CN1354748A - 制备无溶剂的α－硫辛酸的方法 - Google Patents

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Abstract

为制备无溶剂的α－硫辛酸,a)将待纯化的α－硫辛酸溶于含水的碱性溶液中或将其盐溶于水中并调节至碱性pH值,b)将可能存在的固体杂质从步骤a)的水溶液中分离,c)借助酸将步骤a)或b)的水溶液调节至pH值为1.0至5.0,d)将析出的α－硫辛酸按己知方法分离。按此方法得到具有改善了化学纯度的无溶剂的α－硫辛酸。

Description

制备无溶剂的α-硫辛酸的方法
本发明涉及一种制备无溶剂的α-硫辛酸的方法。
α-硫辛酸(硫辛酸，1，2-二硫戊环-3-戊酸)是一种以R对映异构体形式低浓度存在于植物和动物细胞中的天然物质。最初作为生长因素而发现的α-硫辛酸在生理上在亲水亲油介质中用作α-酮酸(例如丙酮酸酯)氧化脱羰的辅酶以及用作抗氧剂，还能用于维生素C，维生素E，谷胱甘肽和辅酶Q10的再生。外消旋的α-硫辛酸可用于治疗肝病和神经病(例如糖尿病引起的多神经病)；曾有讨论将其用作HIV-1-病毒复制的有效的抑制剂(参见Kiln Wochenschr 1991，69(15)，722-724)。α-硫辛酸的外消旋体还具有保护细胞，消炎和镇痛(止痛)性能，这里已强调的是，α-硫辛酸的纯光学异构体(R-α-硫辛酸或S-α-硫辛酸)与外消旋体相比，R-对映异构体主要显示出消炎作用，S-对映异构体主要显示出镇痛作用(参见EP0812590A2)。
粗制的外消旋的α-硫辛酸以及对映异构体纯的R-或S-α-硫辛酸的合成按已知或类似方法进行，例如Crevisy等在Eur.J，Org.Chem，1998，1949中，Fadnavis等在Tetrahedron Asym，1998，9，4109中，Dhar等在J，Org，Chem，1992，57，1699中，Adger等在J，Chem，Soc，Chem，Commun，1995，1563中，Dasaradhi等在J，Chem，Soc，Chem，Commun，1990，729中，Gopalan等在J，Chem，Soc，Perkin Trans，11990，1897中，Yadav等在J，Sci，Ind，Res，1990，49，400中，Tolstikov等在Bioorg，Khim，1990，16，1670中，Gopalan等在Tetrahedron Lett，1989，5705中介绍或概括。
通常对粗制的α-硫辛酸的纯化方法是从溶剂(例如从正戊烷，环乙烷，甲基环乙烷，乙酸乙酯)或溶剂的混合物(例如从乙酸乙酯和乙烷)中重结晶，例如Brookes等在J，Chem，Soc，Perkin Trans，11988，9中，Segre等在J，Am，Chem，Soc，1957，3503中，Walton等在J，Am，Chem，Soc，1955，77，5144中，Acker等在J，Am，Chem，Soc，1954，76，6483中介绍。结晶出的α-硫辛酸经过过滤或离心分离，然后用常用方法干燥。这样得到的晶态，但含残余溶剂的α-硫辛酸最后进一步加工为成品药。
另外可选择的纯化事先从环己烷和乙酸乙酯的混合物中重结晶出的硫辛酸的方法，在DE197 26 519 A1中建议用液态或超临界二氧化碳处理粗制的富集硫辛酸的材料。尽管如此，所得的提纯的硫辛酸仍含有残余溶剂：8-1030ppm环己烷，83-225ppm乙酸乙酯。此外，所描述的用50-1000bar压力范围内的液态或超临界二氧化碳处理的方法比较昂贵，只有在重视相应的安全措施的条件才可进行。
正如已经指出的，制备过程的结果是不能完全排除α-硫辛酸中残留含量的溶剂。根据第4届国际和谐会(InternationalenHarmonisierungskonferenz)(ICH4)，应完全避免活性物质或医学产品生产中存在某种溶剂(一级溶剂：具有已知或深度可疑的对人类的致癌作用，具有危害环境的作用)，或对其限制以保护病人产生可能的副反应(二级溶剂：具有非基因毒性的对动物的致癌作用，具有不可逆的毒性或可逆但严重的毒性)。按可能性应该使用少量的有毒溶剂(三级)。这里，这种分类决非详尽阐述，同样会出现对推荐的极限值的新的科学的认识，如可能改变某种溶剂的划分。例如存在下面的趋势，对于α-硫辛酸，医学上允许的残余溶剂的含量还将进一步降低。无论何种情况下，医学活性物质和产品都不能含有超过安全相关的极限含量的残余溶剂。但是还有不关键的溶剂，例如作为食品添加剂允许的醋酸，可能对活性物质或医学产品的气味或味道产生不可接受的影响。因为残余含量的溶剂不能产生治疗作用，所以这些溶剂一般尽可能避免(或必要时除去)以满足GMP(良好生产实践)，产品规格和其它质量特性的要求。作为准则，在上述ICH4范围内提供了不同的概念，例如准则Q3A，新活性物质中的杂质；Q3B，新医学产品中的杂质。
因此，本发明的主题基于，实现一种制备无溶剂的α-硫辛酸的方法，其中不存在已知方法中的缺点，而以简单的方式实现制备不再含有有机残余溶剂的α-硫辛酸。
这一任务按本发明的解决是通过
a)将待纯化的α-硫辛酸溶于含水的碱性溶液中或将其盐溶于水中，并调节为碱性的pH值，
b)将可能存在的固体杂质从步骤a)的水溶液中分离，
c)借助一种酸将步骤a)或b)的水溶液的pH值调节至-1.0至5.0，并
d)析出的α-硫辛酸按已知方法分离。
这里惊喜地表明，用这种方法不只是得到无溶剂的α-硫辛酸，还将典型的杂质，例如1，2，3-三噻烷-4-戊酸(6，8-环硫辛酸)，从制备工艺中分离，这样改善了α-硫辛酸的化学纯度。
在本发明的方法中，待纯化的α-硫辛酸在步骤a)中溶于pH值方便地为7.5-16.0，优选9.0至14.0的碱性水溶液中。这种碱性溶液可能含有碱金属或碱土金属(例如钠，钾，钙和镁)的氢氧化物，碳酸盐和碳酸氢盐，氨或伯、仲或叔胺(例如苄胺，二异丙胺，三乙胺)等形式的常用碱。
步骤a)中使用的粗制的α-硫辛酸这里可以借助任意方法制备。α-硫辛酸可以例如用有机溶剂重结晶制备或粗制的α-硫辛酸不用有机溶剂制备。
同样在本发明方法中既可以使用外消旋的α-硫辛酸，还可以使用对映异构体纯的R-(+)-α-硫辛酸或S-(-)-α-硫辛酸或它们的任意混合物。不用游离的α-硫辛酸，还可将α-硫辛酸的盐溶于水中，然后调节至碱性，例如用已介绍的碱有利地调节至pH值为7.5-16.0，优选9.0至14.0。
按优选的实施方案，这里使用α-硫辛酸的碱金属(例如钠或钾)或碱土金属(例如钙或镁)盐。然而也可能使用α-硫辛酸的其它盐，其中其阳离子特别包括锌、铁、铜、钯、钒和硒元素。还有有机阳离子的α-硫辛酸盐，例如开链或环铵化合物(例如铵，甲基铵，苯甲基甲基铵或四甲基铵阳离子)，络合阳离子(金属中心原子例如为铁(III)，铬(III)或钴(II)和中性，阳离子或阴离子配体(例如水(H2O)，氨(NH3)，羰基(CO)，氰基(CN)或亚硝基(NO))或氧化阳离子(例如氧化钒(V)(VO2 +)或氧化钒(IV)(VO2+))作为初始化合物。
步骤a)中α-硫辛酸的含量可在宽范围内变化。但已证明有利的是，碱性水溶液中的α-硫辛酸的浓度调节至0.01-15wt％，优选0.1-5wt％。
按优选的实施方案，在执行步骤b)前，向步骤a)的碱性水溶液中加入0.01-50wt％活性炭，基于溶液中α-硫辛酸当量。借助这种活性炭，还可能分离有害的杂质，副产物和/或残余溶剂。已经证明，例如型号为Norit SX Plus，Norit Pureflow 1，Norit Pureflow C或NoritSA Plus的活性炭有利。
在接下来的步骤b)中将可能存在的固体杂质从步骤a)的水溶液中分离。合适的是常用的方法，如过滤，离心等。
步骤a)或b)的水溶液在接下来的步骤c)中，借助酸调节pH值为-1.0至5.0，优选1.0至4.0。这是对本发明很重要的。PH值的调节不仅可使用无机酸，也可使用有机酸。无机酸类中已证明特别好的是常用无机酸，例如氢卤酸(盐酸或氢溴酸形式)，硝酸，硫酸和磷酸。PH值调节也可用有机酸，例如含1至6个碳原子的脂肪族羧酸(例如蚁酸，醋酸)，芳香羧酸(例如苯甲酸)，卤化或氧化羧酸(例如氯乙酸，三氟乙酸，苯基外消旋酒石酸)或脂肪族或芳香族磺酸(例如甲磺酸，甲苯磺酸)来完成。通过酸化，α-硫辛酸析出。
步骤a)至c)中温度不关键，它可有利地在-50至+60℃范围内选择，其中优选室温。
随后的步骤d)中，通过pH值调节析出的硫辛酸优选通过过滤或离心来分离。步骤d)中的温度便利地在-50至+60℃范围内选择，优选在-10至+10℃范围内选择。
由步骤d)产生的纯化的α-硫辛酸含有作为唯一的副组分的生理上完全毫无疑问的溶剂，水。湿，半湿或干燥的α-硫辛酸的存放稳定性不受水含量的损害。倘若希望，通过传统的干燥过程，例如在流化床干燥机，叶轮干燥机，圆锥螺杆混合干燥机或双圆锥体混合干燥机，将纯化并干燥过的α-硫辛酸的水含量减少至＜0.5wt％，优选＜0.1wt％。
按本发明的方法制备的α-硫辛酸中可以再次证明无有机溶剂。一系列常用的在α-硫辛酸的制备和/或纯化过程中使用的有机溶剂的检测和测试极限值在下表1中典型地加以总结。
表1    有机溶剂的检测极限值和测试极限值
    溶剂     检测极限值     测试极限值
乙腈 10ppm  50ppm
环己烷 1.2ppm  4ppm
二氯甲烷 7.6ppm  25ppm
乙醇 5.3ppm  25ppm
乙酸乙酯 5.7ppm  19ppm
甲醇 11ppm  38ppm
乙酸甲酯 1.6ppm  5ppm
甲基叔丁基醚 10ppm  20ppm
甲苯 1.5ppm  19ppm
按本发明的方法还具有对外消旋体或对映异构体α-硫辛酸的纯化领域的重要改进，因为通过完全除去所有残留的痕量溶剂完全考虑了药物活性物质和医学产品的质量要求。
下面的实施例将对本发明进一步阐述。
实施例
为测定残余溶剂的含量，将得到的α-硫辛酸(约1g)溶于10ml对氯甲苯中，这种溶液的等分试样直接注入气相色谱仪中。检测是通过FID(火焰离子化检测)相对外标来完成。检测极限值和测定极限值总结在表1中。图1说明粗制的α-硫辛酸(实施例1)的气相色谱图，图2说明相关的纯化的α-硫辛酸的气相色谱图。这里每次仅说明含有残余溶剂的片断(α-硫辛酸自身在GC条件下洗提约20分钟)。
实施例1
30kg外消旋体的商业上购买的从乙酸乙酯和环己烷的混合物中重结晶出来并在叶轮干燥机中干燥后残余溶剂含量为1.2wt％的α-硫辛酸，在20℃下加入1000L水中。用50％氢氧化钠水溶液调节至pH值为9.0。这种稀释的水溶液用2μ过滤器过滤，0℃下加入5％盐酸水溶液调节至pH值为1.0。析出的α-硫辛酸在离心机中与母液分离，用水洗，直至清洗的水具有中性pH值。在叶轮干燥机(35℃，5mbar，15h)中干燥后，计算产物分析的标准参数(表2)。
实施例2
20kg外消旋体的由乙酸乙酯和环己烷混合物中重结晶出的并在叶轮干燥机中干燥后残余溶剂含量为1.2wt％的α-硫辛酸在20℃下加入1000L水中。用50％氢氧化钠水溶液调节至pH值为9.0，然后加入1.0kgNorit Pureflow 1型活性炭。这种稀释的水溶液用2μ过滤器过滤，室温下加入15％盐酸水溶液调节至pH值为2.0。析出的α-硫辛酸在离心机中与母液分离，期间用水清洗，直至清洗用水具有中性pH值。在叶轮干燥机(35℃，5mbar，15h)中干燥后计算产物分析的标准参数(表2)。
实施例3
30kg化学合成的外消旋α-硫辛酸在40℃下加入1000L水中。用氢氧化钠水溶液调节至pH值为13.0，然后加1.0kg Norit Pureflow 1型活性炭。这种稀释的水溶液通过2μ过滤器过滤，在40℃下用15％盐酸水溶液调节至pH值为2.0，析出的α-硫辛酸在离心机中与母液分离，期间用水清洗，直至清洗用水具有中性pH值。在叶轮干燥机(40℃，5-10mbar，15h)中干燥后计算产物的标准分析参数(表2)。
表2  实施例1至3的粗制和纯化的硫辛酸的分析参数
  α-硫辛酸    熔点    含量1   杂质1，2   H2O3       残余溶剂4
实施例1：粗制的硫辛酸 59.6-61.3℃     99.0％   ＜1.0％   0.5％   CH2Cl2：880ppm乙醇：     540ppmMTBE：     650ppm未知物：   590ppm5
实施例1：纯化的硫辛酸 60.1-61.1℃     99.1％   ＜1.0％   0.1％   乙腈：      n.n环己烷      n.nCH2Cl2： n.n乙醇：      n.n乙酸乙酯：  n.n甲醇：      n.n乙酸甲酯：  n.nMTBE：      n.n甲苯：      n.n
实施例2：粗制的硫辛酸   60.3℃     96.9％   ＜1.0％   0.5％   环已烷     2950ppm乙酸乙酯   420ppm
实施例2：纯化的硫辛酸 60.5-61.7℃     99.7％   ＜1.0％   0.1％   乙腈：      n.n环己烷：    n.nCH2Cl2： n.n乙醇：      n.n乙酸乙酯：  n.n甲醇：      n.n乙酸甲酯：  n.nMTBE：      n.n甲苯：      n.n
实施例3：粗制的硫辛酸 60.0-61.0℃     96.5％   ＜1.0％   0.3％   环己烷    550ppm甲醇      120ppm甲苯      335ppm
实施例3：纯化的硫化辛酸 60.4-61.5℃     99.9％   ＜1.0％   0.05％   乙腈：      n.n环己烷：    n.nCH2Cl2： n.n乙醇：      n.n乙酸乙酯：  n.n甲醇：      n.n乙酸甲酯：  n.nMTBE：      n.n甲苯：      n.n
1通过HPLC2例如6，8-环硫辛酸3通过Karl-Fischer滴定4检测不到不可证明5未归属的溶剂峰，作为环己烷评价

Claims (18)

1.一种制备无溶剂的α-硫辛酸的方法，其特征为，
a)将待纯化的α-硫辛酸溶于含水的碱性溶液中，或将其盐溶于水中并调节至碱性pH值，
b)将可能存在的固体杂质从步骤a)的水溶液中分离，
c)借助酸将步骤a)或b)的水溶液调节至pH值为-1.0至5.0，并
d)分离析出的α-硫辛酸。
2.权利要求1的方法，其特征为，使用外消旋的α-硫辛酸或对映异构体纯的R-(+)-α-硫辛酸或S-(-)-α-硫辛酸或它们的混合物。
3.权利要求1或2的方法，其特征为，步骤a)中碱性水溶液含有0.01至15.0wt％的α-硫辛酸。
4.权利要求1至3之一的方法，其特征为，碱性溶液含有的碱是碱金属或碱土金属的氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐，氨或伯，仲或叔胺。
5.权利要求1至4之一的方法，其特征为，使用α-硫辛酸的碱金属或碱土金属盐。
6.权利要求1至4之一的方法，其特征为，α-硫辛酸盐含有选自锌，铁，铜，钯，钒和硒元素的阳离子。
7.权利要求1至4之一的方法，其特征为α-硫辛酸盐含有有机阳离子，特别是开链或环状铵化合物，络合阳离子或氧化阳离子。
8.权利要求1至7之一的方法，其特征为，步骤a)中pH值为7.5至16.0。
9.权利要求8的方法，其特征为，步骤a)中pH值调节至9.0至14.0。
10.权利要求1至9之一的方法，其特征为，执行步骤b)前，向步骤a)的碱性水溶液中加入0.01至50wt％活性炭，基于溶液中α-硫辛酸当量。
11.上述权利要求之一的方法，其特征为，步骤b)中通过过滤分离可能存在的固体杂质。
12.上述权利要求之一的方法，其特征为，步骤c)中pH值的调节用选自氢卤酸，硝酸，硫酸和磷酸的无机酸进行。
13.权利要求12的方法，其特征为，作为氢卤酸使用盐酸或氢溴酸。
14.权利要求1至11之一的方法，其特征为，步骤c)中，pH调节用具有1-6个碳原子的脂肪族羧酸，芳香族羧酸，卤化或氧化的羧酸或脂肪族或芳香族磺酸来进行。
15.上述权利要求之一的方法，其特征为，析出的α-硫辛酸在步骤d)中通过过滤或离心过程分离。
16.上述权利要求之一的方法，其特征为，步骤a)至c)在-50至+60℃温度下，特别是室温下进行。
17.上述权利要求之一的方法，其特征为，步骤d)在-50至+40℃，特别是在-10至+10℃范围的温度下进行。
18.上述权利要求之一的方法，其特征为，步骤d)后，α-硫辛酸干燥至含水量＜0.5wt％，特别是＜0.1wt％。
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