CN1342653A - 1,6－二磷酸果糖锶盐系列化合物及其制备方法和在医药中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及1,6—二磷酸果糖的锶盐系列化合物及其制备方法和在医药中的应用,这些化合物的实施方案计划用于治疗多种类型的疾病包括骨质疏松、骨折、转移性骨癌、男性阳萎等。该系列化合物的结构式如图。

Description

1，6-二磷酸果糖锶盐系列化合物及其制备方法和在医药中的应用

技术领域

本发明涉及1，6-二磷酸果糖锶盐系列化合物，制备该化合物的方法，以及含该化合物的组合物和应用该化合物的治疗方法。

技术背景

本发明的化合物是一种能降低破骨细胞活性、刺激骨形成和增加骨钙化骨密度、促进钙在骨骼及牙齿中的沉积及对骨质疏松症有很好治疗或预防作用的新化合物。骨质疏松症可由多种原因所致，其中原发性骨质疏松症(primaryosteoporosis POP)是指年龄老化或妇女绝经后所发生的骨质疏松。它是一种全身性疾病，表现为单位体积骨量下降，骨质有机成分生成不足，继发钙盐沉着减少。在临床上，可无任何症状，亦可表现为全身性骨痛，继发脊椎压缩性骨折。目前，治疗骨质疏松的方法是降低破骨细胞活性或刺激成骨细胞活性，或二者兼而有之。经过人们几十年的努力，已发现上百种化合物可用于治疗或预防骨质疏松症。除中药外，可分为三大类。第一类是抗骨吸收药物，包括***、降钙素、二膦酸盐等；第二类是促骨形成药物，如氟化物、能促进合成代谢的类固醇等；第三类是矿化作用药物，如钙制剂和维生素D等。

已经发现，将这些化合物本身以不同途径施用于人体会产生明显的药理作用，这就使这些化合物可能被用于治疗中。过去的研究显示，***可有效地防止骨丢失，其作用机制可能与其他皮质激素一样，即通过固细胞核内特异受体作用于DNA，控制mRNA的合成(朱建民，金宗达.骨质疏松的药物治疗，中国中医骨伤科，1993，1：56-9；Startoris.DJ，editor.Osteoporosis-diagnosis andtreatment.New York：Marcel Dekker，1996，303-97)。有些研究结果显示，***治疗主要增加脊柱骨密度(BMD)，其次是股骨颈，其他部位增加不明显(WolfeBM，Huff MW.Metabolism，1995，44：410-8)许多研究还显示，绝经可使甲状旁腺素(PTH)增加，***可减少30％的PTH的分泌。从而认为，***治疗对绝经后高PTH骨质疏松症是有效的，但对于正常PTH和低PTH者则无效(Startoris DJ，editor.Osteoporosis-diagnosis and treatment.New York：MarcelDekker，1996，303-97)。还有研究显示，口服***受到首过效应的影响，并可诱发高血压、血栓形成、胆囊炎、乳腺癌、子***和血清脂蛋白异常等，而肠道外给药可减轻或避免上述弊病(Insogna K，Concato J，Henrich J.JAMA，1996，276(17)：1430-1432)。

已经发现双膦酸盐化合物，其特有的P-C-P结构可特异地结合与矿化基质的羟磷灰石的结晶中，抑制磷酸钙结晶的形成、聚集和溶解，并抑制软组织的异位钙化，对骨矿化、破骨细胞活性和骨吸收等骨代谢产生诸多影响(柴本甫.国外医学创伤与外科基本问题分册，1988，2：100)。早在70年代，第一个双膦酸盐Etidronatel(HEBP)应用于骨质疏松症的防治，但有研究显示，长期或大量应用该化合物，可阻止正常骨组织的矿化，增加骨折发生率(Heaney RP，Saville PD.Clin.Pharmacol.Ther.1976，20：593)，限制了该药在骨质疏松症中的进一步应用。后来Beek E等人的研究发现，通过改变其侧链不仅能消除阻滞正常骨组织矿化的缺陷，而且还可显著增加其抑制骨吸收的功效(Beek E.J Bone Miner.Res.1994，12：187)。最近研制的双膦酸盐化合物阿仑磷酸盐(alendronate)帕米膦酸盐(pamidronate)和氯膦酸盐(clodronate)等都具有较高的抗骨吸收特异性副作用也显著减少(Azuma Y，Sato H，Oue Y Bone，1995，16：235；Fleisch H.Drugs，1991，42：919-44；Muhlbauer RC.J Bone Miner.Res.1991，6：1003；Shni M，Guenther H，Fleischer H.J.Clin.Invest.1993，91：2004)。此外双膦酸盐在治疗骨质疏松中具有镇痛作用(Kanis JA，Gertz BJ，Singer F.Osteoporosis Int.1995，5：1-9；Lafage MH，Balena R，Battle MA，et al.J Clin.Invest.1995，95：2127-33)但是也有研究发现，双膦酸盐仅可增加脊柱BMD，而对其他部位和皮质骨均不敏感(朱建民，吴晔，周秦，中国新药与临床杂志，1999，18(6)：389-93)。另外还有研究关于双瞵酸盐副作用的报道，其副作用主要包括肾脏、血液和肝脏的毒副作用、胃肠道副作用以及免疫抑制等(Rosen CJ，Kessenich CR.Drugs，1996，51(4)：537；Russell RGG，Craucher PI，Rogers MJ.Osteoporosis Int.1999(Suppl.2)：66；Fleisch H.J Clin.Endocrinol.Metab.1993，76：1397)。

有研究发现，甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)能刺激骨形成，其作用机理可能与血清降钙素和1，25-D₃浓度增加有关，PTH的部分同化作用可能是通过1，25-D₃介导的，因为PTH可增加肾脏1，2-羟化酶活性。因此小剂量间歇性注射PTH可刺激骨细胞的增殖及骨小梁的增加，而大剂量的PTH可引起骨溶解(Ma YF，Jee WSS，Ke DJHZ.Journal of Bone and Mineral Research，1955，10(3)：496-505；Cmber HE，Farley SM，Baylink DJ.Calcif.Tissue International，1955，57(2)：83-5；Nishide，Yamaguchi A，Tanizawa T. Bone，1994，15(6)：71-23)。也有研究发现，PTH的正性作用仅限于脊柱，其他部位可能均为副效应，对骨折风险的影响尚待进一步研究(Jeromen CP.J Bone Miner.Res.1994，9：33-42)。

另外，亦已经发现降钙素、氟化物、维生素D、钙制剂等药物对治疗和/或预防骨质疏松症也有较好的疗效，但同时也显示出不少的副作用。本发明人认为，治疗骨质疏松不仅需要抑制骨吸收，更需要刺激骨形成以增加骨量。目前临床用的药物大都属于前一类，而后一类药物的开发应用是当今治疗骨质疏松研究新药的主要方向。

目前的研究发现，锶是骨骼和牙齿的重要组成，它能促进骨骼发育和类骨质的形成，并具有调节钙代谢的作用(Skoryna SC，Nagamachi Y，Dvorak VA.TraceSubstance in Enviroment，1990，23：21-32)。以前的研究还发现，锶可以预防***缺乏引起的骨代谢变化(Morohashi T，Santo T，Haraik et al.Jpn J Pharmacol，1995，68：153-9)。少量的锶可局部抑制***缺乏引起的骨吸收增加(MonohashiT，1994)。Marie等人的研究发现，补充锶可增加类骨质的形成和降低破骨细胞数。小鼠短期口服补充锶降低破骨细胞活性，长期补充锶则明显刺激骨形成和增加小梁骨钙化密度(Marie PJ，Hott M.Metabolism，1986，35(6)：547-551)。鉴于锶的生物化学成果及临床化学效能，有人将锶列为骨质疏松症治疗的三大新对策之一(Brandi ML.Am J Med，1993，95(Suppl 5A)：69-74)。Janes等人的研究发现，以日剂量6.4g的乳酸锶(相当于1.75g锶)对2256例骨质疏松患者进行治疗。对持续治疗3个月到3年的32例进行随访的结果表明，不论症状严重程度如何，乳酸锶的治疗效果几乎相同，且不产生任何副作用。在这32例中，单独用锶盐治疗的22例，治疗后18例症状明显改善，4例中等程度改善。在用锶盐和激素合并治疗的10例中，9例明显改善，1例中等程度改善(Skoryna SC ed.Handbook ofstable strontium.New York：Plenum Press，1981，563-79)。但是该药物的治疗剂量过于庞大。

由上述可知，我们仍然需要新的治疗骨质疏松的药物，特别是对骨质疏松患者安全有效的药物，更特别是刺激新骨形成的药物。

发明内容

为此，本发明设计了一种既不同于PTH等生物大分子的化合物，也不同于双瞵酸盐类等化学合成的化合物，而是设计了一种具有体内活性的生化物质-1，6-二磷酸果糖锶盐化合物。

因此，本发明的目的是提供一种具有对刺激新骨形成有价值的药理活性的安全的新的锶盐化合物。

更确切地说，本发明的化合物被认为在治疗和/或预防骨质疏松、骨折、转移性骨癌、男性阳萎中具有极大的应用潜力。

因此，本发明提供下列结构的1，6-二磷酸果糖锶盐。

式(I)果糖-1，6-二磷酸锶的结构图式(II)二果糖-1，6-二磷酸三锶的结构图

式(III)果糖-1，6-二磷酸二锶的结构图

本发明也提供制备1，6-二磷酸果糖锶盐的方法，这将在下文作详细描述。

本发明还提供含1，6-二磷酸果糖锶盐的药用组合物，该组合物中含有药用稀释剂或载体。本发明详述应用：

我们预期本发明的化合物将用于治疗各种疾病，实际上包括对一种或多种化合物起正反应的疾病。在其他方面，我们特别预期本发明的化合物可用于骨质疏松、骨折、转移性骨癌、男性阳萎等疾病。实验结果

下面的实验结果证明了本发明化合物对刺激维甲酸所致的有骨质疏松症的大鼠的新骨形成的活性。实验1

取SD大鼠若干只，雌雄均有，随机分为7组，即正常对照组，维甲酸模型组，式III化合物30、100、300、1000 mg/kg，50 mg/kg，除正常对照组外各组动物均每日口服维甲酸70 mg/kg，连续14天(po×14)，给药组动物从维甲酸给药开始起每日一次口服给药，连续28天(po×28)，给药结束断头放血分离血清，按试剂盒法测血清中钙、磷含量，取一侧大腿股骨在DPX-L型双能X线骨密度仪作大鼠股骨扫描，测出骨密度(g/cm²)，测定结束后股骨110℃干燥1小时，干燥股骨置于800℃马福炉中灰化6小时，取出后将骨灰溶于3％硝酸溶液中，测定骨钙含量。

实验结果见表1、表2。

由实验结果1可知，维甲酸可造成大鼠股骨密度下降，与正常大鼠比较有明显差异(P＜0.01)，口服SFP后低剂量组(30mg/kg)雌雄动物组均与模型组比较无明显差异，而式III化合物100mg/kg、300mg/kg、1000mg/kg三个剂量组雌雄大鼠均能提高大鼠股骨密度(P＜0.05、P＜0.01)。阳性药羟乙基磷酸钠雄性大鼠与模型组比较无显著差异(P＞0.05)，但雌性大鼠比模型组有明显增加股骨骨密度的趋势(P＜0.05)。

由实验结果2可知，所有用药组动物血钙、血磷含量无明显差异，但用药组的骨钙含量明显比模型组高(P＜0.05)，骨磷含量无明显变化(表内未列)。

            表1.式III化合物对大鼠股骨骨密度含量的变化

性别	组别	动物数(只)	骨密度(g/cm2)
				雄性	正常对照组	3	0.218±0.002
维甲酸模型组	5	0.210±0.003ΔΔ
			式III化合物30mg/kg		4	0.212±0.006
式III化合物100mg/kg	4	0.216±0.003*
			式III化合物300mg/kg		5	0.216±0.005*
式III化合物1000mg/kg	6	0.227±0.01**
			羟乙基磷酸钠50mg/kg		4	0.209±0.006
雌性	正常对照组	4					0.237±0.008
			维甲酸模型组	6	0.217±0.009ΔΔ
	式III化合物30mg/kg	5				0.223±0.011
			式III化合物100mg/kg	6	0.226±0.006*
	式III化合物300mg/kg	5				0.230±0.011**
			式III化合物1000mg/kg	6	0.232±0.013*
	羟乙基磷酸钠50mg/kg	6				0.230±0.009*

*P＜0.05，**P＜0.01与对照组比较ΔΔP＜0.01与模型组比较

表2.式III化合物对维甲酸致骨质疏松症大鼠的血钙、血磷、骨钙含量变化

组别	剂量mg/kg	血钙mmol/L	血磷mmol/L	骨钙Cag/100g灰分
					正常对照组		2.27±0.24	3.15±0.34	38.22±0.52
维甲酸模型组		1.96±0.17	3.29±0.28	36.16±1.46ΔΔ
					式III化合物	30	1.91±0.16	3.31±0.34	37.71±1.50
式III化合物	100	1.92±0.08	3.32±0.30	38.76±0.79**
					式III化合物	300	1.92±0.08	3.14±0.19	38.40±1.84*

式III化合物	1000	1.99±0.35	3.34±0.29	38.84±0.49**
					羟乙基磷酸钠	50	1.94±0.08	2.99±0.08	38.52±0.51**

ΔΔP＜0.01与正常对照组比较

*P＜0.05，**P＜0.01与模型组比较

上述的精确反应条件并不是确定刺激新骨形成所必需的，还可包括各种变化，例如实验所用动物、给药方式和总的试验时间及给药的周期。因此，例如测试的动物可以是大鼠、小鼠、狗或猴，并且/或待测的化合物可经肠道外、腹膜内、肌肉或皮下注射给药。实验2

取19～21g的昆明种小鼠20只，雌雄各半，按5g/kg剂量给小鼠服用。服用1ml/0.2g式III化合物溶液0.5ml，体积为0.5ml/20g小鼠，给药后观察即时反应，记录二周内小鼠的体重变化。实验结果见表3。实验发现小鼠服用式III化合物溶液后，动物无明显的外观症状变化，活动饮食一切正常；观察期结束，尸解动物未见有肉眼可见的明显的实质性脏器病变。

表3.式III化合物口服单次给药对昆明种小鼠最大耐受量的体重变化

样品	性别	动物数(只)	体重变化(天)
								0	3	6	10	14
			式II化合物	雄	10	19.9±0.34	21.5±1.1						22.4±1.3	22.9±1.3	23.8±1.4
雌	10	19.9±0.19						21.4±1.3	23.2±1.5	23.9±1.5	25.3±1.9
				对照组	雄	10	19.6±0.45					21.1±0.75	22.5±0.64	23.4±0.55	24.3±0.40
雌	10	19.5±0.33	21.1±0.65					22.7±0.38	23.8±0.69	26.0±0.64

结论：式III化合物以单次给药对昆明种小鼠的最大耐受量为5g/kg以上。

从上述2个试验结果可以清楚地看到，本发明的化合物式III在体内实验中显示优良的刺激新骨形成的活性和极低毒性，因此它可用作治疗骨质疏松症的治疗剂。合成

根据本领域中普通技术人员熟知的合成方法制备本发明的化合物。一般来讲，本发明化合物合成方法如下：用甲苯、氯仿等有机溶剂改变细胞膜透性，以葡萄糖或蔗糖和无机磷酸盐为底物，利用酵母细胞的酶促磷酸化反应合成FDP(Bisso GM，Mecelli F. Process Biochem.1986，21(4)：113；Diana M，Bisso GM.USP 4,575,549；Leisola，Linko M.Acta Chem.Scand，1974，28(5)：555；CompagnoC，Tura A；Ranzi BM，et al. Appl. Microbial.Biotechnol.1992，36(4)：535)，或以ATP的再生酶系和FDP的合成酶系制备FDP(Hiroshi V. EP 0,385,486)，或以固定化酵母细胞来合成FDP(Bisso GM，Melelli F.Process Biochem.1986，21(4)：113；孙志浩，吴燕，王蕾等。工业微生物，1996，26(2)：7)，然后用沉淀法(Leisola M，Linko M.Acta Chem.Scand，1974，28(5)：555；Tochi Kura T，Ogata K.JP 71，37，86708；Hiroshi V.EP 0,385,486；Piccirilli H，Perri GC，Bianco T.Belg 880，610)，或用离子交换法提取FDP(Duncan HJ.J charmatog.1971，62：391；Hiroshi V. EP 0,385,486)(徐汉标，赵山银CN1089655)，然后制得FDPH₄，按一定的比例与SrAc₂、SrCO₃、SrCl₂、Sr(OH)₂或SrO反应，制得1，6-二磷酸果糖锶盐。

在本发明各种组成的化学合成过程中，本领域中普通技术人员无需做过多试验就能实施本发明。特别是，本领域中普通技术人员知道各种应进行的步骤，以便获得1，6-二磷酸果糖的游离酸。另外，在制备过程中知道采用适当的化学步骤和分离步骤，以制得不同结构的1，6-二磷酸果糖锶盐。

通过参考下列实施例进一步定义本发明，实施例为说明而非限制本发明。本领域中任何普通技术人员能够理解这些实施例不以任何方式限制本发明，可做各种修改的细节而不违背本发明的实质和偏离本发明的范围，可以根据本领域中众所周知的方法制备本发明的化合物，特别用下列合成流程。

流程1：以葡萄糖或蔗糖和无机磷酸盐为底物，利用酵母细胞的酶促磷酸化反应制备FDP，用阴离子交换树脂提取FDP，用酒精或丙酮或其他有机溶剂结晶制得FDPNa₃·8H₂O。然后用阳离子交换树脂吸附钠离子，制得FDPH₄，加入适量的无机锶盐如SrAc₂、SrCO₃、SrCl₂、Sr(OH)₂或SrO等，用酒精或丙酮或其他有机溶剂沉淀可制得式(I)、(II)、(III)化合物。

流程2：以葡萄糖或蔗糖和无机磷酸盐为底物，利用酵母细胞的酶促磷酸化反应制备FDP，用阴离子交换树脂提取FDP，然后用纳滤法去除氯化钠和/或HCl，制得FDPH₄，加入适量的无机锶盐如Sr(OH)₂或SrO等，用冷冻干燥法可制得式(I)、(II)、(III)化合物。

流程3：用游离细胞法或游离酶法制得FDP，用阴离子交换树脂提取，然后用纳滤法去除氯化钠和/或HCl，制得FDPH₄，加入适量的无机锶盐如SrAc₂、SrCO₃、SrCl₂、Sr(OH)₂或SrO等，用酒精或丙酮或其他有机溶剂沉淀可制得式(I)、(II)、(III)化合物。

流程4：用固定化酶法制得FDP，用氯化钙或碳酸钡等化合物沉淀FDP，用阳离子交换树脂吸附钙离子或钡离子，制得FDPH₄，加入适量的无机锶盐如SrAc₂、SrCO₃、SrCl₂、Sr(OH)₂或SrO等，用酒精或丙酮或其他有机溶剂沉淀可制得式(I)、(II)、(III)化合物。

流程5：用双酶系法制得FDP，用氯化钙或碳酸钡等化合物沉淀FDP，用硫酸酸化，制得FDPH₄，加入适量的无机锶盐如SrAc₂、SrCO₃、SrCl₂、Sr(OH)₂或SrO等，用酒精或丙酮或其他有机溶剂沉淀可制得式(I)、(II)、(III)化合物。

本发明的某些化合物的制备将通过下面的实施例作进一步说明，但对本发明没有限制。

本发明化合物可以以任何适当的药物剂型和任何适当的方案给药。所以，给药可以包括口服、胃肠外(包括皮下注射、静脉注射、肌内注射、胸腔内注射或输液技术)、吸入气雾剂或直肠、局部给药等，单位剂量的制剂包括常规、非毒性药学上可以接受的载体、辅料和溶媒。

通过实施例，本发明化合物可以与药学上可接受的载体以混合物的形式制成制剂。由于本发明化合物水溶性好，所以它们可以以生理盐溶液(如，缓冲调节至pH为约7.2-7.5)静脉注射给药。常规的缓冲液如磷酸盐、碳酸氢盐或柠檬酸盐可用于此目的。当然，本领域的普通技术人员可以根据说明书的教导调整该制剂从而得到用于具体给药途径的各种制剂而不会导致本发明化合物不稳定或降低其治疗活性。也是众所周知的，通过调整具体化合物的给药途径和剂量方案以便于调整本化合物的药物动力学，从而在病人中发挥最佳疗效。

另外，在治疗和/或预防上述疾病时，本发明化合物可以单独给药或其它药物合用。上述活性成分和药学活性药物可以分别或一起给药，当分别给药时，可以按顺序分别或同时给药。选择上述活性成分和药学活性药物的量和给药的相关时间以获得希望的联合治疗效果。优选该联合治疗包括一种本发明化合物的联合给药。

考虑到剂量，本领域普通技术人员知道治疗有效量应根据下列情况而改变：待治疗和/或预防的疾病、它的严重程度、使用的治疗方案、所用药物的药物动力学以及待治疗的患者(动物或人类)。有效剂量的范围可以为从1mg/kg体重(或更少)到1000mg/kg体重(或更多)。一般来讲，根据使用的化合物，待治疗和/预防的疾病和给药的途径，本化合物在制剂中的治疗有效量的范围通常为略少于约1mg/kg.d到约1000mg/kg.d。然而，适当的给药方案应先给予小剂量，然后逐渐增加剂量直到副作用变的难以忍受或者获得预期的效果。活性化合物的给药可以从连续(静滴)到每天数次口服给药(如Q.I.D)，在其它给药途径中可以包括口服、局部、胃肠外、肌内、静脉、皮下、透皮(可以包括一种渗透促进剂)、口腔和栓剂给药。

根据本发明制备药用组合物，采用传统药学制剂工艺，优选将治疗有效量的一种或多种本发明化合物与一种药学上可接受的载体充分混合得到制剂。根据用于给药如口服或胃肠外给药的所需的剂型，载体可以有多种形式。在制备口服剂型的药用组合物时，可以使用任何通常的药用介质。所以，对于液体口服制剂如混悬液、酚剂和溶液剂，可以使用适当的载体和添加剂包括水、矫味剂、防腐剂、着色剂等。对于固体口服制剂如粉末、片剂、胶囊和固体制剂如栓剂，可以使用适当的载体和添加剂包括淀粉、糖类载体(如葡聚糖、甘露醇、乳糖和相关载体)、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。如果需要，通过标准工艺可以将片剂或胶囊包肠溶衣或缓释化。

对于胃肠外制剂，载体通常包括无菌水或氯化钠水溶液或葡萄糖水溶液，其它成分可以包括那些有助于分散的成分。当然，其中使用无菌水并应维持无菌，组合物和载体也必须灭菌。也可以制备注射混悬液，其中可以使用适当的液体载体、助悬剂等。

附图说明图1是本发明1，6-二磷酸果糖锶盐的红外光谱图。

具体实施方式

将葡萄糖1.2kg，磷酸二氢钠0.4kg，磷酸氢二钠0.9kg，氯化镁0.1kg，溶解于10L水中，加热至37℃，加入1kg啤酒酵母和600ml甲苯，在37℃搅拌3.5小时，用6N盐酸调pH至2.0-2.5中止反应，过滤，滤液用蒸馏水稀释5倍，阴离子交换树脂HD-30吸附，用0.02N盐酸洗至FDP磷酸根含量小于0.05g/L，改用0.5N盐酸洗脱至FDP含量小于1g/L，收集洗脱液22L，FDPH₄浓度为24g/L，洗脱液用纳滤膜脱氯根，浓缩，收集浓缩液，测得浓缩液中FDP含量为86g/L，体积为5.8L，加入452g的醋酸锶，搅拌30分钟后，真空浓缩，加入300g的药用活性炭脱色，缓缓加入2倍溶液体积的酒精，并搅拌30分钟后，真空抽滤，再用少量的80％的酒***洗涤，然后用无水酒精洗涤2次，真空抽滤，干燥得式III化合物605g，纯度为99.6％，分离收率为74.8％.

产品的分析结果：1.含量测定

检测项目            测定值(％)

FDPH₄                64.5

Sr                    25.0

H₂O                  10.12.结构测定

FDP锶盐的红外光谱见图1。图谱中各吸收峰的归属如下：a)、3403.5cm^-1为OH的伸展振动，1269.9cm^-1为醇基C-OH的伸展振动，证明结构中有C-OH基团存在；b)、2954.1cm^-1和2894.1cm^-1为饱和C-H振动，1457.3cm^-1为-CH₂-的弯曲振动，证明结构中有饱和的C-H及-CH₂-基团存在。C)、1652.7cm^-1为P＝O的伸缩振动，1093.5cm^-1为P＝O的伸缩振动，证明结构中有P-O和P＝O基团存在；d)、933.5cm^-1为C-O-C的弯曲振动，证明结构中有C-O-C基团存在；e)、984.6cm^-1和815.6cm^-1分别为为C-O-P的弯曲振动和伸缩振动，证明结构中有P-O-C基团存在。由红外光谱分析可知，图中主要吸收峰的结构归属于FDP锶盐的理论结构相一致。

                            实例2

将葡萄糖1.2kg，磷酸二氢钠0.4kg，磷酸氢二钠0.9kg，氯化镁0.1kg，氯化铵0.025Kg，氯化钾0.04Kg，溶解于10L水中，加热至37℃，加入1kg啤酒酵母和600ml甲苯，在37℃搅拌3.5小时，用6N盐酸调pH至2.0-2.5中止反应，过滤，滤液用蒸馏水稀释5倍，阴离子交换树脂HD-30吸附，用0.02N盐酸洗至FDP磷酸根含量小于0.05g/L，改用1N氯化钠洗脱至FDP含量小于1g/L，收集洗脱液23L，浓度为22.8g/L，真空浓缩，加入300g活性炭脱色，加入2倍溶液体积的酒精脱盐，抽滤，滤液用0.5倍体积的75％的酒***洗涤3次，倒去上层酒***溶液，并将FDP溶液用水稀释至300g/l，加入27g醋酸钠和2L酒精在25℃下搅拌至结晶完全，得FDPNa₃·8H₂O 594g。取FDPNa₃·8H₂O 300g溶解于2升水中，流入φ1200×160mm的装有732树脂的离子交换柱，并用蒸馏水淋洗，收集流出液5100ml，FDPH₄的浓度为34.5g/L，加入160g醋酸锶，搅拌反应4小时，真空浓缩，用14g的药用活性炭脱色，加入2倍溶液体积的酒精，并搅拌15分钟，真空抽滤，用少量的80％的酒***洗涤，然后用无水酒精脱水2次，真空抽滤后，在3倍酒精中结晶，真空干燥得式III化合物225g，纯度为99.0％，收率为理论值的51.7％。产品的分析结果：(C₆H₁₁O₁₂P₂)₂Sr₃  分子量为937.11.含量测定

检测项目                      测定值(％)

FDPH₄                            64.3

Sr                                24.8

H₂O                               9.9

                            实例3

将葡萄糖120g，磷酸二氢钠40g，磷酸氢二钠90g，氯化镁10g，溶解于1L水中，加热至37℃，加入100g啤酒酵母和60ml甲苯，在37℃搅拌3.5小时，用6N盐酸调pH至2.0-2.5中止反应，过滤，滤液用蒸馏水稀释5倍，阴离子交换树脂HD-30吸附，用0.02N盐酸洗至FDP磷酸根含量小于0.05g/L，改用0.5N盐酸洗脱至FDP含量小于1g/L，洗脱液用截留分子量200的纳滤膜过滤，收集大分子溶液，测得滤液中的FDP含量为92g/l，体积为574ml。在此溶液中加入30.1g的醋酸锶，搅拌反应4小时，加入2.5倍溶液体积的酒精，并搅拌15分钟，真空抽滤，用少量的80％的酒***洗涤，然后用无水酒精脱水2次，真空抽滤后，真空干燥得式II化合物59.5g，纯度为98.6％，收率为理论值的68.7％。产品的分析结果：C₆H₁₁O₁₂P₂Sr  分子量为425.7含量测定

       检测项目             测定值(％)

       FDPH₄               69.4

       Sr                   17.1

       H₂O                 12.1

                            实例4

将300gFDPNa₃·8H₂O溶解于1L水中，加入4kg732树脂在25℃搅拌2小时，抽滤，收集滤液0.9L，FDPH₄的浓度160g/L，加入174.5g醋酸锶，搅拌反应4小时，用8g药用活性炭脱色，真空抽滤。在滤液中缓缓加入2.5倍滤液体积的酒精并搅拌15分钟，真空抽滤，用80％酒***洗涤一次后，再用无水酒精脱水2次，抽滤，真空干燥得式IV化合物FDP₂Sr₃176.4g，纯度97.8％，收率为理论值的62％。产品的分析结果：C₆H₁₁O₁₂P₂Sr₂  分子量为513.3含量测定

检测项目                    测定值(％)

FDPH₄                        55.7

Sr                            28.8

H₂O                          13.3

                            实例5

将150gFDPNa₃·8H₂O溶解于1升水中，流入φ1000×120mm的装有732树脂的离子交换柱，并用蒸馏水淋洗，收集流出液2700ml，FDPH₄的浓度为32.6g/L，缓缓加入26.8g氧化锶，搅拌反应8小时，真空浓缩，用12g的药用活性炭脱色，真空抽滤，滤液真空冷冻干燥得式II化合物105.7g，纯度为98.6％，收率为理论值的83.8％。产品的分析结果：C₆H₁₁O₁₂P₂Sr  分子量为425.7含量测定

   检测项目               测定值(％)

   FDPH₄                   71.6

   Sr                       18.4

   H₂O                      8.6

                            实例6

将葡萄糖1.2kg，磷酸二氢钠0.4kg，磷酸氢二钠0.9kg，氯化镁0.1kg，溶解于10L水中，加热至37℃，加入1kg啤酒酵母和600ml甲苯，在37℃搅拌3.5小时，用6N盐酸调pH至2.0-2.5中止反应，过滤，用6N氢氧化钠调pH至中性，加入560ml 10％的氯化钙溶液，搅拌30min，真空抽滤。在滤液中加入186g的氯化钙固体，加热至80℃，搅拌1小时，真空抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤，至无氯离子为止。将滤饼加入到装有5L蒸馏水的容器中，加入适量的10％的草酸，在常温下搅拌1小时，真空抽滤，将滤液用少量的732强酸性阳离子交换树脂吸附钙离子，测得溶液中的FDP含量为78.1g/L，体积为5.9。在FDP溶液中加入394g的醋酸锶，搅拌30分钟后，真空浓缩，加入300g的药用活性炭脱色，缓缓加入2倍溶液体积的酒精，并搅拌30分钟后，真空抽滤，再用少量的80％的酒***洗涤，然后用无水酒精洗涤2次，真空抽滤，干燥得式III化合物638g，纯度为96.8％，分离收率为74.1％。产品的分析结果：含量测定

检测项目         测定值(％)

FDPH₄             61.5

Sr                 23.7

H₂O               11.6

Claims (9)

1、一种1，6-二磷酸果糖锶盐化合物，具有如下结构：

2、一种1，6-二磷酸果糖锶盐化合物，具有如下结构：

3、一种1，6-二磷酸果糖锶盐化合物，具有如下结构：

4、根据权利要求1、2或3所述的1，6-二磷酸果糖锶盐系列化合物，其特征在于所说的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。

5、一种1，6-二磷酸果糖锶盐系列化合物制备方法，该方法采用甲苯、氯仿有机溶剂改变细胞膜透性，以葡萄糖或蔗糖和无机磷酸盐为底物，利用酵母细胞的酶促磷酸化反应合成FDP，或以ATP的再生酶系和FDP的合成酶系制备FDP，或以固定化酵母细胞来合成FDP，然后用沉淀法或用离子交换法提取然后制得FDPH₄，其特征在于制得的FDPH₄按摩尔比为1∶1，1∶1.5和1∶2的比例与SrAc₂、SrCO₃、SrCl₂、Sr(OH)₂或SrO反应，制得化合物I、II、III。

6、1，6-二磷酸果糖锶盐系列化合物在制备治疗或预防骨质疏松的药中的应用。

7、1，6-二磷酸果糖锶盐系列化合物在制备治疗或预防骨折的药中的应用。

8、1，6-二磷酸果糖锶盐系列化合物在制备治疗或预防转移性骨癌的药中的应用。

9、1，6-二磷酸果糖锶盐系列化合物在制备治疗或预防男性阳萎的药中的应用。

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