CN1364079A - 经鼻抗惊厥性组合物和调节的方法 - Google Patents

经鼻抗惊厥性组合物和调节的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1364079A
CN1364079A CN00810856A CN00810856A CN1364079A CN 1364079 A CN1364079 A CN 1364079A CN 00810856 A CN00810856 A CN 00810856A CN 00810856 A CN00810856 A CN 00810856A CN 1364079 A CN1364079 A CN 1364079A
Authority
CN
China
Prior art keywords
administration
anticonvulsant
carrier
preparation
intranasal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN00810856A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1200697C (zh
Inventor
崔溶文
李连利
金权镐
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SK Biopharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
SK Holdings Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SK Holdings Co Ltd filed Critical SK Holdings Co Ltd
Publication of CN1364079A publication Critical patent/CN1364079A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1200697C publication Critical patent/CN1200697C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid

Abstract

公开了一种载体调节的,对人和动物粘膜施用抗惊厥剂的新方法。载体***是水相的药物载体,含有脂肪醇(10－80%)或二醇(10－80%)及其组合,与生物表面活性剂,如胆汁盐或卵磷脂的组合。药物组合物提供了经一次和多次给药控制和促进药物透粘膜渗透和吸收的速度和程度。药物制剂的鼻内给药几乎和静脉内给药一样快的产生抗惊厥剂的高血浆浓度。这些组合物特别适用于在持续癫痫和其它发热引起的癫痫发作的急性和/或紧急治疗中迅速和及时的给药。

Description

经鼻抗惊厥性组合物和调节的方法
发明领域
本发明针对经粘膜传递生物活性剂的药物组合物。更具体的，本发明涉及一种新方法，通过同时施用药物和药物学上可接受的共溶剂***控制和促进抗惊厥剂经粘膜渗透和吸收的速度和程度，该共溶剂***含有脂肪醇、二醇和水及其组合，以及生物表面活性剂，如胆汁盐或卵磷脂的组合。甚至更具体的，本发明涉及药物组合物，以提供病人可接受的经鼻抗惊厥传递***，它可用于迅速和方便的紧急治疗持续性癫痫和发热性癫痫发作。
发明背景
持续性癫痫是一种神经科急症，死亡率在3-35％之间。治疗的主要目的是迅速控制病理性癫痫作用，持续性癫痫的发作时间越长，它就越难控制，永久性大脑损伤的可能性就越大。因此，治疗病人的关键是清楚的计划，包括迅速用足量有效的、具有准确的药物学配方的药物治疗，同时注意肺换气不足和血压过低。
现有的几种药物疗法已被证明在治疗持续性癫痫中是可行的。安定和劳拉西泮是最广泛使用的用于此的苯并二吖庚因。静脉内施用抗惊厥剂是抑制癫痫性惊厥的最迅速的方法。然而，当静脉内给药不便而且延迟，例如因为技术困难，如需要消毒设备和技术人员，和因为可能产生血栓性静脉炎，其它给药途径也是非常需要的。另外，静脉内给药常常引起血压过低、心脏节律障碍或中枢神经***抑郁。就此Moolenaar[Moolenaar等，Int.J.Pharm.，5：127-137(1986)]尝试在人类中通过几种其它途径，如肌肉内注射、口服片剂和直肠溶液施用安定。发现仅直肠溶液提供了相当迅速的吸收，因此它可作为静脉内注射的替代途径。然而，直肠途径是非常不便的给药方法，尤其在紧急治疗中。在Burghardt的美国专利号4,863,720中，公开了一种舌下可喷射药物制剂，其中活性药物可以是苯并吖庚因，最好含有聚乙二醇(PEG)并需要乙醇、脂肪酸的二和/或三甘油酯和药物学上可接受的推进气体。
最近，似乎鼻粘膜提供了给药以得到许多药物物质的疗效的实践途径。鼻内施药的优点是施用药物可轻易而简单的如所需实现全身性或局部作用。然而，鼻内给药的最大问题是大多数药物分子弥散通过鼻粘膜少而缓慢，从而不能通过简单经鼻给药达到治疗药物所需的水平。与鼻部给药有关的另一个限制是需要小的给药体积，通常不可能施用超过每鼻孔约150微升；超过该上限，制剂将流出进入咽并被吞入。因此，对溶剂载体存在很高的要求，其中药物的溶解度要高，另一方面对鼻粘膜无刺激。可通过同时施用化学佐剂或渗透增强剂提高药物的鼻内吸收。例如，Lau和Slattery[Lau等，Int J.Pharm，54：171-174(1989)]尝试了通过将苯并二吖庚因(如安定和劳拉西泮)溶于各种溶剂(三乙酸甘油酯、二甲亚砜、PEG 400、Cremophor EL、Lipal-9-LA、己二酸异丙酯和Azone)施用苯并二吖庚因。虽然许多溶剂以所需浓度溶解安定和劳拉西泮，当用于鼻时它们太刺激，所以不能使用。发现Cremophor EL对鼻粘膜组织刺激性最小，但在人中使用该载体鼻部吸收非常低(Tmax＝1.4小时)，峰浓度也比静脉内给药后观察到的低。在美国专利号4,950,664中Rugby描述了鼻部施用药物学上可接受的载体中的苯并二吖庚因***。载体可以是盐水溶液、醇、甘油、甘油醚或其混合物。犬的药物动力学研究结果显示，***苯二氮的最大血浆浓度在鼻内给药后18分钟达到，而5分钟内达到有效治疗才被视为是吸引人的目标。Bechgaard和Hjortkjer[Bechgaard等，J.Pharm.Pharmacol.，49：747-750(1997)]描述了使用纯有机溶剂如糖糠醛和四乙二醇及其组合物作为鼻内传递安定的载体。鼻内给药后头30分钟内测量的绝对生物利用率对于检测的最满意的载体***是49-62％。在PCT WO 95/31217中，Dumex描述了用基于生育酚及其衍生物的药物乳液制剂鼻内施用生物活性的化合物，包括苯并二吖庚因。
发明简述
本发明是一种将抗惊厥剂通过载体调节，施给人和动物粘膜表面的新方法。载体***是一种水相药物载体，含有脂肪醇或二醇及其与生物表面活性剂，如胆汁盐或卵磷脂的组合。
本发明的一个目的是提供一种药物学上可接受的载体***，它能增强抗惊厥剂的经粘膜渗透和吸收。该药物组合物中使用的成分优选那些GRAS材料(通常认为是安全的)，因此关注的主要不是毒性。本发明的另一个目的是提供一种控制抗惊厥剂以合适调节的速度经粘膜传递，从而获得最佳疗效，而避免或减少不良副作用的方法。这些组合物特别适用于在急性治疗持续性癫痫和发热性癫痫发作中鼻内施用药物。
附图简述
图1显示一种载体对本发明的二吖庚因制剂体外经鼻渗透的作用。
图2显示药物浓度水平对二吖庚因从本发明的载体体外经鼻渗透的作用。
图3显示甘胆酸钠(SGC)对二吖庚因从本发明的载体体外经鼻渗透的影响。
图4显示静脉内(IV)给药和根据本发明的制剂鼻内给药(单剂应用)后二吖庚因的平均血浆浓度-时间图谱。
图5显示静脉内(IV)给药和根据本发明的制剂鼻内给药(多剂应用)后二吖庚因的平均血浆浓度-时间图谱。
图6显示鼻内施用制剂后(作为丙二醇/乙醇在本发明的制剂中的体积比的函数)二吖庚因平均血浆浓度-时间图谱。
图7显示了根据本发明静脉内施用和鼻内施用制剂后(单剂和多剂给药)氯硝西泮平均血浆浓度-时间图谱。
图8显示了根据本发明静脉内施用和鼻内施用制剂后，作为剂量强度的函数的(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯乙醇平均血浆浓度-时间图谱。
图9显示了根据本发明静脉内施用和鼻内施用制剂(单剂和多剂给药)后(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯乙醇平均血浆浓度-时间图谱。
发明详述
根据本发明，一种含有脂肪醇、二醇和生物表面活性剂的水相共溶剂***提供了抗惊厥剂速度受控的和增强的经粘膜传递。本发明的醇选自C1-C5脂肪醇；二醇选自丙二醇(PG)、聚丙二醇(PEG)200、PEG 300和PEG 400、以及PEG 600；生物表面活性剂选自胆汁盐，如胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘胆酸钠和熊去氧胆酸钠或卵磷脂，如溶血磷酯酰胆碱、磷酯酰胆碱、磷酯酰丝氨酸、磷酯酰肌醇、磷酯酰乙醇胺和磷酯酰甘油。上述组合物可用于医药制剂，包括可用于人和动物粘膜的抗惊厥剂。更特别的是，这些组合物是含有苯并二吖庚因，如二吖庚因、氯硝西泮和劳拉西泮，以及一种基于氨基甲酸酯的新抗惊厥化合物(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇，由下式代表：
适用于以溶液、悬浮液、凝胶或其它有用的鼻部制剂鼻内给药。这些鼻内组合物可用于任何已知的治疗目的，对其已知这些抗惊厥剂包括苯妥英(苯妥英、美芬妥英和乙妥英)、巴比妥类药物(***、甲苯比妥和扑米酮)、亚氨基二苯乙烯(卡马西平)、琥珀酰胺(乙琥胺)、丙戊酸、噁唑烷二酮(三甲双酮)和其它抗癫痫剂(加巴喷丁、拉莫三嗪、乙酰唑胺、非氨酯和γ-乙烯基GABA)。利用抗惊厥剂的鼻内制剂大大方便了给药。与非经肠给药相比，一个简单的喷雾器、滴管或喷洒器将足够迅速和方便的传递药物，特别是紧急治疗癫痫的急性惊厥发作现象。从临床上看，鼻内给药常常提供持续延长的抗惊厥作用。本发明可通过改变载体中脂肪醇和二醇的比例，并通过单剂和/或多剂施用本发明的制剂，更有效和准确的控制疗效(从一发作开始)、强度和持续时间。虽然本发明已用一种抗惊厥剂作为模型化合物描述，应理解本发明也可用于其它可用于人和动物粘膜的生物活性药剂。
下列实施例进一步说明了本发明，它们说明了实施本发明的具体模式，不是为了限制权利要求的范围。
实施例1
体外鼻膜渗透研究
体外实验中使用的鼻粘膜获自新西兰白兔(2.5-3.0公斤)。静脉注射***杀死家兔。小心的从骨块上用手术剪和剪骨锯取下鼻中隔。然后小心的从鼻中隔上剥下两片鼻粘膜，不碰到膜表面中央，用生理盐水漂洗。将粘膜固定在两个玻璃扩散池仪器的半池之间。鼻粘膜的暴露面积大约是0.64平方厘米。测试溶液或悬浮液(3.5毫升)被引入供应区室中膜的粘膜侧，在受体区室中加入3.5毫升10％乙醇、40％丙二醇和50％pH7.4的等渗磷酸缓冲液。整个扩散***在实验过程中维持在37℃。在预定的时间间隔，从实验中取出100微升受体溶液，重新充入相同体积的新鲜受体介质，维持体积不变。从渗透的药物累积量对时间的函数获得的直线斜率测定出稳态通量。各实验至少进行两次，实施例2-6中使用了该方法。
本研究中使用了装有多溶剂传递***(600E型，Waters Associates，Milford，Mass.)、自动注射器(717 Plus型，Waters Ass.)、光电二极管阵检测器(996型，Waters ASS.)、反相Symmetric C18柱(150毫米×3.9毫米ID，5微米)和Millenium2010软件计算机***的高效液相层析***。分析安定、氯硝西泮和(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇所用的流动相和紫外光波长分别是70％甲醇、30％水于254纳米；60％甲醇、40％水于252纳米；和25％乙腈、75％水于262纳米。
实施例2
本实施例显示以1％w/v水平溶于水相介质的胆汁盐和卵磷脂对模型药物安定渗透过新鲜切下的鼻膜的作用。在这些研究中，检测了一系列胆汁盐，如胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠和甘胆酸钠，以及卵磷脂如溶血磷酯酰胆碱。用体外膜渗透试验法所述的方法测量渗透速度。表1中列出了用该方法获得的平均稳态经鼻通量数据。
                             表1
    胆汁盐和卵磷脂对安定在37℃体外渗透过家兔鼻粘膜的作用
                                             平均经鼻通量
    载体                                (微克/平方厘米/小时)(n＝2)
    水                                           79.5
    1％胆酸钠/H2O                               66.3
    1％脱氧胆酸钠/H2O                           74.9
    1％牛磺胆酸钠/H2O                           87.0
    1％甘胆酸钠/H2O                             96.4
    1％溶血磷酯酰胆碱/H2O                       125.5
如表I所见，甘胆酸钠等胆汁盐和溶血磷酯酰胆碱等卵磷脂对渗透经过鼻膜的安定产生显著增强作用。
实施例3
该实施例显示了载体对安定在37℃体外膜渗透过家兔鼻粘膜的影响。在该实验中，用水和共溶剂载体(由30％乙醇(ETOH)、60％丙二醇(PG)和10％水(WT)组成)制备了1％安定悬浮液和溶液。用实施例1中所述的方法测定渗透速度。图1列出了该方法获得的安定经鼻渗透概貌。
如图1所示，含有乙醇、丙二醇和水的共溶剂载体与水相悬浮液获得的结果比较，安定经鼻渗透的速度提高了约8倍。
实施例4
本实施例显示供体区室中药物浓度对安定体外渗透过鼻粘膜的影响。在该研究中，用共溶剂混合物(含有30％乙醇、60％丙二醇和10％水)制备了0.5-2％安定制剂。用实施例1所述的测试方法测量了体外膜渗透速度。图2显示了用安定制剂在0.5-2％水平上获得的体外经鼻通量数据。
如图2所示，安定的稳态经鼻通量，随着药物浓度在供体区室中浓度水平在0.5％-2％的增加而线性增加。
实施例5
本实施例显示胆汁盐掺入本发明的鼻部制剂对安定体外经鼻膜渗透的作用。在该实验中，测试了在含有30％乙醇、60％丙二醇和10％水的载体中以1％水平加入甘胆酸钠。用含有或不含胆汁盐的载体制备了样品药物溶液(10毫克/毫升)。用实施例1所述的测试方法测量了膜渗透速度。图3列出了该方法获得的体外渗透概貌。
如图3所示，加入1％水平的甘胆酸钠显著增强了安定经鼻渗透速度。当将胆汁盐掺入载体时，注意到稳态通量上升了约50％。
实施例6
该实施例显示了三种模式药物(如安定、氯硝西泮和(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇)相对经鼻渗透性。在该实验中，使用了含有30％乙醇、60％丙二醇和10％水的共溶剂载体。用实施例1所述的测试方法进行了体外渗透实验。表II列出了用从5毫克/毫升初始药物浓度的药物获得的相对经鼻渗透系数和稳态通量数据。
                           表II
     模式药物物质经鼻渗透过家兔鼻粘膜的相对经鼻渗透性
     渗透性         经鼻
   药物化合物   系数(厘米/小时) 通量(微克/平方厘米/小时)
  安定     4.92×10-2     246.0
  氯硝西泮     6.95×10-2     347.7
  (S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇     9.77×10-2     487.6
如表II所示，基于一氨基甲酸酯的抗惊厥剂(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇的经鼻渗透性与安定的相比较约高2倍。
实施例7
安定制剂的生物利用率和药物动力学
在对新西兰白兔(n＝3-4)施用本发明含安定的制剂后测试了制剂的生物利用率和药物动力学。为了比较，在用相同剂量静脉内给药后检测了安定注射(表III的配方1)。静脉内注射配方1(10毫克/2毫升)获自Elkins-Sinn，Inc.，它是用丙二醇(0.4毫升)、酒精(0.1毫升)、苯甲醇(0.015毫升)、苯甲酸钠/苯甲酸(50毫克)和足量的注射用水补充到1毫升。为了鼻内给药，分别用本发明的载体***(含有30％乙醇、60％丙二醇和10％水)有1％甘胆酸钠(表III的配方3)与无1％甘胆酸钠(表III的配方2)制备了两种制剂。为了比较，在鼻内给药后还测试了另一种鼻部制剂(表III的配方4，用非离子表面活性剂聚氧乙烯化的蓖麻油(CremophorEL)载体)，因为Lau和Slattery(1989)在人中测试了该制剂。在实验前才通过将20毫克安定(Sigma Chemical)溶于1毫升上述载体制备了所有鼻部制剂。
就在实验前，称重家兔(n＝3-4)，并钳制在家兔限制器上，使它们面朝上。各家兔在每个鼻孔内用Pfeiffer喷洒装置在5秒中内接受100微升配方2或3。经受静脉内给药的家兔(n＝3)接受耳静脉灌注20秒钟的1毫克/公斤配方1。为了重复定剂量研究，将相同体积的配方3(100微升)在第一剂后5分钟喷入各鼻孔。在静脉内和鼻内给药后0、2、5、10、20、30、45、60和120分钟收集血样(1毫升)。从血样中通过离心分离血浆，储藏在-20℃直到分析。对于分析，将血样(0.5毫升)精确的转移到1.5毫升聚丙烯离心管。在血浆样品中加入0.5毫升0.01％体积/体积高氯酸的乙腈溶液，它含有内部标准(氯硝西泮1微克/毫升)。将混合物旋转30秒钟，4000rpm离心10分钟。用HPLC测试安定的血浆浓度。用实施例1中所述的Waters HPLC进行分析。该研究中使用的柱是3.9毫米×150毫米×5微米Symmetric C18柱。流动相是50％甲醇∶10％乙腈∶40％pH3.5磷酸缓冲液，以体积计。流动相的流速是1毫升/分钟，UV检测在228.5纳米处进行。安定的检测极限是70纳摩尔/升。从0-120分钟的药物血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC)用线性梯形方法计算。表III列出了用该方法获得的生物利用率和药物动力学数据。图4和5分别描述了单剂静脉内给药(配方1)和单剂和二剂鼻内施用本发明的制剂(配方3和4)的相对药物动力学概貌。
                                      表III
         在家兔中IV和IN施用本发明的制剂后安定的生物利用率和药物动力学参数
途径/配方 剂量(毫克/公斤)       Cmax(纳克/毫升)    Tmax(分钟)  AUC(0-120分钟)(纳克×分钟/毫升) F(％)
IV制剂1a 单剂(1毫克/公斤×1)      398.8(63.0)d     2.0      17582(407)d      100.0(n＝3)
IV配方2b 单剂(1毫克/公斤×1)      273.6(62.2)d     5.0      10383(692)d      59.1(n＝3)
IV配方3c 单剂(1毫克/公斤×1)      273.7(26.4)d     2.0      13300(972)d      75.7(n＝4)
IV配方3c 二剂f(1毫克/公斤×2)      327.1(29.7)d     2.0      26787(4859)d      76.2c(n＝3)
     556.9(130.5)d     10.0
IV配方4g 单剂(1毫克/公斤×1)      73.3(11.9)d     30.0      7497(1445)d      42.6(n＝3)
aIV配方1：0.5％安定针剂，USP，Elkins-Sinn，Inc.
          (PG/ETOH/苯甲醇/苯甲酸钠/苯甲酸/注射用水)
bIN配方2：2％安定的60％PG、30％ETOH和10％水的溶液
cIN配方3：2％安定的1％SGC、60％PG、30％ETOH和10％水的溶液
d标准误差
e用下列等式确定的标准化数据：
F＝{AUCIN，1毫克×2/2×AUCIV，1毫克×1×100}
f给药时间：t0：鼻内给药的第一剂
           t5分钟：鼻内给药的第二剂
gIN配方4：2％安定的Cremophor EL溶液。
如图4和表III所见，当与CRemophor EL配方4比较时，用1％SGC、30％乙醇、60％PG和10％水制备的IN配方3显著提高了经鼻吸收。IN配方3的Cmax和AUC0-120 分钟相对于IV给药分别是约69％和76％。在另一方面，Cremophor EL配方4的Cmax和AUC0-120分钟对于IV注射是约19％和42.6％。这些相对结果看来与Lau和Slattery(1989)报道的人药物动力学数据一致。根据报道的数据，Cremophor EL制剂在人的鼻内给药后得到1.4小时的Tmax和Cmax，相对于IV注射仅约27％。令人惊奇的是，如图5和表III所见，第一剂后5分钟重复鼻内给药显著提高了安定的经鼻吸收。第二次给药后Cmax和AUC值与第一次给药获得的相比，恰好是两倍。另外，第二次给药后的血浆安定水平在7分钟内超过了一次IV给药的水平。这些发现清楚的证明，当单剂鼻内给药不能产生理想的疗效时，重复给药方案(在短时间内)可有效的用于急性治疗持续性癫痫。
实施例8
峰血浆水平动力学的控制
制备2毫克安定的100微升载体溶液，以与实施例7所述类似的方法用于家兔(n＝3)。测试了下列载体：60％EtOH、30％PG和10％水(WT)，含1％SGC；30％EtOH、60％PG和10％水(WT)，含1％SGC；和20％ETOH、70％PG和10％水(WT)，含1％SGC。在下列时间间隔从耳静脉收集血样：0、2、5、10、20、30、45、60和120分钟。用HPLC测试血浆中的安定浓度。表IV和图6列出了IV和IN施用制剂后获得的动力学概况。
                                   表IV
         对家兔IV和IN施用本发明的制剂后载体的ETOH/PG体积比对安定的
                           药物动力学参数的作用
途径制剂 给药(毫克/公斤) Cmax(纳克/毫升)  Tmax(分钟) AUC(0-120分钟)(纳克×分钟/毫升) F(％)
IV制剂1a 单剂(1毫克/公斤×1) 398.8(63.0)c 2.0 17582(407)e 100.0(n＝3)
IN制剂Ab 单剂(1毫克/公斤×1) 313.2(17.3)e 2.0 13592(692)e 77.3(n＝3)
IN制剂Bc 单剂(1毫克/公斤×1) 273.7(26.4)e 2.0 13300(972)c 75.7(n＝4)
IN制剂Cd 单剂(1毫克/公斤×1) 246.3(32.2)c 2.0 12860(827)e 73.1(n＝3)
aIV配方1：0.5％安定针剂，USP，Elkins-Sinn，Inc.
          (PG/ETOH/苯甲醇/苯甲酸钠/苯甲酸/注射用水)
bIN配方A：2％安定的1％SGC、30％PG、60％ETOH和10％水的溶液
cIN配方B：2％安定的1％SGC、60％PG、30％ETOH和10％水的溶液
dIN配方C：2％安定的1％SGC、70％PG、20％ETOH和10％水的溶液
e标准误差
如表IV和图6所示，IN给药后2分钟内观察到的药物峰血浆浓度可依赖于检测的载体中的ETOH/PG体积比控制。Cmax随着ETOH/PG体积比从0.3增加到2逐渐上升。另外，IN载体(由60％ETOH、30％PG和10％水(WT)和1％SGC构成)的峰血浆浓度在2分钟时大约是IV注射相同剂量的约79％。
另外，调节载体中的ETOH/PG体积比还可控制消除期间的血浆水平-时间概况。
实施例9
安定制剂的药理反应
在新西兰白兔中用IV和IN施用1毫克/公斤剂量水平的本发明的制剂，通过评估安定的肌肉松弛作用，检测药理反应。鼻部制剂的载体由30％乙醇、60％丙二醇和10％水组成，含有1％SGC。将20毫克安定通过超声溶于1毫升载体，制备了相同制剂。IV制剂与实施例7中所用的相同。在每个鼻孔加入100微升鼻部制剂后测量了家兔中的药理反应，施药时家兔呈卧位，用手指在臀部牢固夹紧。表V列出了家兔保持在卧位，后腿伸在一侧的平均反应时间：。
             表V安定制剂IV和IN给药后平均药物反应时间
途径/制剂 反应时间(分钟)  N
 IV注射 1.1±0.2  3
 IN制剂3 1.5±0.5  3
如表V所见，本发明的鼻部制剂提供了非常快速的应答。药理反应的时间是1.5分钟。
实施例10
氯硝西泮制剂的生物利用率和药物动力学
将8.36毫克氯硝西泮溶于2毫升本发明的载体(含有30％ETOH、60％PG、10％水和1％SGC)，制备了鼻内制剂。将3毫克氯硝西泮溶于2毫升40％PG、30％ETOH和30％水溶液，将溶液在无菌条件下滤过消毒滤器，制备了IV注射的制剂。将制剂以0.2毫克/公斤的剂量，与实施例7相似的方式施给家兔(n＝3)。还测试了隔5分钟的重复给药方案(两次或三次给药)。在下列时间间隔：0、2、5、10、20、30、45、60和120分钟从耳静脉得到血样。从血样用离心分离血浆，储藏在-20℃直到分析。为了分析，将血浆样品(0.5毫升)准确的转移到15毫升试管中。在血浆样品中加入10微升内部标准溶液(安定5微克/毫升)和50微升NaOH(0.5M)。在上述混合物中，加入5毫升二***，旋转该混合物60秒钟。4000rpm离心10分钟。将上层***溶液转移到5毫升试管中，在真空蒸发器中40℃蒸发30分钟。用100微升HPLC分析的流动相(含有20％甲醇、30％乙腈和50％pH3.5的KH2PO4/H3PO4缓冲溶液)重建剩余物。用1毫升/分钟流速的HPLC和254纳米处的紫外检测确定血浆中的氯硝西泮浓度。氯硝西泮的检测极限是16纳摩尔/升。表VI列出了以单剂或多剂给药时间表IV和IN给药后获得的生物利用率和药物动力学，图7显示了平均血浆浓度-时间概貌。
                                      表VI
            对家兔IV和IN施用制剂后氯硝西泮的生物利用率和药物动力学参数
途径/制剂 给药(毫克/公斤) Cmax(纳克/毫升)  Tmax(分钟) AUC(0-120分钟)(纳克×分钟/毫升) F(％)
IV制剂a 单剂(0.2毫克/公斤×1) 104.8  2.0  7437.7 100.0(n＝2)
IN制剂b 单剂(0.2毫克/公斤×1) 32.9(5.9)c  2.0  3356.4(544.8)c 45.1(n＝3)
IN制剂b 二剂f(0.2毫克/公斤×2) 49.5(5.3)c  10.0  4896.8(836.6)c 32.9d(n＝3)
IN制剂b 三剂f(0.2毫克/公斤×3) 80.2(21.3)c  15.0  7766.1(2077.9)c 34.8c(n＝3)
aIV配方：0.15％氯硝西泮的40％PG、30％ETOH和30％水的溶液
bIN配方：0.42％氯硝西泮的1％SGC、60％PG、30％ETOH和10％水的溶液
c标准误差
d用下列等式计算的标准化数据：
F＝{AUCIN，0.2毫克×2/2×AUCIV，0 2毫克×1}×100
e用下列等式计算的标准化数据：
F＝{AUCIN，0.2毫克×3/3×AUCIV，0.2毫克×1}×100
f给药时间：t0：鼻内给药的第一剂
           t5分钟：鼻内给药的第二剂
           t10分钟：鼻内给药的第三剂
如表VI和图7所示，制剂第一次鼻内给药后2分钟内获得了初始峰血浆浓度。峰血浆水平约为32％IV注射。然而，5分钟间隔的第三次给药后在15分钟时观察到的峰血浆浓度与单剂IV注射氯硝西泮几乎相同。
实施例11
氯硝西泮制剂的药理反应
在新西兰白兔中，以实施例9所述的类似方法在各鼻孔中加入了100微升4.18毫克氯硝西泮/毫升载体的溶液后，检测了氯硝西泮制剂的药理反应。载体由30％ETOH、60％PG和10％水组成，含有1％SGC。将氯硝西泮通过超声溶于载体。研究中所用的IV制剂与实施例10中所用的相同。表VII列出了IV和IN给药后测量的平均反应时间。
            表VII氯硝西泮制剂IV和IN给药后平均药物反应时间
途径/制剂 反应时间(分钟)  N
 IV注射 1.7±0.5  3
 IN制剂 1.4±0.7  3
如表VII所见，当与IV注射的反应时间比较时(1.7分钟)本发明的氯硝西泮制剂鼻内给药提供了更快的反应时间(1.4分钟)。
实施例12
(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇制剂的生物利用率和药物动力学
将50毫克或100毫克基于一氨基甲酸酯的新抗惊厥剂(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇溶于1毫升本发明的载体(含有30％ETOH、60％PG、10％水和1％SGC)，制备了鼻内制剂。将15毫克(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇溶于1毫升40％PEG 400和60％水溶液，将溶液在无菌条件下滤过消毒膜，制备了IV注射的制剂。将制剂以2.5毫克/公斤和5毫克/公斤的两个剂量水平，与实施例7相似的方式施给家兔(n＝2-4)。还在鼻内施用本发明的制剂中研究了隔5分钟的重复给药方案。在下列时间间隔：0、2、5、10、20、30、45、60、120、180和240分钟从耳静脉得到血样。从血样用离心分离血浆，储藏在-20℃直到分析。为了分析，将血浆样品(0.5毫升)准确转移到15毫升试管中。在血浆样品中加入50微升内部标准溶液(2-(2，6-二氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧代甲酰胺-10微克/毫升)和5毫升甲基-丁基醚。旋转该混合物60秒钟，3500rpm离心10分钟。将上层***溶液转移到5毫升试管中，在真空蒸发器中40℃蒸发30分钟。用200微升去离子水重建剩余物。用HPLC(流动相含有20％乙腈和80％水，流速为1毫升/分钟)和210纳米处的紫外检测确定血浆中的(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇浓度。(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇的检测极限是23纳摩尔/升。表VIII中列出了以两剂强度IV和IN施用(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇后测定的药物动力学参数。表IX列出了以单剂和两剂方案静脉内和鼻内施用本发明的制剂后获得的生物利用率和药物动力学参数。图8和9列出了单剂和两剂时间表中IV和IN施用(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇制剂获得的平均血浆浓度-时间概貌。
                                       表VIII
                    以两剂强度单剂IV和IN给药后的(S)-2-氨基甲酰氧基
                            -1-o-氯苯基乙醇药物动力学参数
途径/配方  剂量(毫克/公斤)    最大浓度(纳克/毫升) (分钟)  AUC(0-240分钟)(纳克×分钟/毫升) F(％)
IV制剂a 5.0     6267.7(408.0)d     2.0     473176(56105)d     100.0(n＝4)
IV配方1b 5.0     2404.9(130.0)d     30.0     373991(5077)d     79.1(n＝3)
IV配方a 2.5     4179.9     2.0     221291     100(n＝2)
IN配方2c 2.5     1407.2     5.0     160269     72.4(n＝2)
aIV配方：1.5％(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇的40％PEG 400和60％水的溶液
bIN配方1：10％(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇的1％SGC、60％PG、30％ETOH和10％水的溶液
cIN配方2：5％(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇的1％SGC、60％PG、30％ETOH和10％水的溶液
d标准误差
                                   表IX
              以单剂或两剂方案IV和IN施用制剂后(S)-2-氨基甲酰氧基
                 -1-o-氯苯基乙醇的生物利用率和药物动力学参数
途径/制剂 给药(毫克/公斤) Cmax(纳克/毫升)  Tmax(分钟) AUC(0-240分钟)(纳克×分钟/毫升) F(％)
IV制剂a 单剂(5毫克/公斤×1) 6267.7(408.0)c  2.0  473176(56105)c 100.0(n＝4)
 IN制剂b 单剂(5毫克/公斤×1) 2404.9(130.0)c 30.0 373991(5077)c 79.1(n＝3)
 IN制剂b 二剂e(5毫克/公斤×2) 4332.3(979.3)c 30.0 700475(114195)c 74.0d(n＝3)
aIV配方：1.5％(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇的40％PEG 400和60％水的溶液
bIN配方：10％(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇的1％SGC、60％PG、30％ETOH和10％水的溶液
c标准误差
d用下列等式确定的标准化数据：
F＝{AUCIN，5毫克×2/2×AUCIV，5毫克×1}×100
e给药时间：t0：鼻内给药的第一剂
           t5分钟：鼻内给药的第二剂
如表VIII所示，初始鼻内给药后制剂5-30分钟内观察到的初始峰浓度随着剂量强度的增加呈比例上升。发现鼻内制剂的生物利用率是IV注射的73-79％。表IX和图9中列出的动力学结果清楚的证明了第一剂5分钟后第二次施用鼻内制剂产生与第一剂后获得的几乎相同的生物利用率。Cmax和AUC0-240分钟在第二次鼻部给药后达两倍。另外，在第二剂后达到的(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇的血浆浓度，超过了单剂IV注射在30分钟时获得的血浆水平。
实施例13
稳定性研究
为了优化本发明药物组合物中药物的稳定性，在储藏温度37℃下，10-14周的时间内进行了加速稳定性研究。用本发明含有30％ETOH、60％PG和10％水的载体制备了样品药物溶液(0.1毫克/毫升)。将药物溶液储藏在设定为37℃的炉中。在合适的时间间隔，取出100微升样品，用HPLC分析。表X列出了以药物回收百分数测定的化学稳定性数据。
                    表X
        37℃时本发明制剂的化学稳定性
    药物配方     储藏时间(周)     ％回收
    安定配方         0     100.0
        4     100.3
    10     102.4
    14     102.6
    氯硝西泮配方     0     100.0
    4     101.7
    11     100.9
    (S)-2-氨基甲氧基-1-o-氯苯基乙醇配方     0     100.0
    3     100.2
    4     98.2
    9     98.0
    12     97.6

Claims (11)

1.一种对哺乳动物的粘膜以吸收速度控制的方式施用治疗有效量的抗惊厥剂的方法，其特征在于，该方法是通过一种药物组合物实现的，该药物组合物含有治疗有效量的药物，溶于或分散于含有10-80％体积的脂肪醇、10-80％体积的二醇和0.1-5％重量的胆汁盐或卵磷脂的含水载体。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述抗惊厥剂选自安定、氯硝西泮、劳拉西泮、苯妥英、美芬妥英、乙苯妥英、***、甲苯比妥、扑米酮、卡马西平、乙琥胺、丙戊酸、三甲双酮、加巴喷丁、拉莫三嗪、非氨酯、γ-乙烯基GABA和乙酰唑胺。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述抗惊厥剂是一氨基甲酯抗惊厥剂(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇，具有下式：
Figure A0081085600021
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该醇是含有1-5个碳原子的脂肪醇。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，二醇选自丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述胆汁盐选自胆酸钠、去氧胆酸钠、甘胆酸钠、牛磺碳酸钠和熊去氧胆酸钠。
7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述卵磷脂选自溶血磷酯酰胆碱、磷酯酰胆碱、磷酯酰丝氨酸、磷酯酰肌醇、磷酯酰乙醇胺和磷酯酰甘油。
8.一种通过鼻内施用药物组合物，对哺乳动物以吸收速度控制的方式提供吸收的方法，其特征在于，该组合物含有治疗有效量的抗惊厥剂，该方法是通过调节鼻内载体***中脂肪醇/二醇体积比实现的。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述抗惊厥剂溶于或分散于鼻内载体***中，通过将载体中脂肪醇/二醇比从0.1提高到8.0，产生快速起始和高的药物血浆浓度水平。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述抗惊厥剂被溶于或分散于鼻内载体***，通过将脂肪醇/二醇在载体中的体积比从8.0降到0.1，产生快速起始和延长的药物血浆浓度水平。
11.如权利要求8所述的方法，其特征在于，用单剂或多剂给药方案，对哺乳动物鼻内施用治疗癫痫或其它发热引起的癫痫有效量的抗惊厥剂和鼻内载体。
CNB008108560A 1999-07-26 2000-07-24 经鼻抗惊厥性组合物和调节的方法 Expired - Fee Related CN1200697C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14559099P 1999-07-26 1999-07-26
US60/145,590 1999-07-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1364079A true CN1364079A (zh) 2002-08-14
CN1200697C CN1200697C (zh) 2005-05-11

Family

ID=22513768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008108560A Expired - Fee Related CN1200697C (zh) 1999-07-26 2000-07-24 经鼻抗惊厥性组合物和调节的方法

Country Status (16)

Country Link
US (2) US6627211B1 (zh)
EP (1) EP1196156B1 (zh)
JP (1) JP4951723B2 (zh)
KR (1) KR100715513B1 (zh)
CN (1) CN1200697C (zh)
AR (1) AR031072A1 (zh)
AT (1) ATE393626T1 (zh)
AU (1) AU778896B2 (zh)
CA (1) CA2379365C (zh)
DE (1) DE60038738T2 (zh)
ES (1) ES2304969T3 (zh)
MX (1) MXPA02001612A (zh)
MY (1) MY124195A (zh)
RU (1) RU2264209C2 (zh)
TW (1) TWI269652B (zh)
WO (1) WO2001006987A2 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100421649C (zh) * 2003-06-17 2008-10-01 Sk株式会社 含***的经鼻微乳
CN102836125A (zh) * 2011-06-23 2012-12-26 王晓青 治疗低血容量休克的丙戊酸及其盐的鼻腔给药制剂
CN101534804B (zh) * 2006-11-15 2013-05-08 爱思开生物制药株式会社 经鼻抗惊厥药物组合物

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2304969T3 (es) * 1999-07-26 2008-11-01 Sk Holdings Co., Ltd. Composiciones anticonvulsivas transnasales.
GB0321607D0 (en) * 2003-09-15 2003-10-15 Vectura Ltd Manufacture of pharmaceutical compositions
GB0400804D0 (en) 2004-01-14 2004-02-18 Innoscience Technology Bv Pharmaceutical compositions
CN101056629B (zh) * 2004-09-16 2012-01-11 詹森药业有限公司 2-苯基-1,2-乙二醇-(二)氨基甲酸酯在制备治疗癫痫发生的药物中的用途
KR20060030175A (ko) * 2004-10-05 2006-04-10 경북대학교 산학협력단 무정위성 운동 치료용 약학조성물
ES2385513T3 (es) * 2005-10-11 2012-07-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Composición para administración nasal
US8911751B2 (en) * 2005-10-11 2014-12-16 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Compositions for nasal delivery
TW200824693A (en) * 2006-08-28 2008-06-16 Jazz Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of clonazepam and methods of use thereof
US20080275030A1 (en) 2007-01-19 2008-11-06 Sveinbjorn Gizurarson Methods and Compositions for the Delivery of a Therapeutic Agent
CN101678112B (zh) * 2007-01-19 2016-08-31 哈南亚有限公司 用于递送治疗剂的方法和组合物
US8530463B2 (en) * 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
EP2152274A4 (en) * 2007-05-07 2010-07-21 Questor Pharmaceuticals Inc NASAL ADMINISTRATION OF BENZODIAZEPINES
EP2030610A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-04 Archimedes Development Limited Non-aqueous pharmaceutical compositions
WO2009027697A2 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Archimedes Development Limited Non-aqueous pharmaceutical compositions
US8507468B2 (en) * 2007-10-02 2013-08-13 Robert Orr Intranasal anti-convulsive compositions and methods
US20090258865A1 (en) 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
KR101517415B1 (ko) 2008-05-14 2015-05-07 에스케이바이오팜 주식회사 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물
CA2831308A1 (en) * 2011-03-31 2012-10-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Intranasal benzodiazepine pharmaceutical compositions
US20140128379A1 (en) * 2011-04-01 2014-05-08 Cpex Pharmaceuticals, Inc. Nasal formulations of benzodiazepine
EP4085899A1 (en) 2011-06-14 2022-11-09 Neurelis, Inc. Administration of benzodiazepine
JP2015227288A (ja) * 2012-08-31 2015-12-17 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 けいれん重積発作の治療用医薬組成物
US20160000803A1 (en) * 2013-02-22 2016-01-07 Eastgate Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition for transmucosal administration of benzodiazepines
US9901576B2 (en) 2015-11-20 2018-02-27 West-Ward Pharmaceuticals International Limited Stable formulation of phenobarbital sodium injection
EP3681474A1 (en) 2017-09-11 2020-07-22 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. Compositions and methods for nasal administration of drugs to brain and for systemic effect

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2573275B2 (ja) * 1986-03-10 1997-01-22 ブルグハルト，クルト 薬学的製剤及びその製造法
US4950664A (en) 1988-09-16 1990-08-21 Rugby-Darby Group Companies, Inc. Nasal administration of benzodiazepine hypnotics
DK0532546T3 (da) * 1990-05-10 1998-12-28 Nycomed Pharma As Farmaceutisk præparat indeholdende N-glycofuroler og N-ethylenglycoler
ES2304969T3 (es) * 1999-07-26 2008-11-01 Sk Holdings Co., Ltd. Composiciones anticonvulsivas transnasales.

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100421649C (zh) * 2003-06-17 2008-10-01 Sk株式会社 含***的经鼻微乳
CN101534804B (zh) * 2006-11-15 2013-05-08 爱思开生物制药株式会社 经鼻抗惊厥药物组合物
CN102836125A (zh) * 2011-06-23 2012-12-26 王晓青 治疗低血容量休克的丙戊酸及其盐的鼻腔给药制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CA2379365A1 (en) 2001-02-01
WO2001006987A3 (en) 2002-01-24
TWI269652B (en) 2007-01-01
KR100715513B1 (ko) 2007-05-08
JP4951723B2 (ja) 2012-06-13
US20040028617A1 (en) 2004-02-12
DE60038738D1 (de) 2008-06-12
EP1196156A4 (en) 2005-01-12
AU6118500A (en) 2001-02-13
AU778896B2 (en) 2004-12-23
EP1196156B1 (en) 2008-04-30
RU2002104970A (ru) 2004-01-10
ES2304969T3 (es) 2008-11-01
CA2379365C (en) 2009-11-17
CN1200697C (zh) 2005-05-11
US7132112B2 (en) 2006-11-07
EP1196156A2 (en) 2002-04-17
US6627211B1 (en) 2003-09-30
DE60038738T2 (de) 2009-07-02
AR031072A1 (es) 2003-09-10
MXPA02001612A (es) 2003-10-14
WO2001006987A2 (en) 2001-02-01
RU2264209C2 (ru) 2005-11-20
ATE393626T1 (de) 2008-05-15
KR20020059583A (ko) 2002-07-13
MY124195A (en) 2006-06-30
JP2003505403A (ja) 2003-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1200697C (zh) 经鼻抗惊厥性组合物和调节的方法
CN1239203C (zh) 用于透皮药物释放的水凝胶组合物
EP0524587B1 (en) Therapeutic compositions for intranasal administration which include ketorolac TM
CN1191826C (zh) 药物制剂
ES2379471T5 (es) Vehículos viscosos biocompatibles de fase única no acuosos y procedimientos para su preparación
CN1098708C (zh) 经鼻吸收的组合物以及含有该组合物的经鼻吸收制剂
CN1261791A (zh) 诊断或治疗用途的靶向脂质体构建物
JP7285259B2 (ja) イオントフォレーシス用マイクロニードルデバイス
EP2120863A1 (en) Pharmaceutical compositions based on a microemulsion
ES2611995T3 (es) Métodos y composiciones para el suministro de un agente terapéutico
US6685959B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising 2-isoxazoles-8-aminotetralin derivatives
JP2009514869A (ja) ヒト成長ホルモンパッチ製剤
DK2086524T3 (en) Transnasal anticonvulsant pharmaceutical composition
Cho et al. Enhanced local anesthetic action of mepivacaine from the bioadhesive gels
JP2001064205A (ja) 製剤組成物
CN1642576A (zh) 吸收增强剂
CN1813678A (zh) 乙肝疫苗脂质体及其透皮制剂
AU2004246961A1 (en) Transnasal microemulsions containing diazepam
AU2016210731A1 (en) Methods and compositions for the delivery of a therapeutic agent
CN1596889A (zh) 维生素e乳剂及其冻干乳剂的组方及制备方法
CN102949342A (zh) 一种含有睾酮的透皮吸收药物组合物
KR20000066357A (ko) 케토롤락 외용제제
WO2001013938A1 (fr) Composition therapeutique pouvant etre administree par voie percutanee ou par les muqueuses

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SK BIOPHARMACEUTICALS CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: SK LTD.

Effective date: 20120229

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20120229

Address after: Seoul, South Kerean

Patentee after: SK Biopharmaceuticals Co., Ltd.

Address before: Seoul, South Kerean

Patentee before: SK Ltd.

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20050511

Termination date: 20130724