CN1402630A - 新型药用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供新型药用组合物、尤其是每天给药一次的口服制剂，以及提供其中掺入所述新型药用组合物的新型固体剂量单位。所述固体剂量单位成相释放药物，以便目标性产生药物作用或延长药物作用。所述组合物特别适合多相传递质子泵抑制剂，例如兰索拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑、perprazole等。
Description
本发明涉及新型药用组合物，例如每日给药一次的口服制剂，以及涉及掺入所述药用组合物中的新型固体剂量单位。所述固体剂量单位按时相释放药物，以便目标性产生药物作作用或延长药物作用。所述组合物特别适合多相传递质子泵抑制剂，例如兰索拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑、perprazole等。
某些医学病症的治疗需要在24小时内起作用，例如需要控制胃内pH的十二指肠溃疡、胃溃疡和返流性食管炎。同样，治疗类风湿性关节炎需要及时控制疼痛和缓解运动困难，治疗高血压时需要及时控制血压。立即释放给药方案常常在一天中存在没有实现需要治疗效应的多个时间段，因此常常采取每天多次给药治疗所述疾病，但是多次给药不方便而且可能降低病人的顺从性。通常使用缓释制剂治疗这些病症，但是如果不是在24小时内恒定需要所述药物，则这导致使用的药物比所需要的药物多。通常不是恒定需要所述药物，即初始给药能够达到所需要的作用，只有当作用开始减弱时才需要进一步给药。另一种情况是疾病症状可能在一天的特定时间例如晚上或凌晨间歇性才出现。
用质子泵抑制剂治疗诸如十二指肠溃疡、胃溃疡和返流性食管炎的病症时，最好在较长的时间内保持胃内pH3.0以上、优选4.0以上，特别优选在24小时内保持胃内pH3.0以上、优选4.0以上。现有的立即释放给药方案常常在一天中存在无药效作用的时间段，尤其是在存在“pH突破”的晚上更突出。并不是恒定需要所述质子泵抑制剂，因为据推测，初始剂量即可抑制质子泵受体，只有当质子泵受体开始再生时才需要再给予抑制剂。因此，使用缓释制剂免不了使用比所必需抑制剂更多的抑制剂。最理想的是提供能够在第一剂药物作用开始减弱时才释放第二剂质子泵抑制剂的脉冲式释放制剂。
需要能够在病症和/或症状出现或重现的24小时内的计时时间段传递药物的药用制剂，尤其需要脉冲式释放药物的制剂，其中至少以两个脉冲段释放药物，当第一次释放药物的作用至少部分减弱时第二个脉冲释放就开始释放药物，合适的情况下，当前一个脉冲作用至少部分减弱时还可以脉冲释放药物。还需要能够给予影响胃pH的药物(例如质子泵抑制剂)每日一次的药用制剂，特别需要能够在一日一次给药后在大约24小时内维持胃内pH约3.0以上、优选4.0以上的制剂，例如能够在预期pH升高的24小时内的计时时间段传递药物的制剂。
治疗症状在一天的已知时间段(例如晚上、病人清醒或起床时)出现的病症时，最理想的是预先治疗所述症状，使得可以消除或至少最大限度减轻所述症状。例如在患者睡觉前可再服用缓释制剂，但是常常导致使用比所需要的更多的药物。所以，需要能够在预期症状出现时释放药物的延迟释放制剂。可晚上服用而在次日凌晨释放药物使得在患者醒来之前达到治疗效果的制剂应该是特别有益的。所述制剂可以适当包含多个剂量，以便可以服用后可立即释放药物，然后在一个预定时间段后再释放药物。可用这种制剂治疗的一种病症是类风湿性关节炎。类风湿性关节炎患者在早晨醒来时出现运动困难，所以最好提供可在晚上服用而在次日凌晨释放药物使得在患者醒来之前达到治疗效果的制剂。所述制剂可适当包含多个剂量，以便在白天服用后立即缓解病情，除此之外在次日凌晨缓解症状。
需要能够在预定延迟时间后释放药物的延迟释放制剂，优选药物的延迟释放与所要治疗的症状或病症的出现或再现时间一致和/或在其出现或再现之前释放药物。
本发明涉及解决一个或多个上述问题。已经发现，在固体剂量单位核心中包含崩解剂，固体剂量单位核心外层为包含渗透性不溶于水的聚合物和至少50％(重量)助流剂的半渗透膜，这样的制剂意外提供需要的延迟释放以及随后的释放类型。这种新型制剂能够主要以pH依赖性方式延迟释放。延迟期之后立即开始药物释放。
通过选择半渗透膜成分和/或厚度、和/或选择核心包含的崩解剂成分和/或量而操纵延迟释放和随后的释放类型。也可以改变核心中的崩解剂的排布影响延迟释放和随后的释放类型，例如所包含的崩解剂可以为核心的独立外层。
本发明的第一方面提供延迟释放药物的固体剂量单位，该固体剂量单位包括：
(a)包含所述药物和至少一种崩解剂的核心，以及
(b)包围在核心外的外半渗透膜，它包含渗透性不溶于水的聚合物和至少50％(重量)的助流剂。
所述固体剂量单位根据情况可以为本领域周知的丸剂、微型片剂、颗粒剂、片剂等。可用任何合适的常规方法使所述药物包含在所述单位中，例如可将药物掺入核心材料中或者药物可以作为包衣与或不与构成所述单位的其它组分一起涂覆在种核上。所包含的药物和崩解剂可以为核心的独立外层或者它们可以在核心中混合在一起。
优选所述单位体外暴露于模拟肠液时，一直至暴露至少4小时后释放极微量药物，在暴露24小时后基本上释放所有药物。优选实施方案为直至体外暴露于模拟肠液至少6小时后释放极微量药物。本发明的其它实施方案为直到体外暴露于模拟肠液分别为至少8、9、10、11和12小时后释放极微量药物。对于各所述实施方案，体外暴露于模拟肠液24小时后基本上释放所有药物，更优选体外暴露于模拟肠液22小时后基本上释放所有药物。
采用本领域已知技术，例如用USP装置IV以0.5M磷酸缓冲液pH6.5、16ml/min、于37℃，可以测定体外溶解分布。结果应该随测量方法仅有微小的变化。
在理论上，人们应该能够在体外暴露于模拟肠液后检测到100％释放的所述药物。然而，实际上，常常难以达到，甚至在非常长的时间后也只能检测到例如85％以下的药物。其部分原因是检测设备固有的限制，但是也缘于这样的事实：某些药物可能分解为其它化学物质，因此检测不到或者小部分药物可能需要非常长的时间才释放出。因此，“基本上所有药物释放”的时间点为再见不到释放药物量增加的时候，即进一步释放量非常微少时。相对于制剂中包含的药物总量检测所有其它检测组分即百分率。
在本发明的另一个实施方案中，体外暴露于模拟肠液4小时后释放药物10％以下，暴露于模拟肠液10小时后释放至少30％，暴露24小时后释放至少70％，优选暴露20小时后释放至少70％。这些测量指标为累积释放量，即术语“...时间后释放”表示在所述时间(即体外暴露于模拟肠液4、10或20小时后)检测到的释放药物总量。
在再一个实施方案中，体外暴露于模拟肠液4小时后释放药物5％以下，暴露10小时后释放至少35％，暴露24小时后释放至少75％、优选暴露20小时后释放至少75％。在又一个实施方案中，体外暴露于模拟肠液4小时后释放药物5％以下，暴露10小时后释放至少40％，暴露20小时后释放至少80％。
在本发明的另一个实施方案中，体外暴露6小时后释放药物10％以下，10小时后释放至少30％，24小时后释放至少70％、优选20小时后释放至少70％。在再一实施方案中，体外暴露6小时后释放药物5％以下，10小时后释放至少35％，20小时后释放至少75％。在又一实施方案中，体外暴露6小时后释放药物5％以下，10小时后释放至少40％，20小时后释放至少80％。
在本发明的再一个实施方案中，体外暴露8小时后释放药物10％以下，12小时后释放至少30％，24小时后释放至少70％、优选20小时后释放至少70％。在再一实施方案中，体外暴露8小时后释放药物5％以下，12小时后释放至少35％，20小时后释放至少75％。在又一实施方案中，体外暴露8小时后释放药物5％以下，10小时后释放至少40％，20小时后释放至少80％。
在本发明的再一个实施方案中，体外暴露10小时后释放药物10％以下，14小时后释放至少30％，24小时后释放至少70％、优选22小时后释放至少70％。在再一实施方案中，体外暴露10小时后释放药物5％以下，14小时后释放至少35％，22小时后释放至少75％。在又一实施方案中，体外暴露10小时后释放药物5％以下，14小时后释放至少40％，22小时后释放至少80％。
在本发明的再一个实施方案中，体外暴露12小时后释放药物10％以下，16小时后释放至少30％，24小时后释放至少70％。在再一实施方案中，体外暴露12小时后释放药物5％以下，16小时后释放至少35％，24小时后释放至少75％。在又一实施方案中，体外暴露12小时后释放药物5％以下，16小时后释放至少40％，24小时后释放至少80％。
合适的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠等。这些物质导致所述剂量单位膨胀崩解。
所述半透膜包含渗透性不溶于水的聚合物和至少50％(重量)助流剂。助流剂重量占半透膜总重量的至少50％。所述半透膜可以任选包含其它组分，但是优选实施方案的所述膜只含有渗透性不溶于水的聚合物和助流剂。
半透膜优选包含至少55％助流剂，更优选至少60％助流剂，最优选至少65％助流剂。本发明的特别实施方案包括含至少66％助流剂的半透膜。
合适的助流剂包括滑石粉、二氧化硅、高岭土、单硬脂酸甘油酯、诸如硬脂酸镁的硬脂酸金属盐、二氧化钛和淀粉。优选助流剂为滑石粉、二氧化硅和高岭土。最优选滑石粉。药用组合物一般包含至少30％诸如滑石粉的助流剂，但是本发明中的助流剂作用完全不同于其常规作用，所述半透膜中包含的高水平助流剂影响所述膜的机械和物理特性。合适的聚合物包括诸如Eudragits的甲基丙烯酸聚合物；诸如PVAP、PVP和PVA的加成聚合物；诸如醋酸纤维素、乙基纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素的纤维素衍生物以及诸如虫胶的合适树脂。优选聚合物为甲基丙烯酸衍生物、乙基纤维素和醋酸纤维素。最优选的聚合物为诸如Eudragits、尤其是Eudragit RS的甲基丙烯酸聚合物。所述膜优选缺乏增塑剂。
所述半透膜意外能够抵抗崩解物质的膨胀压力，直至在半透膜临界点破裂，然后立即开始释放药物。
所述单位优选非渗透性、主要为pH依赖性方式释放药物。所述单位优选缺乏对胃环境的保护，例如缺乏肠溶包衣。所述单位优选缺乏渗透调节剂。
所述单位特别适合控释质子泵抑制剂、优选兰索拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑、perprazole等。它们包含在适合治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和返流性食管炎的制剂中。所述单位还适合控制传递其它药物，例如常规多剂给药或因为以上论述的原因按时给药是重要的药物。可以包含在所述单位中的药物包括例如质子泵抑制剂、抗炎药、抗高血压药物、抗生素、激素药物以及作用于内分泌***的药物。在本发明中使用的术语质子泵抑制剂不仅指所述活性药物，而且指合适的前体药物以及衍生物。该术语还包括所述化合物、前体药物和衍生物的合适盐。
在合适的情况下，所述药核可以包含一种或多种下列组分：诸如碳酸镁的稳定剂；诸如LF级或EXF级的羟丙基纤维素的粘合剂；诸如羟丙基纤维素(低取代)1-hpc 31的崩解剂；诸如蔗糖、玉米淀粉的粘合剂或稀释剂；和/或诸如硬脂酸镁的润滑剂。
本发明的第二方面提供多个如上所述的固体剂量单位，当体外暴露于模拟肠液时它们共同具有以下体外溶解分布：
i)暴露4小时后释放药物10％以下
ii)暴露10小时后释放药物至少30％
iii)暴露24小时后释放药物至少70％。
体外暴露于模拟肠液4小时后释放药物10％以下，优选释放7％以下，更优选释放5％以下，最优选释放2％以下。优选的实施方案为体外暴露于模拟肠液6小时后释放药物10％以下，优选释放7％以下，更优选释放5％以下，最优选释放2％以下。本发明进一步的实施方案是分别体外暴露于模拟肠液至少8、9、10、11和12小时后，释放药物10％以下，优选释放7％以下，更优选释放5％以下，最优选释放2％以下。对于各所述实施方案，体外暴露于模拟肠液10小时后，释放药物至少50％，优选释放至少55％，更优选释放至少60％，最优选释放至少65％。对于各所述实施方案，体外暴露于模拟肠液24小时后，释放药物至少70％，优选释放至少75％，更优选释放至少80％。
在本发明的一个实施方案中，体外暴露4小时后释放药物10％以下，10小时后释放至少30％，20小时后释放至少70％。在再一实施方案中，体外暴露4小时后释放药物5％以下，10小时后释放至少35％，20小时后释放至少75％。在又一实施方案中，体外暴露4小时后释放药物5％以下，10小时后释放至少40％，20小时后释放至少80％。
在本发明的另一个实施方案中，体外暴露6小时后释放药物10％以下，10小时后释放至少30％，20小时后释放至少70％。在再一实施方案中，体外暴露6小时后释放药物5％以下，10小时后释放至少35％，20小时后释放至少75％。在又一实施方案中，体外暴露6小时后释放药物5％以下，10小时后释放至少40％，20小时后释放至少80％。
在本发明的再一实施方案中，体外暴露8小时后释放药物10％以下，12小时后释放至少30％，20小时后释放至少70％。在再一实施方案中，体外暴露8小时后释放药物5％以下，12小时后释放至少35％，20小时后释放至少75％。在又一实施方案中，体外暴露8小时后释放药物5％以下，10小时后释放至少40％，20小时后释放至少80％。
在本发明的再一实施方案中，体外暴露10小时后释放药物10％以下，14小时后释放至少30％，22小时后释放至少70％。在再一实施方案中，体外暴露10小时后释放药物5％以下，14小时后释放至少35％，22小时后释放至少75％。在又一实施方案中，体外暴露10小时后释放药物5％以下，14小时后释放至少40％，22小时后释放至少80％。
在本发明的再一实施方案中，体外暴露12小时后释放药物10％以下，16小时后释放至少30％，24小时后释放至少70％。在再一实施方案中，体外暴露12小时后释放药物5％以下，16小时后释放至少35％，24小时后释放至少75％。在又一实施方案中，体外暴露12小时后释放药物5％以下，16小时后释放至少40％，24小时后释放至少80％。
本发明的第三方面提供包含上述固体剂量单位的口服控释药物制剂。包括这样的口服控释药物制剂：该制剂包括含所述药物的第一个固体剂量单位部分以及含所述药物的第二个固体剂量单位部分，其中第一个部分固体剂量单位体外暴露于模拟肠液时其含有的药物呈现以下体外溶解分布：
i)暴露2小时后释放第一个部分包含的药物总量的至少60％
ii)暴露3小时后释放第一个部分包含的药物总量的至少80％；而第二个部分包含如上所述的固体剂量单位。
第一个部分固体剂量单位优选在体外暴露于模拟肠液2小时后释放其中包含的药物总量的至少65％，更优选释放至少70％，最优选释放至少75％。第一个部分固体剂量单位优选在体外暴露于模拟肠液3小时后释放其中包含的质子泵药物总量的至少80％，更优选释放至少85％，最优选释放至少90％。
本发明的固体剂量单位可以包含在任何合适口服制剂中，例如片剂、胶囊剂和微囊剂。其它实例对于本领域技术人员是显而易见的，所述制剂中包含的合适赋形剂以及其它成分同样是本领域技术人员显而易见的。
当所述制剂或单位通过胃进入肠道时，第一个部分固体剂量单位优选因为pH变化而释放所述药物。可用已知措施例如用肠溶包衣包衣所述单位而达到此目的。到达十二指肠环境的pH变化导致肠溶包衣溶解而释放药物。可用来制备肠溶包衣的合适材料是本领域周知的，例如醋酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，优选材料有Eudragit S100、Eudragit L 100、Eudragit L 100.55和EudragitL30D-55，最优选Eudragit L30D-55。
所述制剂适合多相传递质子泵抑制剂，优选兰索拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑或perprazole。这些制剂适合治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和返流性食管炎。所述制剂还适合成相传递其它药物，例如常规多剂给药或因为以上论述的原因以缓释制剂给药的药物。可以包含在所述制剂中的药物包括例如质子泵抑制剂、抗炎药、抗高血压药物、抗生素、激素药物以及作用于内分泌***的药物。在第一个和第二个固体剂量单位部分中包含的药物可以不同或相同。优选制剂为第一个和第二个固体剂量单位部分包含相同药物的制剂。在第一个和第二个固体剂量单位部分中的药物含量可以不同或相同。
多个所述固体剂量单位可以适当掺入多相传递药物的传递***(即至少以两相传递单剂量制剂)中。通过进一步包含适合不同延迟时间后传递药物的固体剂量单位部分，可以达到更多相传递药物。通过选择所述单位的成分(即选择半透膜成分和/或厚度，和/或药核中包含的崩解剂成分和/或量，和/或每个部分药核中崩解剂的排布)可以操纵各相间的时间间隔。
所述制剂优选适合每日给药一次。所述制剂优选适合在24小时内控制胃内pH。特别优选的制剂适合在24小时内控制胃内pH，以便防止24小时内胃内pH降至4.0以下。
本发明还提供含渗透性不溶于水的聚合物和至少50％(重量)助流剂的组合物，该组合物适合制备上述固体剂量单位。所述组合物更优选包含至少55％(重量)助流剂，甚至更优选至少60％(重量)助流剂，最优选至少65％(重量)助流剂。本发明特别实施方案包含至少66％(重量)助流剂。优选助流剂物质包括滑石粉、二氧化硅、高岭土、甘油一硬脂酸酯、硬脂酸镁和其它硬脂酸金属盐，最优选的助流剂为滑石粉。所述聚合物可以相应为甲基丙烯酸聚合物，例如Eudragit。
本发明甚至还提供制备上述固体剂量单位的方法，该方法包括用包含不溶于水的渗透性聚合物和至少50％(重量)助流剂的组合物包衣含药物和崩解剂的药核。本发明还提供制备上述口服制剂的方法，该方法包括使上述固体剂量单位与合适组分混合获得丸剂、微型片剂、颗粒剂或片剂。
现在参照以下实施例举例说明本发明，而以下实施例仅仅是用于说明本发明。
附图
图1.为显示实施例1的A型兰索拉唑丸剂在pH6.5磷酸缓冲液中的体外释放分布曲线图。
图2.为显示实施例1的B型兰索拉唑丸剂在pH6.5磷酸缓冲液中的体外释放分布曲线图。
图3.为显示实施例2的兰索拉唑制剂A和B在pH6.5磷酸缓冲液中的体外释放分布曲线图。
图4.为显示实施例2的兰索拉唑制剂A和B的体内释放分布曲线图。
图5.为显示实施例3的一片兰索拉唑微型片剂在pH6.5磷酸缓冲液中的体外释放分布曲线图。
实施例1：制备含兰索拉唑的丸剂
将糖球加入Glatt制粒机中，用羟丙基纤维素的异丙醇粘合剂溶液进行喷雾。同时加入羟丙基纤维素(低取代)、碳酸镁、兰索拉唑、蔗糖和玉米淀粉的混合物粉，获得以下组成的药核：
w/w糖球 30.6％HPC 1.8％兰索拉唑 17.7％碳酸镁 13.2％羟丙基纤维素(低取代) 8.3％蔗糖 17.7％玉米淀粉 10.6％
将获得的药核过筛后放回喷雾旋转器中，在药核上喷雾羟丙基纤维素在异丙醇和交联羧甲基纤维素钠中的悬浮液，获得以下组成的多层崩解剂核：
w/w交联羧甲基纤维素钠 22.9％羟丙基纤维素 5.7％药核 71.4％
将崩解剂包衣核过筛后放入以Würster模式运行的流化室中，连续在所述药核上喷雾Eudragit RS和悬浮滑石粉组成的聚合物包衣，获得以下组成的丸剂：A型
w/wEudragit RS 14.0％滑石粉 28.1％崩解剂多层核 57.9％B型
w/wEudragit RS 17.1％滑石粉 34.1％崩解剂多层核 48.8％
采用USP装置IV，在0.5M磷酸缓冲液pH6.5中以16ml/min于37℃测定上述两种丸剂的体外溶解分布，结果见表1。
表1：延迟释放丸剂的溶解分布
| 释放百分率(％) | ||
| 时间(min) | A型丸剂 | B型丸剂 |
| 0 | 0 | 0 |
| 60 | 0 | 0 |
| 120 | 0.2 | 0 |
| 180 | 0.3 | 0 |
| 240 | 1.0 | 0 |
| 300 | 4.9 | 0 |
| 360 | 18.6 | 0.2 |
| 390 | 29.6 | 2.6 |
| 420 | 39.4 | 6 |
| 450 | 49.1 | 11.5 |
| 480 | 56.5 | 18.7 |
| 510 | 62.4 | 28 |
| 540 | 67.1 | 38.3 |
| 570 | 70.4 | 47 |
| 600 | 73.7 | 54.5 |
| 630 | 76.6 | 61.1 |
| 660 | 79.4 | 66.7 |
| 690 | 81.8 | 71.1 |
| 720 | 83.9 | 74.3 |
| 750 | 85.7 | 76.7 |
| 780 | 87.5 | 78.8 |
| 810 | 89.1 | 80.6 |
| 840 | 90.5 | 82.3 |
| 870 | 91.8 | 83.9 |
| 900 | 93.0 | 85.8 |
| 930 | 94.2 | 87.3 |
| 960 | 95.4 | 88.6 |
以上结果见图1和2。实施例2：制备实施例1药丸和立即释放药丸的混合物
重复上述方法获得以下组成的药核：
w/w糖球 36.7％HPC 0.5％兰索拉唑 10.0％碳酸镁 7.5％羟丙基纤维素(低取代) 13.3％蔗糖 19.9％玉米淀粉 12.1％按以下比例在药核上加上肠溶包衣：
w/w药核 81.2％Eudragit L30D-55 12.1％滑石粉 3.8％聚乙二醇6000 1.2％二氧化钛 1.2％吐温80 0.5％
采用USP装置IV，在0.5M磷酸缓冲液pH6.5中以16ml/min于37℃测定以上获得的立即释放药丸的体外溶解分布。然后将立即释放药丸与按照实施例1制备药丸混合，把混合药丸装胶囊获得两种制剂：
制剂A：A型药丸和立即释放药丸
制剂B：B型药丸和立即释放药丸
采用USP装置IV，在0.5M磷酸缓冲液pH6.5中以16ml/min于37℃测定上述两种制剂的体外溶解分布，结果见表2。
表2：包含立即释放药丸和延迟释放丸剂的制剂的溶解分布
| 时间(min) | 平均药物释放百分率(％) | |
| 制剂A | 制剂B | |
| 60 | 27 | 33 |
| 120 | 39 | 44 |
| 180 | 44 | 46 |
| 240 | 47 | 48 |
| 300 | 53 | 49 |
| 360 | 64 | 51 |
| 420 | 74 | 54 |
| 480 | 81 | 62 |
| 540 | 85 | 71 |
| 600 | 89 | 80 |
| 660 | 92 | 87 |
| 720 | 95 | 93 |
| 780 | 98 | 98 |
以上结果见图3。
在18-45岁而且10％需要体重范围内的健康成年男性检测兰索拉唑的体内平均浓度。进行5个因素的开放、随机、安慰剂对照交叉研究，从用装大约200个药丸(等于30mg总剂量)的胶囊治疗的受试者获得结果。结果见图4。除了制剂A和B的结果之外，图中还包括ZotonTM(常规肠溶包衣的兰索拉唑制剂)和制剂C(肠溶包衣的制剂A药丸)的数据。测试这些附加制剂是为了进行比较。实施例3：制备含兰索拉唑的延迟释放微型片剂
应用兰索拉唑、乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁通过混合和干法制粒制备干燥颗粒。应用湿法制粒制备第二种包含碳酸镁、聚乙烯聚吡咯烷酮和羟丙基纤维素的湿颗粒。使湿颗粒制品干燥并将其研磨成合适大小，之后把其与干燥颗粒制品混合。在Kilian LX压片机中使用标准工具将所获得的混合物压成4mm直径的微型片。
mg
w/w碳酸镁 2.24 7.47％交联羧甲基纤维素钠(AcDisol) 1.2 4.00％羟丙基纤维素 0.9 3.00％兰索拉唑 3.0 10.0％乳糖Fast Flo 11.225 37.42％微晶纤维素(Avicel PH101) 11.225 37.42％硬脂酸镁 0.21 0.70％
如实施例1所述，用Eudragit和滑石粉对没有包衣的微型片进行包衣：
w/wEudragit RS 7.5％滑石粉 15.2％没有包衣的微型片 77.3％
采用USP装置IV，在0.5M磷酸缓冲液pH6.5中以16ml/min于37℃测定单片微型片剂的体外溶解分布，结果见表3。
表3：单片微型片剂的溶解分布
| 时间(min) | 平均药物释放百分率(％) |
| 240 | 0 |
| 270 | 0 |
| 300 | 0 |
| 330 | 0 |
| 360 | 0 |
| 390 | 0 |
| 420 | 4.7 |
| 450 | 29.9 |
| 480 | 30.6 |
| 510 | 48.7 |
| 540 | 54.4 |
| 570 | 58.1 |
| 600 | 60.7 |
| 630 | 63.1 |
| 660 | 65.5 |
| 690 | 67.2 |
| 720 | 69.9 |
| 750 | 72.2 |
| 780 | 73.7 |
| 840 | 79.0 |
| 900 | 81.7 |
| 960 | 85.1 |
以上结果见图5。
Claims (23)
1.一种延迟释放药物的固体剂量单位，其特征在于它包含：
a)包含药物和至少一种崩解剂的药核，和
b)包围在所述药核外周的半渗透外膜，该外膜包含不溶于水的渗透性聚合物和至少50％(重量)助流剂。
2.权利要求1要求保护的固体剂量单位，其特征在于当所述单位体外暴露于模拟肠液时，暴露至少4小时后释放极微量药物，而暴露24小时后基本上释放所有药物。
3.权利要求2要求保护的固体剂量单位，其特征在于暴露至少6小时后释放极微量药物。
4.权利要求2或3要求保护的固体剂量单位，其中所述助流剂为滑石粉。
5.权利要求1-4任一项要求保护的固体剂量单位，它没有肠溶包衣。
6.权利要求1-5任一项要求保护的固体剂量单位，它包含质子泵抑制剂。
7.权利要求1-6任一项要求保护的固体剂量单位，它为丸剂、颗粒剂、微型片剂或片剂。
8.权利要求1-7任一项要求保护的固体剂量单位的复合物，它体外暴露于模拟肠液时，总体上具有以下体外溶解分布：
i)暴露4小时后，释放10％以下药物；
ii)暴露10小时后，释放至少30％药物；
iii)暴露24小时后，释放至少70％药物。
9.权利要求8要求保护的固体剂量单位复合物，其中暴露6小时后释放10％以下的药物。
10.权利要求8或9要求保护的固体剂量单位复合物，其中暴露20小时后，释放至少70％药物。
11.权利要求8要求保护的固体剂量单位复合物，其中暴露8小时后释放10％以下的药物，暴露12小时后释放至少30％药物，暴露20小时后释放至少70％药物。
12.权利要求1-7任一项要求保护的固体剂量单位的复合物，当体外暴露于模拟肠液时，它总体上具有以下溶解分布：暴露10小时后释放10％以下的药物，暴露14小时后释放至少30％药物，暴露22小时后释放至少70％药物。
13.权利要求1-7任一项要求保护的固体剂量单位的复合物，当体外暴露于模拟肠液时，它总体上具有以下溶解分布：暴露12小时后释放10％以下的药物，暴露16小时后释放至少30％药物，暴露24小时后释放至少70％药物。
14.权利要求8要求保护的固体剂量单位复合物，其中暴露4小时后释放5％以下的药物，暴露10小时后释放至少35％药物，暴露20小时后释放至少75％药物。
15.权利要求8要求保护的固体剂量单位复合物，其中暴露6小时后释放5％以下的药物，暴露10小时后释放至少35％药物，暴露20小时后释放至少75％药物。
16.一种控释药物的口服制剂，它包含权利要求1-15任一项要求保护的固体剂量单位。
17.一种控释药物的口服制剂，它包括含所述药物的第一个固体剂量单位部分和含所述药物的第二个固体剂量单位部分，其中所述第一个部分包含这样的固体剂量单位：当体外暴露于模拟肠液时，它具有以下体外溶解分布：
i)暴露2小时后释放第一部分包含的药物总量的至少60％，
ii)暴露3小时后释放第一部分包含的药物总量的至少80％；而所述第二部分包含权利要求1-15任一项要求保护的固体剂量单位。
18.权利要求16或17要求保护的口服制剂，它为片剂或胶囊剂
19.权利要求16-18任一项要求保护的口服制剂，它适合每日给药一次。
20.权利要求16-19任一项要求保护的口服制剂，它适合24小时控制胃内pH。
21.权利要求16-20任一项要求保护的口服制剂，它能够24小时控制胃内pH，从而防止24小时内胃内pH下降至4.0以下。
22.一种包含不溶于水的渗透性聚合物和至少50％(重量)助流剂的组合物，它适合制备权利要求1-15任一项要求保护的固体剂量单位
23.一种制备权利要求1-16任一项要求保护的固体剂量单位的方法，该方法包括用包含不溶于水的渗透性聚合物和至少50％(重量)助流剂的组合物对含药物和崩解剂的药核进行包衣。
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