CN1325489C - 取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物、其制备方法和含有这种衍生物的药用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的通式(I)的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物及其药用可接受的酸加成盐(其中R1是氢或具有1-4个碳原子的烷基；X和Y其中一个代表氢或卤素，另一个代表通式(Ⅱ)的基团；R2是氢或具有1-4个碳原子的烷基；n是1、2或3；R3代表氢、具有1-4个碳原子的烷基或芳基-(C1-4烷基)；Z代表氧；或者R3和Z与放在它们之间的基团一起形成哌嗪环；并且R4代表氢、卤素、三氟甲基或具有1-4个碳原子的烷氧基)。本发明的化合物可用于治疗焦虑症状和认识障碍。
Description
发明领域
本发明涉及新的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物、其制备方法和含有这种衍生物的药用组合物。
发明背景
本发明涉及通式I的化合物用于治疗各种焦虑症的用途。
焦虑症是一种伴随有许多精神障碍、内科和外科症状以及紧张处境的严重CNS症状。***类如***、氯氮卓和阿普***等是最常用于各种焦虑症障碍的药物。然而，镇静和健忘的副作用是这些药物的一个主要缺陷，特别是在影响积极的劳动人群的障碍中。而且，在长期给药***悬液治疗之后可能发生停药症状。因此，发现一种有效的抗焦虑/抗紧张化合物并且没有这些不良的副作用、低的成瘾潜能和良好的安全特性一直是当今CNS药理学研究的最具挑战性的目标之一。
从EP-A 372 305中已知哌嗪基烷基氨基-3(2H)-哒嗪酮衍生物，它具有降低血压的效果并适用于治疗心力衰竭和周围循环紊乱。
发明概述
本发明的目的是提供新的抗焦虑活性成分，它没有抗高血压性能。
通过本发明实现了上面的目的。
本发明涉及下面通式的新的化合物及其药用可接受的酸加成盐
(其中
R1是氢或具有1-4个碳原子的烷基；
X和Y其中一个代表氢或卤素，另一个代表下面通式的基团
R2是氢或具有1-4个碳原子的烷基；
n是1、2或3；
R3代表氢、具有1-4个碳原子的烷基或芳基-(C1-4烷基)；
Z代表氧；或者
R3和Z与放在它们之间的基团一起形成哌嗪环；并且
R4代表氢、卤素、三氟甲基或具有1-4个碳原子的烷氧基)。
根据本发明的另一特征，提供了一种通式I的化合物及其药用可接受的酸加成盐的制备方法
(其中
R1是氢或具有1-4个碳原子的烷基；
X和Y其中一个代表氢或卤素，另一个代表通式II的基团
R2是氢或具有1-4个碳原子的烷基；
n是1、2或3；
R3代表氢、具有1-4个碳原子的烷基或芳基-(C1-4烷基)；
Z代表氧；或者
R3和Z与放在它们之间的基团一起形成哌嗪环；并且
R4代表氢、卤素、三氟甲基或具有1-4个碳原子的烷氧基)
该方法包括：
a)就通式I的化合物的制备而言，(其中X代表氢或卤素，Y代表通式II的基团，并且R2、R3、R4、Z和n是如上所述的)，将下面通式的化合物
(其中L1代表一离去基团，并且R1、R2、X和n是如上所述的)与下面通式的胺反应
(其中R3、R4和Z是如上所述的)；或者
b)就通式I的化合物的制备而言，(其中Y代表氢或卤素，X代表通式II的基团，并且R2、R3、R4、Z和n是如上所述的)，将下面通式的化合物
(其中L2是一离去基团，并且R1、R2、Y和n是如上所述的)与通式IV的胺(其中R3、R4和Z是如上所述的)反应；或者
c)就通式I的化合物的制备而言，(其中X代表氢或卤素，Y代表通式II的基团，并且R2、R3、R4、Z和n是如上所述的，条件是R3与Z和它们之间的基团一起不是哌嗪环)，将下面通式的化合物
(其中R1、R2、R3、X和n是如上所述的)与下面通式的化合物反应
(其中R4和Z是如上所述的，并且L3代表一离去基团)；或者
d)就通式I的化合物的制备而言，(其中Y代表氢或卤素，X代表通式II的基团，并且R2、R3、R4、Z和n是如上所述的，条件是R3与Z和它们之间的基团一起不是哌嗪环)，将下面通式的化合物
(其中R1、R2、R3、Y和n是如上所述的)与通式VII的化合物(其中Z和R4是如上所述的，并且L3代表一离去基团)反应；或者
e)就通式I的化合物的制备而言，(其中X代表卤素，并且Y代表通式II的基团和/或Y代表卤素并且X代表通式II的基团，并且R1、R2、R3、R4、Z和n是如上所述的)，将下面通式的二卤代哒嗪酮衍生物
(其中R1是如上所述的，并且X和Y各自独立地代表卤素)与下面通式的化合物反应
(其中R2、R3、R4、Z和n是如上所述的)，
并且，如果需要的话，
使所得通式I的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物(其中X或Y代表卤素)经过催化脱卤化反应，得到通式I的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物或其盐酸盐，其中X代表氢并且Y代表通式II的基团，或者X代表通式II的基团并且Y代表氢；和/或
将所得通式I的化合物转化成其药用可接受的酸加成盐或者由其酸加成盐释放通式I的化合物。
根据本发明的再一方面，提供了药用组合物，它包括至少一种通式I的化合物或其药用可接受的酸加成盐作为活性成分并混合有适宜的惰性药用载体和/或辅剂。
根据本发明的再一方面，提供了一种药用组合物的制备方法，它包括将至少一种通式I的化合物或其药用可接受的酸加成盐与适宜的惰性药用载体和/或辅剂混合。
根据本发明的再一方面，提供了通式I的化合物或其药用可接受的酸加成盐作为药用活性成分的用途。
根据本发明的再一方面，提供了一种抗焦虑病症和认识障碍的治疗方法，包括给予需要这种治疗的人药用有效量的通式I的化合物或其药用可接受的酸加成盐。
优选实施方式的描述
整个说明书和权利要求书所用的术语的定义如下：
术语“卤素”是氟、氯、溴和碘，优选氯。
术语“具有1-4个碳原子的烷基”是指直链或支链烷基，优选甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基等。
术语“具有1-4个碳原子的烷氧基”是指直链或支链烷氧基，优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基或正丁氧基，优选甲氧基。
术语“芳基-(C1-4烷基)”例如是苄基、β-苯基-乙基等，优选苄基。
术语“离去基团”是指卤素(例如氯、溴)或烷基磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基)或芳基磺酰氧基(例如苄基磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基)。
术语“通式I的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物的药用可接受的酸加成盐”是指这些化合物与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等或有机酸如甲酸、乙酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸等形成的无毒酸加成盐。
以下化合物形成了本发明化合物，即通式I的化合物及其药用可接受的酸加成盐的优选小组
其中
R1是氢或甲基；
X和Y其中一个代表氢或氯，另一个代表通式II的基团
R2是氢或甲基；
n是1、2或3；
R3代表氢；
Z代表氧；或者
R3和Z与放在它们之间的基团一起形成哌嗪环；并且
R4代表氢或氯。
通式I的以下化合物及其药用可接受的酸加成盐具有特别有用的药学性能：
5-氯-4-{4-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基)-哌嗪-1-基]-丁基氨基}-2H-哒嗪-3-酮；
4-氯-5-{2-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二_英-5-基)-哌嗪-1-]基]-乙基氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮及其一水合物；
4-氯-5-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基)-哌嗪-1-基]乙基}甲基氨基-2H-哒嗪-3-酮；
4-{3-[2-(2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基氧基)乙基氨基]-丙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮；
5-{2-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二_英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮；
5-{2-[4-(7-氯-2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基)-哌嗪-1-基]乙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮；
5-{3-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二_英-5-基)哌嗪-1-基]-丙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮；
5-{2-[2-(2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基氧基)乙基氨基)乙基氨基)-2H-哒嗪-3-酮；
5-{2-[4-(2，3-二氢1，4-苯并二_英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
5-({2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二_英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-氨基)-2H-哒嗪-3-酮；
5-(2-(4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二_英-5-基)-哌嗪-1-基)-乙基-甲基-氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
4-氯-5-({2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二_英-5-基哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
5-{2-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二_英-5-基-氧基)-乙基-氨基]-乙基-氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮。
在为本发明的方法(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的情况下，这些反应是以与已知的类似方法相似的方式进行的，参见例如March，J.：Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechanism and Structure，第4版，John Wiley and Sons，New York，1992。
在本发明的方法(e)中，通常形成通式I的化合物的混合物，即其中X代表式II的基团并且Y代表卤素的化合物以及其中X代表卤素并且Y代表通式II的基团的化合物的混合物，这取决于所用的原料。通过制备有机化学的常规方法如分馏结晶将该混合物的组分分离。
式I的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物，其中X或Y代表卤素，优选氯，当该衍生物经过催化氢化、然后脱卤化处理，并形成相应的式I的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物或其盐酸盐，其中X或Y代表氢原子。
该催化氢化反应是以如文献中所述方法类似的方式进行的[例如March，J.：Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechanism andStructure，第4版，John Wiley and Sons，New York，1992]。作为该氢源，例如可以使用氢气、肼、水合肼、甲酸、甲酸三烷基铵或碱金属甲酸盐。所述催化剂适宜地是钯、氧化铂、兰尼氏镍等。该反应可以在有酸结合剂或者没有酸结合剂的情况下进行。作为酸结合剂，可以使用无机碱如氢氧化钠或者有机碱如肼、三乙胺、二异丙基乙基胺等。该反应可以在中性质子或质子惰性的溶剂或其混合物中进行。所述质子溶剂例如有烷醇、水或其混合物，所述质子惰性溶剂适宜地是二_烷、四氢呋喃或二氯甲烷。一般障碍中说来，该反应温度是0-150℃，优选20-100℃。
由通式I的游离碱制备其酸加成盐以及由所述酸加成盐释放所述碱是以本身已知的方式进行的。
用作原料化合物的通式III和V的烷基氨基哒嗪酮衍生物可以通过国际专利申请PCT/HU98/00054(WO 99/64402)中所述的方法制备。
通式IV的胺是部分已知的化合物。其中新型的可以类似方式[Pollard等人，J.Am.Chem.Soc.，56，2199(1934)]制备。
一部分式VI和VIII的氨基烷基氨基哒嗪酮衍生物从文献中也为已知。这些新型的化合物可以文献中所述相似的方式制备[Haerer等人，Arzneim.Forsch.，39(6)，714-716(1989)]。
式VII的化合物一部分也为已知。这些新型的化合物可以通过使用文献中所述的方法制得[Augstein，J.等人，J.Med.Chem.，8，356-367(1965)]。
通式IX的二卤代哒嗪酮衍生物部分为已知。这些新型的化合物可以通过用从文献[Homer等人，J.Chem.Soc.，1948，2194]中已知的
通式X的化合物可以由通式IV的相应胺以本身已知的方式制得[Shigenaga，S.等人，Arch.Pharm.，329(1)，3-10(1996)；Janssens，F.等人，J.Med.Chem.，28(12)，1934-1943(1985)；He Xiao Shu等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，7(18)，2399-2402(1997)]。
在下面的试验中研究通式I的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物的药理学功效。
抗焦虑效果
Vogel舔-冲突
在一由8个试验室(20cm×20cm×20cm Plexiglas盒)组成的PC操作***(LIIKOSYS，Experimetria，Hungary)中进行试验，每个实验室在其壁的适当高度配备有一饮水器***以及递送电击用的金属网格地板。试验之前使160-180g体重的雄性Wistar大鼠(N＝8)禁水48小时并禁食24小时。在试验开始前半小时经腹膜内给药试验化合物和参照化合物或载体。所有步骤都是在一安静的空调室内于07∶30和13∶00之间并在23±2℃的室温下进行的。在试验开始时，将这些动物放置在该实验室内，这些动物在其中自由地饮用30秒钟的水。之后，在5分钟试验期间，在大鼠每舔水20次之后，通过饮水管施加电击(600μA，0.6s)(Vogel等人，1971)。记录惩罚舔的次数并贮存于一IBM兼容计算机内。计算每一组的耐受电击的次数平均值±SEM，通过邓肯试验(STATISTICA)之后的单向ANOVA进行数据的统计分析。所得结果示于表1。使用***[7-氯-1，3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-***-2-酮]作为参照物质。
表1
Vogel的饮水冲突试验
| 化合物(实施例号) | MED(mg/kg腹膜内注射) |
| 2 | 20.0 |
| 4 | 20.0 |
| 6 | ＜5.0 |
| 7 | ＜10.0 |
| 10 | 5.0 |
| 11 | 20.0 |
| *** | 5.0 |
表1的数据显示通式I的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物具有与***同样显著的抗焦虑效果。
大鼠的高架十字迷宫试验
如Pellow及其合作者所述进行试验[J.Neurosci.Methods，14，149(1985)]。将一15cm宽×100cm长臂的木制十字架用于这些试验。该十字架的两个相对臂的侧面和末端配备有40cm高壁，然而，这些臂相对15×15cm中心区(封闭臂)是开放的。另外两个相对臂没有壁环绕(开放的臂)。
将重200-220g的雄性Sprague-Dawley大鼠用于这些试验。在处理60分钟之后，将这些动物放置在该设备的中心部分，观察5分钟并记录下列4个参数：
-在开放臂中花费的时间，
-在封闭臂中花费的时间，
-进入开放臂的次数，
-进入封闭臂的次数。
其效果以在开放臂中花费的时间(以秒计)或者进入开放臂的次数的增加百分数表示。计算每种化合物就在开放臂中花费的时间而言的MED(最小有效剂量)。所得结果汇总于表2。使用丁螺环酮[8-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-8-氮杂螺[4，5]癸烷-7，9-二酮]作为参照物质。
表2
大鼠内的高架十字迷宫试验
| 化合物(实施例号) | MED(mg/kg口服) |
| 2 | 10.0 |
| 3 | 10.0 |
| 4 | 1.0 |
| 5 | 0.003 |
| 9 | 0.3 |
| 10 | 0.01 |
| 丁螺环酮 | 3.0 |
表2证实了通式I的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物在上面的试验中具有显著的抗焦虑活性，大大超过了参照物质的功效。
镇静作用
对自发运动活性的抑制
按照Borsy及其合作者[Borsy，J.等人，Arch.Int.Pharmacodyn.，124，180-190(1960)]，在10通道Dews仪器中，其中每个通道内有1-1个动物，进行该对自发运动活性的影响。在每个动物用载体化合物或试验化合物口服治疗60分钟之后，将这些动物放入该仪器中，并记录30分钟内红外光束中断的次数。从这些数据，借助回归分析测定50％抑制剂量(ID50)。所得结果示于表3。使用***作为参照物质。
表3
对小鼠自发运动性的抑制
| 化合物(实施例号) | ID50(mg/kg口服) |
| 4 | 30.0 |
| 5 | 11.0 |
| 9 | ＞30.0 |
| 10 | 53.3 |
| *** | 7.0 |
与用作参照物质的***相反，测定的通式I的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物仅在相对高的剂量时显示镇静作用。
对血压的影响
这些试验是在有意识的、自由活动的、雄性Wistar大鼠中用一无线电遥测***(Data Sciences International，St.Paul，Minnesota，USA)进行的。在处理之前，向这些大鼠植入发送器(型号：TL11M2-C50-PXT)，它能够连续监控动脉血压。在无菌手术条件下，将该发送器的导管引入到腹主动脉中以测定动脉血压，并将该发送器缝合到用戊巴比妥-Na(60mg/kg，腹腔注射；Nembutal inj.Phylaxi-Sanofi，Budapest)麻醉的动物的腹壁上。手术之后这些动物用抗生素(1ml/kg肌肉注射Ta rdomyocel comp.inj.ad us.vet.，Bayer，AG，Leverkusen，Germany)治疗。保持7天的术后恢复时间。通过放置在每一动物笼中的RLA1000型接收器检测这些发送器发出的无线电信号。使用Data Sciences的DataquestIV.软件接收数据，保存并进行评价。设置计算机以在每第二分钟的10秒钟内抽取这些参数。
试验物质或载体(甲基纤维素0.4％w/v)通过管饲法以1ml/kg的体积在上午约10点钟时口服。持续6小时测定试验物品的影响。通过Scheffe′spost hoc试验重复测定，用双向变量分析将每一化合物的影响与载体处理引起的影响进行比较。
所得数据示于表4。测定的化合物中没有一种使试验动物的血压降低。
表4
在清醒大鼠中用不同试验化合物或载体处理6小时之后对平均动脉血压的影响
| 实施例 | 平均血压 | 统计评价的结果 | |||
| 用安慰剂处理之后(mmHg) | 用试验化合物处理之后(mmHg) | ||||
| 平均 | S.E. | 平均 | S.E. | ||
| 8 | 91.5 | 2.9 | 95.4 | 2.2 | N.S. |
| 7 | 96.0 | 2.7 | 97.0 | 2.1 | N.S. |
| 6 | 101.5 | 3.8 | 106.3 | 2.7 | N.S. |
| 12 | 91.5 | 2.9 | 89.9 | 2.5 | N.S. |
| 11 | 91.5 | 2.9 | 101.5 | 3.9 | N.S. |
| 16 | 99.1 | 1.9 | 105.2 | 1.6 | N.S. |
S.E.＝标准误差(平均值的)；N.S.＝统计不显著(当与安慰剂比较时)
根据本文呈现的数据，本发明的化合物对血压没有影响，说明没有抗高血压缺陷。
对认识力和记忆力的影响
使用重200-220g的雄性Wistar大鼠。这些动物得自CharlesRiverCo.。将它们保持在正常12-12小时亮-暗循环(光照开始：06∶00)的室内，相对湿度是60±10％。
采用5通道“步入”-型被动回避学***行线位于通路的开口的红外光电管检测这些大鼠通过该门。当动物通过之后，该门自动关闭。该暗室配备有不锈钢栅格地板，通过它可以将足电击传送给这些动物。将一10W灯泡安装在亮室的通路上面。
在两个连续天进行该试验，分成2段，它们彼此间隔24小时。
在第1天(获得)，这些动物获得关于该位置(在暗室内栅格地板电击)的信息，在第2天(保持)，它们回忆所得信息(“如果我进入暗室我将受罚，因此我呆在亮室内”)以避免惩罚。
第1天(获得)
将各个编号的动物放在该设备的亮室内。30秒钟之后将该环状刀门打开并且这些大鼠可以自由地通到暗(认为是安全的)室中。自动测定步入等待时间。(步入等待时间是从门打开到动物进入暗室时的时间。)然后将该门关闭，计时器自动停止。在将门关闭3秒钟之后经栅格地板向动物施加1.2mA的足电击持续2.5秒钟，绝对对照组的大鼠(没有电击+载体处理)除外。在递送足电击之后即刻将试验动物从暗室取出。绝对对照组的作用是显示当与绝对对照相比时，电击过的动物将记住该不愉快的足电击，这是由等待时间增加来证实的。这是获得的本质。
第2天(保持)
在24小时之后，再次将这些动物放在该试验设备的亮室内并如获得天所述的测定步入等待时间，只是在第2天不对任何组施加足电击。对进入暗室的这些大鼠而言得到最大180秒钟的时间间隔。如果在180秒钟的时间内动物不进入暗室，就将这些动物从亮室取出。
研究者出人意料地发现，在第2天给予本发明的化合物之后，该化合物显著地增加了进入该被动回避设备的暗室的步入等待时间(图1)。
图1显示了在绝对对照组(没有电击，没有处理)中，在两个试验天的步入等待时间几乎相同(意味着在第二天没有回忆和避免任何事情)。
与绝对对照相比，在电击、载体处理过的对照组中，不可避免的1.2mA足电击使得在第2天的步入等待时间显著增加。这些试验动物回忆起在暗室的痛苦经历(足电击)，因此它们相当长时间之后进入暗室(等待时间增加)。
在处理组，在第2天处理之后该增强的等待时间进一步增加，说明记忆保持得到强化。
由于抗焦虑化合物(即，***)对记忆有害，因此这些出人意料的效果不是显而易见的。
从治疗的角度，通式I的化合物对学习和记忆的有益效果证实这些化合物能够适当地治疗和/或预防伴随有学习或记忆功能受损或者存在受损的可能性的疾病或症状。这些疾病是，但不限于-前面提到的-阿耳茨海默氏病、科萨科夫综合症、亨延顿氏舞蹈病、帕金森氏病以及因老化过程、认识功能损害或者因接触毒性物质而致的精神减退。
以上面的试验数据为基础，通式I的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物能够有效地治疗与焦虑症有关的各种临床模式。在某些化合物中，该抗焦虑潜能超过市售参照物质(***、丁螺环酮)的功效几个数量级。镇静副作用仅在剂量为产生所需治疗效果所需的剂量几倍时才出现。这意味着通式I的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物没有为***的特征的镇静、生活质量受损的副作用。
总之，通式I的化合物出人意料地以未预料的方式具有显著的抗焦虑性能，在其抗焦虑剂量范围内没有镇静副作用。除了抗焦虑功效之外，通式I的化合物对认识和记忆具有有益效果。根据我们的研究，通式I的化合物出人意料地没有抗高血压潜能。
根据上面的试验，本发明的化合物及其药用适宜的酸加成盐可以用作药用组合物中的活性成分。
而且，本发明涉及一种药用组合物，包括通式I的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物或其药用适宜的酸加成盐以及一种和多种常规载体。
一般说来，本发明的药用组合物含有0.1-95％重量，优选1-50％重量，适宜地5-30％重量的该活性成分。
本发明的药用组合物适于口服、肠胃外、直肠或透皮给药，或者用于局部治疗，并且可以是固体或液体。
适于口服给药的固体药用组合物可以是粉剂、胶囊、片剂、薄膜包衣片剂、微胶囊等等，并且可以包括作为载体的粘合剂如明胶、山梨糖醇、聚(乙烯基-吡咯烷酮)等；填充剂如乳糖、葡萄糖、淀粉、磷酸钙等；用于压片的辅助物质如硬脂酸镁、滑石、聚(乙二醇)、二氧化硅等；湿润剂如月桂基硫酸钠等等。
适于口服给药的液体药用组合物可以是溶液、悬液或乳剂，并且可以包括作为载体的悬浮剂如明胶、羧甲基纤维素等；乳化剂如脱水山梨糖醇单油酸酯等；溶剂如水、油、甘油、丙二醇、乙醇等等；防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯等等。
适于肠道外给药的药用组合物一般由活性成分的无菌溶液组成。
上面所列的剂型和其它剂型本身是已知的，例如参见雷明顿氏药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第18版，Mack出版公司，Easton，USA(1990)。
该药用组合物一般含有剂量单元。成年患者的典型剂量以1kg体重计算每天达0.1-1000mg通式I的化合物或其药用适宜的酸加成盐。每日剂量可以一或多部分给药。实际的剂量取决于多种因素，并由医生来确定。
该药用组合物的制备是通过混合通式I的化合物或其药用适宜的酸加成盐与一种或多种载体，并以本身已知的方式将所得混合物转化成为药用组合物。从文献中已知有用的方法，例如上述的雷明顿氏药物科学。
以与含有通式I的新的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物或其药用适合的酸加成盐作为药用活性成分的药用组合物相似的方式制备含有通式I的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物或其药用适合的酸加成盐的药用组合物。
在以下实施例中找到本发明的细节，但是其保护范围并不限于所述实施例。
实施例
实施例1
5-氯-4-(3-((2-(2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基氧基)-乙基)甲基-氨基)-丙基-氨基)-2H-哒嗪-3-酮草酸盐的制备
将2.66g(0.01mol)的4-(3-溴丙基氨基)-5-氯-2H-哒嗪-3-酮、2.51g(0.012mol)的2-(2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基氧基)乙基甲基胺、2.8cm3(0.02mol)的三乙胺和40cm3丙酮的混合物在回流温度下回流搅拌120小时。然后，将该反应混合物冷却，过滤，并在减压下将该母液蒸发。所得残余物在硅胶柱上使用1∶1∶2的丙酮、乙酸乙酯和氯仿的混合物作为洗脱剂进行色谱。收集含有该活性物质的馏分，蒸发，并将该残余物溶解在15∶1的二***和乙酸乙酯混合物中。在室温、搅拌下，向所得溶液中一滴一滴地加入草酸的二***溶液。所得结晶经过滤并用二***洗涤。
由此获得2.76g(57.0％)的标题化合物。M.p.：115-117℃。
分析：对于C20H25ClN4O8(484.90)
计算：C49.54％，H5.20％，Cl7.31％，N11.55％；
发现：C49.04％，H5.11％，Cl7.18％，N11.42％。
IR(KBr)：3300，1720，1640，1610，1114。
1H-NMR(DMSO-d6，i400)：12.8(b，1H)，7.60(s，1H)，6.77(bt，J＝6.7Hz，1H)，6.74(～t，J＝8.2Hz，1H)，6.60(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.3Hz，1H)，6.53(dd，J1＝1.4Hz，J2＝8.2Hz，1H)，4.27t，J＝5.1Hz，2H)，4.22(s、4H)，3.69(～q，J＝6.7Hz，2H)，3.38(t，J＝5.0Hz，2H)，3.10(～t，J＝7.7 Hz，2 H)，2.78(s，3H)，1.95 (m、2H).
实施例2
5-氯-4-(3-{[2-(2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基氧基)-乙基]丙基-氨基}丙基氨基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
将1.33g(0.005mol)的4-(3-溴丙基氨基)-5-氯-2H-哒嗪-3-酮、1.42g(0.006mol)的(2-(2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基氧基)乙基)丙基胺、1.01g(0.01mo)的三乙胺和20cm3酮的混合物在回流温度下回流搅拌32小时。然后，将该反应混合物冷却，过滤，并在减压下将该母液蒸发。所得残余物在硅胶柱上使用1∶1的丙酮和乙酸乙酯的混合物进行色谱。收集含有该活性物质的馏分，蒸发，并将其悬浮在二异丙醚中。所得结晶经过滤并用二***洗涤。
由此获得1.52g(72.0％)的标题化合物。M.p.：87-89℃。
分析：对于C20H27ClN4O4(422.92)
计算：C56.80％，H6.44％，Cl8.38％，N13.25％；
发现：C56.48％，H6.62％，Cl8.17％，N13.01％。
IR(KBr)：3328，1642，1612。
1H-NMR(CDCl3，g200)：11.05(b，1H)，7.49(s，1H)，6.71(m，1H)，6.49(m、2H)，6.60(bt，J＝6.6Hz，1H)，4.27(m，4H)，4.12(t，J＝6.4 Hz，2H)，3.87(～q，J＝6.4Hz，2H)，2.93(t，J＝6.4Hz，2H)，2.69(t，J＝6.2Hz，2H)，2.51(～t，J＝7.6Hz，2H)，1.80(～qn，J＝6.4Hz，2H)，1.54(～bx，J＝7.5Hz，2H)，0.89((t，J＝7.3Hz，3H)。
13C-NMR(CDCl3，g200)：157.77，148.22，144.26，140.86，140.19，133.51，120.05，110.00，106.77，105.41，67.50，64.38，64.17，57.13，5 3.01，52.87，43.40，28.12，20.19，11.80.
实施例3
4-{3-[苄基-[2-(2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基氧基)乙基]-氨基]丙基氨基}-5-氯-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的制备
将5.3g(0.02mol)的4-(3-溴丙基氨基)-5-氯-2H-哒嗪-3-酮、7.82g(0.027mol)的苄基-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二_英-5-基氧基)乙基]胺、5.6cm3(0.04mol)的三乙胺和150cm3丙酮的混合物在回流温度下回流搅拌24小时。然后，在减压下将该反应混合物蒸发。将所得残余物溶解在200cm3的乙酸乙酯中，用100cm-3水萃取一次，用30cm3的10％氢氧化钠水溶液萃取一次，并用50cm3水萃取两次。该有机相在无水硫酸镁上干燥，过滤，并在减压下蒸发。残余物在硅胶柱上使用4∶3∶5∶0.2的乙酸乙酯、己烷、氯仿和甲醇的混合物进行色谱。将含有该活性物质的馏分收集，蒸发，并将该残余物溶解在30∶1的二***和乙酸乙酯的混合物中。在室温下搅拌的同时，向该溶液中一滴一滴地加入含有氯化氢的二***。所得结晶经过滤并用二***洗涤。
由此获得3.65g(36.0％)的标题化合物。M.p.：207-209℃。
分析：对于C24H28Cl2N4O4(507.42)
计算：C56.81％，H5.56％，Cl13.97％，N11.04％；
发现：C56.24％，H5.51％，Cl13.90％，N10.74％.
IR(KBr)：2931，1641，1607.
1H-NMR(dMSO-d6，i400)：12.79(s，1H)，11.22(bs，1H)，7.66(m，2H)，7.59(m，3H)，7.4 0(m，3H)，6.76(～t，1H)，6.72(～t，1H)，6.60(dd，1H)，6.54(dd，1H)，4.46(m，5H)，4.22(s，4H)，3.68(m，2H)，3.48(m，2H)，3.18(m，2H)，2.10(m，2H).
13C-NMR(CDCl3，i400)：156.87，147.11，144.35，139.72，139.44，133.81，131.47，130.07，129.53，128.83，120.13，110.79，106.54，106.37，64.09，64.06，63.79，56.74，50.67，49.58， 40.25，24.98.
实施例4
5-氯-4-{4-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基)-哌嗪-1-基]-丁基氨基}-2H-哒嗪-3-酮的制备
将1.65g(0.01mol)的4，5-二氯-2H-哒嗪-3-酮、7.28g(0.025mol)的4-(4-(2，3二氢苯并[1，4]-二_英-5-基)-哌嗪-1-基)-丁基胺和40cm3的二_烷的混合物在回流温度下回流搅拌24小时。然后，在减压下将该反应混合物蒸发。所得残余物溶解在甲苯中，用10％碳酸钠水溶液萃取，然后用水萃取几次。将有机相在无水硫酸镁上干燥，过滤，并将滤液在减压下蒸发。所得残余物在硅胶柱上使用3∶2∶0.5的己烷、丙酮和甲醇的混合物作为洗脱剂经过色谱。收集含有该活性物质的馏分并蒸发。残余物用二***摩擦，将形成的结晶过滤。
由此获得1.91g(45.6％)的标题化合物。M.p.：160-162℃。
分析：对于C20H25ClN5O3(419.92)
计算：C57.21％，H6.24％Cl8.44％，N16.68％；
发现：C57.26％，H 6.32％，Cl8.33％，N16.49％.
IR(KBr)：3345，1648，1613.
1H-NMR(CDCl3，i400)：11.02(bs，1H)，7.52(s，1H)，6.77(t，1H，J＝8.1Hz)，6.59(dd，1H，J1＝1.4Hz，J2＝8.2Hz)，6.54(dd，1H，J1＝1.5Hz，J2＝8.0Hz)，5.89(m，1H)，4.28(m，4H)，3.77(～q，2H，J＝6.7Hz)，3.11(m，4H)，2.67(m，4H)，2.46(t，2H，J＝7.0Hz)，1.68(m，4H).
实施例5
4-氯-5-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮的制备
将1.33g(0.006mol)的1-(2，3-二氢-1，4-苯并二_英-5-基)-哌嗪、4.5cm3的二甲基甲酰胺、2cm3(0.014mol)的三乙胺、0.1g(0.0006mol)的碘化钾和1.23g(0.0049mol)的5-(2-溴-乙基氨基)-4-氯-2H-哒嗪-3-酮的混合物在室温下搅拌4小时。然后，加入一由33cm3水和1.2g(0.014mol)碳酸氢钠制得的溶液。由于有水，因此形成一沉淀。将这些结晶过滤，并用水洗涤几次。在回流温度下搅拌的同时，将该粗产物溶解在乙腈中，过滤，并将滤液蒸发至最初体积的1/5。然后，在用冰水冷却下搅拌该溶液，并将获得的结晶过滤。
由此获得1.51g(78.6％)的标题化合物。M.p.：217-219℃。
分析：对于C18H22ClN5O3(391.86)
计算：C55.17％，H5.66％，Cl9.05％，N17.87％；
发现：C54.99％，H5.68％，Cl8.80％，N18.16％.
IR(KBr)：3360，1637，1602.
1H-NMR(CDCl3，i400)：11.38(bs，1H)，7.63(s，1H)，6.78(t，1H，J＝8.1Hz)，6.61(dd，1H，J1＝1.5Hz，J2＝8.2Hz)，6.55(dd，1H，J1＝1.5Hz，J2＝8.0Hz)，5.80(bs，1H)，4.29(m，4H)，3.43(m，2H)，3.12(m，4H)，2.74(m，6H).
实施例6
4-氯-5-{2-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二_英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮一水合物的制备
将1.31g(0.0059mol)的4-氯-5-(2-氯乙基氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮、1.5g(0.0068mol)的1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二_英-5-基)哌嗪、1.68g(0.012mol)的碳酸钾、0.2g的碘化钾和34cm3的乙腈的混合物在回流温度下回流搅拌48小时。将该反应混合物过滤，将滤液在减压下蒸发，所得残余物首先从2-丙醇中再结晶，然后从乙腈中结晶。
由此获得1.25g(71.1％)的标题化合物。M.p.：132-134℃。
分析：对于C19H26ClN5O3(492.83)
计算：C53.84％，H6.18％，Cl8.36％，N16.52％；
发现：C54.02％，H6.39％，Cl8.37％，N16.71％。
IR(KBr)：3335，1633，1263.
1H-NMR(dMSO-d6，i400)：7.87(s，1H)，6.70(～t，J＝8.1Hz，1H)，6.49(dd，11＝1.1Hz，J2＝8.2Hz，1H)，6.44(dd，J1＝1.1Hz，J2＝8.0Hz，1H)，6.36(bt，J＝5.8Hz，1H)，4.22(m，2H)，4.19(m，2H)，3.58(s，3H)，3.45(～q，J＝6.1Hz，1H)，2.94(m，4H)，2.57(m，6H).
13C-NMR(dMSO-d6，i400)：156.89，144.75，143.99，141.71，136.33，126.82，120.47，111.20，110.35，104.68，63.97，63.87，57.17，53.03，50.34，39.62.
实施例7
4-氯-5-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基)-哌嗪-1-基]乙基}甲基氨基-2H-哒嗪-3-酮的制备
将4.65g(0.021mol)的4-氯-5-[(2-氯乙基)-甲基氨基]-2H-哒嗪-3-酮、6.6g(0.03mol)的1-(2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基)哌嗪、5.1cm3的三乙胺和12cm3的二甲基甲酰胺在回流温度下回流搅拌48小时。然后，向该反应混合物中加入水，加入氢氧化钠水溶液将pH调整至10，并将水相用二氯甲烷萃取两次。将混合的有机相用水洗涤几次，在无水硫酸镁上干燥，过滤，并将滤液在减压下蒸发。将残余物在硅胶柱上用2∶1∶0.5的乙酸乙酯、己烷和甲醇的混合物作为洗脱剂进行色谱。将含有该活性物质的馏分收集，蒸发，将残余物悬浮在二***中。过滤出所得结晶。
由此获得2.4g(28.2％)的标题化合物。M.p.：214-215℃。
分析：对于C19H24ClN5O3(405.89)
计算：H5.96％，Cl8.73％，N17.25％；
发现：H5.68％，Cl8.94％，N16.89％。
IR(KBr)：2827，1641，1596.
1H-NMR(dMSO-d6，g200)：12.71(bs，1H)，7.86(s，1H)，6.70(～t，J＝8.1Hz，1H)，6.48(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.3Hz，1H)，6.38(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.3Hz，1H)，4.20(～s，4H)，3.59(t，J＝6.1hz，2H)，3.06(s，3H)，2.81(m，4H)，2.56(t，J＝6.3Hz，2H)，2.48(m，4H).
13C-NMR(dMSO-d6，g200)：158.91，148.77，144.00，141.68，136.31，132.43，120.47，111.21，110.90，110.26，63.97，55.09，53.06，50.29，40.95，40.53.
实施例8
2-叔丁基-5-氯-4-{2-[4-(2，3-二氢苯并-[1，4]二_英-5-基)哌嗪-1-基]乙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮的制备
将2.71g(0.00122mol)的2-叔丁基-4，5-二氯-2H-哒嗪-3-酮、4.67g(0.0177mol)的2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]-二_英-5-基)哌嗪-1-基]乙基胺、60cm3的二_烷和3.3g的碳酸钾的混合物在回流温度下回流搅拌24小时。然后，将该反应混合物过滤，滤液在减压下蒸发，残余物在硅胶柱上用2∶1的己烷和丙酮的混合物作为洗脱剂进行色谱。将含有该活性物质的馏分收集，蒸发，残余物悬浮在二异丙醚中，并将所得结晶过滤出。
由此获得1.34g(24.5％)的标题化合物。M.p.：177-178℃。
分析：对于C22H30ClN5O3(447.97)
计算：C58.99％，H6.75％，Cl7.91％，N15.63％；
发现：C58.78％，H6.66％，Cl7.80％，N15.35％。
IR(KBr)：3321，1602，1475，1143，998.
1H-NMR(CDCl3，i400)：7.45(s，1H)，6.77(～t，J＝8.1Hz，1H)，6.59(d，J＝8Hz，1H)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，6.35(bt，1H)，4.31(m，2H)，4.24(m，2H)，3.87(～q，J＝5.6 Hz，2H)，3.13(m，4H)，2.71(m，6H)，1.62(s，9H).
13C-NMR(CDCl3，i400)：156.44，144.02，141.58，140.32，137.37，136.38，120.60，111.90，110.74，106.2，64.73，64.29，63.91，57.57，53.01，50.48，40.53，27.84.
实施例9
4-{3-[2-(2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基氧基)乙基氨基]-丙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮的制备
将12.52g(0.027mol)的4-(3-{苄基-[2-(2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基氧基)乙基氨基]丙基氨基}-5-氯-2H哒嗪-3-酮、420cm3的甲醇、1.2g(0.03mol)的氢氧化钠和12.5g的Pd/C催化剂(由8％的Pd、28％的C和64％的H2O组成)转移到一高压锅中。将该反应混合物于室温、10atm的氢气压力下搅拌48小时。然后，将过量的氢从该高压锅中放出，将反应混合物过滤，并且每次用100cm3水将该催化剂洗涤3次。在减压下将该滤液蒸发，并使用4∶1的二氯甲烷和甲醇混合物作为洗脱剂将残余物于硅胶柱上进行色谱。将含有该活性物质的馏分混合，蒸发，残余物悬浮在二异丙醚中。将所得结晶过滤出。
由此获得5.92g(63.4％)的标题化合物。M.p.：118-120℃。
IR(KBr)：3289，1646，16136，1112.
1H-NMR(dMSO-d6，i400)：12.50(b，1H)，7.55(d，J＝4.9Hz，1H)，6.79(bt，J＝5.9Hz，1H)，6.74(～t，J＝8.2Hz，1H)，6.60(dd，J1＝1.4Hz，J2＝8.2Hz，1H)，6.53(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.2Hz，1H)，6.09(d，J＝4.9Hz，1H)，4.22(s，4H)，4.18(t，J＝5.4Hz，2H)，3.21(～q，J＝6.3Hz，2H)，3.16(t，J＝5.4Hz，2H)，2.92(t，J＝7.3Hz，2H)，1.87(～qn，J＝7.1Hz，2H).
标题化合物的盐酸盐
M.p.：203-204℃。
分析：对于C17H23ClN4O4(382.85)
计算：C53.23％，H6.06％，Cl9.26％，N14.63％；
发现：C53.26％，H6.05％，Cl9.14％，N19.41％.
1H-NMR(dMSO-d6，i400)：12.50(b，1H)，7.55(d，J＝4.9Hz，1H)，6.79(bt，J＝5.9Hz，1H)，6.74(～t，J＝8.2Hz，1H)，6.60(dd，J1＝1.4Hz，J2＝8.2Hz，1H)，6.53(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.2Hz，1H)，6.09(d，J＝4.9Hz，1H)，4.22(s，4H)，4.18(t，J＝5.4Hz，2H)，3.21(～q，J＝6.3Hz，2H)，3.16(t，J＝5.4Hz，2H)，2.92(t，J＝7.3Hz，2H)，1.87(～qn，J＝7.1Hz，2H).
实施例10
5-{2-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二_英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮的制备
将3.9g(0.01mol)的4-氯-5-{2-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二_英-5-基)哌嗪-1-基]乙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮、400cm3的9∶1的甲醇和蒸馏水混合物、0.45g(0.0112mol)的氢氧化钠和4g的Pd催化剂(由8％的Pd、28％的C和64％的H2O组成)称量到一高压锅中。将该反应混合物于室温、10atm的氢气压力下搅拌3小时。然后，将过量的氢从该高压锅中放出，将反应混合物加热至回流温度并在该温度下搅拌5分钟，然后趁热过滤，并且每次用33cm3的1∶1的甲醇和二氯甲烷混合物将该催化剂洗涤3次。将该组合的滤液蒸发至体积30cm3，所得溶液在用冰水冷却下搅拌半小时，然后将所得结晶过滤，并用10cm3的冷甲醇洗涤。将该产物在140℃下于五氧化二磷上真空干燥3小时。
由此获得2.92g(81.7％)的标题化合物。M.p.：244-246℃。
分析：对于C18H23N5O3(357.42)
计算：C60.49％，H6.49％，N19.59％；
发现：C60.33％，H6.44％，N19.46％。
IR(KBr)：3325，3277，1612.
1H-NMR(CDCl3，i400)：11.85(bs，1H)，7.44(d，J＝2.1Hz，1H)，6.80(bt，1H)，6.66(～t，J＝8.1Hz，1H)，6.44(d，J＝8.2Hz，1H)，6.41(d，J＝8.1Hz，1H)，5.35(～s，1H)，4.16(m，2H)，3.08(～q，J＝5.4Hz，2H)，2.92(m，4H)，2.51(m，6H).
13C-NMR(CDCl3，i400)：162.31，149.38，143.99，141.75，136.34，131.65，120.48，111.19，110.33，94.32，63.98，63.88，55.91，53.13，50.16，39.15.
标题化合物的盐酸盐
IR(KBr)：3250，2591，1085.
1H-NMR(dMSO-d6，i400)：12.04(bs，1H)，11.33(bs，1H)，7.49(m，1H)，6.76(t，J＝8.1Hz，1H)，6.58(dd，J1＝1.2Hz，J2＝8.2Hz，1H)，6.52(dd，J1＝1.1Hz，J2＝7.9Hz，1H)，5.62(d，J＝2.3Hz，1H)，4.25(m，2H)，4.23(m，2H)，3.7-3.0(m，12H)
13C-NMR(dMSO-d6，i400)：162.31，148.86，144.15，140.02，136.30，131.55，120.65，112.14，110.59，95.44，64.12，63.92，53.29，51.42，47.06，36.19.
实施例11
5-{2-[4-(7-氯-2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基)-哌嗪-1-基]乙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮的制备
将3.24g(0.0127mol)的1-(7-氯-2，3-二氢-苯并-[1，4]二_英-5-基)哌嗪、5cm3的二甲基甲酰胺、3.6cm3的三乙胺和1.82g(0.0086mol)的5-(2-氯乙基氨基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的混合物在回流温度下搅拌2小时。向该反应混合物中一滴一滴地加入3.17g碳酸氢钠的50cm3水溶液。由于有水，因此油分离。从油中倾析出水，并向残余物中加入30cm3的二氯甲烷。将搅拌下分离的结晶过滤出。
由此获得1.35g(27.2％)的标题化合物。M.p.：115-117℃。
分析：对于C18H22ClN5O3(391.86)
计算：H5.66％，Cl9.05％，N17.87％；
发现：H5.68％，Cl9.14％，N17.23％.
IR(KBr)：3266，1616，1066，1005.
1H-NMR(dMSO-d6，i400)：11.89(bs，1H)，7.50(d，J＝2.4Hz，1H)，6.90(b，1H)，6.58(d，J＝2.4Hz，1H)，6.45(d，J＝2.4Hz，1H)，5.40(d，J＝1.70Hz，1H)，4.24(～s，4H)，3.14(q，J＝5.1Hz，2H)，3.00(m，4H)，2.57(m，6H).
13C-NMR(dMSO-d6，i400)：162.32，149.38，144.45，142.61，135.14，131.66，124.32，110.69，110.44，94.33，64.12，63.96，55.80，52.92，49.82，39.08.
实施例12
5-{3-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二_英-5-基)哌嗪-1-基]-丙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮的制备
将2.94g(0.007mol)的4-氯-5-{3-[4-(2，3-二氢-14-苯并二_英-5-基)-哌嗪-1-基]丙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮、300cm3的9∶1的甲醇和水的混合物以及3g的Pd/C催化剂(由8％的Pd、28％的C和64％的H2O组成)称量到一容积为1000cm3且配备有一与气泡发生器相连的回流冷凝器的设备中。将1.5cm3的水合肼一滴一滴地加入到该反应混合物中，然后在回流温度下将其搅拌2小时。将该混合物过滤，并用33cm3的1∶1的甲醇和二氯甲烷混合物将催化剂洗涤3次。将组合的滤液蒸发，并将残余物溶解在90cm3的1∶1的2-丙醇和水的热混合物中，将该溶液过滤，并将该滤液蒸发至最初体积的1/2。冷却之后，在用冰水冷却下将分离的结晶再次搅拌半小时，然后过滤并用二***洗涤。产物在60℃下于五氧化二磷上真空干燥3小时。
由此获得2.16g(83.1％)的标题化合物。M.p.：158-160℃。
分析：对于C19H25N5O3(371.44)
计算：C61.44％，H6.78％，N18.85％；
发现：C60.98％，H6.75％，N18.61％.
IR(KBr)：3315，1614，1275，1105.
1H-NMR(dMSO-d6，i400)：11.89(bs，1H)，7.42(d，J＝2.4Hz，1H)，6.99(bt，J＝5.2Hz，1H)，6.71(～t，J＝8.1Hz，1H)，6.49(dd，J1＝1.3Hz，J2＝8.2Hz，1H)，6.46(dd，J1＝1.3Hz，J2＝8.1Hz，1H)，5.37(d，J＝2.2Hz，1H)，4.23(m，2H)，4.20(m，2H)，3.03(～q，J＝5.7Hz，2H)，2.97(m，4H)，2.51(m，4H)，2.40(t，J＝6.8Hz，2H)，1.70(qn，J＝6.8Hz，2H).
13C-NMR(CDCl3，i400)：162.32，149.46，143.99，141.77，136.33，131.57，120.47，111.17，110.34，94.07，63.98，63.88，55.43，53.14，50.25，39.07.
实施例13
5-{2-[2-(2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基氧基)乙基氨基)-乙基氨基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
将3.4g(0.0075mol)的5-{2-[苄基-[2-(2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基氧基)乙基]氨基]乙基氨基}-4-氯-2H-哒嗪-3-酮、170cm3乙醇和70cm3水的混合物以及3.4g的Pd/C催化剂(由8％的Pd、28％的C和64％的H2O组成)称量到一容积为500cm3且配备有一与气泡发生器相连的回流冷凝器的设备中。将6.8cm3的水合肼一滴一滴地加入到该反应混合物中，然后在室温下将其搅拌1小时，并在回流温度下搅拌2小时。将该混合物过滤，并用33cm3的1∶1的甲醇和二氯甲烷混合物将催化剂洗涤3次。将组合的滤液蒸发至体积20cm2，将残余物冷却，在用水冷却下将形成的结晶再搅拌半小时，然后过滤并用二***洗涤。所得粗产物从乙腈中再结晶。
由此获得2.26g(83.1％)的标题化合物。M.p.：81-83℃。
分析：对于：C16H20N4O4(332.36)
计算：C57.82％，H6.07％，N16.86％；
发现：C57.70％，H6.08％，N16.78％。
IR(KBr)：3248，3060，1616，1110.
1H-NMR(dMSO-d6，i400)：11.91(bs，1H)，7.46(d，J＝2.5Hz，1H)，6.93(bt，J＝5.3Hz，1H)，6.71(～t，J＝8.2Hz，1H)，6.55(dd，J1＝1.4Hz，J2＝8.2Hz，1H)，6.47(dd，J1＝1.4Hz，J2＝8.2Hz，1H)，5.41(d，J＝2.6Hz，1H)，4.21(s，4H)，3.99(t，J＝5.7Hz，2H)，3.09(～q，J＝5.9Hz，2H)，2.89(t，J＝5.6Hz，2H)，2.77(t，J＝6.2Hz，2H)，1.97(b，1H).
13C-NMR(dMSO-d6，i400)：162.39，149.54，148.25，144.23，133.72，131.69，120.06，109.97，106.21，94.20，68.82，64.04，63.92，48.21，47.36，41.95.
实施例14
5-{2-[4-(2，3-二氢1，4-苯并二_英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
将3.19g(0.0145mol)的1-(2，3-二氢苯并[1，4]二_英--5-基)-哌嗪、80cm3乙腈、5.32g(0.038mol)的碳酸钾、0.3g碘化钾和2.88g(0.0129mol)的5-(2-氯-乙基氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐的混合物在回流温度下搅拌48小时。然后将该反应混合物冷却至室温，并过滤。将过滤出的物质溶解在100cm3的水和100cm3的二氯甲烷中，分离出有机相，水相每次用50cm3的二氯甲烷萃取3次。混合的有机相用25cm3的氯化钠饱和的水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下蒸发。残余物由乙腈再结晶。
由此获得2.8g(58.6％)的标题化合物。M.p.：188-190℃。
分析：对于C19H25N5O3(371.44)
计算：C61.44％，H6.78％，N18.85％；
发现：C61.49％，H6.76％，N18.76％。
IR(KBr)：3281，1614，1277.
1H-NMR(dMSO-d6，i400)：7.52(d，J＝2.7Hz，1H)，6.80(bt，1H)，6.71(～t，J＝8.1Hz，1H)，6.47(m，2H)，5.49(d，J＝2.7Hz，1H)，4.22(m，2H)，4.20(m，2H)，3.46(s，3H)，3.13(～q，J＝5.6Hz，2H)，2.97(m，4H)，2.55(m，6H).
13C-NMR(dMSO-d6，i400)：161.03，149.14，143.99，141.76，136.33，130.98，120.47，111.18，110.32，94.37，63.97，63.87，55.94，53.13，50.18，39.28，38.30.
实施例15
5-({2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二_英-5-基)-哌嗪-1-]-基]-乙基}-甲基-氨基)-2H-哒嗪-3-酮-盐酸盐-一水合物的制备
向一耐压氢化设备中加入0.8g(0.002mol)的4-氯-5-({2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二_英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-氨基)-2H-哒嗪-3-酮、20cm3的甲醇和0.8g的Pd/C催化剂(8％Pd、28％C和64％H2O)。将该反应混合物于室温、10atm的氢气压力下搅拌2小时。释放掉氢，将反应混合物过滤并将滤液蒸发。向该残余物中加入10cm3的甲苯并将该混合物真空蒸馏掉。将残余物悬浮在10ml二异丙醚中。将这些结晶过滤出。粗产物从9∶1的乙腈和水的混合物中再结晶。
由此获得0.62g(73.8％)的所需产物。M.p.：234-236℃。
分析：对于C19H28ClN5O4(425.92)
计算：C53.58％，H6.63％，Cl8.32％，N16.44％
发现：C53.06％，H6.39％Cl8.20％，N16.23％。
IR(KBr)：3389，2414，1653，1600，1473.
1H-NMR(dMSO-d6，i400)：12.23(bs，1H)，11.41(b，1H)，7.91(d，J＝2.7Hz，1H)，6.76(～t，J＝8.1Hz，1H)，6.58(dd，J＝1.2Hz，J2＝8.2Hz，1H)，6.52(dd，J1＝1.2Hz，J2＝8.1Hz，1H)，6.64(～s，1H)，4.25(m，2H)，4.23(m，2H)，3.89(m，2H)，3.52(m，4H)，3.4-3.0(m，6H)，2.98(s，3H).
13C-NMR(dMSO-d6，i400)：161.82，149.04，144.14，139.98，136.28，128.75，120.62，112.11，110.60，98.22，64.10，63.90，51.47，51.16.47.09，45.21，37.61.
实施例16
5-(2-(4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二_英-5-基)-哌嗪-1-基)-乙基-甲基-氨基)-2-甲基-2H-哒嗪3-酮-盐酸盐的制备
向一耐压氢化设备中称量入4.0g(0.0095mol)的4-氯-5-({2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二_英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮、300cm3的甲醇和4.0g的Pd/C催化剂(8％Pd、28％C和64％H2O)。将该反应混合物于室温、10atm的氢气压力下搅拌2小时。释放掉氢，将反应混合物过滤并且每次用50cm3的甲醇将催化剂洗涤4次，将该母液蒸发。向该残余物中加入30cm3的甲苯并将该溶剂真空蒸馏掉。将残余物悬浮在二异丙醚中，将沉淀的结晶过滤出，在回流下将粗产物溶解在9∶1的乙腈和水的混合物中，过滤，并将滤液蒸发至一半体积。将残余母灰汁冷却并搅拌。将沉淀的结晶过滤出。
由此获得3.02g(75.5％)的所需产物。M.p.：249-251℃。
分析：对于C20H28ClN5O3(421.93)
计算：C56.93％，H6.69％，Cl8.40％，N16.60％
发现：C56.55％，H6.39％，Cl8.72％，N16.48％.
IR(KBr)：2345，1637，1596，1477，1088.
1H-NMR(dMSO-d6，g200)：11.25(b，1H)，7.94(d，J＝2.7Hz 1H)，6.77(～t，J＝8.1Hz，1H)，6.55(m，2H)，5.76(d，J＝2.7Hz，1H)，4.24(s，4H)，3.88(m，2H)，3.7-2.9(m，10H)，3.53(s，3H)，2.98(s，3H).
13C-NMR(dMSO-d6，i400)：160.46，148.76，144.10，139.89，136.25，128.15，120.53，112.02，110.55，98.13，64.04，63.84，51.48，47.03.45.17，37.52.
实施例17
4-氯-5-({2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
将7.48g(0.034mol)的1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二_英-5-基)-哌嗪、7.1g(0.066mol)的碳酸钠、1.13g(0.0075mol)的碘化钠、7.23g(0.031mol)的5-(2-氯-乙基氨基)-4-氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮和42cm3的二甲基甲酰胺混合。将该反应混合物在110℃下搅拌4小时，之后滴加270cm3的水，并将水相萃取3次，每次在100ml的乙酸乙酯中。混合的有机相用100ml水洗涤2次，用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤2次，在硫酸镁上干燥并过滤。将有机相蒸发，并将残余物悬浮在乙酸乙酯和正己烷的混合物中。将结晶过滤出并干燥。粗产物从2-丙醇中再结晶。
由此获得7.67g(59.0％)的所需化合物。M.p.：114-116℃。
分析：对于C20H26ClN5O3(419.91)
计算：C57.21％，H6.24％，Cl8.44％，N16.68％
发现：C57.05％，H6.21％，Cl8.33％，N16.47％.
IR(KBr)：1642，1591，1473，998.
1H-NMR(dMSO-d6，i400)：7.88(s，1H)，6.70，(～t，J＝8.1Hz，1H)，6.48(dd，J1＝1.4Hz，J2＝8.2Hz，1H)，6.39(dd，J1＝1.4Hz，J2＝8.0Hz，1H)，4.21(m，2H)，4.20(m，2H)，3.59(s，3H)，3.59(t，2H)，3.06(s，3H)，2.82(m，4H)，2.56(t，J＝6.3Hz，2H)，2.50(m).
13C-NMR(dMSO-d6，i400)：157.74，148.29，143.98，141.68，136.31，131.45，120.45，111.19，111.01，110.21，63.95，63.85，55.15，53.05，50.28.50.03，39.81 39.7.
实施例18
5-(2-{苄基-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二_英-5-基-氧基)-乙基]-氨基}-乙基-氨基)-4-氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
将4.95g(0.017mol)的苄基-[2-(2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基-氧基)-乙基]-胺、4.68g(0.044mol)的碳酸钠、0.73g(0.0047mol)的碘化钠、4.68g(0.021mol)的5-(2-氯-乙基-氨基)-4-氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮和26cm3的二甲基甲酰胺的混合物于110℃下搅拌5小时。向该反应混合物中滴加200cm3水并且每次用100cm3二氯甲烷将水相萃取4次。混合的有机相连续地每次用100cm3水洗涤2次，每次用50cm3饱和氯化钠溶液洗涤2次，在硫酸镁上干燥并过滤。将有机相蒸发。残余物在硅胶柱上通过色谱提纯并用79∶1的氯仿和甲醇的混合物洗脱。
由此获得2.76g(34.5％)的所需化合物。M.p.：78-80℃。
IR(KBr)：3381，3364，1613，1113.
1H-NMR(dMSO-d6，i400)：7.39(s，1H)，7.33(m，2H)，7.28(m，2H)，7.23(m，1H)，6.73(～t，J＝8.3Hz，1H)，6.53(dd，J1＝1.4Hz，J2＝8.3Hz，1H)，6.42(dd，J1＝1.3Hz，J2＝8.2Hz，1H)，5.55(bt，1H)，4.23(m，4H)，4.09(t，J＝5.5Hz，2H)，3.75(s，2H)，3.72(s，3H)，3.32(～q，J＝5.6Hz，2H)，3.02(t，J＝5.5Hz，2H)，2.88(t，J＝5.8Hz，2H).
13C-N MR(dMSO-d6，i400)：157.80，148.00，144.37，143.98，138.55，133.55，128.80，128.49，127.36，125.47，120.15，10.40，107.29，105.32，67.44，64.36，64.13，59.65，52.79，52.64，40.21，40.08.
实施例19
5-{2-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二_英-5-基-氧基)-乙基-氨基]-乙基-氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮-盐酸盐的制备
向一氢化设备中加入1.75g(0.0037mol)的5-(2-{苄基-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二_英-5-基-氧基)-乙基]-氨基}-乙基-氨基)-4-氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮、50cm3乙醇、5cm3水和3.5g Pd/C催化剂(8％Pd、28％C、64％H2O)。室温下向该反应混合物中滴加6cm3的水合肼，并将温度升高至沸点。将反应混合物回流半小时，过滤掉，将催化剂每次用30cm3的乙醇洗涤3次，并将该母灰汁蒸发。向该残余物中加入2次每次30ml的甲苯，并将该混合物真空蒸发。使用含有盐酸的异丙醇由该残余物形成盐。
由此获得1.2g(84.7％)的所需化合物。M.p.：218-219℃。
IR(KBr)：3239，2512，1632，1286，1100.
1H-NMR(dMSO-d6，i400)：7.55(d，J＝2.8Hz，1H)，7.31(bt，J＝5.6Hz，1H)，6.81(～t，J＝8.2Hz，1H)，6.68(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.2Hz，1H)，6.58(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.2Hz，1H)，5.72(d，J＝2.7Hz，1H)，4.28(m，6H)，3.54(s，3H)，3.43(～q，J＝6.0Hz，2H)，3.34(t，J＝5.3Hz，2H)，3.16(t，J＝5.3Hz，2H).
13C-NMR(dMSO-d6，i400)：160.97，148.77，147.44，144.34，133.98，130.85，120.05，110.70，107.09，95.07，65.84，64.00，46.51，45.65，39.7，38.26。
Claims (21)
1、下面通式I的化合物或其药用可接受的酸加成盐，
其中
R1是氢或具有1-4个碳原子的烷基；
X和Y其中一个代表氢或卤素，另一个代表下面通式II的基团
R2是氢或具有1-4个碳原子的烷基；
n是1、2或3；
R3代表氢、具有1-4个碳原子的烷基或芳基-(C1-4烷基)；
Z代表氧；或者
R3和Z与放在它们之间的基团一起形成哌嗪环；并且
R4代表氢、卤素、三氟甲基或具有1-4个碳原子的烷氧基。
2、如权利要求1的通式I的化合物或其药用可接受的酸加成盐，其中
R1是氢或甲基；
X和Y其中一个代表氢或氯，另一个代表通式II的基团；
R2是氢或甲基；
n是1、2或3；
R3代表氢；
Z代表氧；或者
R3和Z与放在它们之间的基团一起形成哌嗪环；并且
R4代表氢或氯。
3、5-氯-4-{4-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基)-哌嗪-1-基]-丁基氨基}-2 H-哒嗪-3-酮或其药用可接受的酸加成盐。
4、4-氯-5-{2-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二_英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮或其药用可接受的酸加成盐。
5、4-氯-5-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基)-哌嗪-1-基]乙基}甲基氨基-2H-哒嗪-3-酮或其药用可接受的酸加成盐。
6、4-{3-[2-(2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基氧基)乙基氨基]-丙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮或其药用可接受的酸加成盐。
7、5-2-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二_英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮或其药用可接受的酸加成盐。
8、5-{2-[4-(7-氯-2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基)-哌嗪-1-基]乙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮或其药用可接受的酸加成盐。
9、5-{3-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二_英-5-基)哌嗪-1-基]-丙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮或其药用可接受的酸加成盐。
10、5-{2-[2-(2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基氧基)乙基氨基)-乙基氨基)-2H-哒嗪-3-酮或其药用可接受的酸加成盐。
11、5-{2-[4-(2，3-二氢1，4-苯并二_英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮或其药用可接受的酸加成盐。
12、5-({2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二_英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-氨基)-2H-哒嗪-3-酮或其药用可接受的酸加成盐。
13、5-(2-(4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二_英-5-基)-哌嗪-1-基)-乙基-甲基-氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮或其药用可接受的酸加成盐。
14、4-氯-5-({2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二_英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮或其药用可接受的酸加成盐。
15、5-{2-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二_英-5-基-氧基)-乙基氨基]-乙基-氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮或其药用可接受的酸加成盐。
16、一种根据权利要求1的通式I的化合物或其药用可接受的酸加成盐的制备方法，
其中
R1是氢或具有1-4个碳原子的烷基；
X和Y其中一个代表氢或卤素，另一个代表根据权利要求1的通式II的基团，
R2是氢或具有1-4个碳原子的烷基；
n是1、2或3；
R3代表氢、具有1-4个碳原子的烷基或芳基-(C1-4烷基)；
Z代表氧；或者
R3和Z与放在它们之间的基团一起形成哌嗪环；并且
R4代表氢、卤素、三氟甲基或具有1-4个碳原子的烷氧基，
该方法包括：
a)就通式I的化合物的制备而言，其中X代表氢或卤素，Y代表通式II的基团，并且R2、R3、R4、Z和n如上所述，将通式(III)的化合物与通式(IV)的胺反应
其中L1代表一离去基团，并且R1、R2、X和n如上所述，
其中R3、R4和Z如上所述；或者
b)就通式I的化合物的制备而言，其中Y代表氢或卤素，X代表通式II的基团，并且R2、R3、R4、Z和n如上所述，将下面通式的化合物
其中L2是x一离去基团，并且R1、R2、Y和n如上所述，与其中R3、R4和Z是如上所述的通式IV的胺反应；或者
c)就通式I的化合物的制备而言，其中X代表氢或卤素，Y代表通式II的基团，并且R2、R3、R4、Z和n是如上所述的，条件是R3与Z和它们之间的基团一起不是哌嗪环，将其中R1、R2、R3、X和n是如上所述的下面通式VI的化合物
与下面通式的化合物反应，
其中R4和Z是如上所述的，并且L3代表一离去基团；或者
d)就通式I的化合物的制备而言，其中Y代表氢或卤素，X代表通式II的基团，并且R2、R3、R4、Z和n如上所述，条件是R3与Z和它们之间的基团一起不是哌嗪环，将其中R1、R2、R3、Y和n是如上所述的下面通式的化合物
与其中Z和R4是如上所述的并且L3代表一离去基团的通式VII的化合物反应；或者
e)就通式I的化合物的制备而言，其中X代表卤素，并且Y代表通式II的基团和/或Y代表卤素并且X代表通式II的基团，并且R1、R2、R3、R4、Z和n如上所述，
将其中R1是如上所述的，并且X和Y各自独立地代表卤素的通式(IX)的二卤代哒嗪酮衍生物与下面通式(X)的化合物反应
其中R2、R3、R4、Z和n是如上所述的，
并且，如果需要的话，
使所得其中X或Y代表卤素的通式I的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物经过催化脱卤化反应，得到通式I的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物或其盐酸盐，其中X代表氢并且Y代表通式II的基团，或者X代表通式II的基团并且Y代表氢；和/或
将所得到的通式I的化合物转化成其药用可接受的酸加成盐或者由其酸加成盐释放通式I的化合物。
17、一种药用组合物，包括至少一种权利要求1的通式I的化合物或其药用可接受的酸加成盐作为活性成分并混合有适宜的惰性药用载体和/或辅剂。
18、如权利要求17的药用组合物，包括如下物质或其药用可接受的酸加成盐作为活性成分
5-氯-4-{4-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基)-哌嗪-1-基]-丁基氨基}-2H-哒嗪-3-酮；
4-氯-5-{2-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二_英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
4-氯-5-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基)-哌嗪-1-基]乙基}甲基氨基-2H-哒嗪-3-酮；
4-{3-[2-(2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基氧基)乙基氨基]-丙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮；
5-{2-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二_英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮；
5-{2-[4-(7-氯-2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基)-哌嗪-1-基]乙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮；
5-{3-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二_英-5-基)哌嗪-1-基]-丙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮；
5-{2-[2-(2，3-二氢苯并[1，4]二_英-5-基氧基)乙基氨基)乙基氨基)-2H-哒嗪-3-酮；
5-{2-[4-(2，3-二氢1，4-苯并二_英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
5-({2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二_英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-氨基)-2H-哒嗪-3-酮；
5-(2-(4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二_英-5-基)-哌嗪-1-基)-乙基-甲基-氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
4-氯-5-({2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二_英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-甲基-氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮；
5-{2-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二_英-5-基-氧基)-乙基-氨基]-乙基-氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮。
19、如权利要求17的药用组合物的制备方法，包括将至少一种通式I的化合物或其药用可接受的酸加成盐与适宜的惰性药用载体和/或辅剂混合。
20、如权利要求1的通式I的化合物或其药用可接受的酸加成盐制备治疗中枢神经***疾病的药物的用途。
21、权利要求1的通式I的化合物或其药用可接受的酸加成盐制备用于治疗抗焦虑病症和治疗认识障碍的药物的用途。
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Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| US3931176A (en) * | 1970-11-12 | 1976-01-06 | Sandoz Inc. | Hydroxyalkyl substituted-4,5-dihydropyridazin(2H)-3-ones |
| CN1043129A (zh) * | 1988-12-06 | 1990-06-20 | Cl.药物股份公司 | 新的哌嗪基烷基-3(2h)-哒嗪酮，其制备方法及其作为降血压剂的应用 |
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|---|---|---|---|---|
| US3931176A (en) * | 1970-11-12 | 1976-01-06 | Sandoz Inc. | Hydroxyalkyl substituted-4,5-dihydropyridazin(2H)-3-ones |
| CN1043129A (zh) * | 1988-12-06 | 1990-06-20 | Cl.药物股份公司 | 新的哌嗪基烷基-3(2h)-哒嗪酮，其制备方法及其作为降血压剂的应用 |
| PL285656A1 (en) * | 1990-06-15 | 1991-12-16 | Akad Medyczna | Method of obtaining novel 2-aminoalkyl derivatives of 5-aminomethylene-6-/p-chlorophenyl/-4,5-dihydro-2h-pyridazin-3-one |
| CN1088578A (zh) * | 1991-12-20 | 1994-06-29 | 埃吉斯药物工厂 | 3(2h)-哒嗪酮衍生物及其制备方法 |
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