CN1337851A - 将非cox－2选择性抑制剂的cox抑制化合物转化成为cox－2选择性抑制剂的衍生物的方法 - Google Patents

将非cox－2选择性抑制剂的cox抑制化合物转化成为cox－2选择性抑制剂的衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种改变具有COOH片断的环加氧酶抑制性化合物的特异性的方法,其中将多种含COOH的化合物如吲哚美辛转化成酯类衍生物或二级酰胺类衍生物。

Description

将非COX-2选择性抑制剂的COX抑制化合物转化成为 COX-2选择性抑制剂的衍生物的方法
                    政府的权益
本项研究是由国立健康研究所提供经费支持的一项研究(研究项目批准号：CA47479)。因此，美国政府对于本发明享受某些权益。
                     技术领域
概括地说，本发明涉及多种药物的酯类衍生物和酰胺类衍生物，更具体地是涉及非甾体抗炎药(NSAID)的此等衍生物。更具体而言，本发明涉及NSAID，特别是吲哚美辛(一种NSAID)的酯类衍生物和二级酰胺类衍生物，这些衍生物对环加氧酶-2(COX-2)的抑制作用要远大于对环加氧酶-1(COX-1)的抑制作用，而且在包括人类在内的温血脊椎动物中仍然保持NSAID的镇痛、抗炎和/或解热作用。
              缩写表
缩写 定义
NSAID 非甾体抗炎药
COOH 羧酸片断
COX 环加氧酶
PGH2 ***素H2
PGD2 ***素D2
PGHS ***素环内过氧化物合成酶
PER 过氧化物酶
SAR 结构-活性关系
GI 胃肠道的
IC50 50％抑制COX活性时吲哚美辛(或吲哚美辛衍生物)的浓度(μM)-IC50越低药物的药效越高
BOC 叔丁氧羰基
DMSO 二甲基亚砜
14C-AA [1-14C]-花生四烯酸
HPLC 高效液相色谱
TLC 薄层色谱
mg 毫克
kg 公斤
mL 毫升
μM 微摩尔/升
μL 微升
N 当量(当与酸浓度一起使用时)
NMR 核磁共振
Et2O ***
EtOAc 乙酸乙酯
Et3N 三乙胺
AcOH 乙酸
CDCl3 氘代氯仿
rt 室温(约72°F，22℃)
BOP-Cl 双(2-氧-3-恶唑烷基)膦酰氯(由Wisconsin的Aldrich公司出售，也可参见期刊文章，Diago-Meseguer，Palomo-Coll，Femandez-Lizarbe和Zugaza-Bilbao，“用于活化羧基的新试剂；N，N
-双(2-氧-3-恶唑烷基)膦酰氯的制备与反应”，Synthesis(1980)pp.547-551)
mp 熔点
FBS 胎牛血清
DMEM Dulbecco氏改良基础培养基
LPS 脂多糖
PBS 磷酸盐缓冲盐水
IFN-g γ干扰素
DCC 二环己基碳二亚胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
                      发明背景
如以下更为具体的讨论，COX酶实际上是两种酶，即COX-1和COX-2，它们起到不同的生理和病理生理学作用。众所周知，在抗炎和/或镇痛剂量下，吲哚美辛、阿司匹林以及其它NSAID对COX-1抑制作用明显，这保护了胃内壁免受酸的损害，同时这些药物对COX-2具有相对较低的抑制作用，从而引发因关节损伤或疾病如关节炎所致的炎症。某些NSAID还对COX-1和COX-2显示出基本相同的抑制作用。因此，仅对COX-2抑制已经成为了近几年来药物开发者的目的，使得可以减少或消除因COX-1抑制所导致的GI刺激。
更具体而言，如在Smith，Garavito和DeWitt，“D.L.***素环内过氧化物H合成酶(环加氧酶)-1和-2(D.L.ProstaglandinEndoperoxide H Synthases(Cyclooxygenases))”，J.Biol.Chem.，(1996)第271卷，33157-33160页中所述，在***素和血栓烷生物合成的相关步骤中涉及花生四烯酸向PGH2的转化，这种转化由COX和PGHS的PER活性连续作用进行催化，如以下反应式所示：
Figure A9981645200101
COX活性来源于两个不同并分别调控的酶，称为COX-1和COX-2，这两种酶描述在以下文献中：DeWitt和Smith，“由互补的DNA序列所确定的羊精囊***素G/H合成酶的一级结构(Primary Structureof Prostaglandin G/H Synthase from Sheep Vesicular Gland Determined fromthe Complementary DNA Sequence)”，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1988)第85卷，1412-1416页；Yokoyama和Tanabe，“编码***素环内过氧化物合成酶的人基因的克隆以及该酶的一级结构(Cloning of HumanGene Encoding Prostaglandin Endoperoxide Synthase and Primary Structureof the Enzyme)”，Biochem.Biophys.Res.Commun.(1989)第165卷，888-894页；以及Hla和Neilson，“人环加氧酶-2-cDNA(HumanCyclooxygenase-2-cDNA)”，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1992)第89卷，7384-7388页。
COX-1是构造性同工酶，主要与GI中的细胞保护的***素的合成以及在血小板中引发血小板聚集的血栓烷的合成有关。参见Allison，Howatson，Torrence，Lee和Russell，“与使用非甾体抗炎药相关的消化道损伤(Gastrointestinal Damage Associated with the Use of NonsteroidalAntiinflammatory Drugs)”，N.Engl.J.Med.(1992)第327卷，749-754页。
另一方面，COX-2是可诱导的和短寿命的。其表达受到内毒素、细胞因子和促***原的激活。参见Kujubu，Fletcher，Vamum，Lim和Herschman，“TIS10，一种在Swiss 3T3细胞中用佛波醇酯肿瘤促进剂诱导的mRNA，编码新型的***素合成酶/环加氧酶类似物(T1S10，APhorbol Ester Tumor Promoter Inducible mRNA from Swiss 3T3 Cell，Encodes a Novel Prostaglandin Synthase/Cyclooxygenase Homologue)”，J.Biol.Chem.(1991)第266卷，12866-12872页；Lee，Soyoola，Chanmugam，Hart，Sun，Zhong，Liou，Simmons和Hwang，“在脂多糖刺激的巨噬细胞中促***原诱导的环加氧酶的选择性表达(Selective Expression ofMitogen-Inducible Cyclooxygenase in Macrophages Stimulated withLipopolysaccharide)”J.Biol.Chem.(1992)第267卷，25934-25938页；以及O′Sullivan，Huggins，Jr.和Mccall，“在Aveolar巨噬细胞中脂多糖诱导的***素H合成酶-2的表达被***抑制，但不被阿司匹林抑制(Lipopolysaccharide-Induced Expression of Prostaglandin H Synthase-2inAveolar Macrophages is Inhibited by Dexamethasone by not by Aspirin)”，Biochem.Biophys.Res.Commun.(1993)第191卷，1294-1300页。
重要的情况是，COX-2在炎症细胞(单核细胞/巨噬细胞)和中枢神经***中的***素生物合成中扮演着重要的角色。参见，Masferrer，Zweifel，Manning，Hauser，Leahy，Smith，Isakson和Seibert，“在体内对可诱导的环加氧酶-2的抑制是抗炎和不产生溃疡的(Selective Inhibition ofInducible Cyclooxygenase-2 in vivo is Antiinflammatory and Non-ulcerogenic)”，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1994)第91卷，3228-3232页；Vane，Mitchell，Appleton，Tomlinson，Bishop-Bailey，Croxtall和Willoughby，“环加氧酶的可诱导同工酶和一氧化氮合成酶在炎症中的作用(Inducible Isoforms of Cyclooxygenase and Nitric Oxide Synthase inInflammation)”，Proc.Natl.Acad.Sci.S.A.(1994)第91卷，2046-2050页；Harada，Hatanaka，Saito，Majima，Ogino，Kawamura，Ohno，Yang，Katori和Yamamoto，“角叉菜胶诱导的大鼠胸膜炎渗出液中细胞内可诱导***素H合成酶-2的检测(Detection of Inducible Prostaglandin HSynthase-2in Cells in the Exudate of Rat Carrageenin-Induced Pleurisy)”，Biomed.Res.(1994)第15卷，127-130页；Katori，Harada，Hatanaka，Kawamura，Ohmo，Aizawa和Yamamoto，“角叉菜胶诱导的大鼠胸膜炎渗出液中***素H合成酶-2的诱导以及COX-2选择性抑制剂的作用(Induction of Prostaglandin H Synthase-2 in Rat Carrageenin-InducedPleurisy and Effect of a Selective COX-2 Inhibitor)”，Advances inProstaglandin，Thromboxane，and Leukotriene Research(1995)第23卷，345-347页；以及Kennedy，Chan，Culp和Cromlish，“大鼠***素环内过氧化物合成酶(环加氧酶-2)cDNA的克隆和表达(Cloning andExpression of Rat Prostaglandin Endoperoxide Synthase(Cyclooxygenase-2)cDNA)”，Biochem.Biophys.Res.Commun.(1994)第197卷，494-500页。
因此，COX-1和COX-2不同的组织分布提供了一种开发药物的基础，这些药物是COX-2的选择性抑制剂(即对COX-2抑制的特异性要远大于对COX-1的抑制)，它们作为抗炎、镇痛和/或解热药物，同时使因COX-1受抑制所致的GI和血液学倾向最小化或没有，而当今市场上大多数的NSAID都为这些副作用所困扰，它们大多数同时抑制COX-1和COX-2，虽然有些药物对COX-1和COX-2具有相似的抑制作用，但大多数对COX-1抑制的特异性要大于对COX-2的抑制。参见，如Meade，Smith和DeWitt，“阿司匹林和其它非甾体抗炎药物对***素环内过氧化物合成酶(环加氧酶)同工酶的不同抑制作用(Differential Inhibition of Prostaglandin Indoperoxide Synthase(Cyclooxygenase)Isozymes by Aspirin and Other Non-Steroidal Anti-inflammatory Drugs)”，J.Biol.Chem.，(1993)第268卷，6610-6614页。
现已报道了COX-2选择性抑制剂(对COX-2抑制的特异性要远大于对COX-1的抑制)的两种一般结构类型的详细SAR研究，其中包括某些酸性磺酰胺化合物和某些二芳基杂环化合物。这些COX-2选择性抑制剂的体内活性证实了如在以下期刊文章中讨论的COX-2选择性抑制是抗炎和不产生溃疡的概念。Gans，Galbraith，Roman，Haber，Kerr，Schmidt，Smith，Hewes和Ackerman，“一种新型口服有效的***素合成抑制剂，DuP 697的抗炎和安全性简介(Anti-Inflammatory andSafety Profile of DuP 697，a Novel Orally Effective Prostaglandin SynthesisInhibitor)”，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1990)第254卷，180-187页；Penning，Talley，Bertenshaw，Carter，Collins，Docter，Graneto，Lee，Malecha，Miyashiro，Rogers，Rogier，Yu，Anderson，Burton，Cogbum，Gregory，Koboldt，Perkins，Seibert，Veenhuizen，Zhang和Isakson，“1，5-二芳基吡唑类环加氧酶-2抑制剂的合成及生物学评价：4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(SC-58635，Celecoxib)的鉴定(Synthesis and Biological Evaluation of the 1，5-Diarylpyrazole Class of Cycoooxygenase-2 Inhibitors：Identification of 4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-y1]benzenesulfonamide(SC-58635，Celecoxib))”，J.Med.Chem.(1997)第40卷，1347-1365页；Khanna，Weier，Yu，Xu，Koszyk，Collins，Koboldt，Veenhuizen，Perkins，Casler，Masferrer，Zhang，Gregory，Seibert和Isakson，“强效环加氧酶-2选择性抑制剂和口服活性抗炎剂1，2-二芳基咪唑(1，2-Diaryl-midazolesas Potent Cyclooxygenase-2 Selective，and Orally Active AntiinflammatoryAgents)”，J.Med.Chem.(1997)第40卷，1634-1647页；Khanna，Weier，Yu，Collins，Miyashiro，Koboldt，Veenhuizen，Curie，Seibert和Isakson，“环加氧酶-2强效和选择性抑制剂1，2-二芳基吡咯(1，2-DiarylpyrrolesasPotent and Selective Inhibitors of Cyclooxygenase-2)”，J.Med.Chem.(1997)第40卷，1619-1633页；Tsuji，Nakamura，Konishi，Tojo，Ochi，Senoh和Matsuo，“1，5-二芳基吡唑及相关化合物的合成与药理学性质(Synthesisand Pharmacological Properties of 1，5-Diarylpyrazoles and RelatedDerivatives)”，Chem.Pharm.Bull.(1997)第45卷，987-995页；Riendeau，Percival，Boyce，Brideau，Charleson，Cromlish，Ethier，Evans，Falgueyret，Ford-Hutchinson，Gordon，Greig，Gresser，Guay，Kargman，Leger，Mancini，O′Neill，Quellet，Rodger，Therien，Wang，Webb，Wong，Xu，Young，Zamboni，Prasit和Chan，“一种高选择性的COX-2抑制剂四取代呋喃酮的生物化学和药理学简介(Biochemical and Pharmacological Profile of a Tetra-substituted Furanone as a Highly Selective COX-2 Inhibitor)”，Br.J.Pharmacol.(1997)第121卷，105-117页；Roy，Leblanc，Ball，Brideau，Chan，Chauret，Cromlish，Ethier，Gauthier，Gordon，Greig，Guay，Kargman，Lau，O′Neill，Silva，Therien，Van Staden，Wong，Xu和Praist，“COX-2选择性抑制剂的新系列：5，6-二芳基噻唑并[3，2-b][1，2，4]-***(A NewSeries of Selective COX-2 Inhibitors：5，6-Diarylthiazolo[3，2-b][1，2，4]-triazoles)”，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1997)第7卷，57-62页；Therien，Brideau，Chan，Cromlish，Gauthier，Gordon，Greig，Kargman，Lau，Leblanc，Li，O′Neill，Riendeau，Roy，Wang，Xu和Praist，“COX-2选择性抑制剂5，6-二芳基咪唑并[2，1-b]噻唑的合成及生物学评价(Synthesis andBiological Evaluation of 5，6-Diarylimidazo[2，1-b]thiazoles as SelectiveCOX-2 Inhibitors)”，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1997)第7卷，47-52页；Li，Norton，Reinhard，Anderson，Gregory，Isakson，Koboldt，Masferrer，Perkins，Seibert，Zhang，Zweife和Reitz，“作为环加氧酶-2选择性抑制剂和口服活性抗炎剂的新型terphenyl化合物(Novel Terphenyls asSelective Cyclooxygenase-2 Inhibitors and Orally Active Anti-InflammatoryAgents)”，J.Med.Chem.(1996)第39卷，1846-1856页；Li，Anderson，Burton，Cogburn，Collins，Garland，Greory，Huang，Isakson，Koboldt，Logusch，Norton，Perkins，Reinhard，Seibert，Veenhuizen，Zhang和Reiz，“作为环加氧酶-2选择性抑制剂和口服活性抗炎剂的1，2-二芳基环戊烯(1，2-Diarylcyclopentenes as Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors andOrally Active Anti-Inflammatory Agents)”，J.Med.Chem.(1995)第38卷，4570-4578页；Reitze，Li，Norton，Reinhard，Huang，Penick，Collins和Garland，“作为环加氧酶选择性强效和口服活性抑制剂的新型1，2-二芳基环戊烯(Novel1，2-Diarylcyclopentenes are Selective Potent and OrallyActive Cyclooxygenase Inhibitors)”，Med.Chem.Res.(1995)第5卷，35 1-363页；Futaki，Yoshikawa，Hamasaka，Arai，Higuchi，Iizuka和Otomo，“NS-398，一种使胃损伤最小化的新型强效镇痛和解热的非甾体抗炎药(NS-398，A Novel Nonsteroidal Antiinflammatory Drug with PotentAnalgesic and Antipyretic  Effects，which Causes Minimal StomachLesions)”，Gen.Phamacol.(1993)第24卷，105-110页；Wiesenberg-Boetcher，Schweizer，Green，Muller，Maerki和Pfeilschifter，“一种新型高效抗炎化合物，CGP28238的药理学简介(The Pharmacological Profile ofCGP 28238，A Novel Highly Potent Anti-Inflammatory Compound)”，DrugsExptl Clin Res.(1989)第XV卷，501-509页；Futaki，Takahashi，Yokoyama，Arai，Higuchi和Otomo，“NS-398，一种新型抗炎剂，在体内选择性抑制***素G/H合成酶/环加氧酶(COX-2)的活性(NS-398，A Newanti-Ihflammatory Agent，Selectively Inhibits Prostaglandin G/HSynthases/Cyclooxygenase(COX-2)Activity in vitro)”，Prostaglandins(1994)第47卷，55-59页；Klein，Nusing，Pfeilschifter和Ullrich，“环加氧酶-2的选择性抑制(Selective Inhibition of Cyclooxygenase-2)”，Biochem，Pharmacol.(1994)第48卷，1605-1610页；Li，Black，Chan，Ford-Hutchinson，Gauthier，Gordon，Guay，Kargman，Lau，Mancini，Quimet，Roy，Vickers，Wong，Young，Zamboni和Prasit，“环加氧酶-2抑制剂：5-甲磺酰胺基-2，3-二氢-1-茚酮衍生物的合成及药理活性(Cyclooxygenase-2Inhibitors.Synthesis and Pharmacological Activities of5-Methanesulfonamido-1-indanone Derivatives)”，J.Med.Chem.(1995)第38卷，4897-8905页；Prasit，Black，Chan，Ford-Hutchinson，Gauthier，Gordon，Guay，Kargman，Lau，Li，Mancini，Quimet，Roy，Tagari，Vickers，Wong，Young和Zamboni，“L-745，337：一种选择性环加氧酶-2抑制剂(L-745，337：A Selective Cyclooxygenase-2Inhibitor)”，Med.Chem.Res.(1995)第5卷，364-374页；Tanaka，Shimotori，Makino，Aikawa，Inaba，Yoshida和Takano，“新型抗炎剂3-甲酰胺基-7-甲磺酰胺基-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。第一篇通讯：抗炎、镇痛及其它相关性质(Pharmacological Studies of the New Antiinflammatory Agent 3-Formyl-amino-7-metrylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-one.1st Com-munication：Antiinflammatory，Analgesic and Other Related Properties)”，Arzniem.-Forsch./Drug Res.(1992)第42卷，935-944页；Nakamura，Tsuji，Konishi，Okumura和Matsuo，“抗炎剂的研究I.2′-(苯硫基)甲磺酰胺及相关衍生物的合成及药理学性质(Studies on Anti-InflammatoryAgents.I.Synthesis and Pharmacological Properties of 2′-(phenythio)methanesulfonamides and Related Derivatives)”，Chem.Pharm.Bull.(1993)第41卷，984-906页；Chan，Boyce，Brideau，Ford-Hutchinson，Gordon，Guay，Hill，Li，Mancini，Penneton，Prasit，Rasori，Riendeau，Roy，Tagari，Vickers，Wong和Rodger，“一种选择性环加氧酶-2抑制剂，L-745，337的药理学：一种在大鼠和非人类灵长目动物胃中具有溃疡控制作用的新型非甾体抗炎剂(Pharmacology of a Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitor，L-745，337：A Novel Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agent with anUlcerogenic Sparing Effect in Rat and Nonhuman Primate Stomach)”，J.Pharmacol.Exp.Ther(1995)第274卷，1531-1537页；以及Graedon和Graedon，“不导致溃疡的具有令人满意缓解效果的药丸(Pills PromiseRelief without Ulcers)”，The Raleigh，North Carolina News and Observer，p.8D(1998年9月13日)，在该文章中概述了作为COX-2选择性抑制剂的celecoxib、meloxicam和vioxx的开发。
在以下图中列出了期刊文章已经报道的作为COX-2选择性抑制剂的代表酸性磺酰胺化合物和二芳基杂环化合物。酸性磺酰胺化合物
Figure A9981645200171
NS-398 R＝O(Flosulido)R＝S(L-745，337)
Figure A9981645200173
FR1150682-甲基-4-苯基-5-磺酰胺基苯基恶唑二芳基杂环化合物CelecoxibDFU
Figure A9981645200183
DUP897
Figure A9981645200184
螺[2，4]庚烯类化合物
虽然酸性磺酰胺化合物和二芳基杂环化合物作为COX-2选择性抑制剂已被详细地研究，但有关将选择性抑制COX-1的NSAID转化成COX-2选择性抑制剂的报道则很少。参见，Black，Bayly，Belley，Chan，Charleson，Denis，Gauthier，Gordon，Guay，Kargman，Lau，Leblanc，Mancini，Quellet，Percival，Roy，Skorey，Tagari，Vickers，Wong，Xu和Prasit，“从吲哚美辛变为COX-2选择性抑制剂：作为强效COX-2选择性抑制剂的吲哚烷基酸的开发(From Indomethacin to a Selective COX-2Inhibitor：Development of Indolalkanoic Acids as Potent and SelectiveCyclooxygenase-2 Inhibitors)”，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996)第6卷，725-730页；Luong，Miller，Barnett，Chow，Ramesha和Browner，“人环加氧酶-2结构中NSAID结合部位的柔性(Flexibility of the NSAID BindingSite in the Sturcture of Human Cyclooxygenase-2)”，Nature Structural Biol.(1996)第3卷，927-933页；以及Kalgutkar，Crews，Rowlinson，Garner，Seibert和Marnett，“共价灭活环加氧酶-2的阿司匹林样分子(Aspirin-Like Molecules that Covalently Inactivate Cyclooxygenase-2)”，Science(1998)第280卷，1268-1270页；在Ashton等人的第5,681,964号美国专利(于1997年授权)中指出将吲哚美辛(-种NSAID)转化成某些酯类衍生物伴随着GI刺激性的降低，该专利受让人为Kentucky大学研究基金会(有关酯类衍生物的结构参见第5,681,964号美国专利中的图1)；在Hellberg等人的第5,607,966号美国专利(母专利)(于1997年授权)以及第5,811,438号美国专利(CIP)(于1998年授权)中指出多种NSAID(例如吲哚美辛)转化成某些(用作抗氧剂和5-脂肪氧和酶抑制剂的)酯类衍生物或酰胺类衍生物，但文中未叙述其对COX-2的抑制作用，这些专利的受让人是Alcon实验室。
此外，尽管在Shen的第3,285,908号美国专利(于1966年授权)以及第3,336,194号美国专利(于1967年授权)中描述了吲哚美辛的多种二级和三级酰胺衍生物，但这些专利并没有描述COX抑制作用，这可能是由于COX抑制作用(COX-1和COX-2)在二十世纪六十年代未被发现所致，因此这些专利并没有认识到三级酰胺衍生物不显示COX-1或COX-2抑制作用(也可参见以下实施例2中对照化合物36和37)，这些专利受让人为Merck & Co.，Inc。而且Black等人的第5,436,265号美国专利(发表于1995年)和Lau等人的第5,510,368号美国专利(于1996年授权)分别描述了作为COX-2选择性抑制剂的1-芳酰基-3-吲哚基烷基酸和N-苄基-3-吲哚乙酸，这两个专利的受让人为Merck Frosst Canada，Inc.。
在本发明中探索了采用多种模板NSAID设计COX-2选择性抑制剂的可能性，其中这些NSAID是(1)COX-1选择性抑制剂或(2)对COX-1和COX-2具有基本相同的抑制作用。这两类NSAID被统称为非COX-2选择性抑制剂的NSAID。
更具体而言，分析复合有氯苯酰二甲基吡咯乙酸衍生的COX-2选择性抑制剂的人COX-2晶体结构表明，氯苯酰二甲基吡咯乙酸衍生物选择性的结构基础与二芳基杂环化合物的不同。参见Luong等人的上述文章。与二芳基杂环化合物不同，氯苯酰二甲基吡咯乙酸类似物不利用酶的侧囊；相反地，它们进入由Arg106和Tyr341占据的COX活性部位开口处的缩口区并向下伸进通道区域。这种COX-2活性部位中的立体无竞争区域的进入开拓出了一种可能性，使得在药物发现或开发中宽范围的含COOH基的药物的类似物，如NSAID的类似物，其中NSAID的类似物采用不同取代基置换COOH基中的OH或H，在药物开发中可以达到多种目的。例如某些取代基可以改善水溶性、生物利用度或药代动力学。其它的可能性可以是连接一个完全靶向不同蛋白的药效团，使得该化合物具有双效功能。
Abbott实验室和Parke-Davis已经尝试了药效团的途径。分别参见Kolasa，Brooks，Rodriques，Summers，Dellaria，Hulkower，Bouska，Bell和Carter，“非甾体抗炎药作为骨架的5-脂肪氧和酶抑制剂的设计(Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs as Scaffolds for the Design of 5-Lipoxygenase Inhibitors)”，J.Med.Chem.(1997)第40卷，819-824页；以及Flynn，Capiris，Cetenko，Connor，Dyer，Kostlan，Niese，Schrier和Sircar，“非甾体抗炎药异羟肟酸，环加氧酶和5-脂肪氧和酶的双效抑制剂(Nonsteroidal Antiinflammatory Drug Hydroxamic Acids.DualInhibitors of Both Cyclooxygenase and 5-Lipoxygenase)”，J.Med.Chem.(1990)第33卷，2070-2072页。Kolasa等人和Flynn等人均报道了将NSAID中的羧基替换成异羟肟酸片段或羟基脲片段得到了环加氧酶和5-脂肪氧和酶的双效抑制剂。但是没有一个类似物显示出明显的对COX的选择性抑制，而且异羟肟酸酯易于水解。
此外，有意思的是舒林酸硫化物(一种NSAID，其中含有羧基和甲硫基片段)对COX-1的抑制作用要大于COX-2的40倍。而另一方面，一种称为舒林酸亚砜的衍生物(其中含有羧基和甲砜基片段)则对COX-1或COX-2均不产生抑制作用。
上述所有文献均未提供将非COX-2选择性抑制的含羧基的NSAID转化成酯类衍生物或二级酰胺类衍生物有可能得到选择性抑制COX-2的衍生物。因此，以下发现是令人满意的，即某些含羧基的药物，如NSAID，它们本身不是COX-2的选择性抑制剂(对COX-1的抑制作用远大于对COX-2的抑制或者对COX-1和COX-2具有基本相同的抑制作用)，但当转化成某些衍生物时则转变成COX-2的选择性抑制剂(对COX-2的抑制作用远大于对COX-1的抑制)，同时保持了药物如NSAID在未衍生之前的镇痛、抗炎和/或解热作用。
                  发明简述及发明目的
本发明令人吃惊地发现将非COX-2选择性抑制的多种化合物如吲哚美辛(如某些NSAID)或其药学可接受的盐中羧酸片段转化成酯类类似物或二级酰胺类类似物，可以对COX-2产生同工酶特异性。而且所得酯类衍生物或二级酰胺类衍生物不仅是一种COX-2选择性抑制剂，同时也保持了化合物如NSAID的镇痛、抗炎和/或解热作用。
因此，本发明提供了一种改变环加氧酶抑制化合物的特异性的方法，该方法包含步骤：(a)提供一种具有环加氧酶抑制作用的化合物，其中该化合物具有羧酸片段，或者提供具有环加氧酶抑制作用的其药学可接受的盐，该化合物对于环加氧酶-2的抑制活性不具有特异性；(b)将具有羧酸片段的化合物或其药学可接受的盐转化成具有酯片段或二级酰胺片段的衍生物，由此改变步骤(a)中不具有环加氧酶-2的抑制特异性的化合物的特异性，使得对环加氧酶-2的抑制具有特异性。
因此，本发明的一个目的是提供一种最小化或消除GI刺激的衍生药物。同时本发明的优点在于该衍生药物还具有镇痛、抗炎和/或解热作用，而不需要同时给药非衍生药物或非衍生药物的药学可接受的盐。
以上已经叙述了一些本发明的目的，随着发明描述的进行并结合下述实验室实施例，本发明的其它一些目的将是显而易见的。
                   发明详述
本发明涉及一种将药物转化成COX-2选择性抑制剂的方法以及该COX-2选择性抑制剂在温血脊椎动物治疗中的应用。因此，本发明所关注的对象是哺乳动物和鸟。
本发明所关注的是对哺乳动物的治疗，这些哺乳动物包括人，濒危哺乳动物(如Siberian虎)，具有经济价值的哺乳动物(饲养在农场中供人类消费的动物)和/或具有社会价值的哺乳动物(作为宠物或饲养在动物园中的动物)，例如除人类之外的食肉动物(猫和狗)，猪(猪、肉猪、和野猪)，反刍动物(如菜牛或奶牛、耕牛、羊、长颈鹿、鹿、山羊、野牛、和骆驼)和马。本发明也关注对鸟的治疗，这些鸟包括濒危鸟类，饲养在动物园中的鸟类以及家禽，特别是家禽如火鸡、鸡、鸭、鹅、珍珠鸡等，对人类来说它们也具体有经济价值。因此本发明所关注的是对家畜的治疗，这些家畜包括但不限于猪(猪和肉猪)、反刍动物、马、家禽等。
更具体而言，对温血脊椎动物给药治疗有效量的含羧酸药物的酯类衍生物或二级酰胺类衍生物，如NSAID的衍生物。因此，本发明包括衍生物的给药，其中衍生物的给药浓度是根据为被治疗动物提供一个适当的环境以获得镇痛、抗炎或解热作用而进行计算的。
本发明术语含羧酸药物(如NSAID)或含COOH的药物(如NSAID)包括药物的药学可接受的盐。因此，例如COOH片段可包括COOM，其中M为Na等。
用于本发明方法中的优选衍生化合物是具有羧基片段的非甾体抗炎药物或其药学可接受的盐的二级酰胺类衍生物和酯类衍生物。已有多种类型的NSAID被鉴定并列在CRC Handbook of Eicosanoids：Prostaglandins，and Related Lipids，Vol.II，Drugs Acting Via theEicosanoids，第59-133页，CRC Press，Boca Raton，Fla.(1989)中。因此NSAID可从多种化合物类型中选取，其中包括但不限于芬那酸类，例如氟芬那酸、尼氟酸和甲芬那酸；吲哚类，如吲哚美辛、舒林酸和托美丁；苯基烷基酸类，如舒洛芬、酮洛酸、氟比洛芬和布洛芬；以及苯乙酸类，如双氟芬酸。以下列出了NSAID的其它实例：醋氯芬酸         依托度酸           洛索洛芬阿氯芬酸         芬布芬             甲氯芬那酸酯氨芬酸           芬氯酸             萘普生苯恶洛芬         苯克洛酸           奥帕诺辛溴芬酸           非诺洛芬           吡洛芬卡洛芬           fleclozic酸        普拉洛芬环氯茚酸         吲哚洛芬           托芬那酸二氟尼柳         三苯唑酸           扎托洛芬efenamic acid    酮洛芬             佐美酸
更具体而言，用于本发明的优选酯类衍生物或二级酰胺类衍生物包括但不限于以下含COOH的NSAID的酯类衍生物或二级酰胺类衍生物：6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸(及其钠盐，已知称为萘普生)、甲氯芬那酸和二氯芬酸，其中优选为吲哚美辛的酯类衍生物或二级酰胺类衍生物。其中苯甲酰基的4位Cl被Br或F取代的吲哚美辛的酯类衍生物或二级酰胺类衍生物也可用在本发明中。更为优选的是吲哚美辛的二级酰胺类衍生物，其包括但不限于吲哚美辛-N-甲基酰胺、吲哚美辛-N-乙基-2-醇酰胺、吲哚美辛-N-辛基酰胺、吲哚美辛-N-壬基酰胺、吲哚美辛-N-(2-甲基苄基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-甲基苄基)酰胺、吲哚美辛-N-((R)-，4-二甲基苄基)酰胺、吲哚美辛-N-((S)-，4-二甲基苄基)酰胺、吲哚美辛-N-(2-苯乙基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-氟苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-氯苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-乙酰胺基苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-甲硫基)苯基酰胺、吲哚美辛-N-(3-甲硫基苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-甲氧基苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(3-乙氧基苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(3-吡啶基)酰胺、吲哚美辛-N-5-((2-氯)吡啶基)酰胺、吲哚美辛-N-5-((1-乙基)吡唑基)酰胺、吲哚美辛-N-(3-氯丙基)酰胺、吲哚美辛-N-甲氧羰基甲基酰胺、吲哚美辛-N-2-(2-L-甲氧羰基乙基)酰胺、吲哚美辛-N-2-(2-D-甲氧羰基乙基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-甲氧羰基苄基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-甲氧羰基甲基苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(2-吡嗪基)酰胺、吲哚美辛-N-2-(4-甲基噻唑基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-联苯基)酰胺、及其混合物。
酯类衍生物或二级酰胺类衍生物可以栓剂或液体补充物形式给药于动物，其中液体采取内部或非肠道给药形式，例如营养液如静脉葡萄糖溶液。此外也可考虑对动物经口(如口腔或舌下)给药或者透皮(如采用膏药)给药。在1980年10月21日授予Porter的第4,299,447号美国专利以及1996年4月2日授予Ellinwood和Gupta的第5,504,086号美国专利中可以查到很好的有关经口给药的讨论。在1991年5月21日授予Rose和Jarvik的第5,016,652号美国专利中可以查到很好的有关透皮给药的讨论。
此外，对动物给药可以采取多种口服方式，例如供吞咽的片剂，胶囊或粉剂(以结晶形式)。此外口服给药可采取将酯类衍生物或二级酰胺类衍生物与适当的液体载体混合的方式，使得作为一种供饮用的液体(溶液或混悬液)进行给药。当衍生物混合在液体载体中时，适当的液体包括但不限于水、再水合的溶液(即含有电解质如柠檬酸钾和氯化钠的水，如以商品名RESOL从Wyeth Laboratories得到的溶液)、营养液(即奶、果汁)、及其混合物。因此口服给药可以做为饮食如人类食品、动物饲料及其混合物的一个成分。
除口服给药如通过口给药外，也可以考虑如采用强饲法，即采用饲管将溶液或混悬液给药至食道、胃和/或十二指肠中。当动物非常虚弱并且不再能够通过口吞咽食物、药物等时，强饲法给药是有用的。
因此，也可以考虑将除酯类衍生物或二级酰胺类衍生物或其混合物之外的其它成分加到衍生物中，如多种赋形剂、载体、表面活性剂、营养物等以及多种药物，而不必考虑衍生物的形式。除酯类衍生物或二级酰胺类衍生物之外的药物包括但不限于渗透的多元醇和渗透的氨基酸(即肌醇、山梨醇、甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸、谷氨酸盐、天冬氨酸、脯氨酸、和牛磺酸)、强心剂(即胍基乙酸)、镇痛药、抗生素、电解质(即有机或无机电解质如盐)及其混合物。
以每kg动物体重计，对动物给药时酯类衍生物或二级酰胺类衍生物的适当剂量应为每天约0.5mg至7.0mg之间，更优选为每天约1.5mg至6.0mg之间，更优选为每天约2.0mg至5.0mg之间，为达到每天所需的总剂量，每天可分一次或几次给药。当然剂量可根据疾病的严重程度和/或动物的年龄而做改变。
本发明表明非COX-2选择性抑制的含羧酸化合物，如称为吲哚美辛的NSAID，当转化为酯或二级酰胺时，具有COX-2同工酶抑制特异性，从而得出了一条有效的创造强效COX-2选择性抑制剂的策略。以下对吲哚美辛所进行的详细SAR研究表明，吲哚美辛的COOH中的H被多种酯基置换均可，同时吲哚美辛的COOH中的OH被多种二级酰胺基置换均可，与上述二芳基杂环化合物相比所得衍生物同样是强效COX-2选择性抑制剂。因此在不造成溃疡的抗炎药的开发中，这一策略具有极大的潜力。
                       实验室实施例
以下同时涉及有关的材料和规程。
所制备的酯及其选择性抑制COX-2的性质列在下表1中。共制备了吲哚美辛的29个类似物(29个酯类衍生物)。所制备的酰胺及其选择性抑制COX-2的性质列在下表2中。共制备了吲哚美辛的31个类似物(31个酰胺类衍生物)。
大多数的NSAID酯是在DCC和DMAP的存在下用适当醇或酚处理NSAID进行制备的，此处描述为方法B(有关采用方法A制备酯的细节在以下给出)。以下分别列出了按方法B制备酯的反应式以及制备酰胺的反应式：
Figure A9981645200261
为产生酰胺，置换COOH中OH的多种含氮取代基(即胺)包括氨烷基、氨芳基、氨芳烷基、氨基醚或氨基吡啶基片段作为含氮取代基的一部分。在吲哚美辛衍生物系列中药效最强的酰胺类似物对纯化的人COX-2抑制的IC50值在纳摩尔范围内，COX-2的选择性的比例在＞1000至4000倍之间。在吲哚美辛酰胺类衍生物的合成中采用了完善的方法，其中采用适当的胺(标记为R)，利用BOP-Cl作为羧酸活化剂用R置换COOH中OH而得到酰胺。如果R是一级胺，则所得衍生物为二级酰胺，如果R是二级胺，则所得衍生物为三级酰胺。
更具体而言，在5ml无水CH2Cl2中用Et3N(167mg，0.84mmol)处理含有吲哚美辛(300mg，0.84mmol)和BOP-Cl(218mg，0.84mmol)的反应混合物并在rt下搅拌10分钟。然后用标记为R的适当胺(0.94mmol)处理反应混合物并在rt下搅拌过夜。CH2Cl2(30ml)稀释后，所得溶液用水(2×25ml)、3NNaOH(2×25ml)、水(2×30ml)洗涤，干燥(在MgSO4存在下)，过滤并在真空下将溶液浓缩。粗品酰胺通过硅胶上的色谱分离或在适当溶剂中的重结晶进行纯化。
采用以下讨论的TLC试验确定试验化合物抑制纯化的人COX-2和绵羊COX-1的IC50值。采用绵羊COX-1是因为它非常容易从绵羊精囊中分离和纯化。而人COX-1通常是通过在昆虫细胞体系中过度表达所得到的，它的处理、特别是纯化非常困难。绵羊的COX-1与人的COX-1相似性＞90％。而且NSAID对这两种来源的COX抑制作用在已发表的文献中已有报道，其IC50值相似，说明其活性部位没有明显差异。从羊精囊中纯化出的COX-1来自Oxford Biomedical Research，Inc.(Oxford，Michigan)。蛋白的比活性为20(μMO2/分钟)/mg，完整蛋白的百分比为13.5％。人COX-2样品(1.62μg/μl)是通过昆虫细胞的表达获得的，其中昆虫细胞是通过在杆状病毒载体上转运的人COX-2所克隆的。纯化后所得的酶是脱辅基的(即它们缺乏hemprosthetic基团)。试验中它们与购自于Sigma Cheminal Co.(St.Louis，Missouri)的高铁血红素重新组合，使得它们成为天然状态，在该状态下它们是完整的(即天然COX-1和天然COX-2含有hemprosthetic基团)，使得试验化合物的抑制具有生理学相关性。
采用几种不同浓度的吲哚美辛、吲哚美辛的酯类衍生物或者吲哚美辛的酰胺类衍生物在25℃下处理含有500μmol苯酚的、处于100mMTris-HCl，pH8.0中的完整COX-2(66nM)或完整COX-1(44nM)20分钟。由于重新组合的COX-2的比活性低于绵羊COX-1，所以要对蛋白质浓度进行调整使得通过这两种同工酶催化花生四烯酸(购自NuChek Prep，Elysian，Minnesota)所得的总产物的百分比具有可比性。更具体而言，按以下方式采用TLC试验确定针对绵羊COX-1(44nM)和人COX-2(66nM)的时间和浓度依赖的环加氧酶活性抑制作用。200μL的反应混合物含有处于100mM Tris-HCl，pH8.0、500μmol苯酚和[1-14C]花生四烯酸(50μM，～55-57mCi/mmol)中的高铁血红素重新组合的蛋白。对于时间依赖的抑制试验，将高铁血红素重新组合的COX-1(44nM)和COX-2(66nM)与在DMSO中的多种浓度的抑制剂于rt下预温育20分钟，然后于37℃下添加[1-14C]花生四烯酸(50μM)，维持30秒。[1-14C]花生四烯酸购自New England Nuclear、Dupont或American Radiolabeled Chemicals(St.Louis，Missouri)。
在Et2O/CH3OH/1M柠檬酸盐，pH4.0(30∶4∶1)中进行溶剂萃取，由此终止反应。在2000g力的作用下离心2分钟进行分相，然后将有机相点在一块TLC板(得自于J.T. Baker，Phillipsburg，New Jersey)上。在4℃下采用EtOAc/CH2Cl2/冰醋酸(75∶25∶1)展开板。采用放射活性扫描仪(来自Bioscan，Inc.，Washington，D.C.)定量检测经放射标记的***素类产物。将不同抑制剂浓度下所观察到的总产物的百分比除以与DMSO预温育相同时间的蛋白样品中所观察的产物百分比。
不存在吲哚美辛的对照实验表明脂肪酸底物转化为产物的转化率约25-30％，这足以评价所有测试化合物的抑制性能。在这些条件下吲哚美辛显示出选择性的时间和浓度依赖性抑制作用，其中对COX-1(即，IC50(COX-1)约0.050μM，IC50(COX-2)约0.75μM)具有选择性，酯类衍生物和二级酰胺类衍生物显示出COX-2选择性抑制，但三级酰胺衍生物不抑制COX-1或COX-2(即对COX-2抑制的测量终止于一个极高的IC50值，此时仍有＞80％的COX-2活性得以保持)。同时，应注意到上述两个酸性磺酰胺化合物NS-398和2-甲基-4-苯基-5-磺酰胺基苯基恶唑也具有COX-2选择性抑制作用，即NS-398：IC50(COX-2)约0.12μM，IC50(COX-1)＞66μM，而2-甲基-4-苯基-5-磺酰胺基苯基恶唑：IC50(COX-2)约0.06μM，IC50(COX-1)＞66μM。
为进行某些对照实验，按以下方式测定在活化的鼠科动物RAW264.7细胞中对COX-2活性的抑制。将低传代数的鼠科动物RAW264.7细胞在含有10％热灭活FBS的DMEM中生长。在无血清的DMEM中采用500ng/ml LPS和10单位/ml的FN-g活化细胞(6.2×106个细胞/T25瓶)7小时。在37℃下加入载体(DMSO)或处于DMSO中的抑制剂(0至1μM)，维持30分钟。在25℃下将各细胞和20μM 14C-AA温育15分钟，由此测定对外源性花生四稀酸代谢的抑制和PGD2合成的抑制。从终止反应的溶液中取出几滴(200μL)溶液并通过TLC实验定量测定总产物。
采用Gallenkamp熔点仪测定熔点，仪器未做校正。化学物质的产率是一个具体的制备实施例所得的实验值，对产率未做优化。NSAID(如吲哚美辛)购自Sigma(St.Louis，Missouri)。所有其它化学品购自Aldrich(Milwaukee，Wisconsin)。二氯甲烷按无水试剂购自Aldrich并直接使用。所有其它溶剂均为HPLC级。分析型TLC板(Analtech uniplatesTM)被用于跟踪反应进程。硅胶(Fisher，60-100目)被用于柱色谱。在BrukerWP-360核磁共振仪或AM-400核磁共振仪上记录1H NMR和13C NMR谱，溶剂为CDCl3。化学位移的单位为ppm，四甲基硅烷作为内标，自旋裂分被表示为s(单重峰)，d(双重峰)，dd(双重峰的双重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)。偶合常数(J)的单位为赫兹(Hz)。
实施例I
具有酯基片段的衍生物。制备以下标记为化合物2至29的吲哚美辛酯类衍生物。
酯化NSAID的方法。方法A：在处于40ml所需醇中的、含有适当NSAID(1mmol)的反应混合物中加入两滴浓盐酸并将混合物加热回流2小时。将反应混合物放冷至rt并在真空下将溶剂浓缩。残余物用水稀释并用Et2O(3×10ml)萃取。合并有机相后用1N NaOH(2×20ml)，水(约50ml)洗涤，干燥(在MgSO4存在下)，过滤并在真空下浓缩。残余物在硅胶上色谱分离并用适当溶剂洗脱。
吲哚美辛甲酯(化合物2)，绒毛状白色固体(251mg，产率67％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；20∶80)、然后在Et2O中重结晶得到。mp＝94-96℃；1H NMR(CDCl3)δ7.65-7.68(d，2H，J＝8.3Hz，ArH)，7.45-7.48(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，6.95-6.96(d，1H，J＝2.2Hz，ArH)，6.84-6.87(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.64-6.68(dd，1H，J＝9.0Hz和2.4Hz，ArH)，3.84(s，3H，CH3)，3.72(s，3H，CH3)，3.67(s，2H，CH2)，2.38(s，3H，CH3)。
吲哚美辛乙酯(化合物3)，绒毛状白色固体(300mg，产率81％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；10∶90)然后在Et2O中重结晶得到。mp＝100-101℃；1H NMR(CDCl3)δ7.65-7.67(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.45-7.48(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，6.96-6.97(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，6.85-6.88(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.64-6.68(dd，1H，J＝9.0Hz和2.5Hz，ArH)，4.12-4.19(q，2H，J＝7.1Hz，CH2)，3.83(s，3H，CH3)，3.65(s，2H，CH2)，2.38(s，3H，CH3)，1.24-1.28(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)。
吲哚美辛丙酯(化合物4)，黄色胶状物，在冷冻下最终变为固体(321mg，产率83％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；10∶90)得到。mp＝74-76℃；1H NMR(CDCl3)δ7.64-7.67(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.44-7.48(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，6.96-6.97(d，1H，J＝2.5Hz，ArH)，6.85-6.88(d，1H，J＝8.9Hz，ArH)，6.64-6.68(dd，1H，J＝8.9Hz和2.5Hz，ArH)，4.03-4.08(t，2H，J＝6.7Hz，CH2)，3.83(s，3H，CH3)，3.66(s，2H，CH2)，2.38(s，3H，CH3)，1.58-1.70(m，2H，CH2)，0.88-0.93(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)。
吲哚美辛异丙酯(化合物5)，白色晶状固体(325mg，产率84％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；10∶90)然后在Et2O中重结晶得到。mp＝73-75℃；1H NMR(CDCl3)δ7.63-7.67(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.45-7.48(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，6.96-6.97(d，1H，J＝2.5Hz，ArH)，6.86-6.89(d，1H，J＝8.9Hz，ArH)，6.64-6.68(dd，1H，J＝8.9Hz和2.5Hz，ArH)，4.99-5.03(m，1H，CH)，3.83(s，3H，CH3)，3.62(s，2H，CH2)，2.37(s，3H，CH3)，1.22-1.24(d，6H，2CH3)。
吲哚美辛丁酯(化合物6)，黄色胶状物，在冷冻下最终变为固体(354mg，产率88％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；10∶90)得到。mp＝77-78℃；1H NMR(CDCl3)δ7.63-7.68(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.44-7.49(d，2H，J＝8.8Hz，ArH)，6.96-6.97(d，1H，J＝2.5Hz，ArH)，6.85-6.88(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.64-6.68(dd，1H，J＝9.0Hz和2.5Hz，ArH)，4.07-4.12(t，2H，J＝6.6Hz，CH2)，3.83(s，3H，CH3)，3.65(s，2H，CH2)，2.38(s，3H，CH3)，1.56-1.65(m，2H，CH2)，1.30-1.40(m，2H，CH2)，0.87-0.92(t，3H，J＝7.3Hz，CH3)。
酯化NSAID的方法。方法B：在处于6ml无水CH2Cl2中并含有NSAID(300mg，0.84mmol)的反应混合物与二环己基碳二亚胺(192mg，0.92mmol)和4-二甲氨基吡啶(10mg，84μmol)以及适当的醇(0.92mmol)反应。在rt下搅拌5小时后，将反应混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。残余物用水(约30ml)稀释并用EtOAc(2×30ml)萃取。合并有机相后用5％AcOH(2×30ml)、1N NaOH(2×30ml)、水(约100ml)洗涤，干燥(在MgSO4存在下)，过滤并在真空下浓缩。残余物在硅胶上色谱分离。
吲哚美辛戊酯(化合物7)，黄色胶状物，在冷冻下最终变为固体(326mg，产率91％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；20∶80)得到。mp＝80-81℃；1H NMR(CDCl3)δ7.63-7.67(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.45-7.48(d，2H，J＝9.0Hz，ArH)，6.96-6.97(d，1H，J＝2.5Hz，ArH)，6.85-6.88(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.64-6.68(dd，1H，J＝9.0Hz和2.5Hz，ArH)，4.06-4.11(t，2H，J＝6.7Hz，CH2)，3.83(s，3H，CH3)，3.65(s，2H，CH2)，2.38(s，3H，CH3)，1.56-1.63(m，2H，CH2)，1.20-1.30(m，4H，CH2)，0.83-0.88(t，3H，J＝6.8Hz，CH3)。
吲哚美辛己酯(化合物8)，黄色胶状物，在冷冻下最终变为固体(290mg，产率79％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；10∶90)得到。mp＝62-64℃；1H NMR(CDCl3)δ7.64-7.67(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.45-7.48(d，2H，J＝9.0Hz，ArH)，6.96-6.97(d，1H，J＝2.5Hz，ArH)，6.84-6.87(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.64-6.67(dd，1H，J＝9.0Hz和2.5Hz，ArH)，4.06-4.11(t，2H，J＝6.7Hz，CH2)，3.83(s，3H，CH3)，3.65(s，2H，CH2)，2.38(s，3H，CH3)，1.58-1.63(m，2H，CH2)，1.25-1.33(m，6H，CH2)，0.83-0.87(t，3H，J＝6.8Hz，CH3)。
吲哚美辛环己酯(化合物9)，绒毛状白色固体(455mg，产率93％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；10∶90)得到。mp＝129-130℃；1H NMR(CDCl3)δ7.63-7.67(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.45-7.47(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，6.97-6.98(d，1H，J＝2.5Hz，ArH)，6.86-6.89(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.64-6.68(dd，1H，J＝9.0Hz和2.5Hz，ArH)，4.76-4.78(m，1H，CH)，3.83(s，3H，CH3)，3.63(s，2H，CH2)，2.37(s，3H，CH3)，1.79-1.83(m，2H，CH2)，1.65-1.68(m，2H，CH2)，1.28-1.53(m，6H，CH2)。
吲哚美辛环己基乙基酯(化合物10)，黄色固体(390mg，产率96％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；10∶90)得到。mp＝94-95℃；1HNMR(CDCl3)δ7.64-7.67(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.45-7.48(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，6.96-6.97(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，6.84-6.87(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.64-6.68(dd，1H，J＝9.0Hz和2.5Hz，ArH)，4.10-4.15(t，2H，J＝6.8Hz，CH2)，3.83(s，3H，CH3)，3.65(s，2H，CH2)，2.38(s，3H，CH3)，1.62-1.65(m，5H，CH2和CH)，1.46-1.52(q，2H，CH2)，1.09-1.27(m，4H，CH2)，0.84-0.91(m，2H，CH2)。
吲哚美辛庚酯(化合物11)，黄色固体(342mg，产率89％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；5∶95)得到。mp＝70-72℃；1H NMR(CDCl3)δ7.64-7.67(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.45-7.48(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，6.96-6.97(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，6.85-6.88(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.64-6.67(dd，1H，J＝9.0Hz和2.5Hz，ArH)，4.06-4.11(t，2H，J＝6.7Hz，CH2)，3.83(s，3H，CH3)，3.65(s，2H，CH2)，2.38(s，3H，CH3)，1.56-1.63(m，2H，CH2)，1.23-1.27(m，8H，CH2)，0.83-0.88(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)。
吲哚美辛丁氧基乙基酯(化合物12)，黄色油状物，在冷冻下最终变为固体(368mg，产率96％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；10∶90)得到。mp＝58-59℃；1H NMR(CDCl3)δ7.65-7.68(dd，2H，J＝6.7Hz和1.9Hz，ArH)，7.45-7.48(dd，2H，J＝6.8Hz和2.0Hz，ArH)，6.96-6.97(d，1H，J＝2.5Hz，ArH)，6.85-6.88(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.64-6.68(dd，1H，J＝9.1Hz和2.5Hz，ArH)，4.24-4.27(t，2H，J＝4.8Hz，CH2)，3.84(s，3H，CH3)，3.70(s，2H，CH2)，3.60-3.64(t，2H，J＝4.7Hz CH2)，3.40-3.45(t，2H，J＝6.6Hz，CH2)，2.38(s，3H，CH3)，1.50-1.56(m，2H，CH2)，1.26-1.37(m，2H，CH2)，0.88-0.92(t，3H，J＝7.3Hz，CH3)。
吲哚美辛反-庚-2-烯基酯(化合物13)，黄色油状物，在冷冻下最终变为固体(380mg，产率97％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；10∶90)得到。mp＝76-78℃；1H NMR(CDCl3)δ7.64-7.67(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.45-7.48(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，6.95-6.96(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，6.85-6.88(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.64-6.68(dd，1H，J＝9.0Hz和2.5Hz，ArH)，5.69-5.77(m，1H，烯烃H)，5.49-5.59(m，1H，烯烃H)，4.53-4.55(d，2H，J＝6.5Hz，CH2)，3.83(s，3H，CH3)，3.66(s，2H，CH2)，2.38(s，3H，CH3)，2.00-2.06(m，2H，CH2)，1.23-1.36(m，4H，CH2)，0.85-0.90(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)。
吲哚美辛庚-2-炔基酯(化合物14)，黄色油状物，在冷冻下最终变为固体(317mg，产率81％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；5∶95)得到。mp＝77-79℃；1H NMR(CDCl3)δ7.65-7.67(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.45-7.48(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，6.96-6.97(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，6,85-6.88(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.64-6.68(dd，1H，J＝9.0Hz和2.4Hz，ArH)，4.68-4.70(t，2H，J＝2.0Hz，CH2)，3.84(s，3H，CH3)，3.70(s，2H，CH2)，2.38(s，3H，CH3)，2.18-2.23(m，2H，CH2)，1.31-1.52(m，4H，CH2)，0.87-0.91(t，3H，J＝6.9Hz，CH3)。
吲哚美辛2-(庚-4-炔基)酯(化合物15)，黄色油状物(329mg，产率84％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；5∶95)得到。mp＝69-71℃；1H NMR(CDCl3)δ7.64-7.67(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.45-7.48(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，6.96-6.97(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，6.86-6.89(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.64-6.68(dd，1H，J＝9.0Hz和2.4Hz，ArH)，4.94-5.02(m，1H，CH)，3.83(s，3H，CH3)，3.64(s，2H，CH2)，2.33-2.47(m与s重合，5H，CH2和CH3)，2.04-2.13(m，2H，CH2)，1.29-1.31(d，3H，J＝6.3Hz，CH3)，1.04-1.09(t，3H，J＝7.4Hz，CH3)。
吲哚美辛辛酯(化合物16)，黄色胶状物，在冷冻下最终变为固体(355mg，产率90％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；5∶95)得到。mp＝56-57℃；1H NMR(CDCl3)δ7.64-7.67(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.45-7.48(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，6.96-6.97(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，6.85-6.87(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.64-6.67(dd，1H，J＝9.0Hz和2.5Hz，ArH)，4.06-4.10(t，2H，J＝6.6Hz，CH2)，3.83(s，3H，CH3)，3.65(s，2H，CH2)，2.38(s，3H，CH3)，1.58-1.62(m，2H，CH2)，1.23-1.24(m，10H，CH2)，0.84-0.88(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)。
吲哚美辛苯酯(化合物17)，白色晶状固体(155mg，产率43％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；20∶80)得到。mp＝138-140℃；1H NMR(CDCl3)δ7.66-7.68(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.45-7.48(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.33-7.38(m，2H，ArH)，7.03-7.06(m，3H，ArH)，6.87-6.90(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.67-6.71(dd，1H，J＝9.0Hz和2.5Hz，ArH)，3.90(s，2H，CH2)，3.83(s，3H，CH3)，2.45(s，3H，CH3)。
吲哚美辛3，5-二甲基苯基酯(化合物18)，黄色油状物，在冷冻下最终变为固体(219mg，产率54％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；20∶80)得到。mp＝143-145℃；1H NMR(CDCl3)δ7.67-7.69(d，2H，J＝8.3Hz，ArH)，7.46-7.49(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.05-7.06(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，6.89-6.92(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.85(s，1H，ArH)，6.67-6.71(m，3H，ArH)，3.88(s，2H，CH2)，3.84(s，3H，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，2.29(s，6H，2CH3)。
吲哚美辛4-甲硫基苯基酯(化合物19)，黄色油状物，在冷冻下最终变为固体(307mg，产率76％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；20∶80)、然后在Et2O中重结晶得到。mp＝132-133℃；1H NMR(CDCl3)δ7.66-7.69(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.46-7.49(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.22-7.23(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，7.04-7.05(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，6.97-7.00(d，2H，J＝8.6Hz ArH)，6.87-6.90(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.67-6.71(dd，1H，J＝9.0Hz和2.5Hz，ArH)，3.89(s，2H，CH2)，3.83(s，3H，CH3)，2.46(s，3H，CH3)，2.45(s，3H，CH3)。
吲哚美辛2-甲硫基苯基酯(化合物20)，乳白色固体(335mg，产率85％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；15∶85)得到。mp＝147-148℃；1H NMR(CDCl3)δ7.67-7.70(dd，2H，J＝6.5Hz和1.8Hz，ArH)，7.46-7.49(dd，2H，J＝6.8Hz和1.9Hz，ArH)，7.17-7.26(m，3H，ArH)，7.02-7.05(dd，1H，J＝7.7Hz和1.2Hz，ArH)，6.99-6.93(d，1H，J＝8.9Hz ArH)，6.68-6.72(dd，1H，J＝9.0Hz和2.5Hz，ArH)，3.98(s，2H，CH2)，3.86(s，3H，CH3)，2.47(s，3H，CH3)，2.38(s，3H，CH3)。
吲哚美辛4-甲氧基苯基酯(化合物21)，黄色油状物，在冷冻下最终变为固体(355mg，产率88％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；20∶80)得到。mp＝136-138℃；1H NMR(CDCl3)δ7.65-7.69(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.46-7.48(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.04-7.05(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，6.84-6.98(m，5H，ArH)，6.67-6.71(dd，1H，J＝9.0Hz和2.5Hz，ArH)，3.88(s，2H，CH2)，3.83(s，3H，CH3)，3.78(s，3H，CH3)，2.44(s，3H，CH3)。
吲哚美辛4-乙酰胺基苯基酯(化合物22)，黄色油状物(345mg，产率83％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；20∶80和70∶30)得到。mp＝191-193℃；1H NMR(CDCl3)δ7.66-7.69(dd，2H，J＝8.5Hz和1.8Hz，ArH)，7.46-7.49(m，4H，ArH)，7.16(bs，1H，NH)，6.99-7.04(m，3H，ArH)，6.87-6.89(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.67-6.71(dd，1H，J＝8.9Hz和2.5Hz，ArH)，3.88(s，2H，CH2)，3.83(s，3H，CH3)，2.44(s，3H，CH3)，2.04(s，3H，CH3)。
吲哚美辛4-氟苯基酯(化合物23)，乳白色固体(359mg，产率95％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；10∶90)得到。mp＝143-144℃；1H NMR(CDCl3)δ7.66-7.69(dd，2H，J＝8.5Hz和1.8Hz，ArH)，7.46-7.49(dd，2H，J＝8.5Hz和1.9Hz，ArH)，7.01-7.04(m，5H，ArH)，6.86-6.89(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.67-6.71(dd，1H，J＝9.0Hz和2.5Hz，ArH)，3.89(s，2H，CH2)，3.83(s，3H，CH3)，2.45(s，3H，CH3)。
吲哚美辛3-吡啶基酯(化合物24)，黄色油状物，在冷冻下最终变为固体(191mg，产率67％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；20∶80)得到。mp＝134-136℃；1H NMR(CDCl3)δ8.46-8.47(d，1H，J＝4.6Hz，吡啶基-H)，8.39-8.40(d，1H，J＝2.5Hz，吡啶基-H)，7.66-7.68(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.43-7.48(d和m 3H，1ArH，J＝8.5Hz和1个吡啶基-H)，7.28-7.32(m，1H，吡啶基-H)，7.02-7.03(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，6.85-6.88(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.67-6.70(dd，1H，J＝9.0Hz和2.5Hz，ArH)，3.93(s，2H，CH2)，3.83(s，3H，CH3)，2.46(s，3H，CH3)。
吲哚美辛β-萘基酯(化合物25)，黄色晶状固体(166mg，产率41％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；20∶80)得到。mp＝70-72℃；1HNMR(CDCl3)δ7.82-7.85(d，2H，J＝8.9Hz，ArH)，7.76-7.79(m，1H，ArH)，7.68-7.71(d，2H，J＝8.2Hz，ArH)，7.54-7.55(d，1H，J＝1.8Hz，ArH)，7.46-7.50(m，4H，ArH)，7.17-7.21(dd，1H，J＝8.9Hz和2.1Hz，ArH)，7.10-7.11(d，1H，J＝2.3Hz，ArH)，6.90-6.93(d，1H，J＝9.1Hz，ArH)，6.69-6.73(dd，1H，J＝8.9Hz和2.2Hz，ArH)，3.97(s，2H，CH2)，3.85(s，3H，CH3)，2.49(s，3H，CH3)。
吲哚美辛N-4-乙基吗啉基酯(化合物26)，黄色油状物，在冷冻下最终变为固体(348mg，产率86％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；40∶60)得到。mp＝83-84℃；1H NMR(CDCl3)δ7.63-7.66(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.44-7.47(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，6.94-6.95(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，6.81-6.84(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.63-6.66(dd，1H，J＝9.0Hz和2.4Hz，ArH)，4.20-4.24(t，2H，J＝5.8Hz，CH2)，3.82(s，3H，CH3)，3.66(s，2H，CH2)，3.58-3.61(t，4H，J＝4.8Hz，2CH2)，2.55-2.59(t，2H，J＝5.7Hz，CH2)，2.38-2.40(s与t重合，7H，CH3和2CH2)。
吲哚美辛3-苯基丙基酯(化合物27)，黄色油状物，在冷冻下最终变为固体(393mg，产率95％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；20∶80)得到。mp＝81-83℃；1H NMR(CDCl3)δ7.61-7.64(dd，2H，J＝8.4Hz和1.6Hz，ArH)，7.41-7.44(dd，2H，J＝8.5Hz和1.9Hz，ArH)，7.16-7.24(m，2H，ArH)，7.03-7.06(d，2H，J＝8.0Hz，ArH)，6.97-6.98(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，6.83-6.86(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.64-6.68(dd，1H，J＝9.0Hz和2.5Hz，ArH)，4.08-4.12(t，2H，J＝6.4Hz，CH2)，3.81(s，3H，CH3)，3.65(s，2H，CH2)，2.55-2.60(t，2H，J＝8.1Hz，CH2)，2.39(s，3H，CH3)，1.87-1.96(m，2H，CH2)。
吲哚美辛α-萘基酯(化合物28)，白色晶状固体(378mg，产率93％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；30∶70)得到。1H NMR(CDCl3)δ7.82-7.85(d，1H，J＝8.9Hz，ArH)，7.61-7.71(m，3H，ArH)，7.41-7.49(m，6H，ArH)，7.37-7.39(m，1H，ArH)，7.22-7.24(d，1H，J＝7.2Hz，ArH)，6.91-6.94(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.70-6.74(dd，1H，J＝8.9Hz和2.2Hz，ArH)，4.07(s，2H，CH2)，3.82(s，3H，CH3)，2.52(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-(2-tert-BOC-氨基乙基)酯(化合物29)，浅黄色油状物，在冷冻下最终变为固体(221mg，产率53％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；30∶70和60∶40)得到。1H NMR(CDCl3)δ7.65-7.68(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.46-7.49(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，6.95-6.96(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，6.85-6.88(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.65-6.69(dd，1H，J＝9.0Hz和2.5Hz，ArH)，4.65(bs，1H，NH)，4.14-4.18(t，2H，J＝5.4Hz，CH2)，3.84(s，3H，CH3)，3.68(s，2H，CH2)，3.36-3.38(m，2H，CH2)，2.39(s，3H，CH3)，1.42(s，9H，CH3)。
吲哚美辛和化合物2至29的结构和IC50值列在下表1中。
表1.吲哚美辛酯类衍生物的COX-2选择性抑制作用
Figure A9981645200391
Figure A9981645200392
表1(续).吲哚美辛酯类衍生物的C0X-2选择性抑制作用
Figure A9981645200401
Figure A9981645200402
表1(续).吲哚美辛酯类衍生物的COX-2选择性抑制作用
Figure A9981645200411
Figure A9981645200412
a：使几种浓度的抑制剂在DMSO中与人COX-2(66nM)和绵羊COX-1(44nM)于室温下温育20分钟，然后在37℃下添加14C-AA(50μM)引发环加氧酶反应30秒，由此测定IC50值。如上所述分离并纯化***素类产物。b：IC50(COX-1)与IC50(COX-2)的比值c：在这些抑制剂浓度下仍保持超过90％的活性对具有脂肪族酯片段的衍生物的讨论
将吲哚美辛的游离羧基转化成甲酯得到了具有COX-2选择性抑制作用的化合物2。作为一种COX-2抑制剂，化合物2的选择性为132倍[化合物2：IC50(COX-2)约0.25μM；IC50(COX-1)约33μM]。因此对吲哚美辛中的羧基进行酯化增加了对COX-2的抑制作用，但降低了对COX-1的抑制作用。与较高级烷基类似物相比，将化合物2中的甲基进行链增长研究，实验表明可明显增加COX-2的抑制活性和选择性。例如，与甲酯(化合物2)相比，庚酯(化合物11)具有更高的活性(IC50(COX-2)约40nM)，而且对于COX-2具有增加的选择性(＞1650倍)。在3位引入氧原子(化合物12)或者在2和3位之间引入反式双键(化合物13)也可以增加活性和对COX-2的选择性。环己基乙基酯(化合物10)和庚-2-炔基酯(化合物14)作为COX-2抑制剂的活性较低[化合物10：IC50(COX-2)约1.00μM，IC50(COX-1)＞66μM；化合物14：IC50(COX-2)约0.25μM，IC50(COX-1)＞66μM]。对具有芳族酯片段的衍生物的讨论
将吲哚美辛的游离羧基转化成苯基酯得到了具有COX-2选择性抑制作用的COX-2抑制剂(化合物17)[IC50(COX-2)约0.40μM；IC50(COX-1)＞66μM](表1)。在苯环和酯键氧原子之间引入亚甲基间隔基团后得到3-苯基丙基酯(化合物27)，与化合物17[IC50(COX-2)约0.40μM；IC50(COX-1)＞66μM]相比，它是一种活性更强并且选择性更高的COX-2选择性抑制剂。而空间阻碍更大的3，5-二甲基苯基酯(化合物18)和β-萘基酯(化合物25)对COX-2的活性较低[IC50(COX-2)＞8μM；IC50(COX-1)＞66μM]。令人感兴趣的是具有芳基酯取代基的化合物对COX-2的选择性抑制作用对苯环上取代基的类型和位置十分敏感。例如在苯基4位上存在甲硫基则构成化合物19，其作为COX-2抑制剂的选择性仅约为8.5倍。而相应的2-甲硫基苯基异构体(化合物20)作为COX-2抑制剂的选择性为1064倍。另外，将4-甲硫基换成4-甲氧基则得到化合物21，它对COX-2具有非常高的亲合性，作为COX-2抑制剂的选择性为1650倍。与4-甲硫基苯基酯(化合物19)一样，4-氟苯基酯(化合物23)和3-吡啶基酯(化合物24)作为COX-2抑制剂也具有较低的选择性。IC50(COX-2)约0.30μMIC50(COX-1)约2.60μM
Figure A9981645200432
IC50(COX-2)约0.062μMIC50(COX-1)＞66μM
Figure A9981645200433
IC50(COX-2)约0.040μMIC50(COX-1)＞66μM
Figure A9981645200434
IC50(COX-2)约0.075μMIC50(COX-1)约3.0μMIC50(COX-2)约0.050μMIC50(COX-1)约2.5μM
实施例II具有酰胺片段的衍生物
制备以下标记为化合物28至58的吲哚美辛酰胺衍生物。(注意：化合物28，29以及36至40在上述Shen的第3,285,908和3,336,194号美国专利中也被公开，这些专利的受让人为Merck & Co.，Inc.)。
吲哚美辛-N-甲基酰胺(化合物28)，亮黄色固体(271mg，产率79％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；10∶90然后50∶50)得到。mp＝188-189℃；1H NMR(CDCl3)δ7.64-7.67(dd，2H，J＝6.6Hz和1.9Hz，ArH)，7.47-7.50(dd，2H，J＝6.7Hz和1.9Hz，ArH)，6.88-6.89(dd，1H，J＝9.1Hz和2.5Hz，ArH)，6.84-6.87(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.68-6.72(dd，1H，J＝9.1Hz和2.5Hz，ArH)，5.22(bs，1H，NH)，3.83(s，3H，CH3)，3.65(s，2H，CH2)，2.75-2.76(d，3H，J＝4.8Hz CH3)，2.39(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-乙基-2-醇酰胺(化合物29)，浅黄色固体(143mg，产率39％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc)得到。mp＝162-164℃；1H NMR(CDCl3)δ7.66-7.68(dd，2H，J＝6.7Hz和1.7Hz，ArH)，7.47-7.50(dd，2H，J＝6.9Hz和1.9Hz，ArH)，6.85-6.89(d和s，2H，J＝9.2Hz，ArH)，6.68-6.72(dd，1H，J＝9.0Hz和2.5Hz，ArH)，6.03(bs，1H，NH)，3.82(s，3H，CH3)，3.67(bs，4H，2CH2)，3.35-3.40(q，2H，J＝4.8Hz，CH2)，2.44(bs，1H，OH)，2.39(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-辛基酰胺(化合物30)，黄色固体(164mg，产率42％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；30∶70)得到。mp＝109-111℃；1H NMR(CDCl3)δ7.62-7.65(d，2H，J＝8.2Hz，ArH)，7.46-7.49(d，2H，J＝8.2Hz，ArH)，6.85-6.89(m，2H，ArH)，6.68-6.71(d，1H，J＝8.9Hz，ArH)，5.67(s，1H，NH)，3.82(s，3H，CH3)，3.64(s，2H，CH2)，3.16-3.22(m，2H，CH2)，2.38(s，3H，CH3)，1.39(m，2H，CH2)，1.19(m，10H，5CH2)，0.83-0.88(t，J＝6.2Hz，CH3)。
吲哚美辛-N-壬基酰胺(化合物31)，黄色固体(191mg，产率47％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；30∶70)得到。mp＝128-130℃；1H NMR(CDCl3)δ7.64-7.67(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.47-7.50(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，6.89(s，1H，ArH)，6.85-6.88(d，J＝8.9Hz，ArH)，6.68-6.72(dd，1H，J＝9.0Hz和2.4Hz，ArH)，5.60-5.63(bt，J＝5.3Hz，NH)，3.82(s，3H，CH3)，3.64(s，2H，CH2)，3.16-3.22(m，2H，CH2)，2.38(s，3H，CH3)，1.36-1.41(m，2H，CH2)，1.19-1.28(m，12H，6CH2)，0.84-0.89(t，J＝6.5Hz，CH3)。
吲哚美辛-N-(2-甲基苄基)酰胺(化合物32)，黄色固体(218mg，产率56％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；50∶50)得到。mp＝177-179℃；1H NMR(CDCl3)δ7.60-7.61(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，7.44-7.46(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，7.06-7.15(m，4H，ArH)，6.83-6.89(m，2H，ArH)，6.67-6.70(d，1H，J＝8.1Hz，ArH)，5.84(s，1H，NH)，4.40-4.41(d，2H，J＝5.3Hz，CH2)，3.79(s，3H，CH3)，3.70(s，2H，CH2)，2.37(s，3H，CH3)，2.19(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-(4-甲基苄基)酰胺(化合物33)，黄色固体(142mg，产率37％)，从甲醇中重结晶得到。mp＝191-192℃；1H NMR(CDCl3)δ7.63-7.60(d，2H，J＝8.5Hz ArH)，7.46-7.44(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.08-7.01(m，4H，ArH)，6.88(s，1H，ArH)，6.87-6.85(d，1H，J＝6.3Hz，ArH)，6.71-6.67(dd，1H，J＝9.0Hz和2.4Hz，ArH)，5.89(bt，1H，NH)，4.38-4.36(d，2H，J＝5.9Hz，CH2)，3.78(s，3H，CH3)，3.69(s，2H，CH2)，2.35(s，3H，CH2)，2.30(s，H，CH3)。
吲哚美辛-N-((R)-4-二甲基苄基)酰胺(化合物34)，浅黄色固体(124mg，产率31％)，从甲醇中重结晶得到。mp＝201-202℃；1H NMR(CDCl3)δ7.62-7.64(d，2H，J＝8.4Hz ArH)，7.45-7.48(d，2H，J＝8.6Hz ArH)，7.01-7.08(m，4H，ArH)，6.87-6.90(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.83-6.84(d，1H，J＝2.3Hz，ArH)，6.68-6.72(dd，1H，J＝9.0Hz和2.4Hz，ArH)，5.76-5.78(bd，1H，J＝8.0Hz，NH)，5.09-5.14(m，1H，CH)，3.76(s，3H，CH3)，3.63-3.64(d，2H，J＝2.8Hz，CH2)，2.34(s，3H，CH3)，2.30(s，3H，CH3)，1.35-1.38(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)。
吲哚美辛-N-((S)-4-二甲基苄基)酰胺(化合物35)，浅黄色固体(163mg，产率41％)，从甲醇中重结晶得到。mp＝200-201℃；1H NMR(CDCl3)δ7.53-7.55(d，2H，J＝8.3Hz ArH)，7.37-7.40(d，2H，J＝8.4Hz ArH)，6.94-7.01(m，4H，ArH)，6.76-6.82(m，2H，ArH)，6.61-6.64(dd，1H，J＝9.0Hz和2.5Hz，ArH)5.77-5.79(bd，1H，J＝7.8Hz，NH)，5.02-5.07(m，1H，CH)，3.69(s，3H，CH3)，3.58-3.59(d，2H，J＝2.9Hz，CH2)，2.27(s，3H，CH3)，2.23(s，3H，CH3)，1.28-1.30(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)。
对照：吲哚美辛-N-甲基苯乙基酰胺(化合物36)，黄色固体(288mg，产率72％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；50∶50)得到。mp＝61-63℃；1H NMR(CDCl3)δ7.64-7.67(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.45-7.48(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.02(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，6.81-6.84(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.63-6.66(dd，1H，J＝9.0Hz和2.5Hz，ArH)，3.82(s，3H，CH3)，3.71(s，2H，CH2)，3.57-3.60(t，2H，J＝5.4Hz，CH2)，3.43-3.46(t，2H，J＝5.3Hz，CH2)，2.38(s，3H，CH3)，1.59-1.61(m，2H，CH2)，1.52-1.53(m，2H，CH2)，1.42-1.43(m，2H，CH2)。
对照：吲哚美辛-N-哌啶基酰胺(化合物37)，浅黄色固体(146mg，产率41％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；40∶60)得到。mp＝161-163℃；1H NMR(CDCl3)δ7.64-7.67(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.45-7.48(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.02(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，6.81-6.84(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.63-6.66(dd，1H，J＝9.0Hz和2.5Hz，ArH)，3.82(s，3H，CH3)，3.71(s，2H，CH2)，3.57-3.60(t，2H，J＝5.4Hz，CH2)，3.43-3.46(t，2H，J＝5.3Hz，CH2)，2.38(s，3H，CH3)，1.59-1.61(m，2H，CH2)，1.52-1.53(m，2H，CH2)，1.42-1.43(m，2H，CH2)。
吲哚美辛-N-(2-苯乙基)酰胺(化合物38)，亮黄色固体(169mg，产率44％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；30∶70)得到。mp＝148-150℃；1H NMR(CDCl3)δ7.58-7.60(d，J＝8.4Hz，ArH)，7.46-7.48(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.12-7.14(m，3H，ArH)，6.85-6.95(m，4H，ArH)，6.69-6.73(dd，1H，J＝8.9Hz和2.4Hz，ArH)，5.61(s，1H，NHz)，3.81(s，3H，CH3)，3.95(s，2H，CH2)，3.43-3.49(m，2H，CH2)，2.68-2.72(t，2H，J＝6.7Hz，CH2)，2.04(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-(4-氟苯基)酰胺(化合物39)，桔黄色固体(217mg，产率57％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；5∶95至20∶80)得到。mp＝200-202℃；1H NMR(CDCl3)δ7.65-7.67(d，2H，J＝8.3Hz，ArH)，7.47-7.50(d，2H，J＝8.3Hz，ArH)，7.32-7.35(m，3H，ArH)，6.94-6.99(m，3H，ArH，NH)，6.85-6.88(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.70-6.73(dd，1H，J＝9.0Hz和2.0Hz，ArH)，3.81(s，3H，CH3)，3.79(s，2H，CH2)，2.45(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-(4-氯苯基)酰胺(化合物40)，浅黄色固体(234mg，产率56％)，从甲醇中重结晶得到。mp＝209-210℃；1H NMR(CDCl3)δ7.58-7.61(d，2H，J＝8.2Hz，ArH)，7.40-7.42(d，2H，J＝8.2Hz，ArH)，7.13-7.27(m，5H，ArH)，6.84(s，1H，NH)，6.77-6.80(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.62-6.65(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，3.72(s，2H，CH2)，3.72(s，3H，CH3)，2.37(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-(4-乙酰胺基苯基)酰胺(化合物41)，浅黄色固体(221mg，产率54％)，从甲醇中重结晶得到。mp＝256-257℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.14(s，1H，NH)，9.86(s，1H，NH)，7.62-7.70(m，4H，ArH)，7.18(d，1H，J＝2.3Hz，ArH)，6.90-6.93(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.68-6.72(dd，1H，J＝9.1Hz和2.5Hz，ArH)，3.73(s，3H，CH3)，3.71(s，2H，CH2)，2.27(s，3H，CH3)，1.99(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-(4-甲硫基)苯基酰胺(化合物42)，亮黄色固体(162mg，产率40％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；50∶50)得到。mp＝195-196℃；1H NMR(CDCl3)δ7.67-7.70(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.48-7.50(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.30-7.33(d，2H，J＝8.6Hz，ArH)，7.17-7.22(m，3H，2ArH和NH)，6.92-6.93(d，1H，J＝2.3Hz，ArH)，6.85-6.88(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.69-6.73(dd，1H，J＝9.0Hz和2.4Hz，ArH)，3.80(s，3H，CH3)，3.79(s，2H，CH2)，2.45(s，3H，C3)，2.44(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-(3-甲硫基苯基)酰胺(化合物43)，黄色固体(218mg，产率54％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；15∶85)得到。mp＝129-131℃；1H NMR(CDCl3)δ7.62-7.64(d，2H，J＝8.2Hz，ArH)，7.45-7.48(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.39(s，1H，NH)，7.09-7.18(m，2H，ArH)，6.94-6.96(m，3H，ArH)，6.86-6.89(d，1H，J＝9.0Hz)，6.69-6.72(d，1H，J＝8.9HzArH)，3.80(s，3H，CH3)，3.78(s，2H，CH2)，2.42(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-(4-甲氧基苯基)酰胺(化合物44)，桔红色固体(239mg，产率61％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；10∶90至25∶75)得到。mp＝201-202℃；1H NMR(CDCl3)δ7.67-7.70(dd，2H，J＝6.8Hz和1.8Hz，ArH)，7.48-7.51(d，2H，J＝7.1Hz，ArH)，7.28-7.29(d，1H，J＝2.0Hz，ArH)，7.20(s，1H，NH)，6.94-6.95(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，6.86-6.89(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.78-6.84(m，2H，ArH)，6.69-6.73(dd，1H，J＝9.0Hz和2.4HzArH)，3.81(s，3H，CH3)，3.79(s，2H，CH2)，3.76(s，3H，CH3)，2.45(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-(3-乙氧基苯基)酰胺(化合物45)，亮黄色固体(297mg，产率74％)，从甲醇中重结晶得到。mp＝152-154℃；1H NMR(CDCl3)δ7.68-7.70(d，2H，J＝8.4Hz ArH)，7.48-7.51(d，2H，J＝8.4Hz ArH)，7.24(s，1H，NH)，7.13-7.18(m，2H，ArH)，6.94-6.82(m，3H，ArH)，6.70-6.73(dd，1H，J＝9.0Hz和2.4Hz)6.61-6.65(dd，1H，J＝8.2Hz和1.7Hz ArH)，3.96-4.03(q，2H，J＝7.0Hz，CH2)，3.81(s，3H，CH3)，3.80(s，2H，CH2)，2.45(s，3H，CH3)，1.36-1.40(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)。
吲哚美辛-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)酰胺(化合物46)，浅桔红色固体(191mg，产率44％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；10∶90至30∶70)得到。mp＝239-241℃；1H NMR(CDCl3)δ7.67-7.69(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.48-7.51(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.20(s，1H，NH)，6.94(d，1H，J＝8.9Hz，ArH)，6.70-6.74(m，3H，ArH)，3.78-3.81(m，14H，3CH3 & CH2)，2.45(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-(3-吡啶基)酰胺(化合物47)，黄色固体(190mg，产率52％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；50∶50至75∶25)得到。mp＝204-205℃；1H NMR(CDCl3)δ8.39-8.40(d，1H，J＝2.1Hz ArH)，8.32-8.34(d，1H，J＝4.4Hz ArH)，8.04-8.08(m，1H，ArH)，7.66-7.70(m，2H，ArH)，7.48-7.52(m，2H，ArH)，7.38(s，1H，NH)，7.22-7.25(m，1H，ArH)，6.93-6.94(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，6.85-6.88(d，2H，J＝9.1Hz，ArH)，6.70-6.74(dd，1H，J＝9.1Hz和2.5Hz，ArH)，3.84(s，3H，CH2)，3.81(s，3H，CH3)，2.47(s，H，CH3)。
吲哚美辛-N-5-((2-氯)吡啶基)酰胺(化合物48)，浅黄色固体(221mg，产率56％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；5∶95至50∶50)得到。mp＝196-198℃；1H NMR(CDCl3)δ8.19-8.20(d，1H，J＝2.8Hz ArH)，8.03-8.06(dd，1H，J＝8.7Hz和2.9Hz，ArH)，7.59-7.63(m，2H，ArH)，7.46-7.51(m，3H，ArH)，7.24(s，1H，NH)，6.92-6.93(d，1H，J＝2.4HzArH)，6.84-6.87(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.70-6.74(dd，1H，J＝9.1Hz和2.5Hz，ArH)，3.84(s，2H，CH2)，3.82(s，3H，CH3)，2.46(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-5-((1-乙基)吡唑基)酰胺(化合物49)，浅黄色固体(153mg，产率40％)，从甲醇中重结晶得到。mp＝193-194℃；1HNMR(CDCl3)δ7.99(bs，1H，NH)，7.66-7.68(d，2H，J＝8.2Hz，ArH)，7.47-7.50(m，3H，ArH)，7.00(s，1H，ArH)，6.83-6.86(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.69-6.72(d，1H，J＝8.9Hz，ArH)，6.35(s，1H，ArH)，4.01-4.04(bd，2H，J＝6.8Hz，NH2)，3.90(s，2H，CH2)，3.82(s，3H，CH3)，2.47(s，3H，CH3)，1.24-1.29(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)。
吲哚美辛-N-(3-氯丙基)酰胺(化合物50)，乳白色固体(153mg，产率40％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；30∶70)得到。1H NMR(DMSO-d6)δ8.11(bs，1H，NH)，7.62-7.69(m，4H，ArH)，7.09(s，1H，ArH)，6.92-6.95(d，1H，J＝8.9Hz，ArH)，6.68-6.71(d，1H，J＝8.8Hz，ArH)，3.80(s，3H，CH3)，3.58-3.67(t，2H，J＝6.3Hz，CH2)，3.52(s，2H，CH2)，3.15-3.17(m，2H，CH2)，2.20(s，3H，CH3)，1.81-1.85(t，2H，J＝6.5Hz，CH2)。
吲哚美辛-N-甲氧羰基甲基酰胺(化合物51)，黄色固体(265mg，产率76％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；30∶70)得到。1H NMR(CDCl3)δ7.66-7.68(dd，2H，J＝6.7Hz和1.7Hz，ArH)，7.47-7.50(dd，2H，J＝6.9Hz和1.9Hz，ArH)，6.92-6.95(m，2H，ArH)，6.70-6.73(m，1H，ArH)，6.03(bs，1H，NH)，3.98-4.00(d，2H，J＝5.5Hz，CH2)，3.84(s，3H，CH3)，3.71(s，3H，CH3)，3.69(s，2H，CH2)，2.38(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-2-(2-L-甲氧羰基乙基)酰胺(化合物52)，黄色固体(300mg，产率84％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；30∶70然后50∶50)得到。1H NMR(CDCl3)δ7.67-7.70(dd，2H，J＝8.5Hz和1.85Hz，ArH)，7.47-7.50(dd，2H，J＝8.4Hz和1.9Hz，ArH)，6.91-6.96(m，2H，ArH)，6.69-6.73(m，1H，ArH)，6.16-6.18(d，1H，J＝7.4Hz，NH)，4.57-4.62(m，1H，CH)，3.83(s，3H，CH3)，3.70(s，3H，CH3)，3.65(s，2H，CH2)，2.37(s，3H，CH3)，1.32-1.34(d，3H，J＝7.2Hz，CH3)。
吲哚美辛-N-2-(2-D-甲氧羰基乙基)酰胺(化合物53)，黄色固体(803mg，产率67％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；40∶60)得到。1H NMR(CDCl3)δ7.67-7.70(dd，2H，J＝8.5Hz和1.85Hz，ArH)，7.47-7.50(dd，2H，J＝8.4Hz和1.9Hz，ArH)，6.91-6.96(m，2H，ArH)，6.69-6.73(m，1H，ArH)，6.16-6.18(d，1H，J＝7.4Hz，NH)，4.57-4.62(m，1H，CH)，3.83(s，3H，CH3)，3.70(s，3H，CH3)，3.65(s，2H，CH2)，2.36(s，3H，CH3)，1.32-1.34(d，3H，J＝7.2Hz，CH3)。
吲哚美辛-N-(4-甲氧羰基苄基)酰胺(化合物54)，黄色固体(198mg，产率47％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；40∶60)得到。1H NMR(CDCl3)δ7.91-7.94(d，2H，J＝6.8Hz，ArH)，7.61-7.65(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.45-7.48(d，2H，J＝9.0Hz，ArH)，δ7.19-7.21(d，2H，J＝8.3Hz，ArH)，6.83-6.88(m，2H，J＝6.8Hz，ArH)，6.68-6.72(dd，1H，J＝9.0Hz和2.4Hz，ArH)，5.97-5.99(bt，1H，J＝5.9Hz，NH)，4.45-4.47(d，2H，J＝6.1Hz，CH2)，3.90(s，3H，CH3)，3.83(s，3H，CH3)，3.72(s，2H，CH2)，2.38(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-(4-甲氧羰基甲基苯基)酰胺(化合物55)，黄色固体(100mg，产率23％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；20∶80)得到。1H NMR(CDCl3)δ7.67-7.70(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，δ7.48-7.51(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.33-7.36(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，δ7.18-7.23(d和bs，3H，ArH和NH)，6.92-6.93(d，1H，J＝2.3Hz，ArH)，6.85-6.88(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.70-6.73(dd，1H，J＝9.0Hz和2.0Hz，ArH)，3.81(s，5H，CH2和CH3)，3.67(s，3H，CH3)，3.56(s，3H，CH3)，2.45(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-(2-吡嗪基)酰胺(化合物56)，亮黄色固体(251mg，产率69％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；30∶70至50∶50)得到。1H NMR(CDCl3)δ9.58(d，1H，J＝1.4Hz，ArH)，δ8.33-8.34(d，1H，J＝2.5Hz，ArH)，8.16-8.17(m，1H，ArH)，7.86(bs，1H，NH)，δ7.69-7.71(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，7.49-7.51(d，2H，J＝8.5Hz，ArH)，6.92-6.93(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，6.84-6.87(d，1H，J＝8.9Hz，ArH)，6.70-6.72(dd，1H，J＝9.0Hz和2.5Hz，ArH)，3.86(s，2H，CH2)，3.81(s，3H，CH3)，2.47(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-2-(4-甲基噻唑基)酰胺(化合物57)，浅黄色固体(241mg，产率63％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；30∶70至70∶30)、然后在***中重结晶得到纯品。1H NMR(CDCl3)δ8.68(bs，1H，NH)，7.70-7.74(d，2H，J＝9.0Hz，ArH)，7.48-7.52(d，2H，J＝9.0Hz，ArH)，6.79-6.85(m，2H，ArH)，6.67-6.71(dd，1H，J＝9.0Hz和2.4Hz，ArH)，6.52(s，1H，噻唑-H)，3.88(s，2H，CH2)，3.79(s，3H，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，2.27(s，3H，CH3)。
吲哚美辛-N-(4-联苯基)酰胺(化合物58)，浅黄色固体(421mg，产率59％)，通过硅胶色谱分离(EtOAc∶己烷；30∶70)得到纯品。1H NMR(CDCl3)δ7.68-7.71(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.32-7.55(m，11H，ArH)，6.95-6.96(d，1H，J＝2.0Hz，ArH)，6.86-6.89(d，1H，J＝9.0Hz，ArH)，6.73-6.74(dd，1H，J＝1.7Hz，ArH)，3.83(s，2H，CH2)，3.81(s，3H，CH3)，2.47(s，3H，CH3)。
吲哚美辛和化合物28至58的结构和IC50值列于表2中。
表2.吲哚美辛酰胺类衍生物的COX-2选择性抑制作用
Figure A9981645200521
Figure A9981645200522
表2(续).吲哚美辛酰胺类衍生物的COX-2选择性抑制作用
Figure A9981645200532
表2(续).吲哚美辛酰胺类衍生物的COX-2选择性抑制作用
Figure A9981645200541
Figure A9981645200542
表2(续).吲哚美辛酰胺类衍生物的COX-2选择性抑制作用
Figure A9981645200551
a：使几种浓度的抑制剂在DMSO中与人COX-2(66nM)和绵羊COX-1(44nM)于室温下温育20分钟，然后在37℃下用14C-AA(50μM)处理30秒，由此测定IC50值。该测定重复进行两次。如上所述分离并纯化***素类产物。b：IC50(COX-1)与IC50(COX-2)的比值c：在该浓度下仍保持超过80％的COX-1活性对吲哚美辛二级酰胺类衍生物的讨论吲哚美辛的脂肪族二级酰胺类衍生物
N-甲基酰胺衍生物(化合物28)显示出COX-2选择性抑制作用(IC50(COX-2)约0.70μM；IC50(COX-1)＞66μM)。在更高级的辛基类似物(化合物3)中可以观测到对COX-2抑制活性和选择性的提高；但是进一步将链长增至壬基衍生物(化合物4)则导致COX-2的选择性下降(化合物3：IC50(COX-2)约37.5nM；IC50(COX-1)66μM；化合物4：IC50(COX-2)约40nM；IC50(COX-1)约16.5μM)。吲哚美辛的芳族二级酰胺类衍生物
在酰胺氮原子和苯环之间引入亚甲基间隔单元(化合物38)也生成了强效COX-2选择性抑制剂，与上述芳基酯的讨论类似，选择性依赖于苯环上取代基的类型和位置。
例如4-甲基苄基酰胺衍生物(化合物33)对于COX-2的选择性为133倍，而相应的2-甲基苄基酰胺衍生物(化合物5)作为COX-2抑制剂的选择性＞440倍。而且R-甲基-(4-甲基苄基)光学异构体(化合物34)与相应的S-甲基光学异构体(化合物8)相比是一种更好的COX-2抑制剂。
此外，如下所述含4-氟(化合物39)、4-甲硫基(化合物15)或3-吡啶基(化合物47)取代基的芳酰胺显示出强效的COX-2选择性抑制作用。化合物39IC50(COX-2)约0.060μMIC50(COX-1)＞66μM
Figure A9981645200572
化合物42IC50(COX-2)约0.12μMIC50(COX-1)＞66μM化合物47IC50(COX-2)约0.052μMIC50(COX-1)＞66μM三级酰胺(对照化合物36和37)
吲哚美辛酰胺类衍生物的SAR研究中另一个有意思的方面是N，N-甲基-2-苯乙基(化合物36)和哌啶基(化合物37)酰胺衍生物对COX-2无活性，这两种化合物均为三级酰胺。换而言之，只有二级酰胺是COX-2选择性抑制剂，而三级酰胺则丧失了对这两种同工酶的抑制作用，即对COX-2抑制的测量终止于一个极高的IC50值(对于化合物9和10，参见33的数值)，此时仍有＞80％的COX-1活性得以保持。实施例III与其它研究工作中的磺酰胺进行对比
在上述Li等人的期刊文章中报道了有关酸性磺酰胺的类似SAR研究(参见，上述有关化合物L-745，337和NS-398的结构)。具体而言，Li等人发现将L-745，337和NS-398中的NHSO2CH3片段中N-H部分置换成甲基则导致对COX-1或COX-2同工酶抑制作用的完全丧失。
这种行为可以从最近解出的复合有NS-398的鼠类动物COX-2晶体结构中得到解释。参见Kummbail等人，Abstract 197，Eicosanoids andOther Bioactive Lipids in Cancer，Inflammation and Related Diseases，FifthInternational Conference，La Jolla，California(1997年9月17至20日)。与二芳基杂环化合物不同，虽然含有磺酰胺基但NS-398并不利用酶的侧囊。与含羧酸的NSAID相似磺酰胺结合Arg106。
虽然本发明中吲哚美辛的羧酸二级酰胺类衍生物不具有任何吸电子取代基，上述有关羧酸三级酰胺衍生物缺乏抑制作用的SAR研究表明-CONH-R1基团也可能结合Arg106。这可以从以下对比数据中看出，在以下对比中对比了本发明的二级酰胺衍生物(化合物11)、三级酰胺衍生物(化合物9和10)以及现有技术中化合物NS-398的衍生物，其中NHSO2CH3片段中N-H部分置换成甲基。
Figure A9981645200591
化合物38IC50(COX-2)约0.060μMIC50(COX-1)＞66μM
Figure A9981645200592
化合物36IC50(COX-2)＞33μMIC50(COX-1)＞66μM化合物37IC50(COX-2)＞33μMIC50(COX-1)＞66μM实施例IV采用鼠COX进行的其它抑制活性实验
化合物38。通过位置引导的诱变探究化合物38的COX-2选择性的结构基础。更具体而言，评价吲哚美辛和吲哚美辛-N-苯乙基酰胺(化合物38)对抗位置引导的鼠COX-2诱变剂(Arg106Gln和Tyr341Ala)的抑制活性，其中这些诱变剂代表了含羧酸NSAID结合所涉及的关键残基。Arg106是在脂肪酸结合部位中的唯一正电性残基并且对于NSAID的羧酸片段与Tyr341Ala的结合具有重要作用，Tyr341Ala在收缩部位与Arg106并置并造成对包括氟比洛芬在内的2-苯基丙酸酯类NSAID的S-光学异构体选择性结合，但不结合R-光学异构体。除这些诱变剂外，还分析了Val509IleArg499HisVal420Ile诱变剂(也称为VRV诱变剂)的抑制特性，这种诱变剂包含了COX-2和COX-1在酶侧囊区域中的主要氨基酸变化，它是结合二芳基杂环化合物的原因。结果发现，与化合物38相比吲哚美辛显示出略好的对抗野生型鼠COX-2的活性(吲哚美辛：IC50(鼠COX-2)约为25nM；化合物38：IC50(鼠COX-2)约为35nM)。而且Tyr341Ala和三重诱变剂VRV对抗吲哚美辛和化合物38的抑制，而Arg106Gln诱变剂对抗吲哚美辛的抑制但被化合物38有效抑制(IC50约为25nM)。
化合物44。在鼠RAW264.7巨噬细胞中评价化合物44在未受影响的鼠细胞中对COX-2的抑制活性，其中COX-2活性是通过病理刺激诱导出来的。巨噬细胞用LPS(500ng/mL)和γ干扰素(10U/mL)处理7.5小时诱导COX-2，然后在37℃下采用不同浓度的吲哚美辛4-甲氧基苯基酰胺衍生物(化合物44)处理30分钟。化合物44对PGD，的IC50值为62.5nM。在这些条件下，与化合物44相比，在未受影响的鼠细胞中吲哚美辛是更好的COX-2抑制剂(IC50约为10nM)。
事实上，对比吲哚美辛抑制纯化的鼠COX-2和纯化的人COX-2的活性表明，与人同工酶相比吲哚美辛对鼠酶具有更大的抑制作用(IC50(鼠COX-2)约为350nM；IC50(人COX-2)约为1μM)。另一方面，与鼠COX-2相比，吲哚美辛的酰胺衍生物(化合物38)是更好的人COX-2抑制剂(化合物38：IC50(鼠COX-2)约为120nM；IC50(人COX-2)约为75nM)。
这些结果也强化了另一位研究者先前所做的观察，Ramesha在“人和鼠环加氧酶在药理学上是不同的”，Adv.Exp.Med.Biol.(1997)第407卷，67-71页中提供大鼠的COX酶在药理学上与人的COX酶不同。
实施例V缓解发炎的试验
在标准的体内发炎试验-大鼠足垫水肿模型中测试化合物41。该试验被广泛用在医药工业中进行抗炎化合物的评价。大鼠被注射角叉菜胶，由此引发了3小时内的快速水肿(浮肿)，这种水肿可以通过体积置换进行定量测量。角叉菜胶注射后1小时口服单剂量的化合物41(2mg/kg)可明显降低水肿。
在这些实验中，被注射的角叉菜胶处于0.1ml的生理盐水中，这样仅因为注射可引起0.1ml的体积增加。考虑到这种情况，采用化合物41处理可以缓解80％至85％的发炎。作为对照，吲哚美辛也在此实验中进行试验，剂量为2mg/kg，结果发现缓解发炎的效果相似。
更具体而言，在雄性Sprague-Dawley大鼠的右后脚垫处皮下注射角叉菜胶(0.1ml的1％角叉菜胶和无菌生理盐水的混悬液)，其中大鼠用甲氧氟烷轻微麻醉。注射1小时后对大鼠强饲0.5ml玉米油，其中玉米油含有90μL DMSO或90μL化合物41，化合物41的剂量如下所示。注射3小时后采用水置换的器官充满度测量器测量同侧足垫的体积(ml)，并与注射前的足体积作比较以计算水肿体积。
对每一个剂量采用6只大鼠进行试验，结果概括如下：
                     化合物41
  浓度(mg/ml)   3小时水肿(ml)     标准偏差
    0     0.87     0.1
    0.2     0.55     0.04
    0.5     0.47     0.07
    1.0     0.39     0.03
    2.0     0.38     0.07
应该认识到在不背离本发明的基础上对本发明的多个细节可以进行改动。而且上述的描述仅起描述作用而不起界定作用，本发明通过权利要求进行界定。

Claims (16)

1、一种改变环加氧酶抑制化合物的特异性的方法，该方法包含以下步骤：
(a)提供一种具有环加氧酶抑制作用的化合物，该化合物具有羧
   酸片段，或者提供具有环加氧酶抑制作用的上述化合物的药
   学可接受的盐，该化合物对于环加氧酶-2的抑制不具有特
   异性；以及
(b)将具有羧酸片段的化合物或其药学可接受的盐转化成具有酯
   片段或二级酰胺片段的衍生物，由此改变步骤(a)中不具有
   环加氧酶-2的抑制特异性的化合物的特异性，使得对环加
   氧酶-2的抑制具有特异性。
2、如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为非甾体抗炎药。
3、如权利要求2所述的方法，其中所述非甾体抗炎药选自于芬那酸类、吲哚类、苯基烷基酸类、和苯乙酸类非甾体抗炎药及其药学可接受的盐和它们的混合物。
4、如权利要求2所述的方法，其中所述非甾体抗炎药选自于以下组中：吲哚美辛、6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸、甲氯芬那酸、双氯芬酸、氟芬那酸、尼氟酸、甲芬那酸、舒林酸、托美丁、舒洛芬、酮洛酸、氟比洛芬、布洛芬、醋氯芬酸、阿氯芬酸、氨芬酸、苯恶洛芬、溴芬酸、卡洛芬、环氯茚酸、二氟尼柳、efenamic酸、依托度酸、芬布芬、芬氯酸、苯克洛酸、非诺洛芬、fleclozic酸、吲哚洛芬、三苯唑酸、酮洛芬、洛索洛芬、甲氯芬那酸酯、萘普生、奥帕诺辛、吡洛芬、普拉洛芬、托芬那酸、扎托洛芬、佐美酸、以及其药学可接受的盐和其混合物。
5、权利要求1中的方法，其中所述二级酰胺类衍生物选自于以下组中：吲哚美辛-N-甲基酰胺、吲哚美辛-N-乙基-2-醇酰胺、吲哚美辛-N-辛基酰胺、吲哚美辛-N-壬基酰胺、吲哚美辛-N-(2-甲基苄基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-甲基苄基)酰胺、吲哚美辛-N-((R)-，4-二甲基苄基)酰胺、吲哚美辛-N-((S)-，4-二甲基苄基)酰胺、吲哚美辛-N-(2-苯乙基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-氟苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-氯苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-乙酰胺基苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-甲硫基)苯基酰胺、吲哚美辛-N-(3-甲硫基苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-甲氧基苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(3-乙氧基苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(3-吡啶基)酰胺、吲哚美辛-N-5-((2-氯)吡啶基)酰胺、吲哚美辛-N-5-((1-乙基)吡唑基)酰胺、吲哚美辛-N-(3-氯丙基)酰胺、吲哚美辛-N-甲氧羰基甲基酰胺、吲哚美辛-N-2-(2-L-甲氧羰基乙基)酰胺、吲哚美辛-N-2-(2-D-甲氧羰基乙基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-甲氧羰基苄基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-甲氧羰基甲基苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(2-吡嗪基)酰胺、吲哚美辛-N-2-(4-甲基噻唑基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-联苯基)酰胺、及它们的混合物。
6、一种在温血脊椎动物中进行镇痛、抗炎或解热治疗的方法，其中包含对动物给药足以发挥镇痛、抗炎或解热作用的治疗有效量的一种化合物的羧酸酯类衍生物或羧酸酰胺类衍生物，其中：
(1)该衍生物选择性抑制环加氧酶-2，而且
(2)化合物(a)是一种环加氧酶抑制剂但对环加氧酶-2的抑制无
   选择性，(b)含有羧酸片断，或其药学可接受的盐。
7、如权利要求6所述的方法，其中以每kg动物体重计，足以产生镇痛、抗炎或解热作用的治疗有效量为每天约0.5mg至7.0mg之间。
8、如权利要求6所述的方法，其中以每kg动物体重计，足以产生镇痛、抗炎或解热作用的治疗有效量为每天约1.5mg至6.0mg之间。
9、如权利要求6所述的方法，其中以每kg动物体重计，足以产生镇痛、抗炎或解热作用的治疗有效量为每天约2.0mg至5.0mg之间。
10、如权利要求6所述的方法，其中所述化合物为非甾体抗炎药。
11、如权利要求6所述的方法，其中所述非甾体抗炎药选自于芬那酸类、吲哚类、苯基烷基酸类、和苯乙酸类非甾体抗炎药及其药学可接受的盐和它们的混合物。
12、如权利要求10所述的方法，其中所述非甾体抗炎药选自于以下组中：吲哚美辛、6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸、甲氯芬那酸、双氯芬酸、氟芬那酸、尼氟酸、甲芬那酸、舒林酸、托美丁、舒洛芬、酮洛酸、氟比洛芬、布洛芬、醋氯芬酸、阿氯芬酸、氨芬酸、苯恶洛芬、溴芬酸、卡洛芬、环氯茚酸、二氟尼柳、efenamic酸、依托度酸、芬布芬、芬氯酸、苯克洛酸、非诺洛芬、fleclozic酸、吲哚洛芬、三苯唑酸、酮洛芬、洛索洛芬、甲氯芬那酸酯、萘普生、奥帕诺辛、吡洛芬、普拉洛芬、托芬那酸、扎托洛芬、佐美酸、以及其药学可接受的盐和其混合物。
13、如权利要求6所述的方法，其中所述衍生物为非甾体抗炎药的衍生物。
14、如权利要求13所述的方法，其中所述衍生物为非甾体抗炎药的衍生物，而所述非甾体抗炎药选自于芬那酸类、吲哚类、苯基烷基酸类、和苯乙酸类非甾体抗炎药及其药学可接受的盐和它们的混合物。
15、如权利要求13所述的方法，其中所述衍生物为选自于以下组中的非甾体抗炎药的衍生物：吲哚美辛、6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸、甲氯芬那酸、双氯芬酸、氟芬那酸、尼氟酸、甲芬那酸、舒林酸、托美丁、舒洛芬、酮洛酸、氟比洛芬、布洛芬、醋氯芬酸、阿氯芬酸、氨芬酸、苯恶洛芬、溴芬酸、卡洛芬、环氯茚酸、二氟尼柳、efenamic酸、依托度酸、芬布芬、芬氯酸、苯克洛酸、非诺洛芬、fleclozic酸、吲哚洛芬、三苯唑酸、酮洛芬、洛索洛芬、甲氯芬那酸酯、萘普生、奥帕诺辛、吡洛芬、普拉洛芬、托芬那酸、扎托洛芬、佐美酸、以及其药学可接受的盐和其混合物。
16、如权利要求13所述的方法，其中所述二级酰胺类衍生物选自于以下组中：吲哚美辛-N-甲基酰胺、吲哚美辛-N-乙基-2-醇酰胺、吲哚美辛-N-辛基酰胺、吲哚美辛-N-壬基酰胺、吲哚美辛-N-(2-甲基苄基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-甲基苄基)酰胺、吲哚美辛-N-((R)-，4-二甲基苄基)酰胺、吲哚美辛-N-((S)-，4-二甲基苄基)酰胺、吲哚美辛-N-(2-苯乙基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-氟苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-氯苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-乙酰胺基苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-甲硫基)苯基酰胺、吲哚美辛-N-(3-甲硫基苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-甲氧基苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(3-乙氧基苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(3-吡啶基)酰胺、吲哚美辛-N-5-((2-氯)吡啶基)酰胺、吲哚美辛-N-5-((1-乙基)吡唑基)酰胺、吲哚美辛-N-(3-氯丙基)酰胺、吲哚美辛-N-甲氧羰基甲基酰胺、吲哚美辛-N-2-(2-L-甲氧羰基乙基)酰胺、吲哚美辛-N-2-(2-D-甲氧羰基乙基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-甲氧羰基苄基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-甲氧羰基甲基苯基)酰胺、吲哚美辛-N-(2-吡嗪基)酰胺、吲哚美辛-N-2-(4-甲基噻唑基)酰胺、吲哚美辛-N-(4-联苯基)酰胺、及它们的混合物。
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