CN1336174A - X线激发氧化锌卟啉化合物光动力作用的组合物抗癌光弹 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药品技术领域,特别涉及光动力作用的氧化锌与卟啉及其相关衍生的合成与作为辐照光源的X线组合方法。锌与卟啉周边取代基中的羟基特定反应或与卟啉四氮大环内反应生成氧化锌卟啉衍生物,将其制成静脉注射剂和经皮给药***的纳米药贴,利用氧化锌卟啉化合物潴留在肿瘤组织内的特性,用X线作为初级射线源,使氧化锌次级发射光波长与卟啉吸收光索瑞峰符合,引发光动力作用抗癌光弹***和其它疾病实现光动力疗法。
Description
(一)技术领域:
X线激发氧化锌卟啉化合物光动力作用的组合物抗癌光弹,本发明属于医药品技术领域。
本发明涉及作为卟啉光敏化剂使用的化合物;
本发明还涉及卟啉衍生物化学结构中含有氧化锌具有特殊功能的新化合物光敏化剂;
本发明还涉及以X线作为激发光使卟啉衍生物结构中的氧化锌发射次级激发光为卟啉衍生物吸收光,引发光动力作用靶向杀伤肿瘤组织和其它病理组织的抗癌光弹,特别是使用抗癌光弹***和其它疾病实现光动和疗法;
(二)背景技术:
众所周知,使用光敏化剂药物、光源辐照技术的组合体光动力疗法已成为肿瘤防治研究中一个十分活跃的领域。80年代初至今的二十年来,光动力疗法在临床癌症治疗中已取得了令人瞩目的成就,与传统***手术、化疗和放疗相比所具有的独特优点不失为一种理想的选择。为此,世界上许多国家都开展了光动力疗法***的基础和临床研究和应用,并使成千上万的各种癌症患者从中受益。
1.已有技术:
光敏化剂:已知的光敏化剂药物有上千种,但迄今临床应用的主要是卟啉类制剂,在国外还是60年代初研制的血卟啉衍生物(HpD)和80年代初研制的光敏素II(PhotofrinII)于1993年由加拿大QLT光药物公司正式投产,在国内,80年代先后有北京的癌卟啉(HpD)、扬州的光卟啉(YHpD)和上海的癌卟啉(PsD-007)过渡临床试用。
由于血卟啉衍生物的化学组成及肿瘤光生物活性成分研究进展缓慢,并考虑到卟啉衍生物的作用光谱不理想,人们把应用发展的重点转向了中介卟吩、金属酞菁和苯并卟啉等光敏化剂药物。
辐照光源:光动力疗法中普遍使用激光作为辐照光源,由于激光的单色性好、光束能量集中、强度高、方向性和相干性好等优点,成为临床光敏疗法的优选光源。激光还可以借助光导纤维通过窥镜传输到体内器官,扩大了光动力疗法临床应用范围。
2.已有技术的缺陷:
光敏化剂:长期以来光敏剂是建立在血卟淋衍生物光辐照的基础上,由于这些药物均系复杂的混合卟啉制剂,不仅限制了作用机制的研究,对其转化为法定新药带来困难。特别是辐照光波长与药物作用光谱的匹配不理想,制约了光动力反应的深度,缺乏理想光敏剂药物。
辐照光源:多数卟啉制剂的光谱吸收的索瑞峰在380~410nm之间,是激活卟啉最有效的波长范围。由于机体对光的强度衰减,在可见光范围内穿透组织的深度波长越短越浅,400nm以下的近紫外光穿透组织的深度在0.2mm以下。因此,人们把光敏剂吸收光最好的,光动力作用最强的索瑞峰波长舍弃,追求穿透组织较深、激活卟啉制剂效应最低的长波红光为激发光,把辐射光源引向大功率低效应的波区。再加激光的辐照方式限制,光动力疗法的适应症受到了限制,影响了光动力疗法的应用和发展。(许德余·光动力治癌药物的历史、现状、进展、问题和前景,中国激光医学杂志,2001年第10卷第1、2期)。
鉴于光动力疗法存在以上的缺陷,1988年初,本发明人首次提出采用体内发光剂硫化锌铜(ZnS·Cu)在体外用紫外线、射线包括X射线和γ射线激发发光剂的次级激发,代替体外辐照光源的技术方案《体内光动力作用抗癌免疫合成剂》(专利申请号CN88100621A);1996年9月,本发明人又提出了采用化学发光物质过氧草酸酯激发光敏化剂的光动力作用,代替体外辐射光源的《高能氧抗癌导向合成剂》(专利申请号CN96109056·1)。由于两项技术方案中的导向载体单克隆抗体产品不成熟,实验重现性不佳而搁置。此后,有人也提出了与本发明人的CN88100621A相似技术方案(李晖 谢树森·采用X射线间接激励光敏剂的光动力学疗法新设想,中国激光医学杂志,1997年第6卷第2期)。由于该设想没有提出明确的荧光剂,并寄托寻找或制造能够像血卟啉一样潴留癌组织内的荧光药物,是无法实现的新设想。
根据对发明的理解和对已有技术检索和审查,本发明将氧化锌与卟啉合成化合物具有新的化学结构的氧化锌卟啉衍生物光敏化剂,利用卟啉衍生物在肿瘤组织内潴留肿瘤组织内;选择X线的不同波长和强度使氧化锌次级激发光波长与卟啉衍生物吸收光的索瑞峰相匹配。采用多种X线辐射方式,包括X光束、CT、光斑聚焦(X光刀)等,最大限度减少X线对人体和光动力作用对正常组织的损伤。
(三)发明内容:
1.发明要解决的课题:
本发明目的之一是提供没有上述缺点的光敏化剂氧化锌卟啉衍生物;
本发明的第二个目的是提供能透过机体靶向到达病变组织的X线激发滞留在病变组织内的氧化锌发射可见光,使与氧化锌结合的卟啉衍生物的吸收光索瑞峰(Soret)波长相符合的代替体外激光等辐照光源。
本发明的第三个目的是,提供由辐射光源X线与光敏化剂氧化锌卟啉衍生物引发光动力的组合物抗癌光弹,特别是使用组合物抗癌光弹***和其它疾病实现光动力疗法;
2.解决课题的方法:
(1)含氧、氮配体配合物的氧化锌卟啉衍生物;卟啉分子是一个大环化合物,环内有一个空穴,可以容纳铁、铜、钴、铝、钠、镁、锌等许多过渡金属和金属元素。卟啉中心的氮原子具有碱性,可以接受两个质子生成二价正离子,N-H键具有酸性,在强碱作用下会失去两个质子生成二价负离子。进一步将锌卟啉中的锌合成含氧配合物,生成氧化锌卟啉衍生物。锌配合物中氧最优先配位数是4,5,6。
氧化锌酞菁可以用硫酸溶解-沉淀法加以纯化,在处理过程中不会失去金属元素,可制备纳米氧化锌酞菁光敏化剂。
酞菁类化合物有两个吸收带,一个在大约550nm处,中等吸收强度,摩尔消光系数约104,称为Q带;另一个在大约370nm处,吸收强度比前一个高得多,摩尔消光系数为105,称为B带,也称作索瑞(Soret)带,有人计算对称的酞菁的卟啉及其同系物化合物光谱,预计Q带的最高吸收为555nm,B带为390nm,此值与金属卟啉类化合物的典型吸收光谱很符合。此外,计算还正确地预料到B带的强度比Q带高10倍以上。研究证明,体外试验用B带(索瑞峰)波长引发光动力作用,比用最大波长(红光)Q带引发卟啉光动力作用要高60倍,但是,由于B带吸收光透过组织的能力太弱,迄今尚无用B带光波长进行光动力疗法的报告。
(2)氧化锌卟啉衍生物:卟啉分子周边有许多取代基可形成各种各样的衍生物,生理上能接受的有醚、羧基、甲基、烷基、苯基、羟基等,如血卟啉衍生物(HpD)、光敏素II(PhotofrinII)、锌酞菁、二氢卟吩等。
以锌取代卟啉衍生物羟基的氢,使其成为氧化锌卟啉衍生物,先以酯化法保护卟啉衍生物周边取代基中的羧基,以便于在羟基部位进行锌氧特定的反应。而羧基的再生也不会影响其他敏感基团。反应可如下式:
氧化锌中加入少量其它元素可作为磷光剂,它可使紫外光、X射线或电视阴极射线,转变成不同颜色的可见光,因此可作为发光材料。最近,实验还证明氧化锌是一种宽隙(3.37eV)复合半导体,可以产生自然的激光空洞,并有高于室温下的聚能,在光的刺激下可观测到385纳米波长表面放射光。〔Michael H.Huang,et al.Room-Temperature Ultraviolet Nanowire Nanolasers.Science292:1897(2001)〕在光学性能方面氧化锌在室温下吸收低于365.5nm的辐射,掺锌可使此限值向更长的波方向转移,掺少量过渡无素会产生磷光效应,它可被X射线或紫外线辐射所激放出可见光,谱线宽度15纳米以上。它能够有效的吸收紫外线,具有很高的可见光反射特性。80%以上的发射波从375nm至800nm呈一持续水平宽带(中国专利,申请号98117464.7)。
(3)X线作为激发光源:X线是一种电磁波,以光速沿直线前进,常用0.008~0.31nm,软X线波长0.14~10nm。其特性是强穿透性、荧光效应和电离作用。可穿透机体组织,照射肿瘤组织和其它病理组织内的光敏化剂的次级激发,如以波长0.25nmX线激发氧化锌(ZnO),发射出253.2nm波长的发射光,调节X线激发波长(0.30nm),ZnO发射光为373nm,调节X线激发波长可获得所需的ZnO发射光谱与光敏药物吸收光索瑞峰相符(表1)。
表1 氧化锌发射光谱与光敏药物吸收紫外光索瑞峰
X线激发光(nm) | 氧化锌发射光(nm) | 光敏药物吸收光索瑞峰(nm) | |||||
光敏素II | 血卟啉(Y) | 癌光啉 | 金属酞菁 | 二氢卟吩 | 血啉甲醚 | ||
0.250.300.350.40 | 253.95373.2385.5834.8 | 368 | 363 | 375 | 390 | 400 | 401 |
由于科学技术进步,X线不仅可以达到身体任何部位组织和器官,而且投照方式有了明显的进步,如以X线束辐照,对人体层面扫描的X线转变为可见光的CT投照、X线聚焦光斑(X光刀)辐照,只对肿瘤组织或其它疾病病理组织选择性靶向辐照,使对人体和正常组织的损伤降至最小。
(4)氧化锌卟啉衍生物X线荧光测试:对体内外氧化锌卟啉衍生物的吸收光和发射光的测试,测出波长可以定性,测谱线强度可以定量。测试分析的方法是,以X线管作为初级射线源,被测光敏化剂中的元素的内部电子被高强度的X线激发,产生代表各元素特征的X线荧光。氧化锌卟啉衍生物对激发光是真吸收,是由入射X线引起物质原子内层电子的激发而产生的吸收并产生次级X线即X线荧光。
X线光谱分析是用X线光谱仪,常用X线光谱仪有顺序式和同时式自动X线光谱仪。有时用便携式X线荧光光谱,内装有30KV(1~4)毫安(mA)恒电位电源。
3.技术方案:
根据本发明解决课题的技术方法,其技术方案关键是创新光敏化剂药物并以适宜的光源代替体外辐照的激光等光源。
氧化锌卟啉衍生物:是一种新结构的化合物,其中锌通过与卟啉分子中的大内环与四氮形成含氧、氮配体的配合物即氧化锌卟啉衍生物,还可以与卟啉衍生物周边的取代基中的羟基结合反应生成氧化锌卟啉衍生物。卟啉化合物选择较高纯度,具有良好的光热稳定性、具有生理活性、合适的光物理参数,优良的亲水性和疏水性,较适宜的吸收光波长和较高的摩尔消光系数的卟啉衍生物。
X线激发光源:X线辐照具有贯穿机体组织和产生荧光效应的特点,特别是对到达机体内靶部位的组织或器官的氧化锌卟啉衍生物辐照次级激发,氧化锌受激发射的光谱其波长可与卟啉衍生物的吸收光波长一致产生索瑞峰,摩尔消光系数大一个数量级,光敏化作用可比用红光提高60倍。X线激发光辐照次级激发光属近紫外可见光,光穿透力和光能量较红外光弱,但是,氧化锌发射光波长是与之结合的卟啉衍生物的吸收光且为同一分子内激发,因此光动力作用远大于体外光源经传输到达靶组织的光辐照的光动力作用,特别是X线作为激发光源不存在机体组织穿透的障碍,可以到达机体任何靶组织和器官。本发明实验证明,X线是以氧化锌卟啉衍生物为主的光敏化剂适宜的辐照光源。
光敏化药物和辐照光源是光动力作用的两个要素,是影响光动力疗法应用和发展的关键。虽然,卟啉化合物中的血卟啉衍生物和光敏素II及癌光啉等是一种混合卟啉制剂,但是,其氧化锌血卟啉衍生物在索瑞峰波长的光动力作用高于红外波长,由于混合卟啉中的氧化锌及锌的聚集,X线引发的次级激发的光动力作用明显提高。因此,本发明也可以使锌或氧化锌与血卟啉、光敏素II和癌光啉等结合,用于光动力组合物抗癌光弹,制成静脉注射剂和经皮给药***(TDDS)的纳米药贴。
4.发明效果:
使用X线激发氧化锌血卟啉引发光动力***可治愈或抑制肿瘤发展。试验方法是:昆明种小鼠18只于前胸皮下接种S180肉瘤,随机分成3组,每组各6只,待瘤径达到1~1.5cm时,分别对血卟啉组和抗癌光弹组一次尾静脉给予各5mg/kg,并于药后36小时用X线和氦氖激光辐照肿瘤病灶,X线辐照激发光波长0.39nm,激光波长620nm,实验用HpD+激光作参比药物,结果见表2。
表2介绍本发明的X线+氧化锌血卟啉(抗癌光弹的比较试验结果)。经简单统计,本发明组合物抗癌光弹(X线+氧化锌血卟啉)的P值<0.01,与血卟啉+激光的肿瘤面积的治疗前后的平均差值比较P值<0.05,具有明显差异,优于参比组合药物和方法。
表2 抗癌光弹(X线+氧化锌血卟啉)
对小鼠S180移值瘤的光动力疗效
药物 | 动物数(只) | 辐照光源(nm) | 平均肿瘤表面积大小(Cm2) | P值 | |||
X线次级激发光 | 激光 | 治疗前(X1) | 治疗后(X2) | 平均差值(X2-X1) | |||
氧化锌血卟啉 | 9 | 370 | 1.37 | 0.33 | -1.04 | <0.01 | |
血卟啉 | 9 | 620 | 1.41 | 0.72 | -0.64 | <0.05 | |
对照 | 9 | 1.39 | 2.11 | 0.72 |
(四)附图说明:
下面结合附图对本发明的技术方案作进一步描述并对发明过程作一小结。
附图是发明技术方案的结构框图。图中,
X线激发光源:X线激发次级发光是光敏化剂的吸收光;
光斑聚焦:指X光刀、X线束;
锌氧配合物卟啉:是指锌与卟啉内大环与氮、氧配体形成配合物,氧最优先配位数是4,5,6;
锌+卟啉周边羟基:锌与卟啉衍生物周边的取代基(羟基)的特定反应。
(五)具体实施方式:
本发明的物质发明是化合物氧化锌卟啉衍生物;制法发明是由构成光动力疗法要素的原料氧化锌卟啉衍生物与辐照光源的组合物抗癌光弹,使用抗癌光弹***和其它疾病实现光劝力疗法。因此,本发明的用途发明是将化合物氧化锌卟啉衍生物用于光动力疗法。
本发明是一种上位概念发明表现,卟啉及其相关化合物是光动力疗法中应用的主要光敏化剂,因此原料光敏化剂氧化锌卟啉包括血卟啉、血卟啉双甲醚(光敏素II)、单甲醚、二氢卟吩、金属酞菁、苯并卟啉、脱镁叶绿酸a衍生物等。
实施举例:
实施例1:氧化锌血卟啉衍生物
市售血卟啉二盐酸室温下与1∶19(V/V)H2SO4-HAc混合搅拌一定时间后,将反应混合液缓缓注入3%醋酸钠,使成pH3-5,收集析出暗红色沉淀,吸滤,水洗,抽干后减压干燥,(合成路线:Luzgina.V.N.et al,Khim-Farm,Zh.,1997,11:26)即得血卟啉衍生物(HpD)。
HpD与锌粉(可以是纳米锌),在保护羧基下使锌与血卟啉衍生物周边的取代基羟基(-OH)进行特定反应生成氧化锌血卟啉衍生物。
X线激发氧化锌血卟啉与X线荧光分析:
以常规X线荧光分析法X线管作为初级射线源,测出波长373nm的氧化锌次级发射光,与血卟啉衍生物的吸收光波长375nm,出现索瑞峰。
采用便携式X射线荧光光谱,装有30KV(1-4)毫安恒电位电源的X线光谱仪对荷瘤小鼠进行照射,由X线与氧化锌血卟啉衍生物组合物抗癌光弹对小鼠S180移植瘤的光动力疗效如表2,实验组与参比物血卟啉组及对照组有明显差异,P<0.01,X线激发氧化锌血卟啉衍生物优于参比组。
实施例2:氧化锌酞菁
将46克苯酐、120克尿素、6.2克锌粉(可用纳米锌)、18克四氯化钛和3克硼酸加入200克硝基苯中,加热到190-200℃,反应3小时,冷却后过滤,用蒸气蒸馏除去滤饼中的硝基苯,再经稀硫酸溶液处理,干燥后得到锌酞菁。也可以购买市售锌酞菁,用锌的配体物氧与酞菁卟啉大环内的锌形成锌氧、氮配合物。氧化锌酞菁可以用硫酸溶解-沉淀法加以纯化制成纳米氧化锌酞菁粉体,可制成静脉注射剂和经皮给药***(TDDS)的纳米药贴(专利申请号CN00136775.7)。
X线激发氧化锌酞菁与X线荧光分析;
用便携式X线光谱仪的X线管作为初级射线源,测出氧化锌酞菁中的氧化锌次级发射光波长373nm,调整X线初射光波长为0.32nm,使氧化锌次级发射光波长为390(±2)nm,与酞菁吸收光谱索瑞峰390nm相符合。在测试过程中,氧化锌酞菁出现波长385nm的激光活动,可能是生成氧化锌纳米线受光激产生激光活动,有待进一步确证。
Claims (9)
1.由氧化锌、卟啉及其相关衍生物合成具有新的化学结构的光敏化药物原料,在X线激发下产生光动力作用的X线激发氧化锌卟啉化合物光动力作用的组合物抗癌光弹的发明其特征是,锌与卟啉周边的取代基中的羟基特定反应或在卟啉四氮大环内锌与氧、氮配体反应生成氧化锌卟啉衍生物,通过静脉注射剂或经皮给药***(TDDS)使含有氧化锌的卟啉衍生物潴留在肿瘤组织内的特性,用置于体外的X线作为初级射线源,使卟啉衍生物中的氧化锌次级发射光波长与卟啉吸收光波长索瑞峰符合,引发光动力的组合物抗癌光弹轰击、杀伤肿瘤组织和其它病理组织实现光动力疗法。
2.根据权利要求1所述的X线激发氧化锌卟啉化合物光动力作用的组合物抗癌光弹其特征在于,所述的氧化锌卟啉制剂是由卟啉及其相关衍生物在保护周边取代基(羧基)下,由锌与羟基的特定反应生成氧化锌卟啉衍生物。
3.根据权利要求1、2所述的X线激发氧化锌卟啉化合物光动力作用的组合物抗癌光弹其特征在于,所述的氧化锌卟啉衍生物也可以在卟啉四氮大环内由锌与氧、氮配体反应生成氧化锌卟啉衍生物如氧化锌酞菁。
4.根据权利要求1、3所述的X线激发氧化锌卟啉化合物光动力作用的组合物抗癌光弹其特征在于,所述的氧化锌酞菁用硫酸溶解-沉淀法纯化并制成纳米氧化锌酞菁。
5.根据权利要求1所述的X线激发氧化锌卟啉化合物光动力作用的组合物抗癌光弹其特征在于,所述的给药途径可以制成静脉注射剂和经皮给药***的纳米药贴。
6.根据权利要求1所述的X线激发氧化锌卟啉化合物光动力作用的组合物抗癌光弹其特征在于,所述的X线是作为初级射线源使氧化锌次级发射光与卟啉及其相关衍生物吸收光索瑞峰波长相符合。
7.根据权利要求1、6所述的X线激发氧化锌卟啉化合物光动力作用的组合物抗癌光弹其特征在于,所述的X线初级射线源辐照方式是可以最大限度减轻人体和正常组织损伤的X光束、CT、光斑聚焦(X光刀)。
8.根据权利要求1所述的X线激发氧化锌卟啉化合物光动力作用的组合物抗癌光弹其特征在于,所述的抗癌光弹是由氧化锌卟啉化合物的光敏化药物原料,通过合用X线光源辐照,达到引发光动力作用目的物抗癌光弹,用抗癌光弹***和其它疾病实现光动力疗法。
9.根据权利要求1所述的X线激发氧化锌卟啉化合物光动力作用的组合物的抗癌光弹其特征在于,氧化锌在卟啉四氮大环内可生成氧化锌纳米线,在X线光刺激下可观测到波长385nm的激光活动,增强光动力作用。
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