CN1330552A - 抗腹泻的口服疫苗 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗肠产毒性大肠杆菌引起的人腹泻的口服疫苗组合物。它含有确定量的至少三种不同类型的移生因子抗原(CFAs),例如每一类型100－300μg,该抗原选自CFAⅠ、CFAⅡ(CS1、CS2和CS3)和CFAⅣ(CS4、CS5和CS6),与确定量的B亚基霍乱毒素(CTB),例如0.5－2.0mg,一起存在于缺乏编码热不稳定性肠毒素(LT－)基因的死大肠杆菌中,还含有一种载体,例如PBS。该疫苗组合物是从可能存在的热稳定性肠毒素(ST)中纯化的。

Description

抗腹泻的口服疫苗
本发明涉及一种抗腹泻口服疫苗。更淮确地说，是涉及一种抑制引起人腹泻的肠产毒性大肠杆菌的口服疫苗组合物。
背景
细菌和病毒通常在其膜上或膜内表达，特定环境中的蛋白质起到载体的作用，使生物体以特定方式联系或依附表面。这种表面可以是人或动物体的胃肠道的内壁、食道、或任何其它生物表面或者膜，生物体在这些地方可找到最适宜的生长环境。通常称这种微生物膜蛋白为移生因子抗原(CFA)或菌毛。文献中，这种物质也用其它词例如伞毛蛋白、血凝素蛋白、丝状蛋白或纤维蛋白表示。为方便起见，本文中用的“CFA”包括所有这类也可具有抗原特性的膜蛋白。对于大多数生物体，其CFA的产生受到环境中的各种因素控制，而它们也可以激活质粒DNA中的调节基因。
许多与医学有关的细菌已被证实可产生与其膜相关的CFA。在这些细菌中，对于人来说最重要的是定居在人的胃肠道和呼吸道的生物体。定居在胃肠道的生物体例如有肠产毒性大肠杆菌、霍乱弧菌、弯曲菌属、幽门螺旋菌、志贺菌属、沙门菌属和耶尔森菌属。
其中医学上特别有用的是肠产毒性大肠杆菌(ETEC)，因为它是旅行者腹泻和发展中国家儿童腹泻的一个主要诱因，每年多于十亿人出现腹泻且至少有一百万人死亡，主要是儿童。
肠产毒性大肠杆菌的特性是可产生热不稳定性肠毒素(LT)和/或热稳定性肠毒素(ST)。
在WO 92/14487中，公开了口服ETEC疫苗的制备方法和用途。带有CFA的ETEC细菌及其亚成分(CS-抗原)在特定条件下生长。然后可将随后被***杀死的细菌作为一种抑制ETEC细菌的口服疫苗。因此CFA和CS抗原在肠道发生的免疫过程中起到抗原的作用。
要有规模地生产带有CFA的ETEC细菌目前还存在困难，此问题在国际专利申请WO 95/33825中公开了一种解决方案。
ETEC疫苗的制剂包含B亚基霍乱毒素，它在抗原上与ETEC的热不稳定性肠毒素相似，还包含ETEC的移生因子抗原，已经证实这种疫苗制剂可刺激瑞典志愿者的相关粘膜的免疫应答(Jerborn M.，等，《疫苗》1997；16：255-260)。
为了产品安全且有效，疫苗组合物必须是非感染性的、且含有确定量的每批都相同的活性成分。
发明的说明
本发明提供了一种新的疫苗组合物，它基于阴性LT致死肠产毒性大肠杆菌，含有确定量的至少三种不同类型的移生因子抗原，和在抗原上与ETEC的热不稳定性肠毒素相似的B亚基霍乱毒素(CTB)。而且，该疫苗组合物是从可能存在的热稳定性肠毒素(ST)中纯化的。
LT阴性的ETEC细菌可以在实验室从天然基因修饰菌株中选择或通过重组技术制备。
可能存在的热稳定性肠毒素是19个氨基酸残基的一种较小的蛋白质，在疫苗组合物的下游处理过程中被中洗掉了。
消除细菌产生热不稳定性肠毒素的可能性和去除可能存在的热稳定性肠毒素可使产品安全。
杀死细菌应该以基本上保留移生因子抗原的方法进行，例如用温和的***失活的方法。
因此，本发明提供了一种抗引起人腹泻的肠产毒性大肠杆菌的口服疫苗组合物，它含有确定量的至少三种不同类型的移生因子抗原(CFAs)，该抗原选自CFA I、CFA II(CS1、CS2和CS3)和CFA IV(CS4、CS5和CS6)，与确定量的B亚基霍乱毒素(CTB)一起存在于缺乏编码热不稳定性肠毒素(LT-)基因的死大肠杆菌中，还含有一种载体，该疫苗组合物是从可能存在的热稳定性肠毒素(ST)中纯化的。
在本发明口服疫苗的一个实施方式中，确定量的不同类型的CFA是指每一类型至少100μg，确定量的CTB是至少0.5mg，载体为生理学上可接受的缓冲溶液。
在一个优选实施方式中，确定量的不同类型CFA是指每一类型CFA为100-300μg，CTB的确定量为0.5-2.0mg。
在本发明的最优选的实施方式中，确定量的不同类型CFA是指200μg CFA/I、200μg CS1、150μg CS2、200μg CS4和CS5 150μg CS5，以及CTB为1.0mg，生理学上可接受的缓中溶液是磷酸缓中盐水溶液。
本发明疫苗组合物的剂量包含约1011细菌。
该疫苗组合物以溶解在一杯水中的口服形式对人给药，水中含有碳酸盐缓冲剂，例如碳酸氢钠。实验不同移生因子抗原用量的确定
通过抑制ELISA检测大肠杆菌菌毛抗原，该方法基本上如Lopez-Vidal Y.，等的《临床微生物学杂志》vol 26，1967-1972(1988)所述。简言之，将所要分析的细菌样品与固定量的直接抗CFA的单克隆抗体一起培养。培养后，将混合物转移至预先铺有CFA的平板上，其中剩余的单克隆抗体可与CFA结合。通过加入辣根过氧化物酶缀合抗鼠免疫球蛋白使结合的抗体显色。作为底物使用的是柠檬酸盐缓冲剂中的邻苯二胺二盐酸。在与装有数据压缩软件的计算机相连的分光光度计中于450nm测定光密度。所观察到的光密度与样品中抗体的浓度成反比。疫苗组合物的配制
配制的许多口服ETEC疫苗分别是从***致死的CFA/I SBL菌株101、CS1 SBL菌株106、CS2 SBL菌株107、CS4 SBL菌株104、CS5SBL菌株105的几种单价体疫苗、以及纯化的rCTB的一种单价体疫苗衍生的。组合物
    成分名称     单位     功能
活性物质：1.单价体：大肠杆菌CFA/I SBL-101，***致死的2.单价体：大肠杆菌，CS1 SBL-106，***致死的3.单价体：大肠杆菌，CS2 SBL-107，***致死的4.单价体：大肠杆菌，CS4 SBL-104，***致死的5.单价体：大肠杆菌，CS5 SBL-105，***致死的6.单价体：rCTB，纯化的 2.0×102μg菌毛2.0×102μg菌毛1.5×102μg菌毛2.0×102μg菌毛1.5×102μg菌毛1.0mg 引起抗ETEC细菌的免疫应答
载体： 适量加6.0ml 缓冲
7.PBS(WHO)缓冲剂.pH7.2-7.4
菌株SBL-104和SBL-105也产生CS6，但其数量还不确定。菌株SBL-107也产生CS3，但其数量还不确定。评价本发明抗旅行者腹泻的口服ETEC B亚基致死全细胞疫苗的效能和反应原性的试验研究
在双盲、随机、安慰剂的对比试验研究中，对三组澳大利亚旅行者进行了调查研究。除了ETEC疫苗，还包括口服B亚基全细胞霍乱疫苗，因为以前已证实在孟加拉国(Clemens J.，等，《感染性疾病杂志》1988，158：372-377)和去摩洛哥的法国的旅行者(Peltola H.，等Lancet，1991，338：1285-89)中对大肠杆菌LT-腹泻具有明显的抑制。
总共包括250名志愿者，成人和儿童，它们签约参加了为期7-23天的热带或亚热带之旅(非洲、亚洲和拉丁美洲的44个不同国家)。其中12人由于违反协议而被撤出了，这样，要治疗的人群为238人，每种方案完全满足要求的人群为187人。在出发前7-21天期间，不少于7天且不多于30天，给两种连续剂量的疫苗或安慰剂。给两种剂量后，记录接种疫苗后的症状和副作用。对所有在该研究中已注册的志愿者均备有每天记录日记、以监测旅游者在国外期间所出现的腹泻，且备有收集腹泻时的大便样品的运载介质(Portagerm和Cary Blair管)。返回后让旅游者立即移交他们的旅行日记和运载介质管。从第一次和第二次给疫苗或安慰剂前后的73名志愿者中取出用于测试免疫原性的血样。第一次给药后，在使用第二次剂量之前，立即收集样品，返回后抽取第二次给药后的血样。
给三组随机旅行者所用的制剂为：ETEC疫苗，包含1mg重组B亚基霍乱毒素和1011***致死的、表达最普通的移生因子抗原(CFA)的5种ETEC菌株的ETEC细菌，例如CFA I、CFA II(CSl、CS2和CS3)和CFA IV(CS4、CS5和CS6)；B亚基霍乱全细胞疫苗(自1992年在瑞典注册)，它包含1mg重组B亚基霍乱毒素和1011致死全细胞(Inaba、Ogawa、classical和E1 Tor)；安慰剂含1011致死大肠杆菌K12。将这些制剂悬浮在4ml缓冲液中，疫苗或安慰剂的每一剂量以溶解在150cc碳酸氢钠溶液中的口服形式给药。根据Jerborn M.，等(同上)所述对ETEC细菌和抗CTB IgA ELIST进行分离和表征。
250名志愿者接受了一次疫苗或安慰剂剂量，其中246名还接受了第二次剂量。开始研究前由当地的伦理学委员会同意该研究方案。随机分组前得到了志愿者的非正式书面许可。
免疫原性结果如下：共43名志愿者(17％)在给第一次剂量后出现轻度至中度胃肠道或全身症状；使用安慰剂13名(16％)，霍乱疫苗组13名(16％)，ETEC疫苗组17名(20％)。给第二次后，20(8％)出现症状；使用安慰剂6名(7％)，霍乱疫苗组7名(9％)，ETEC疫苗组7名(8％)。统计学上，这些研究组之间志愿者所出现症状的比例没有差异。
从对疫苗效果的评价中已证实1例ETEC腹泻出现三次或三次以上液体大便，在预处理的大便中检测到ETEC，但没有其它病原体。在每种方案的人群中，安慰剂组中ETEC的发生率为8％(5例)，霍乱疫苗组10％(6例)，ETEC组2％(1例)。ETEC疫苗的效果对照安慰剂是79％(p＝0.119)，对霍乱疫苗是84％(p＝0.0496)。用一边Fisher精确(exact)试验比较几种ETEC腹泻率。
每种方案的人群中所有ETEC分离物表达了包含在疫苗中的移生因子。
与安慰剂组相比，未检测到霍乱疫苗对ETEC具有保护作用，但值得注意的是霍乱疫苗组仅有两例ETEC病例是由仅产生热不稳定性肠毒素(LT)的细菌引起的，理论上霍乱疫苗(通过其B亚基)对该细菌可产生作用。
因此，由于在这一组中几乎仅存在阴性LT菌株这一事实，霍乱疫苗被认为不具有任何作用。
尽管出现这些结果，但必须记住上述大便样品处理可能是误差的根源。当使用运载介质时，会出现丢失敏感性病原体的危险，而诸如大肠杆菌之类的敏感性较低的细菌一旦存在，则会导致假阳性ETEC腹泻病例(参见ETEC腹泻的定义)。因此，可能将ETEC腹泻的比例估计过高。但是，各研究组中的可能的假阳性病例分布不均是不大可能的。
有关免疫原性，通过抗CTB IgA ELIST方法在接受ETEC疫苗组(疫苗接种前对疫苗接种后的几何均数效价：第一次接种后7.8对58.7，第二次接种后7.8对62.6；第二次接种后血清转变率91％)和接受霍乱疫苗组(第一次接种后7.6对54.6，第二次接种后7.6对60.1；血清转变率100％)可见抗B亚基霍乱毒素(CTB)的抗体显著增加。安慰剂组的抗CTB应答没有出现任何显著增加(第一次接种后7.9对8.3，第二次接种后7.9对11.8；血清转变率29％)。
因此，虽然CTB霍乱WC疫苗诱导了抗B亚基的非常好的应答，但没有观察到这种疫苗对ETEC腹泻有明显影响。这可能主要是由于从这些志愿者分离的大多数ETEC菌株仅产生ST(12人中有9人)，因此不能被霍乱疫苗抑制。显然，抗CFT抗体对于抑制特别由仅产生ST的ETEC所引起的腹泻极为重要。
本发明的结果第一次支持了在人体中所作的假设，即口服ETEC疫苗诱导的抗CFA/CS免疫可抑制由仅产生ST的ETEC所引起的腹泻。

Claims (4)

1.抗引起人腹泻的肠产毒性大肠杆菌的口服疫苗组合物，它含有确定量的至少三种不同类型的移生因子抗原(CFAs)，该抗原选自CFA I、CFAII(CS1、CS2和CS3)和CFA IV(CS4、CS5和CS6)，与确定量的B亚基霍乱毒素(CTB)一起存在于缺乏编码热不稳定肠毒素(LT-)基因的死大肠杆菌中，还含有一种载体，该疫苗组合物是从可能存在的热稳定性肠毒素(ST)中纯化的。
2.根据权利要求1所述的口服疫苗，其中该确定量的不同类型的CFA是指每一类型CFA至少100μg，该确定量的CTB为至少0.5mg，载体为生理学上可接受的缓冲溶液。
3.根据权利要求2所述的口服疫苗，其中该确定量的不同类型的CFA是指每一类型CFA为100-300μg，该确定量的CTB为0.5-2.0mg。
4.根据权利要求3所述的口服疫苗，其中该确定量的不同类型的CFA是指200μg CFA/I、200μg CS1、150μg CS2、200μg CS4和150μg CS5，以及CTB1.0mg，生理学上可接受的缓冲溶液是磷酸缓冲盐水溶液。
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ZA (1) ZA200104362B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101730737B (zh) * 2007-04-24 2016-06-01 赛尔戴克斯治疗公司 超表达重组霍乱毒素b亚单位的霍乱弧菌显示双重免疫原性

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002250071B2 (en) * 2001-02-13 2008-02-14 Government Of The United States, As Represented By The Secretary Of The Army Vaccine for transcutaneous immunization
GB0121998D0 (en) 2001-09-11 2001-10-31 Acambis Res Ltd Attenuated bacteria useful in vaccines
EP1543836A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-22 Berna Biotech AG Recombinant Vibrio cholerae strain and vaccine comprising said strain
AU2011376755B2 (en) * 2011-09-12 2016-09-29 Scandinavian Biopharma Holding Ab Vaccine for protection against ETEC induced diarrhea comprising dmLT.
EP2750701B1 (en) 2011-09-12 2015-10-21 Scandinavian Biopharma Holding AB Method for increasing etec cs6 antigen presentation on cell surface and products obtainable thereof
RU2753410C2 (ru) * 2020-01-14 2021-08-16 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кубанский государственный аграрный университет имени И.Т. Трубилина" Способ получения анатоксин-вакцины против эшерихиоза животных

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9100556D0 (sv) * 1991-02-26 1991-02-26 Holmgren Jan Preparation and use of formalin-killed colonization-factor-antigen (cfa)-expressing e coli organisms for vaccination against enteric infection/diarrhea caused by enterotoxigenic e coli bacteria in humans

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101730737B (zh) * 2007-04-24 2016-06-01 赛尔戴克斯治疗公司 超表达重组霍乱毒素b亚单位的霍乱弧菌显示双重免疫原性

Also Published As

Publication number Publication date
AP1426A (en) 2005-06-06
NZ527559A (en) 2005-01-28
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TR200101542T2 (tr) 2001-10-22
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BR9916278A (pt) 2001-09-04
NO20012889D0 (no) 2001-06-12
EP1140159A1 (en) 2001-10-10
ID29857A (id) 2001-10-18
SE9804415L (sv) 2000-06-19
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HRP20010433A2 (en) 2002-06-30
IL143808A0 (en) 2002-04-21
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IS5967A (is) 2001-06-13
YU41701A (sh) 2005-07-19
SE9804415D0 (sv) 1998-12-18
WO2000037106A1 (en) 2000-06-29
PL198438B1 (pl) 2008-06-30
CZ20011947A3 (cs) 2001-12-12
KR20010101233A (ko) 2001-11-14
EP1444987A2 (en) 2004-08-11
NO20012889L (no) 2001-06-12
PL348257A1 (en) 2002-05-20
HUP0104552A2 (hu) 2002-04-29
EP1444987A3 (en) 2005-12-21
SE515285C2 (sv) 2001-07-09
AU3088900A (en) 2000-07-12
AU778223B2 (en) 2004-11-25
OA11729A (en) 2005-05-12
MXPA01006200A (es) 2002-04-17

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