CN1406221A - α－酮羧酸衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种α－酮羧酸衍生物的制备方法，更具体地是通过α－羟基羧酸衍生物与次溴酸(HOBr)反应，制备式(1)所示的广泛用作农用合成化学品和药物制剂的主要原料的α－酮羧酸衍生物的方法。在式(1)中，R1表示氢原子、C1～C10烷基、C1～C10卤代烷基、C1～C10烷氧基烷基、C3～C6环烷基或芳基，其中芳基是具有一个以上的选自氢原子、羟基、卤原子、C1～C3烷基、－(CH2)mL、C1～C3烷氧基、苯氧基和硝基的功能基的苯、萘、吡啶或噻吩，其中L是卤原子、烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，m是整数1或2；R2表示氢原子或C1～C6烷基；且n表示0或1到10的整数。
Description
发明背景
发明领域
本发明涉及α-酮羧酸衍生物的制备方法，更具体地是通过α-羟基羧酸衍生物与次溴酸(HOBr)反应，制备下式1所示的广泛用作农用合成化学品和药物制剂的主要原料的α-酮羧酸衍生物的方法。
其中R1表示氢原子、C1～C10烷基、C1～C10卤代烷基、C1～C10烷氧基烷基、C3～C6环烷基或芳基、其中芳基是具有一个以上的选自氢原子、羟基、卤原子、C1～C3烷基、-(CH2)mL、C1～C3烷氧基、苯氧基和硝基的功能基的苯、萘、吡啶或噻吩，其中L是卤原子、烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基、m是整数1或2；R2表示氢原子或C1～C6烷基；且n表示0或1到10的整数。
式1所示的α-酮羧酸衍生物广为人知并用作合成各种农用化学品和药物的主要原料[德国专利2,624,174；Syn.Commun，26，2229(1996)，Huaxi yaoueZazhi，11，221(1996)]。
式1的α-酮羧酸衍生物的制备方法也有很大进展，一些代表性的例子公开于EP 412，378，Org Syn.Coll.Vol.4，467(1963)，Tetreedron Lett.，33(47)，7245(1992)和Syn Commun.，26(11)，2229(1996)。
在常规的制备方法中，反应按照以下流程1～4，使用NaOCl，KMnO4，氧氮杂环丙烷(oxaziridine)或CrO3作为氧化剂进行。
流程1(EP 412，378)
流程2(Org.Syn.Coll.Vol.4，467(1963))
流程3(Tetraedron Lett.，33(47)，7245(1992))
流程4(Syn.Commun，26(11)，2229(1996))
但是，上述常规的制备方法是不利的，因为使用了例如高锰酸钾(KMnO4)和三氧化铬(CrO3)的对人类和环境有害的氧化剂，或例如硝酰基(nitroxyradical)和氧氮杂环丙烷的昂贵试剂。
发明的概述
本发明人致力于解决常规制备方法的问题。结果，认识到使用次溴酸代替所述对环境有害的或昂贵的氧化剂可以解决所有上述问题。
因此，本发明的目的是提供一种工业上有利的在次溴酸存在下，由α-羟基羧酸衍生物制备α-酮羧酸衍生物的方法。
本发明的详述
本发明的特征在于通过下式2所示的原料(α-羟基羧酸衍生物)与作为氧化剂的次溴酸反应，制备下式1所示的α-酮羧酸衍生物的方法。
其中，R1、R2和n的解释同上。
以下是本发明的详细描述。
本发明不使用Org.Syn.Coll.Vol.4，467(1963)和Syn.Commun，229(1996)中公开的对人类和环境有害的高锰酸钾和三氧化铬。本发明也不使用例如Tetraedron Lett.，7245(1992)和EP412378中公开的氧氮杂环丙烷和硝酰基昂贵化合物。因此，本发明提供了一种安全的制备方法。此外，α-羟基羧酸衍生物的氧化在温和的反应条件下进行，只有很少的副产物产生，因此能以很好的收率得到目标化合物。
本发明式1所示的α-酮羧酸衍生物的制备由以下流程5概括。
流程5
其中，R1、R2和n的解释同上。
用作本发明原料的式2所示α-羟基羧酸衍生物是已知化合物，可廉价购得或采用已知的制备方法容易地制备出来。
式2所示的α-羟基羧酸衍生物与次溴酸制备式1所示的α-酮羧酸衍生物的反应在-10℃～50℃，优选-5℃～40℃的范围内进行。次溴酸以式2所示α-羟基羧酸衍生物的1.0～2.0摩尔当量，并优选以式2所示α-羟基羧酸衍生物的1.05～1.3摩尔当量使用。优选使用，卤代烃例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷作为溶剂。
在氧化后，通过使用硫代磺酸盐进行处理，可以容易地将未反应的次溴酸分解.如果需要，可通过常规方法得到高纯度的所需产物。
次溴酸广泛已知作为水处理的氧化生物杀伤剂，并可由次溴酸钠、次溴酸钾、次氯酸钠和次氯酸钾容易地产生。用于由次溴酸钠和次溴酸钾产生次溴酸的示例化合物是碳酸氢盐，例如碳酸氢钠和碳酸氢钾；无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、硼酸和磷酸，以及有机酸，例如乙酸和丙酸。此外，次溴酸还可通过次氯酸的盐和HBr反应而容易地得到[USP5,641,520]。
用于产生次溴酸的次溴酸钠和次溴酸钾可通过2当量氢氧化钠或氢氧化钾与1当量溴在水溶液中于-5℃～0℃反应而容易地得到[Org.Syn.Coll.，5，8(1973)]。
以下实施例用于解释本发明，而并不构成对于权利要求定义的本发明保护范围的限制。
实施例1：丙酮酸丁酯的制备(化合物1)
将700ml水和96g(2.4摩尔)氢氧化钠加入带有冷却器、机械搅拌器和温度计的2L三颈烧瓶中后，反应混合物冷却至-5℃。在滴液漏斗中加入62ml(1.2摩尔)溴，并缓慢滴加2小时，保持内部温度为-5℃，以产生次溴酸钠(NaOBr)。向次溴酸钠水溶液中缓慢加入700ml二氯甲烷和148.12ml(1摩尔)α-羟基丙酸丁酯，使得温度不超过0℃。滴加26.lml(0.3摩尔)浓盐酸15分钟，保持反应混合物的温度为0℃。在移去冷却器后，于室温下搅拌反应混合物5小时。在向反应混合物中加入硫代硫酸钠(100ml水和124gNa2S2O3·5H2O)后，搅拌反应混合物15分钟。分离有机层，用二氯甲烷萃取水层二次。用硫酸镁干燥合并的有机层并过滤。蒸发滤液并在减压下通过分馏进行蒸馏(20mmHg，b.p.＝83～86℃)，得到135.5g油状目标化合物(收率94％)。1H NMR(CDCl3)：δ4.25(t，2H)，2.46(s，3H)，1.72(m，2H)，1.43(m，2H)，0.95(t，3H)
实施例2：丙酮酸丁酯的制备
将700ml水和96g(2.4摩尔)氢氧化钠加入带有冷却器、机械搅拌器和滴液漏斗的2L三颈烧瓶中后，反应混合物冷却至-5℃。在滴液漏斗中加入62ml(1.2摩尔)溴，并缓慢滴加2小时，保持内部温度为-5℃，以产生次溴酸钠(NaOBr)。
向次溴酸钠水溶液中缓慢加入700ml二氯甲烷和148.12ml(1摩尔)α-羟基丙酸丁酯，使得温度不超过0℃。缓慢滴加溶于100ml水的16.8g(0.2摩尔)碳酸氢钠，保持反应混合物的温度为0℃。在移去冷却器后，于室温下搅拌反应混合物5小时。在向反应混合物中加入硫代硫酸钠（100ml水和124gNa2S2O35H2O)后，搅拌反应混合物15分钟。分离有机层，用二氯甲烷萃取水层二次。用硫酸镁干燥合并的有机层并过滤。蒸发滤液并在减压下通过分馏进行蒸馏(20mmHg，b.p.＝83～86℃)，得到132.5g油状目标化合物(收率92％)。
实施例3：苯甲酰基甲酸(化合物2)的制备
将次溴酸钠水溶液(17.5ml水和3.54g(0.03摩尔)NaOBr)加入50ml三颈烧瓶中后，温度降低至-5℃。缓慢加入17.5ml二氯甲烷和3.8g(0.025摩尔)扁桃酸，保持反应混合物的温度为-5～0℃。滴加0.65ml浓盐酸5分钟，保持反应混合物的温度为0℃。在移去冷却器后，于室温下搅拌反应混合物5小时。在向反应混合物中加入硫代硫酸钠(5ml水和1.5gNa2S2O3·5H2O)后，搅拌反应混合物15分钟。分离有机层，并用二氯甲烷萃取水层二次。用硫酸镁干燥合并的有机层，通过蒸发得到3.41g(收率91％)目标化合物(m.p.＝64～66℃)。
实施例4：2-氧代-4-苯基丁酸乙基酯(化合物3)的制备
将次溴酸钠水溶液(17.5ml水和3.54g(0.03摩尔)NaOBr)加入50ml三颈烧瓶中后，温度降低至-5℃。缓慢加入17.5ml二氯甲烷和5.2g(0.025摩尔)2-羟基-4-苯基丁酸乙基酯，保持反应混合物的温度为-5～0℃。滴加0.65ml浓盐酸5分钟，保持反应混合物的温度为0℃。在移去冷却器后，于室温下搅拌反应混合物5小时。在向反应混合物中加入硫代硫酸钠(5ml水和1.5gNa2S2O3·5H2O)后，搅拌反应混合物15分钟。分离有机层，并用二氯甲烷萃取水层二次。用硫酸镁干燥合并的有机层、蒸发并用柱色谱纯化，得到4.74g(收率92％)目标化合物。
1H NMR(CDCl3)：7.2(m，5H)，4.3(q，2H)，3.1(t，2H)，2.9(t，2H)，1.3(t，3H)
按照实施例1～4所述的相同方法，由α-羟基羧酸衍生物制备α-酮羧酸衍生物。结果见下表1所示。
表1 
如上所述，本发明提供了一种在次溴酸的存在下，由α-羟基羧酸衍生物制备α-酮羧酸衍生物的工业有利的方法。
Claims (10)
1.一种通过下式2所示α-羟基羧酸衍生物与氧化剂反应制备下式1所示α-酮羧酸衍生物的方法，特征在于次溴酸作为氧化剂。
其中，R1表示氢原子、C1～C10烷基、C1～C10卤代烷基、C1～C10烷氧基烷基、C3～C6环烷基或芳基、其中所述芳基是具有一个以上的选自氢原子、卤原子、羟基、C1～C3烷基、-(CH2)mL、C1～C3烷氧基、苯氧基和硝基的功能基的苯、萘、吡啶或噻吩，其中所述L是卤原子、烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，且所述m是整数1或2；R2表示氢原子或C1～C6烷基；且n表示0或1到10的整数。
2.权利要求1的α-酮羧酸衍生物的制备方法，其中所述次溴酸以相对于式2所示原料的1～2摩尔当量使用。
3.权利要求2的α-酮羧酸衍生物的制备方法，其中所述次溴酸以相对于式2所示原料的1.05～1.3摩尔当量使用。
4.权利要求1的α-酮羧酸衍生物的制备方法，其中反应在-5～40℃的温度范围进行。
5.权利要求1的α-酮羧酸衍生物的制备方法，其中式1所示化合物是丙酮酸乙酯。
6.权利要求1的α-酮羧酸衍生物的制备方法，其中式1所示化合物是丙酮酸丁酯。
7.权利要求1的α-酮羧酸衍生物的制备方法，其中式1所示化合物是(2-甲基苯基)-乙醛酸甲酯。
8.权利要求1的α-酮羧酸衍生物的制备方法，其中式1所示化合物是(2-氯甲基苯基)-乙醛酸乙酯。
9.权利要求1的α-酮羧酸衍生物的制备方法，其中式1所示化合物是(2-羟基苯基)-乙醛酸乙酯。
10.权利要求1的α-酮羧酸衍生物的制备方法，其中式1所示化合物是(7-氯甲基萘基)-乙醛酸乙酯。
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