具有UV A/B宽带保护和2-(3，4-二羟基苯基)-N-(2-乙基己基)-2-羟基乙酰胺的“油包水”型日光保护乳液
| 部分 | 原料名称(制造商) | 化学名称 | 含量wt％ |
| A | DehymulsPGPH_(Henkel)Monomuls 90-018_(Henkel)Permulgin2550_(KosterKeunen荷兰)Myritol 318_(Henkel)Witconol TN_(Witco)Cetiol SN_(Henkel) | 2-二聚羟基硬脂酸聚甘油酯油酸甘油酯蜂蜡辛酸/癸酸三甘油酯苯甲酸C12～C15烷基酯异壬酸鲸蜡酯和硬脂酯 | 3.01.01.06.06.05.0 |
| B | Copherol1250_(Henkel)Solbrol P_(Bayer)Neo Heliopan_AV(Haarmann &Reimer)Neo Heliopan_E 1000(Haarmann &Reimer)Neo Heliopan_MBC(Haarmann& Reimer)Neo Heliopan_OS(Haarmann &Reimer)辛基***2-(3，4-二羟基苯基)-N-(2-乙基己基)-2-羟基乙酰胺中性氧化锌(Haarmann &Reimer)蒸馏水苯氧基乙醇Solbrol M(Bayer)甘油99％Neo Heliopan_Hydro | 醋酸生育酚4-羟基苯甲酸丙酯p-甲氧基肉桂酸-2-乙基己酯p-甲氧基肉桂酸异戊酯3-(4-甲基亚苄基)-d1-樟脑水杨酸-2-乙基己酯4-羟基苯甲酸甲酯2-苯基苯并咪唑-5-磺酸 | 1.00.14.04.02.03.01.00.17.0400.70.24.010.0 |
| C | (Haarmann &Reimer)，15％钠盐苯甲酮-4香精油Bisabolol | 0.50.30.1 |
对于部分A，除了氧化锌以外的所有物质被加热到85℃，再在混合物中小心分散氧化锌。将部分B的各组分混合，加热到85℃，并在搅拌下加入到部分A中。把部分c加入到部分A和部分B的混合物中，然后用分散工具将混合物均化。
实施倒8 具有UV A/B宽带保护和N-环己基-2-(3，4-二羟基苯基)-2-羟基乙酰胺的“水包油”型日光保护乳液
| 部分 | 原料名称(制造商) | 化学名称 | 含量wt％ |
| A | Arlacel 165_(ICI)Emulgin B2_(Henkel)Lanette 0_(Henkel)Mvritol 318_(Henkel)CetiolSN_(Henkel)Abil 100_(G0ldschmidt)Bentone GelMIO_(Rheox)Cutina CBS_(Henkel) | 硬脂酸甘油酯和硬脂酸聚乙二醇100酯Ceteareth-20鲸蜡醇和硬脂醇辛酸/癸酸三甘油酯异壬酸鲸蜡酯/硬脂酯聚二甲基硅氧烷矿物油和Quaternium-18锂皂石和碳酸亚丙酯硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇和硬脂醇和棕榈酸鲸蜡酯和椰子甘油酯 | 3.01.01.155.04.01.03.02.0 |
| BC | Neo Heliopan_303(Haarmann& Reimer)Neo Heliopan_BB(Haarmann &Reimer)Neo Heliopan_MA(Haarmann &Reimer)N，N-二甲基-4-氨基苯甲酸-2-乙基己酯N-环己基-2-(3，4-二羟基苯基)-2-羟基乙酰胺二氧化钛，微细蒸馏水Veegum utra_(Vanderbilt)Natrosol 250HHR(Hercules)甘油Phenopip_(Nipa试验室)香精油 | 2-氰基-3，3-二苯基-2-丙烯酸-2-乙基己酯2-羟基-4-甲氧基苯甲酮邻氨基苯甲酸_酯硫酸镁铝羟甲基纤维素2-苯氧基乙醇和4-羟基苯甲酸甲酯和4-羟基苯甲酸乙酯和4-羟基苯甲酸丙酯和4-羟基苯甲酸丁酯 | 7.01.03.03.00.15.055.851.00.33.00.30.3 |
对于部分A，将除了二氧化钛以外的所有物质混合并加热到85℃，再把二氧化钛小心地分散在该混合物中。对于部分B，将除了Veegum和Natrosol以外的所有物质混合，加热到90℃，再将Natrosol和Veegum分散在其中，然后在搅拌下把此混合物加入到部分A中。部分C被加入到部分A和B的混合物中，然后用分散工具把混合物均化(pH值5.6)。
实施例9 具有UV A/B宽带保护并含有N-环己基-2-(3，4-二羟基苯基)-2-羟基乙酰胺的“水包油”型日光保护乳液
| 部分 | 原料名称(制造商) | 化学名称 | 含量wt％ |
| A | CrodaphosMCA_(Croda)Cutina MD_(Henkel)Lanette 16_(Henkel)Myritol 318_(Henkel)Cetiol SN_(Henkel)Copherol1250_(Henkel)Solbrol P_(Bayer)Abil 100_(Goldschmidt)Neo Heliopan_HMS(Haarmann& Reimer)N-环己基-2-(3，4-二羟基苯基)-2-羟基乙酰胺 | 磷酸鲸蜡酯硬脂酸甘油酯鲸蜡醇辛酸/癸酸三甘油酯异壬酸鲸蜡酯和硬脂酯醋酸生育酚4-羟基苯甲酸丙酯聚二甲基硅氧烷水杨酸-3，3，5-三甲基环己酯 | 1.502.01.25.05.00.50.10.35.00.1 |
| BCD | 丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷蒸馏水1，3-丁二醇Sobrol M_(Bayer)苯氧基乙醇Carbopol ETD2050_(B.F.Goodrich)Keltrol T_(Calgon)Neo Heliopan_AP(Haarmann &Reimer)10％氢氧化钠水溶液香精油红没药醇 | 4-羟基苯甲酸甲酯丙烯酸/丙烯酸C10～C30烷基酯共聚物呫吨胶2，2-(1，4-亚苯基)-二-(1H-苯并咪唑-4，6-二磺酸)和二钠盐 | 2.047.83.00.20.70.20.2222.80.30.1 |
把部分A加热到85℃。部分B：将Carbopol和Keltrol在冷却的条件下分散在其余组分中，把混合物加热到85℃，再加入到部分A中。在80℃下将部分C立即加入到部分A和部分B的混合物中，用分散工具分散5min。最后，在室温下加入部分D，用分散工具将混合物均化(pH值6.6)。
显示活性
实施例10作为自由基清除剂的活性
如在实施例1～3中作为自由基清除剂的举例化合物，与传统自由基清除剂的活性进行比较。为此，使用DPPH-(1，1-二苯基-2-苦基谐腙肼)进行去除自由基的试验。
以100μmol/l的浓度将DPPH溶解于甲醇中。制备一系列实施例化合物、维生素C、α-维生素E和二丁基羟基甲苯在甲醇中的稀释溶液。以甲醇作为对照组。把2500μl的DPPH溶液和500μl各种测试溶液混合，读出在515nm处的吸收的降低值，直到每小时的降低值小于2％。按照如下的公式计算出作为自由基清除剂的测试化合物的活性：
作为自由基清除剂的活性(％)＝100-(测试化合物的吸收)/(对照组的吸收)×100
使用一系列测试化合物稀释液作为自由基清除剂的活性(％)来计算出每种化合物的有效相对浓度EC50(基于DPPH的开始浓度，EC＝c(测试化合物)/c(DPPH))，在此浓度下清除掉50％的DPPH自由基。结果给在表1中：
表1
在实施例中的测试化合物 EC50/(mol/mol)
1 0.12
2 0.11
3 0.12
维生素C 0.27
α-维生素E 0.25
二丁基羟基甲苯 0.24
实施例11 作为抗氧剂的活性
将在实施例1～3的实施例化合物作为抗氧剂与传统抗氧剂比较其活性。使用的测试***是用空气在有抗氧剂和没有抗氧剂的情况下，用Rancimat设备(Rancimat是瑞士Herisau的Metrohm公司的注册商标)进行脂类的加速自动氧化。
将实施例化合物、维生素C、α-维生素E和二丁基羟基甲苯溶解于甲醇或丙酮中，把每种100μl的测试溶液加入到3g制备的油脂试样中。在对照组试样中只加入溶剂。将恒定的空气流(20l/h)鼓泡通过含有测试溶液的加热油脂试样，在装有水的接收器中收集挥发性的氧化产物(主要是短链的脂肪酸，比如甲酸或乙酸)。连续测定此水溶液的电导并将其记录下来。在一定时期内，(不饱和)脂肪的氧化进行得很慢，然后突然间加快。此加快的时间被定为诱导期(IP)。
使用下面的公式计算出抗氧指数(AOI)：
AOI＝IP(使用测试溶液)/IP(对照组试样)
在80℃下，在角鲨烯中测试的结果给在表2中，这里的角鲨烯是用N级氧化铝提纯并用1ppm的α-维生素E稳定化的。
表2
在实施例中的测试化合物 在80℃下在角鲨烯中的AOI，
测试物浓度0.005％
1 69
2 43
3 55
维生素C 0.7
α-维生素E 39
二丁基羟基甲苯 38
Claims (17)
1.如下通式的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺：
其中：
R1、R2和R3彼此独立地是氢、低级烷基或基团-O-R6，其中R6是氢或低级烷基，以及
R4是氢、具有1～22个碳原子的烷基或具有2～22个碳原子的烯基，以及
R5是具有1～22个碳原子的烷基或具有2～22个碳原子的烯基，包括其立体异构体或它们的混合物。
2.下式的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺：
其中：
R1、R2和R3彼此独立地是氢、甲基、叔丁基、羟基或甲氧基，以及R4是氢，以及
R5是具有1～18个碳原子的烷基或具有2～20个碳原子的烯基，包括其立体异构体或它们的混合物。
3.下式的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺：
其中：
R1、R2、R3和R4都是氢，以及
R5是具有1～12个碳原子的烷基或具有2～12个碳原子的烯基，包括其立体异构体或它们的混合物。
4.2-(3，4-二羟基苯基)-N-正己基-2-羟基乙酰胺、N-环己基-2-(3，4-二羟基苯基)-2-羟基乙酰胺和2-(3，4-二羟基苯基)-N-(2-乙基己基)-2-羟基乙酰胺。
5.一种化妆品和药物制剂，基于这些制剂的总重量，它们含有0.001～30wt％，优选0.001～20wt％，特别优选0.01～5wt％的如权利要求1～4中所述的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺。
6.如权利要求1～4中所述的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺在化妆品和药物制剂中的应用。
7.食品或高档食品，基于食品或高档食品的总重量，它们含有0.001～35wt％，优选0.001～20wt％，特别优选0.01～0.5wt％的如权利要求1～4中所述的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺。
8.如权利要求1～4中所述的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺在食品或高档食品中或用于补充食品或高档食品的应用。
9.如权利要求1～4中所述的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺作为抗氧剂和/或自由基清除剂的应用。
10.如权利要求5～8中所述的制剂作为抗氧剂和/或自由基清除剂的应用。
11.如权利要求5～6中所述的制剂，该制剂还含有至少一种UVA和/或UVB过滤物质。
12.如权利要求5～8中所述的制剂，该制剂还含有至少一种另外的抗氧剂或自由基清除剂。
13.如权利要求5～6中所述的制剂，该制剂还含有至少一种UVA和/或UVB过滤物质和至少一种另外的抗氧剂或自由基清除剂。
14.下式的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺的制备方法：
其中：
R1、R2和R3彼此独立地是氢、低级烷基或基团-O-R6，其中R6是氢或低级烷基，以及
R5是氢、具有1～22个碳原子的烷基或具有2～22个碳原子的烯基，以及
R5是具有1～22个碳原子的烷基或具有2～22个碳原子的烯基，包括其立体异构体或它们的混合物，
该方法的特征在于，任选在溶剂和辅助性碱存在下，使以酰氯、酸酐或酸酯的形式，比如由任选取代的酚类、N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基苯并***并而被活化的任选在酚羟基上予以保护的3，4-二羟基扁桃酸与通式HNR4R5的烷基胺或通式(H2NR4R5)+A-的铵盐反应，这里基团R4和R5具有与上面给出的相同的意义，而A-是无机或有机的阴离子，比如卤素阴离子、硫酸根、硫酸氢根或醋酸根，再把任选地存在的保护基团去掉。
15.下式的3，4-二羟基扁桃酸烷基酰胺的制备方法：
其中：
R1、R2和R3彼此独立地是氢、低级烷基或基团-O-R6，其中R6是氢或低级烷基，以及
R4是氢、具有1～22个碳原子的烷基或具有2～22个碳原子的烯基，以及
R5是具有1～22个碳原子的烷基或具有2～22个碳原子的烯基，包括其立体异构体或它们的混合物，该方法的特征在于，借助于缩合剂，优选借助于N，N’-二环己基碳二亚胺，在有或没有除去水的溶剂存在下，使游离的3，4-二羟基扁桃酸与通式HNR4R5的烷基胺直接缩合，这里基团R4和R5具有与上面给出的相同的意义。
16.如权利要求14和15中所述的方法，其特征在于，使用的3，4-二羟基扁桃酸是2-(3，4-二羟基苯基)-2-羟基乙酸，其立体异构体和混合物。
17.如权利要求14～16中所述的方法，其特征在于，使用的烷基胺是己胺、2-乙基己胺或环己胺或者它们各自的铵盐。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |