CN1325490C - 制备高纯度羟基吲哚基乙醛酰胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备高产率特别是纯形式的羟基吲哚基乙醛酰胺的方法。

Description

制备高纯度羟基吲哚基乙醛酰胺的方法
技术领域
本发明涉及制备通式 1所示取代的羟基吲哚基乙醛酰胺类化合物(glyoxylsureamiden)的方法，
Figure C0381853700071
其中尤其是制备化合物AWD 12-281(式2)，它是一种已知的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂。
现有技术
制备各种吲哚-3-基乙醛酰胺类化合物的方法已经在一些地方有所描述。在所有的记载中，3位未被取代的吲哚(其通过在商业上可得到的吲哚的1位取代而进行取代)通过与草酰卤反应转化成吲哚-3-基乙醛酰卤，然后再与氨或与伯胺或仲胺反应，得到相应的吲哚-3-基乙醛酰胺类化合物(反应路线1)。
反应路线1：
因此，专利US 2,825,734和US 3,188,313记载了用反应路线1所示方法制备的各种吲哚-3-基乙醛酰胺。这些化合物用作制备吲哚衍生物(其通过还原而得，且与通式1不同)的中间产物。这同样用于US 3,642,803记载的吲哚-3-基乙醛酰胺。
Farmaco 22(1967)，229-244记载了5-甲氧基吲哚-3-基乙醛酰胺的制备。用吲哚衍生物再次与草酰氯反应，然后将得到的吲哚-3-基乙醛酰氯与胺反应。
此外，美国专利6,008,231也记载了吲哚-3-基乙醛酰胺及其制备方法。其再次使用了反应路线1所示的反应步骤。记载的反应条件与在其它资料中使用的条件相同。
DE 198 18 964 A1首次记载了制备取代的羟基吲哚基乙醛酰胺的方法。这需要使用式1吲哚基乙醛酰胺，其中R2或R3，或R2和R3为-OR基团，反应路线1所示的已知方法中提供了这一物质。选择取代基-R以便通过将其消除而形成所需的羟基吲哚-3-基乙醛酰胺。取代基-R通常可以是烷基、环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、氨基羰基、N-取代的氨基羰基、甲硅烷基、磺酰基和配位剂例如化合物硼酸、磷酸，以及以共价键或配位结合的金属例如锌、铝或铜。
取代基-R通过使用酸和碱而得以消除，例如氢溴酸、盐酸或氢碘酸，或氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液和碳酸钠或碳酸钾，也可以是活性路易斯酸例如AlCl3、BF3、BBr3或LiCl。每个反应中的消除反应均在不存在或存在附加活性剂例如乙烷-1，2-二硫醇或苄基硫醇的条件下，以及在高压或大气压下依靠氢来进行醚裂解的条件下进行，在存在适宜的催化剂例如钯或铱催化剂的条件下进行。
对使用实施例的技术性描述，特别是化合物2的制备，即物质AWD12-281—一种已知的PDE 4抑制剂，主要集中在甲基或乙酰基的消除上。就此而论，由于具有较高的产率，因此甲基的消除被认为是优选的变体(variant)。
先前制备吲哚-3-基乙醛酰胺的已知方法(如反应路线1所示)，以及后来的对适宜离去基团的消除(如DE 198 18 964 A1所述)，它们本身都是在实验室制备式1羟基吲哚-3-基乙醛酰胺的适宜方法。然而，以吲哚衍生物作为起始物，例如甲氧基吲哚或乙酰氧吲哚，在使用该方法制备这些化合物时，给新药的质量要求带来相当大的技术性困难。这尤其给使用半工业或工业化生产规模带来困难。因此，反应路线1所示的中间产物很难被分离，尤其是制备AWD 12-281(式2)所需的1-(4-氟苄基)衍生物。例如，为了达到在工业上可进一步使用的质量，1-(4-氟苄基)-5-甲氧基吲哚必须通过萃取过程进行分离。这样精细的过程也不可避免地会降低产率。
不考虑这些工业上的不利因素，必须要说明的是，按照ED 198 18964所记载消除离去基团-R后得到的式1羟基吲哚-3-基乙醛酰胺最终得到的是非常不纯的产物，其只有通过特别的萃取分离和后处理(Aufarbeitung)过程才能成为比较纯的形式。这主要归咎于产物中未反应的产物母体，它是主要的杂质，例如-R未被消除的部分，以及存在的相应的无机成分。当R＝甲基时，通过搅拌反应溶液和碳酸氢钠溶液，在此期间由于不断的中和使产物得以分离，从而实现对粗产物的分离。对于R＝乙酰基的情况，使用酸中和碱性反应溶液，从而使粗产物得以分离。为了使粗产物的纯度达到药物活性成分所需的质量，就需要从大量溶剂中进行工业萃取多次重结晶，这对反应器是很高的要求，其会大大降低产率，并因此获得较低的时空产率。
发明内容
因此，本发明的目的是提供制备药用所需、特定纯度形式的式1羟基吲哚-3-基乙醛酰胺类化合物尤其是AWD 12-281的简单方法。
发明描述
本发明的方法涉及制备式1羟基吲哚-3-基乙醛酰胺类化合物
其中，
R1是-C1-C6-烷基，直链或支链、饱和或部分不饱和，其任选被具有3-14个环原子的饱和单-、双-或三环或单-或多不饱和碳环或具有5-15个环原子和1-6个杂原子(优选N、O和S)的饱和单-、双-或三环或单-或多不饱和杂环一次或多次取代，
其中碳环和杂环取代基可以依次任选被以下基团一次或多次取代：-OH、-SH、-NH2、-NHC1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、-NHC6-C14-芳基、-N(C6-C14芳基)2、-N(C1-C6烷基)(C6-C14-芳基)、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-C6-烷基、-O-C6-C14芳基、-C1-C6-烷基、-C6-C14-芳基或/和-COOH，
其中碳环和杂环取代基中的各个C1-C6-烷基残基本身可以被-F、-Cl、-Br、-I、-OH或/和C6-C14-芳基一次或多次取代，其中碳环和杂环取代基中的每个C6-C14-芳基残基本身可以被-F、-Cl、-Br、-I、-OH或/和C1-C6-烷基一次或多次取代，
R2、R3可以是氢或-OH，其中这两个取代基中至少有一个必须是-OH；
R4是具有6-14个环原子的单-或多环芳香碳环或具有5-15个环原子的单-或多环杂环，其中杂原子选自N、O和S，
其任选被-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-NH(C6-C14芳基)、-N(C6-C14芳基)2、-N(C1-C6烷基)(C6-C14-芳基)、-NO2、-CN、-O-C1-C6-烷基、-O-C6-C14-芳基、-C1-C6-烷基、-C6-C14-芳基或/和-COOH一次或多次取代，
其中每个C1-C6-烷基残基本身可以被-F、-Cl、-Br、-I、-OH或/和-C6-C14-芳基一次或多次取代，并且每个C6-C14-芳基残基本身可以被-F、-Cl、-Br、-I、-OH或/和C1-C6-烷基一次或多次取代。
该方法的特征在于，使用5-苄氧基吲哚、6-苄氧基吲哚或5，6-二苄氧基吲哚作为起始物。
R1优选是被任选取代的C1-C3-烷基残基，例如n-丙基、异丙基、环戊基甲基或苄基残基，苄基本身可以被卤素如-F、-O-C1-C6-烷基或-O-C1-C6-卤代烷基如-OCH3或OCF3，或/和-C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基如-CH3或-CF3一次或多次取代。
R4优选是单-或双环芳香碳环或杂环，尤其是N杂环。R4尤其优选是苯基或吡啶基，特别是4-吡啶基。
对R4来说进一步优选被-F、-Cl、-Br或/和I一次或多次取代。
最优选的是式2化合物AWD 12-281。
本发明的方法优选包含以下步骤：
(a)将反应路线1所示的起始物 1a，其中R2和R3是氢或用苄基-保护的OH，其中这两个取代基中至少有一个是用苄基-保护的OH，与化合物R1-X进行反应，其中R1如权利要求1所定义，X是卤素，得到反应路线1所示的化合物 1b；
(b)将化合物 1b与化合物(COX)2进行反应，其中X是卤素，得到反应路线1所示的化合物 1c；
(c)将化合物 1c与选自NH3、H2NR和HNR2的化合物进行反应，其中每个R各自独立为任意的有机残基，例如以上对R1所定义的，优选与化合物H2NR进行反应，其中R如以上对R4的定义，得到反应路线1所示的化合物 1d；和
(d)化合物 1d的反应，得到目标化合物1，包括消除R2和/或R3上的苄基，并且任选(如果在步骤(c)中没有引入)引入基团R4。
本发明方法的一个优点在于，与以前优选的R＝甲基或乙酰基的化合物相比，反应路线1所示的R＝苄基的不同中间产物可以通过简单的工业方法进行分离，与此同时达到了一种纯度，其不需要中间产物的纯化步骤。
此外，最终的产物，即式1羟基吲哚-3-基乙醛酰胺类化合物，也可以用新颖的方法例如明显减少装置的暴露时间并降低原料的费用，从反应混合物中以非常纯的形式得以分离，这样成本效率很好。
因此，仅需要少量的适宜溶剂来制备溶液，式1羟基吲哚-3-基乙醛酰胺可以以非常纯的形式用酸从其中沉淀。可以比较，在现有技术中需要大量的溶剂体积，例如对产物AWD 12-281来说需要在加热下75倍体积的溶剂，而且还需要加入碱。
然而，也可以通过在式1羟基吲哚-3-基乙醛酰胺溶液中加入少量适宜的溶剂，加热并趁热或冷却后移去以非常纯的形式存在的产物，来进行分离。
适合用于本发明的分离的溶剂有低级醇例如C1-C4-醇，尤其是乙醇，醇的混合物或醇与水的混合物。
少量体积的适宜溶剂优选是被分离产物的最高达15倍体积。在使用纯的醇时，溶剂体积为被分离产物的最高达5倍体积就已足够。
适合式1羟基吲哚-3-基乙醛酰胺类化合物的溶液的碱是适于形成溶液的碱，例如氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
适合沉淀式1羟基吲哚-3-基乙醛酰胺的酸是无机酸例如盐酸或低成本的有机酸如醋酸。
也可以同时使用两种分离方法，例如将式1羟基吲哚-3-基乙醛酰胺类化合物在加入碱的情况下溶解在少量体积的适宜的溶剂中，而后沉淀，并在少量体积的适宜溶剂中加热，趁热或冷却后移去沉淀物，除去、重复或合并，如以下实施例中所述的方法。
获得特别纯形式的羟基吲哚-3-基乙醛酰胺类化合物的两个方法变体对实验室、半工业和工业化规模来说都是合适的。
本发明的方法特别适合制备特别纯形式的AWD12-281。
本发明还涉及以上反应路线中所示的通式 1b、 1c和 1d化合物，及其作为合成式 1化合物的中间产物的用途。
具体实施方式
实施方案的实施例
通过举例的方式来描述本发明制备特别纯形式的AWD 12-281(2)的制备和分离方法的步骤。
步骤1：5-苄氧基-1-(4-氟苄基)-吲哚
Figure C0381853700131
35.6g  5-苄氧基吲哚，94％纯度(0.15mol)
33.6g  KOH小球，置于研钵中(0.6mol)
26.0g  4-氟苄基氯(0.18mol)
300ml  DMF
1.5ml  水
将KOH小球加到DMF和水的混合物中，强力搅拌混合物5分钟。加入5-苄氧基吲哚后，将混合物在室温下再搅拌45分钟。然后在内部温度为10-20℃时在搅拌下逐滴加入4-氟苄基氯。然后，将混合物在室温下再搅拌90分钟。将混合物冷却到10℃，加入300ml水。在此期间冷却以使内部温度不超过20℃。搅拌混合物2小时，然后抽滤沉淀物，水洗，并于30℃先流通空气干燥，然后再真空干燥。得到的产物非常纯，因此不需要额外的纯化操作。
产率：47.2g(理论值的95％)
熔点＝77-78℃，无色晶体。
步骤2：5-苄氧基-1-(4-氟苄基)-吲哚-3-基乙醛酰氯
23.86g  5-苄氧基-1-(4-氟苄基)吲哚(0.072mol)
9.90g   (7.2ml)草酰氯(0.078mol)
300ml   四氢呋喃(干燥)
在氮气氛中将溶于200ml THF的5-苄氧基-1-(4-氟苄基)吲哚溶液冷却到0℃。在进一步搅拌和冷却时，以不会使内部温度超过10℃的方法逐滴加入溶于100ml THF的草酰氯溶液。然后将反应混合物回流2小时。在50-60℃的浴温度下于真空中尽可能蒸馏掉溶剂。保留粗产物残渣并冷却结晶。其不必进一步处理就可以在以下反应步骤中使用。
步骤3：N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-[5-苄氧基-1-(4-氟苄基)吲哚-3-基]-乙醛酰胺
Figure C0381853700141
30.35g   5-苄氧基-1-(4-氟苄基)吲哚-3-基乙醛酰氯(0.072mol)
11.7g    4-氨基-3，5-二氯吡啶(0.072mol)
6.0g     氢化钠(于石蜡中，60％)(0.15mol)
400ml    四氢呋喃(干燥)
在搅拌下将氢化钠加入80ml THF中。然后逐滴加入溶于120ml THF的4-氨基-3，5-二氯吡啶的溶液。在室温下搅拌混合物1小时后，其内部温度被冷却到-5到0℃。搅拌时逐滴加入溶于200ml THF的步骤2中得到的5-苄氧基-1-(4-氟苄基)吲哚-3-基乙醛酰氯(粗产物)。然后回流反应混合物3小时。真空蒸馏溶剂。在50℃下搅拌剩余物与500ml水和500ml乙酸乙酯的混合物。进行相分离，水相用100ml乙酸乙酯洗涤。合并的有机相用200ml水洗涤，然后真空蒸馏掉溶剂，直至剩下体积为约200ml。冷却下从溶液中结晶产物。抽滤，以15ml乙酸乙酯洗涤，于60℃干燥。真空浓缩滤液，直至剩下体积为50ml。冷却下进一步结晶产物，并以类似方法洗涤和干燥。
产率：29.4g(理论值的74％，由第2和第3步骤计算得出)
熔点＝155-158℃，黄色晶体。
步骤4：N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-5-羟基吲哚-3-基]-乙醛酰胺(AWD 12-281)(式2)
方法变体a)：
48g     N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-[5-苄氧基-1-(4-氟苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺(0.0875mol)
41.7g   三溴化硼(0.166mol)
530ml   甲苯
360ml   水
50ml    氢氧化钠溶液
720ml   乙醇
57ml    醋酸
将溶于480ml甲苯的48g N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-5-苄氧基吲哚-3-基]乙醛酰胺加热至60到70℃，在一小时的过程中加入溶于50ml甲苯的41.7g三溴化硼，于60到70℃加热反应混合物3小时。冷却到约20℃，加入360ml水，冷却时逐滴加入50ml氢氧化钠溶液直到固体溶解。分离有机相，水相再次用100ml甲苯萃取，在水相中加入720ml乙醇和3.6g活性炭。过滤后，用57ml醋酸沉淀产物。抽滤，用水和乙醇洗涤并干燥。得到34.1g产物，相当于理论值的85％。
方法变体b)：
40g    N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-[5-苄氧基-1-(4-氟苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺(0.0873mol)
36.3g  三溴化硼(0.145mol)
480ml  甲苯
330ml  水
80g    碳酸钾
将溶于400ml甲苯的40g N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-5-苄氧基吲哚-3-基]乙醛酰胺加热至70到80℃，加热时加入溶于80ml甲苯的36.9g三溴化硼，并于75到80℃加热反应混合物3小时。冷却到约20℃，加入330ml水和80ml碳酸钾的溶液。抽滤固体物，并用水和乙醇洗涤。将湿产物混悬于400ml乙醇中，并加入20ml5N的氢氧化钠溶液溶解产物。过滤混合物，用10ml盐酸沉淀产物。抽滤，水洗，然后用乙醇洗并干燥。
产率30.0g，相当于理论值的90％。
方法变体c)：
3.60kg  N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-[5-苄氧基-1-(4-氟苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺(6.56mol)
3.30kg 三溴化硼(13.17mol)
421    甲苯
301    水
4.4kg  碳酸钾
241    乙醇
将溶于361甲苯的3.60kg N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-5-苄氧基吲哚-3-基]乙醛酰胺加热至75到80℃，加热时加入溶于61甲苯的3.3kg三溴化硼，并于75到80℃加热反应混合物3小时。冷却到约20℃，加入301水和4.4kg碳酸钾的溶液。抽滤固体物，并用91水和31乙醇洗涤。将湿产物在151乙醇中回流30分钟。冷却，然后抽滤，用61乙醇洗涤并干燥。
产率2.85kg，相当于理论值的95％。
使用这些方法中的每一种都可以得到高纯度的AWD 12-281。通过本发明方法制备的特别纯形式的AWD 12-281的的特征在于，其含量大于98％，杂质总和不超过0.5％。已知的主要杂质N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-[5-苄氧基-1-(4-氟苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺的含量不超过0.2％，并且除去无机成分，以便根据硫酸盐灰分法测定该杂质的含量低于0.1％。
使用实施例中记载的方法变体可以制备许多其它的特别纯形式的式1化合物，实施例中提到了以下实例：
Figure C0381853700181
    化合物     R1     R2     R3  R4 熔点[℃]
     3     2，6-二氟-苄基-     -OH     -H  4-吡啶基- 327-329
     4     2，6-二氟-苄基-     -OH     -H  3，5-二氯-4-吡啶基- 266-268
     5     n-丙基-     -OH     -H  3，5-二氯-4-吡啶基- 280-282
     6     异丙基-     -OH     -H  3，5-二氯-4-吡啶基- 245-247
     7     环戊基-甲基-     -OH     -H  3，5-二氯-4-吡啶基- 246-248
     8     4-氟-苄基-     -OH     -H  2，6-二氯-苯基- 216-218
     9     4-氟-苄基-     -OH     -H  2，6-二氯-4-三氟-甲基-苯基- 199-201
     10     4-氟-苄基-     -OH     -H  2，6-二氯-4-三氟-甲氧基-苯基- 176-178
     11     4-氟-苄基-     -H     -OH  3，5-二氯-4-吡啶基- 212-213
     12     4-甲氧基-苄基-     -OH     -H  3，5-二氯-4-吡啶基- 239-241

Claims (28)

1.制备式1的羟基吲哚-3-基乙醛酰胺类化合物的方法
Figure C038185370002C1
其中
R1是-C1-C6-烷基，直链或支链、饱和或部分不饱和，其任选被具有3-14个环原子的饱和单-、双-或三环或单-或多不饱和碳环或具有5-15个环原子和1-6个杂原子优选N、O和S的饱和单-、双-或三环或单-或多不饱和杂环一次或多次取代，
其中碳环和杂环取代基可以依次任选被-OH、-SH、-NH2、-NHC1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、-NHC6-C14-芳基、-N(C6-C14芳基)2、-N(C1-C6烷基)(C6-C14芳基)、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-C6-烷基、-O-C6-C14-芳基、-C1-C6-烷基、-C6-C14-芳基或/和-COOH一次或多次取代，
其中碳环和杂环取代基中的每个C1-C6-烷基残基本身可以被-F、-Cl、-Br、-I、-OH或/和C6-C14-芳基一次或多次取代，其中碳环和杂环取代基中的每个C6-C14-芳基残基本身可以被-F、-Cl、-Br、-I、-OH或/和C1-C6-烷基一次或多次取代，
R2、R3可以是氢或-OH，其中这两个取代基中至少有一个必须是-OH；
R4是具有6-14个环原子的单-或多环芳香碳环或具有5-15个环原子的单-或多环杂环，其中杂原子选自N、O和S，
其任选被-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-NH(C6-C14-芳基)、-N(C6-C14芳基)2、-N(C1-C6-烷基)，(C6-C14-芳基)、-NO2、-CN、-O-C1-C6-烷基、-O-C6-C14-芳基、-C1-C6-烷基、-C6-C14-芳基或/和-COOH一次或多次取代，
其中每个C1-C6-烷基残基本身可以被-F、-Cl、-Br、-I、-OH或/和、C6-C14-芳基一次或多次取代，并且每个C6-C14-芳基基团本身可以被-F、-Cl、-Br、-I、-OH或/和C1-C6-烷基一次或多次取代，
其中吲哚通过与草酰卤反应转化成吲哚-3-基乙醛酰卤，然后再与氨或伯胺或仲胺反应，转化成式1羟基吲哚-3-基乙醛酰胺，
其特征在于，使用5-苄氧基吲哚、6-苄氧基吲哚或5，6-二苄氧基吲哚作为起始物，所述方法包括使所述起始物进行反应。
2.权利要求1的方法，其用于制备N-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-吲哚-3-基]-乙醛酰胺，即AWD12-281。
3.如权利要求1或2的方法，其特征在于，其包括步骤：
(a)将式 1a起始物，
其中R2和R3是氢或用苄基-保护的OH，其中这两个取代基中至少有一个要是用苄基-保护的-OH，与化合物R1-X进行反应，其中R1如权利要求1所定义，X是卤素，得到式 1b化合物；
(b)将式 1b化合物与化合物(COX)2进行反应，其中X是卤素，得到式 1c化合物；
Figure C038185370003C3
(c)将式 1c化合物与选自NH3、H2NR和HNR2的化合物进行反应，其中R是任意的有机基团，得到式 1d化合物；和
(d)式 1d化合物的反应，得到式 1目标化合物，包括消除R2和/或R3上的苄基。
4.如权利要求3的方法，其特征在于，使用式 1b所示的1-取代的5-苄氧基-、6-苄氧基-或5，6-二苄氧基吲哚类化合物作为步骤(a)的中间产物，在该方法中的下-个步骤(b)里没有中间产物的纯化。
5.如权利要求4的方法，其特征在于，使用5-苄氧基-1-(4-氟苄基)-吲哚，合成AWD12-281的步骤(a)中的中间产物，在该方法中的下一个步骤(b)里没有任何的中间产物的纯化。
6.如权利要求3到5中任一项的方法，其特征在于，使用式 1c所示的1-取代的5-苄氧基-、6-苄氧基-或5，6-二苄氧基吲哚-3-基乙醛酰氯作为步骤(b)的中间产物，在下一个步骤(c)里没有中间产物的纯化。
7.如权利要求6的方法，其特征在于，使用5-苄氧基-1-(4-氟苄基)-吲哚-3-基乙醛酰氯，合成AWD12-281的步骤(b)中的中间产物，在该方法中的下一个步骤(c)里没有中间产物的纯化。
8.如权利要求3到7中任一项的方法，其特征在于，使用步骤(c)式 1d所示的1-取代的5-苄氧基-、6-苄氧基-或5，6-二苄氧基吲哚-3-基乙醛酰胺类化合物，在该方法中的下一个步骤(d)里没有中间产物的纯化。
9.如权利要求8的方法，其特征在于，使用N-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-[5-苄氧基-1-(4-氟苄基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺，合成AWD12-281的步骤(c)中的中间产物，在该方法中的下一个步骤(d)里没有中间产物的纯化。
10.如权利要求3到9中任一项的方法，其特征在于，步骤(d)粗产物的反应溶液通过调节碱性pH值得以纯化，其中通过本身常规的处理来处理产物溶液。
11.如权利要求10的方法，其特征在于，调节pH值＞9.5，以纯化反应溶液。
12.如权利要求11的方法，其特征在于，调节pH值＞9.5，以纯化AWD12-281的反应溶液。
13.如权利要求10到12中任一项的方法，其特征在于，纯化步骤(d)的反应溶液后，通过使用有机或无机酸中和直到pH值范围为8到6来沉淀出纯的式 1羟基吲哚-3-基乙醛酰胺类化合物。
14.如权利要求13的方法，其特征在于，使用盐酸进行中和并沉淀出纯的羟基吲哚-3-基乙醛酰胺类化合物。
15.如权利要求14的方法，其特征在于，在碱性pH值下纯化合成AWD12-281的步骤(d)的反应溶液后，通过加入盐酸调节pH值为8到6来对上述溶液进行中和，由此纯产物得以沉淀。
16.如权利要求3-9中任一项的方法，其特征在于，将该方法步骤(d)的粗产物溶于加入了碱的醇中，通过本身常规的处理来处理该溶液。
17.如权利要求16的方法，其特征在于，使用乙醇和氢氧化钠溶液。
18.如权利要求17的方法，其特征在于，使用乙醇和氢氧化钠溶液来处理AWD12-281的粗产物。
19.如权利要求16到18中任一项的方法，其特征在于，在处理粗产物后，通过加入有机或无机酸直到pH值范围为8到6来沉淀出纯的羟基吲哚-3-乙醛酰胺类化合物。
20.如权利要求19的方法，其特征在于，在处理粗产物后，通过加入盐酸直到pH值范围为8到6来沉淀出纯的羟基吲哚-3-基乙醛酰胺类化合物。
21.如权利要求20的方法，其特征在于，在处理粗产物后，通过加入盐酸直到pH值范围为8到6来沉淀出纯的AWD 12-281。
22.如权利要求2的方法，其特征在于，制备出含量大于98％的AWD12-281。
23.如权利要求2的方法，其特征在于，AWD12-281中所有相关的杂质之总和不多于0.5％。
24.如权利要求2的方法，其特征在于，AWD12-281中主要杂质N-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-[5-苄氧基-1-(4-氟苄基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺的含量不多于0.2％。
25.如权利要求10的方法，其特征在于，步骤(d)粗产物的反应溶液通过调节碱性pH值得以纯化，其中通过过滤或在存在过滤助剂的情况下过滤来处理产物溶液。
26.如权利要求16的方法，其特征在于，将该方法步骤(d)的粗产物溶于加入了碱的醇中，通过过滤或在存在过滤助剂的情况下过滤来处理该溶液。
27.如权利要求3所定义的通式 1c和 1d化合物，其中R2、R3和R如权利要求3所定义，其中R1如权利要求所定义。
28.如权利要求3所定义的通式 1b、 1c和 1d化合物，其中R2、R3和R如权利要求3所定义，其中R1如权利要求所定义，作为合成如权利要求1所定义的通式 1的化合物的中间产物的用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1670787B1 (en) 2003-09-11 2012-05-30 iTherX Pharma, Inc. Cytokine inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH375712A (de) * 1959-01-16 1964-03-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von neuen, hydroxylierten Indol-Derivaten
GB1276966A (en) * 1969-11-24 1972-06-07 Hoffmann La Roche A PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF INDOLES, A PROCESS FOR THE PREPARATION OF ORTHO-NITRO-beta-AMINOSTYRENES USEFUL THEREIN AND CERTAIN ORTHO-NITRO-beta-AMINOSTYRENES PER SE
US3976639A (en) * 1970-11-04 1976-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates for indoles
US6008231A (en) * 1996-09-06 1999-12-28 Asta Medica Aktiengesellschgt N-substituted indole-3 glyoxylamides having anti-asthmatic antiallergic and immunosuppressant/immuno-modulating action

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2953575A (en) * 1955-11-08 1960-09-20 Houdry Process Corp Preparation of indole
DE19818964A1 (de) 1998-04-28 1999-11-04 Dresden Arzneimittel Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phospodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
PT1475377E (pt) 1998-04-28 2006-11-30 Elbion Ag Derivados de indole e sua utilização como inibidores da fosfodiesterase 4
US6160127A (en) * 1998-07-15 2000-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of substituted indoles

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH375712A (de) * 1959-01-16 1964-03-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von neuen, hydroxylierten Indol-Derivaten
GB1276966A (en) * 1969-11-24 1972-06-07 Hoffmann La Roche A PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF INDOLES, A PROCESS FOR THE PREPARATION OF ORTHO-NITRO-beta-AMINOSTYRENES USEFUL THEREIN AND CERTAIN ORTHO-NITRO-beta-AMINOSTYRENES PER SE
US3976639A (en) * 1970-11-04 1976-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates for indoles
US6008231A (en) * 1996-09-06 1999-12-28 Asta Medica Aktiengesellschgt N-substituted indole-3 glyoxylamides having anti-asthmatic antiallergic and immunosuppressant/immuno-modulating action

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
[5-benzyloxy-indolyl-(3)]-glyoxylsaure M. LIPP ET AL,CHEMISCHE BERICHTE,Vol.91 1958 *
1_bezyl-gramin-derivatemitSerotonin-antagonistischerWirkung G. Ehrhart ET AL,Archiv der Pharmazie,Vol.294 No.9 1961 *

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