CN1325398A - 用于治疗阳痿的吡唑并嘧啶酮衍生物 - Google Patents

用于治疗阳痿的吡唑并嘧啶酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式1所示的吡唑并嘧啶酮衍生物、它们的制备方法和含有所述衍生物的药物组合物。该化合物具有治疗男性性功能障碍——阳痿的功效,且副作用小。

Description

用于治疗阳痿的吡唑并嘧啶酮衍生物
发明背景
本发明涉及式1的吡唑并嘧啶酮衍生物、它们的制备方法和含有所述衍生物的药物组合物。该化合物具有治疗男性性功能障碍--阳痿的功效，且副作用小。
式1
Figure A9981277500081
其中R1表示氢、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基或C3-C6环烷基；
R2表示氢、取代或未取代的C2-C6烷基、C1-C3氟代烷基或C3-C6环烷基；
R3表示取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基或C3-C6炔基；以及
R4表示取代或未取代的直链或支链的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C9链烯基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯，或者取代或未取代的选择以下的杂环：吡啶、异噁唑、噻唑，嘧啶，2,3-二氢化茚、苯并噻唑、吡唑、噻二唑、噁唑、哌啶、吗啉、咪唑、吡咯烷、噻吩基、***、吡咯和呋喃环。
在R2、R3和R4是被取代的情况下，取代基是C1-C10烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C6氟代烷基、C1-C10烷氧基、取代或未取代的苯，或者取代或未取代的选择以下的杂环：吡啶、异噁唑、噻唑，嘧啶，2,3-二氢化茚、苯并噻唑、吡唑、噻二唑、噁唑、哌啶、吗啉、咪唑、吡咯烷、噻吩基、***、吡咯和呋喃环。
式1化合物可以存在下面的反应路线1表示的互变异构平衡：
反应路线1
Figure A9981277500091
式1化合物可以含有不对称中心，因而它们可以以旋光对映体存在。本发明包括各异构体的混合物和单独的各独立异构体。
男性***功能障碍是最常见的男性性功能障碍之一。尽管***功能障碍最初可能主要是心理上的，但它经常伴有慢性疾病，如糖尿病、心脏病、高血压和各种神经疾病。其发病率与年龄密切相关，在40岁的发病率估计为2％，在65岁上升至25-30％。在年龄超过75岁的男性中，***功能障碍的发病率尽管没有现成的数据，但可能超过50％。
治疗***功能障碍，可以有各种不同的选择，如劝慰、激素治疗、血管扩张剂的自注射(self-injection)或经尿道施用、真空装置、假体植入法、以及静脉/动脉手术。但是这些治疗方法的选择有几个方面的局限，如副作用、高昂的费用和效果差。因此，需要研究开发新的、高效和易应用于治疗的、可口服的药物。
最近，赛欧代酚(sildenafil)已被开发成一种适于男性***功能障碍的口服型治疗剂，赛欧代酚是第一个新型药物，该药物抑制磷酸二酯酶-5-一种特异性地分布于***海绵体组织中并引起***海绵体平滑肌细胞松弛的酶，从而增加***的血流，导致***。对于器质性原因引起的男性***功能障碍，赛欧代酚显示出约80％的有效率。
另一方面，美国专利US 3939161公开的1,3-二甲基-1H-吡唑并嘧啶酮衍生物具有抗惊厥和镇静剂活性，并且还具有抗炎活性以及抑制胃分泌活性。EP 201,188公开的5-取代的吡唑并嘧啶酮衍生物具有拮抗腺苷受体和抑制磷酸二酯酶的作用，可用于治疗心脏病如心衰、心脏机能不全。EP 463,756、EP 526,004、WO 93/6,104和WO 93/7,149公开的吡唑并嘧啶酮衍生物抑制c-GMP磷酸二酯酶比抑制c-AMP磷酸二酯酶更有选择性，这些衍生物对心脏病如心绞痛、高血压、心衰、动脉粥样硬化、慢性哮喘等有效。据WO 94/28,902、WO 96/16,644、WO 94/16,657和WO 98/49,166公开，已知的c-GMF磷酸二酯酶抑制剂(包括上述专利提到的吡唑并嘧啶酮衍生物在内)，可用于治疗男性***功能障碍。
我们，本发明的发明人致力于开发适于治疗阳痿的改良治疗剂，合成了新的吡唑并嘧啶酮衍生物，基于抑制磷酸二酯酶-5酶的机理，这些衍生物对治疗阳痿，比赛欧代酚具有更好的效果。相对于分布在视网膜的磷酸二酯酶-6和分布在心脏的磷酸二酯酶-3，本发明化合物的选择性得到了很大的改进，减少了副作用。口服给药时，溶解度和在肝脏中的代谢是影响吸收率的重要因素，本发明化合物在这些性能方面也得到了很大改进。
发明概要
本发明的目的是提供式1表示的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它们的可药用盐。
本发明的另一个目的是提供所述吡唑并嘧啶酮衍生物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供含有所述吡唑并嘧啶酮衍生物和/或其可药用盐作为活性成分的用于治疗阳痿的药物组合物。发明详述
本发明的目的是提供下式1的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它们的可药用盐。
式1其中R1表示氢、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基或C3-C6环烷基；
R2表示氢、取代或未取代的C2-C6烷基、C1-C3氟代烷基或C3-C6环烷基；
R3表示取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基或C3-C6炔基；以及
R4表示取代或未取代的直链或支链的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C9链烯基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯，或者取代或未取代的选择以下的杂环：吡啶、异噁唑、噻唑，嘧啶，2,3-二氢化茚、苯并噻唑、吡唑、噻二唑、噁唑、哌啶、吗啉、咪唑、吡咯烷、噻吩基、***、吡咯和呋喃环。
在R2、R3和R4是被取代的情况下，取代基是C1-C10烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C6氟代烷基、C1-C10烷氧基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的选择以下的杂环：吡啶、异噁唑、噻唑，嘧啶，2,3-二氢化茚、苯并噻唑、吡唑、噻二唑、噁唑、哌啶、吗啉、咪唑、吡咯烷、噻吩基、***、吡咯和呋喃环。
在式1中，优选R1是C1-C3烷基；R2是取代或未取代的C2-C6烷基；R3是取代或未取代的C2-C6烷基；以及R4是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯、取代或未取代的吡啶，或者取代或未取代的吡咯。在R2、R3和R4是被取代的情况下，取代基优选是卤素、取代或未取代的苯、取代或未取代的选择以下的杂环：吡啶、吡咯烷、哌啶、吡咯，或者取代或未取代的C3-C6环烷基。
在式1中，更优选R4是取代的C1-C6烷基，其取代基是吡咯烷。
本发明特别优选的化合物是：
1)5-[2-乙氧基-5-(异丙基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例1化合物)；
2)5-[2-乙氧基-5-(苄基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-异丁基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例2化合物)；
3)5-[2-丙氧基-5-(异丙基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例3化合物)；
4)5-[2-乙氧基-5-(异丙基氨基磺酰基)苯基]-1-乙基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例5化合物)；
5)5-[2-乙氧基-5-(丙基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例7化合物)；
6)5-[2-乙氧基-5-(丙基氨基磺酰基)苯基]-1-乙基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例8化合物)；
7)5-[2-乙氧基-5-(丁基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例9化合物)；
8)5-[2-乙氧基-5-(2-丁基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例10化合物)；
9)5-[2-乙氧基-5-(环丙基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例13化合物)；
10)5-[2-乙氧基-5-(环丙基氨基磺酰基)苯基]-1-乙基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例14化合物)；
11)5-[2-乙氧基-5-(环己基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例19化合物)；
12)5-[2-乙氧基-5-(苄基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例22化合物)；
13)5-[2-丙氧基-5-(苄基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例23化合物)；
14)5-[2-乙氧基-5-(苄基氨基磺酰基)苯基]-1-乙基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例24化合物)；
15)5-[2-乙氧基-5-(4-氟苯基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例26化合物)；
16)5-[2-乙氧基-5-(4-叔丁基苯基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例28化合物)；
17)5-[2-乙氧基-5-(4-叔丁基苯基氨基磺酰基)苯基]-1-乙基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例29化合物)；
18)5-[2-乙氧基-5-(4-异丙基苯基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例31化合物)；
19)5-[2-乙氧基-5-(4-氟苯基氨基磺酰基)苯基]-1-乙基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例33化合物)；
20)5-[2-乙氧基-5-(4-吡啶基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例34化合物)；
21)5-[2-丙氧基-5-(4-吡啶基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例35化合物)；
22)5-[2-乙氧基-5-(4-吡啶基氨基磺酰基)苯基]-1-乙基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例36化合物)；
23)5-[2-乙氧基-5-(4-吡啶基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-异丁基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例37化合物)；
24)5-[2-乙氧基-5-(3-吡啶基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例38化合物)；
25)5-[2-丙氧基-5-(3-吡啶基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例39化合物)；
26)5-[2-乙氧基-5-(3-吡啶基氨基磺酰基)苯基]-1-乙基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例40化合物)；
27)5-[2-乙氧基-5-(3-吡啶基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-异丁基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例41化合物)；
28)5-[2-丙氧基-5-(4-吡啶基甲基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例44化合物)；
29)5-[2-乙氧基-5-(4-吡啶基甲基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-异丁基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例46化合物)；
30)5-[2-乙氧基-5-(3-吡啶基甲基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例47化合物)；
31)5-[2-乙氧基-5-(3-吡啶基甲基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-异丁基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例48化合物)；
32)5-[2-丙氧基-5-(3-吡啶基甲基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例49化合物)；
33)5-[2-乙氧基-5-(2-吡啶基甲基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-异丁基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例51化合物)；
34)5-[2-丙氧基-5-(2-吡啶基甲基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例52化合物)；
35)5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-3-吡咯烷基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例53化合物)；
36)5-[2-乙氧基-5-(1-甲基-3-吡咯烷基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-异丁基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例54化合物)；
37)5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基甲基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例56化合物)；
38)5-[2-乙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基甲基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-异丁基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例58化合物)；
39)5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-3-吡咯烷基甲基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例60化合物)；
40)5-[2-乙氧基-5-(1-甲基-3-吡咯烷基甲基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-异丁基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例62化合物)；
41)5-[2-丙氧基-5-(1-乙基-3-吡咯烷基甲基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例64化合物)；
42)5-[2-乙氧基-5-(1-乙基-3-吡咯烷基甲基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-异丁基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例66化合物)；
43)5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例68化合物)；和
44)5-[2-乙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-异丁基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例70化合物)。
本发明的式1化合物能够以可药用盐的形式使用，尤其是酸加成盐，采用可药用的游离酸来制备，优选的游离酸为无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，以及有机酸如柠檬酸、酒石酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、甲磺酸、羟基乙酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、半乳糖醛酸、扑酸、谷氨酸、天门冬氨酸等。式1化合物还能够以可药用金属盐的形式使用，尤其是碱金属盐如钠盐或钾盐。
此外，本发明提供了式1所示吡唑并嘧啶酮衍生物的制备方法，用下面的反应路线2表示。
反应路线2
Figure A9981277500151
其中R1、R2、R3和R4各自如式1中所定义。
根据本发明的制备方法包括如下步骤：
1)在适当的温度和适当的溶剂条件下，将氯磺酰化的化合物(2)与伯胺(3)反应得到磺酰胺(4)(步骤1)；
2)通过从羧酸和胺制备酰胺的已知方法，将步骤1制备的羧酸(4)与吡唑胺(5)反应得到酰胺(6)(步骤2)；和
3)通过已知的用来制备嘧啶酮的环化方法，将步骤2制备的酰胺(6)环化，得到所需的式1化合物(步骤3)。
在步骤1中，可以使用略超过2当量的胺，或者将略超过1当量的胺和1当量的除酸剂如叔胺一起使用，反应温度优选低于20℃。
在步骤2中，从羧酸和胺制备酰胺的已知方法是，例如，通过使用亚硫酰氯、新戊酰氯、三氯苯甲酰氯、羰基二咪唑、二苯基膦酰氯等将羧基转化为活泼的酰氯或酸酐，然后与胺基反应；或者是采用偶合剂如DDC(1,3-二环己基碳二亚胺)或EEDQ(N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,3-二氢喹啉)的方法。
步骤3的环化方法可以在适当的碱和适当的溶剂存在下进行。步骤3优选使用的碱是金属烷氧化物、胺的金属盐、胺、碱金属或碱土金属的氢化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和二环脒如DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)和DBN(1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)。步骤3优选使用的溶剂为醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等，醚如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷等等，芳烃如苯、甲苯、二甲苯、氯苯等，乙腈，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷-2-酮，以及吡啶。
此外，本发明提供了含有式1化合物作为活性成分、用于治疗阳痿的药物组合物。
本发明提供了药物制剂以及它们的制备方法，制剂中除了非毒性的、惰性的、适于药用的赋型剂之外，还含有一种或多种本发明化合物。
本发明的式1化合物可以口服给药或非肠胃给药，可以以一般的药物制剂形式使用。
本发明化合物可以与常用的填充剂、增量剂、粘结剂、润湿剂、崩解剂、稀释剂如表面活性剂、或赋型剂相混合，制成适于口服或非肠胃给药形式。
本发明还包括剂量单位的药物剂量形式，即剂量形式表现为单个等分形式，如片剂、胶囊、丸剂、栓剂和安瓿。其活性化合物的含量相当于单一剂量的分数或倍数，剂量单位可以含有，例如，单一剂量的1、2、3或4倍，或者单一剂量的1/2、1/3或1/4。单一剂量所含活性化合物的量优选为应用一次的给服量，通常相当于日剂量的全部、一半、三分之一或四分之一。
非毒性的、惰性的、适于药用的赋型剂应当理解为固体、半固体或液体的稀释剂、填充剂和所有类型的配制辅剂。
可提及的优选药用剂量形式是片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、栓剂、溶液、悬浮液和乳液、糊剂、软膏、凝胶、霜剂、洗剂、粉剂和喷雾剂。
适于口服给药的固体制剂是片剂、丸剂、粉剂和胶囊，适于口服给药的液体制剂是悬浮液、乳液、乳液和糖浆剂；并且上述制剂中除了常用的单纯稀释剂如水和液体石蜡之外，还可以含有各种赋型剂如润湿剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂。
片剂、胶囊、丸剂和颗粒剂可含有一种或几种活性化合物，以及常规的赋型剂，例如(a)填充剂和增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和硅酸；(b)粘结剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；(c)湿润剂，如甘油；(d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸钠；(e)溶液阻滞剂，如石蜡；(f)吸收增强剂，如季胺化合物；(g)润湿剂，如十六烷醇、甘油一硬脂酸酯；(h)吸附剂，如高岭土和膨润土；(i)润滑剂，如滑石、硬脂酸盐钙、硬脂酸镁和固体聚乙二醇；或者(a)-(i)所列物质的混合物。
片剂、胶囊、丸剂和颗粒剂可进行常规的包衣，也可以是组合物形式，这样它们只在肠道释放活性化合物或优先在肠道的某一部分释放，如果需要以延缓方式释放，可使用包埋组合物，其例子是聚合物和蜡质的组合物。
如果需要，活性化合物还可以是微囊包封形式，使用一种或多种上述赋型剂。
适于非肠胃给药的药物剂量形式为注射液、悬浮液、乳液、冻干制剂和栓剂。
栓剂中除了活性化合物之外，可以含有常见的水溶性或非水溶性的赋型剂，如聚乙二醇；脂肪，如可可脂；高级酯(如C14-醇与C16-脂肪酸形成的)；witepsol，聚乙二醇(macrogol)，吐温61，月桂精脂和甘油明胶，或这些物质的混合物。
软膏、糊剂、霜剂和凝胶中除了活性化合物之外，还可以含有常规的赋型剂，例如动物和植物脂肪、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、有机硅氧聚合物、皂土、硅酸、滑石和氧化锌，或这些物质的混合物。
粉剂和喷雾剂中除了活性化合物之外，还可以含有常见的赋型剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂还可以含有常见的抛射剂，例如氯氟烃。
溶液和乳液中除了活性化合物之外，还可以含有常见的赋型剂，例如溶剂、增溶剂和乳化剂，如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙基酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、海狸油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、甘油甲醇(glycerol formalcohol)、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脂肪酸脱水山梨醇酯，或这些物质的混合物。
对于非肠胃给药，溶液和乳液也可以是与血液等渗的无菌液体形式。
悬浮液中除了活性化合物之外，还可以含有常见的赋型剂，例如液体稀释剂如水、乙醇和丙二醇，以及悬浮剂如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏铝酸(aluminummetahydroxide)、皂土、琼脂、黄芪胶和油酸乙基酯，或这些物质的混合物。
所述的药物剂量形式可以是含有着色剂、防腐剂以及改善气味和味道的添加剂，例如薄荷油和桉树油，以及甜味剂如糖精。
上述药物剂量形式除了含有本发明化合物之外，还可以含有其它药物活性物质。
上述药物制剂按照常规方法制备，例如将活性化合物的与一种或多种赋型剂混合。
治疗活性化合物在上述药物剂量形式中所存在的浓度优选为混合物总重量的约0.1-99.5，优选约0.5-95％。
已经证实，一般情况下本发明化合物的给药总量最好是约0.01-约100mg/kg，优选0.1-30mg/kg，每24小时给药1-3次，如果需要，按几个单一剂量的方式给药，以到达所需要的效果。但是，必要时可以适当偏离上述剂量，特别是在考虑所治疗客体的体重和个体特点、疾病的严重程度、制剂的特性和药物的给服途径，以及给药的周期和间隔的情况下，更是如此。
因此，在某些情况下，使用的活性化合物的量少于上述用量就足够了，而在另外一些情况下，必须超过活性化合物的上述用量。具体的最佳给药剂量和给药方式，专业人员可以根据其专业知识来确定。
依据抑制磷酸二酯酶-5酶的机理，本发明的式1吡唑并嘧啶酮衍生物对治疗阳痿，比既定的阳痿治疗剂赛欧代酚具有更为显著的疗效。本发明化合物相对于磷酸二酯酶-6和磷酸二酯酶-3的选择性比赛欧代酚好得多。减少了诸如视力障碍和心血管疾病的副作用。此外，本发明的一些吡唑并嘧啶酮衍生物在pH=2&5在水中的溶解度大大改善，并且在鼠肝脏中的代谢明显降低。因而与赛欧代酚相比较，口服给药的情况下，可望获得更好的吸收和更好的体内效果，而且化合物的剂量可以减少。
如以下实施例所示，本发明的实际优选的实施方案是说明性的。
然而，应当理解的是，本领域技术人员根据本说明书公开的内容，在本发明的精神和范围内可以作出修改和改进。
本发明式1化合物的分子结构通过IR光谱、UV光谱、NMR谱、质谱和元素分析予以确定。
实施例<实施例1>制备5-[2-乙氧基-5-(异丙基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(步骤1)制备2-乙氧基-5-(异丙基氨基磺酰基)苯甲酸
在0℃，往1.8ml异丙胺中加入1.9克2-乙氧基-5-氯磺酰基苯甲酸的丙酮溶液，混合物在低于20℃下搅拌3小时。蒸发除去丙酮，残留物用乙酸乙酯稀释，并用饱和的碳酸氢钠水溶液萃取。用HCl将碳酸氢钠水溶液萃取液酸化后，用乙酸乙酯再萃取产物，萃取的有机层用水及饱和盐水洗涤，无水MgSO4干燥并浓缩，得到1.95g预期产物。
NMR(CDCl3):1.07(d,6H),1.58(t,3H),3.48(m,1H),4.38(q,2H),4.50(d,1H),7.17(d,1H),8.08(dd,1H),8.67(d,1H)(步骤2)制备4-[2-乙氧基-5-(异丙基氨基磺酰基)苯甲酰氨基]-1-甲基-3-丙基-5-氨基甲酰基吡唑
在0℃，往1.8g 2-乙氧基-5-(异丙基氨基磺酰基)苯甲酸的二氯乙烷溶液中加入0.87ml三乙胺和0.98ml 2,4,6-三氯苯甲酰氯，混合物在室温下搅拌5小时。然后向该混合物中加入1-甲基-3-丙基-4-氨基-5-氨基甲酰基吡唑，并搅拌所得的混合物。滤掉沉淀的晶体，滤液用二氯甲烷稀释，有机层依次用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩并进行柱层析，得到2.0g纯的预期产物。
NMR(CDCl3):0.90(t,3H),1.03(d,6H),1.53(t,3H),1.59(m,2H),2.50(t,2H),3.40(m,1H),4.00(s,3H),4.34(q,2H),5.27(m,1H),7.10(d,1H),7.96(dd,1H),8.68(d,1H),9.23(br s,1H).(步骤3)制备5-[2-乙氧基-5-(异丙基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮
将1.9g 4-[2-乙氧基-5-(异丙基氨基磺酰基)苯甲酰氨基]-1-甲基-3-丙基-5-氨基甲酰基吡唑溶解于13.5ml叔丁醇中，往该溶液中加入590mg叔丁醇钾，并将混合物加热回流20小时，令反应混合物冷却至室温，向混合物中加入水，并加入浓盐酸调节pH约为2，滤出产生的固体并用水洗涤，将滤出的固体溶解于二氯甲烷，二氯甲烷层用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，得到1.15g纯的预期产物。
NMR(CDCl3):0.99(t,3H),1.14(d,6H),1.61(t,3H),1.62(m,2H),2.89(t,2H),3.54(m,1H),4.25(s,3H),4.34(q,2H),4.57(d,1H),7.12(d,1H),7.96(dd,1H),8.93(d,1H),10.83(br s,1H).<实施例2>制备5-[2-乙氧基-5-(苄基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-异丁基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(步骤1)制备2-乙氧基-5-(苄基氨基磺酰基)苯甲酸
在0℃，往7.4ml苄胺中加入6g 2-乙氧基-5-氯磺酰基苯甲酸的丙酮溶液，混合物在低于20℃下搅拌3小时。蒸发除去丙酮，残留物用二氯甲烷稀释，并用饱和的碳酸氢钠水溶液萃取。用HCl将萃取的碳酸氢钠水溶液层酸化后，用二氯甲烷再萃取产物，有机层用饱和盐水洗涤，无水MgSO4干燥并浓缩，得到5.76g预期产物。
NMR(CDCl3):1.58(t,3H),4.16(d,2H),4.37(q,2H),5.01(t,1H),7.07(d,1H),7.20(m,5H),8.00(dd,1H),8.60(d,1H)(步骤2)制备4-[2-乙氧基-5-(苄基氨基磺酰基)苯甲酰氨基]-1-甲基-3-异丁基-5-氨基甲酰基吡唑
(方法A)在0℃，往0.65g 2-乙氧基-5-(苄基氨基磺酰基)苯甲酸的二氯乙烷溶液中加入0.53ml亚硫酰氯，并将混合物搅拌回流3小时，将混合物冷却并浓缩(反应混合物1)。往0.29克1-甲基-3-异丁基-4-氨基-5-氨基甲酰基吡唑的二氯甲烷溶液中加入0.27ml三乙胺和催化量的二甲基氨基吡啶，让混合物冷却。将上述反应混合物1加入到该混合物中，所得混合物在冰浴上搅拌30分钟，在室温下搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷稀释，依次用1N盐酸、饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，无水MgSO4干燥并浓缩，得到0.82g预期产物。
(方法B)将1.0g 2-乙氧基-5-(苄基氨基磺酰基)苯甲酸、0.59g 1-甲基-3-异丁基-4-氨基-5-氨基甲酰基吡唑和0.885g EEDQ(2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氢喹啉)在二氯乙烷中的混合物搅拌3小时，并用氯仿稀释，有机层依次用1N盐酸、饱和的碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，得到0.92g纯的预期产物。
NMR(CDCl3):0.97(d,6H),1.55(t,3H),1.91(m,1H),2.40(d,2H),3.98(s,3H),4.11(d,2H),4.36(q,2H),5.55(m,1H),5.94(br s,1H),7.08(d,1H),7.21(m,5H),7.58(br s,1H),7.95(dd,1H),8.69(d,1H),9.22(brs,1H).(步骤3)制备5-[2-乙氧基-5-(苄基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-异丁基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮
将0.82g 4-[2-乙氧基-5-(苄基氨基磺酰基)苯甲酰氨基]-1-甲基-3-异丁基-5-氨基甲酰基吡唑溶解于乙醇中，往该溶液中加入0.173g甲醇钠，并将混合物加热回流6小时，令反应混合物冷却至室温，向混合物中加入水，并加入浓盐酸调节pH约为2，滤出产生的固体并用水洗涤，将滤出的固体溶解于二氯甲烷，二氯甲烷层用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并浓缩，得到0.775g纯的预期产物。
NMR(CDCl3):0.96(d,6H),1.62(t,3H),2.16(m,1H),2.80(d,2H),4.18(d,2H),4.26(s,3H),4.35(q,2H),4.83(t,1H),7.09(d,1H),7.22(m,5H),7.91(dd,1H),8.89(d,1H),10.80(br s,1H).<实施例3-70>
按照实施例1或2的相同方法，采用与各取代基相应的适当的胺作为起始物，制备实施例3-70的化合物。
表1
实施例     R1     R2     R3        R4
       NMR数据(溶剂：CDCl3，如果没有特别指明)
   3    甲基     丙基    丙基      2-丙基
1.00(t,3H),        1.14(d,6H),         1.16(t,3H),1.83(m,2H),        2.06(m,2H),         2,93(t,2H),3.53(m,1H),        4.24(t,2H),         4.25(s,3H),4.39(d,1H),        7.15(d,1H),         7.97(dd,1H),8.94(d,1H),        10.90(br s,1H)
   4    甲基    异丁基    乙基      2-丙基
0.97(d,6H),        1.14(d,6H),         1.63(t,3H),2.20(m,1H),        2,81(d,2H),         3.55(m,1H),4.26(s,3H),        4.35(q,2H),         7.11(d,1H),7.95(dd,1H),       8.92(d,1H),         10.85(br s,1H)
   5    乙基     丙基    乙基      2-丙基
1.00(t,3H),        1.14(d,6H),         1.49(t,3H),1.63(t,3H),        1.84(m,2H),         2,92(t,2H),3.57(m,1H),        4.35(q,2H),         4.35(q,2H),4.35(d,1H),        7.11(d,1H),         7.94(dd,1H),8.94(d,1H),        10.85(br s,1H)
   6    甲基     丙基    乙基       甲基
1.00(t,3H),        1.62(t,3H),         1.83(m,2H),2.70(d,3H),        2.90(t,2H),         4.25(s,3H),4.35(q,2H),        4.50(q,1H),         7.12(d,1H),7.93(dd,1H),       8.89(d,1H),         10.8(br s,1H)
   7    甲基     丙基    乙基       丙基
0.88(t,3H),        1.00(t,3H),         1.50(m,2H),1.61(t,3H),        1.82(m,2H),         2.94(m,4H),4.25(s,3H),        4.33(q,2H),         4.50(t,1H),7.11(d,1H),  7.92(dd,1H),  8.89(d,1H),   10.82(brs,1H)
   8    乙基     丙基    乙基       丙基
0.89(t,3H),        1.01(t,3H),         1.50(t,3H),
1.53(m,2H),        1.63(t,3H),         1.83(m,2H),2.94(m,4H),        4.35(q,2H),         4.40(t,1H),4.62(q,2H),        7.12(d,1H),         7.91(dd,1H),8.92(d,1H),        10.82(br s,1H)
   9    甲基    丙基    乙基         丁基
0.88(t,3H),        1.00(t,3H),         1.30(m,2H),1.44(m,2H),        1.62(t,3H),         1.83(m,2H),2.94(m,4H),        4.25(s,3H),         4.40(q,2H),4.50(t,1H),        7.11(d,1H),         7.93(dd,1H),8.89(d,1H),        11.1(br s,1H)
   10    甲基    丙基    乙基        2-丁基
0.84(t,3H),        1.00(t,3H),         1.09(d,3H),1.42(m,2H),        1.63(t,3H),         2.91(t,2H),3.32(m,1H),        4.26(s,3H),         4.35(q,2H),7.10(d,1H),        7.98(dd,1H),        8.94(d,1H)
   11    甲基    丙基    乙基        3-戊基
0.78(t,6H),        1.00(t,3H),         1.50(m,4H),1.62(t,3H),        1.87(m,2H),         2.90(t,2H),3.20(m,1H),        4.25(s,3H),         4.35(q,2H),7.12(d,1H),   7.98(dd,1H),  8.92(d,1H),  10.83(brs,1H)
   12 甲基 丙基 乙基 叔丁基
1.00(t,3H),          1.27(s,9H),       1.62(t,3H),1.84(m,2H),          2.90(t,2H),       4.25(s,3H),4.34(q,2H),          4.60(s,3H),       7.10(d,1H),7.96(dd,1H),         8.96(d,1H)
   13    甲基    丙基    乙基        环丙基
0.65(m,4H),        1.00(t,3H),         1.62(t,3H),1.81(m,2H),        2.32(m,1H),         2.90(t,2H),4.25(s,3H),        4.38(q,2H),         7.13(d,1H),7.96(dd,1H),       8.93(d,1H),         10.83(br s,1H)
14    乙基    丙基    乙基        环丙基
0.65(m,4H),        1.00(t,3H),         1.49(4,3H),1.63(t,3H),        1.84(m,2H),         2.30(m,1H),2.92(t,2H),    4.36(q,2H),   4.62(q,2H),   4.89(brs,1H),         7.14(d,1H),   7.97(dd,1H),  8.96(d,1H),
10.82(br s,1H)
15    甲基    异丁基    乙基       环丙基
0.65(m,4H),        0.97(d,6H),         1.63(t,3H),2.18(m,1H),        2.31(m,1H),         2.81(d,2H),4.27(s,3H),        4.36(q,2H),         4.88(br s,1H),7.13(d,1H),   7.97(dd,1H),   8.95(d,1H),   10.82(brs,1H)
   16    甲基     丙基    丙基       环丙基
0.65(m,4H),        1.00(t,3H),         1.17(t,3H),1.84(m,2H),        2.04(m,2H),         2.32(m,1H),2.92(t,2H),    4.25(s,3H),   4.25(t,2H),   4.90(brs,1H),         7.15(d,1H),   7.98(dd,1H),  9.00(d,1H),10.84(br s,1H)
   17    甲基     丙基    乙基       环丁基
0.65(m,4H),        1.00(t,3H),         1.17(t,3H),1.84(m,2H),        2.04(m,2H),         2.32(m,1H),2.92(t,2H),   4.25(s,3H),   4.25(t,2H),   4.90(brs,1H),        7.15(d,1H),   7.98(dd,1H),  9.00(d,1H),10.84(br s,1H)
   18    甲基     丙基    乙基       环戊基
1.00(t,3H),        1.56-1.82(m,10H),   1.62(t,3H),2.91(t,2H),        3.68(m,1H),         4.25(s,3H),4.40(q,2H),        4.45(d,1H),         7.11(d,1H),7.94(dd,1H),       8.92(d,1H),         10.83(br s,1H)
   19    甲基     丙基    乙基       环己基
1.00(t,3H),        1.19(m,4H),         1.61(t,3H),1.61(m,4H),        1.84(m,4H),         2.90(t,2H),3.23(m,1H),        4.25(s,3H),         4.35(q,2H),4.54(d,2H),        7.09(d,1H),         7.94(dd,1H),8.91(d,1H),        10.85(br s,1H)
   20    甲基    异丁基    乙基       环己基
0.97(d,6H),         1.21(m,6H),         1.62(t,3H),1.61(m,2H),         1.82(m,2H),         2.19(m,1H),2.80(d,2H),         3.20(m,1H),         4.26(s,3H),4.35(q,2H),         4.50(d,2H),         7.10(d,1H),7.97(dd,1H),        8.91(d,1H),         10.82(br s,1H)
   21 甲基 丙基 乙基 2-四氢呋喃基甲基
1.01(t,3H),         1.62(t,3H),         1.84(m,6H),2.92(t,2H),         2.97(m,1H),         3.22(m,1H),3.73(m,2H),         4.00(m,1H),         4.26(s,3H),4.35(q,2H),         4.87(m,1H),         7.12(d,1H),7.91(dd,1H),        8.90(d,1H),         10.83(br s,1H)
   22    甲基    丙基    乙基        苄基
1.00(t,3H),         1.63(t,3H),         1.85(m,2H),2.91(t,2H),         4.18(d,2H),         4.26(s,3H),4.37(q,2H),         4.82(t,1H),         7.09(d,1H),7.23(m,5H),         7.92(dd,1H),        8.90(d,1H)
   23  甲基  丙基    丙基           苄基
1.00(t,3H),         1.16(t,3H),         1.63(m,2H),2.00(m,2H),         2.91(t,2H),         4.20(m,4H),4.24(s,3H),         4.81(t,1H),         7.10(d,1H),7.22(m,5H),   7.96(dd,1H),   8.92(d,1H),   10.84(brs,1H)
   24  乙基  丙基    乙基           苄基
1.00(t,3H),         1.50(t,3H),         1.63(t,3H),1.84(m,2H),         2.93(t,2H),         4.18(d,2H),4.36(q,2H),         4.60(q,2H),         4.65(t,1H),7.10(d,1H),         7.24(m,5H),         7.94(dd,1H),8.92(d,1H),         10.81(br s,1H)
   25  甲基  丙基    乙基           苯基
1.02(t,3H),         1.57(t,3H),         1.63(m,2H),2.90(t,2H),         4.25(s,3H),         4.28(q,2H),6.70(s,1H),         7.00(d,1H),         7.12(m,5H),7.74(dd,1H),        8.86(d,1H)
   26  甲基  丙基    乙基          4-氟苯基
1.00(t,3H),         1.59(t,3H),         1.81(m,2H),2.87(t,2H),         4.25(s,3H),         4.30(q,2H),6.79(s,1H),         6.98(m,5H),         7.70(dd,1H),8.80(d,1H),         10.80(br s,1H)
   27  甲基  丙基    乙基          4-甲苯基
1.03(t,3H),         1.59(t,3H),         1.64(m,2H),2.25(s,3H),         2.91(t,2H),         4.25(s,3H),4.30(q,2H),         6.52(s,1H),         6.99(m,5H),7.74(dd,1H),        8.87(d,1H)
   28  甲基  丙基    乙基         4-叔丁基苯基
1.01(t,3H),         1.21(s,9H),         1.59(t,3H),1.63(m,2H),         2.90(t,2H),         4.25(s,3H),4.30(q,2H),         6.70(s,1H),         7.00(m,3H),7.24(d,2H),   7.73(dd,1H),   8.90(d,1H),   10.80(brs,1H)
   29  乙基    丙基  乙基         4-叔丁基苯基
1.02(t,3H),         1.21(s,9H),         1.48(t,3H),1.59(t,3H),         1.83(m,2H),         2.92(t,2H),4.30(q,2H),         4.61(q,2H),         6.62(br s,1H),7.02(m,3H),         7.24(d,2H),         7.75(dd,1H),8.91(d,1H),         10.80(br s,1H)
   30  甲基   异丁基  乙基         4-叔丁基苯基
0.99(d,6H),         1.21(s,9H),         1.58(t,3H),2.00(m,1H),         2.81(d,2H),         4.26(s,3H),4.30(q,2H),         6.57(br s,1H),      7.00(m,3H),7.24(d,2H),   7.78(dd,1H),   8.96(d,1H),   10.80(brs,1H)
   31  甲基    丙基  乙基         4-异丙基苯基
1.02(t,3H),         1.14(d,6H),         1.57(t,3H),1.66(m,2H),         2.80(m,1H),         2.90(t,2H),4.25(s,3H),         4.32(q,2H),         6.59(s,1H),7.02(m,5H),   7.73(dd,1H),   8.89(d,1H),   10.80(brs,1H)
32   甲基    丙基  乙基     3,5-二甲基苯基
1.01(t,3H),         1.59(t,3H),         1.64(m,2H),2.20(s,6H),         2.90(t,2H),         4.25(s,3H),4.30(q,2H),         6.55(s,1H),         6.72(s,3H),7.01(d,1H),   7.78(dd,1H),   8.89(d,1H),   10.78(brs,1H)
    33   乙基    丙基  乙基        4-氟苯基
1.00(t,3H),         1.49(t,3H),         1.61(t,3H),1.80(m,2H),         2.89(t,2H),         4.30(q,2H),4.61(q,2H),         6.72(s,1H),         7.04(m,5H),7.68(dd,1H),        8.80(d,1H),         10.79(br s,1H)
34   甲基    丙基  乙基        4-吡啶基
(DMSO-d6)0.97(t,3H),1.31(t,3H),         1.72(m,2H),2.78(t,2H),         4.10(q,2H),         4.12(q,2H),6.94(d,2H),         7.22(d,1H),         7.86(dd,1H),7.99(m,3H),         12.10(br s,1H)
35    甲基      丙基   丙基    4-吡啶基
(DMSO-d6)0.92(t,6H),1.71(m,4H),         2.76(t,2H),4.01(t,2H),         4.13(s,3H),         6.93(d,2H),7.23(d,1H),   7.87(d,1H),   7.98(m,3H),   12.05(brs,1H)
36    乙基     丙基    乙基    4-吡啶基
(DMSO-d6)0.93(t,3H),1.31(t,3H),         1.38(t,3H),1.72(m,2H),         2.78(t,2H),         4.14(q,2H),4.51(q,2H),         6.93(d,2H),         7.22(d,1H),7.88(dd,1H),        7.97(m,3H),         12.10(br s,1H)
   37    甲基     异丁基    乙基    4-吡啶基
(DMSO-d6)0.90(d,6H),1.30(t,3H),         2.08(m,1H),2.66(d,2H),         4.13(q,2H),         4.15(s,3H),6.92(d,2H),         7.21(d,1H),         7.87(dd,1H),7.94(d,1H),         8.00(d,2H),         12.10(br s,1H)
38    甲基     丙基    乙基    3-吡啶基
(DMSO-d6)0.94(t,3H),1.29(t,3H),         1.72(m,2H),2.77(t,2H),         4.15(s,3H),         4.15(q,2H),
7.30(m,2H),         7,54(d,1H),         7.64(dd,1H),7.96(d,1H),   8.25(d,2H),   8.30(s,1H),   10.56(brs,1H)         12.13(br s,1H)
   39    甲基    丙基    丙基      3-吡啶基
(DMSO-d6)0.91(t,3H),0.93(t,3H),         1.72(m,4H),2.76(t,2H),         4.04(t,2H),         4.14(s,3H),7.28(m,2H),         7.54(m,1H),         7.82(dd,1H),7.95(m,1H),   8.25(d,1H),   8.29(d,1H),   10.55(brs,1H),        12.08(br s,1H)
40    乙基    丙基    乙基      3-吡啶基
(DMSO-d6)0.94(t,3H),1.29(t,3H),         1.38(t,3H),1.75(m,2H),         2.80(t,2H),         4.14(q,2H),4.53(q,2H),         7.27(m,2H),         7.54(d,1H),7.83(dd,1H),        7.96(m,1H),         8.28(d,2H),8.30(s,1H),         10.56(br s,1H),     12.13(br s,1H)
    41    甲基   异丁基    乙基      3-吡啶基
(DMSO-d6)0.91(d,6H),1.29(t,3H),         2.10(m,1H),2.66(d,2H),         4.12(q,2H),         4.14(s,3H),7.28(m,2H),         7.54(d,1H),         7.84(dd,1H),7.94(d,1H),   8.25(d,2H),   8.29(d,1H),   10.56(brs,1H)         12.12(br s,1H)
   42    甲基    丙基    乙基      2-吡啶基
(DMSO-d6)0.96(t,3H),1.32(t,3H),         1.75(m,2H),2.78(t,2H),         4.15(s,3H),         4.15(q,2H),6.88(m,1H),         7.18(d,1H),         7.27(dd,1H),7.73(m,1H),         8.01(m,3H),         12.10(br s,1H)
   43    甲基    丙基    乙基     4-吡啶基甲基
0.99(t,3H),         1.62(t,3H),         1.80(m,2H),2.89(t,2H),         4.23(t,2H),         4.25(s,3H),4.33(q,2H),         5.19(t,1H),         7.08(d,1H),7.18(d,2H),         7.89(dd,1H),        8.48(dd,2H),8.89(d,1H),         10.80(br s,1H)
   44    甲基    丙基    丙基     4-吡啶基甲基
0.99(t,3H),         1.16(t,3H),         1.62(m,2H),2.00(m,2H),         2.90(t,2H),         4.21(d,2H),4.25(s,3H),         4.25(q,2H),         5.20(t,1H),
4.25(s,3H),         4.25(q,2H),         5.20(t,1H),7.09(d,1H),         7.18(d,2H),         7.89(dd,1H),8.48(m,2H),         8.90(d,1H),         10.82(br s,1H)
   45  乙基    丙基    乙基      4-吡啶基甲基
(DMSO-d6)0.92(t,3H), 1.35(m,6H),         1.73(m,2H),2.78(t,2H),         4.03(s,2H),         4.18(q,2H),4.52(q,2H),         7.28(m,3H),         7.87(m,1H),7.98(m,1H),         8.45(m,2H)
   46  甲基   异丁基    乙基     4-吡啶基甲基
0.97(d,6H),         1.62(t,3H),         2.18(m,1H),2.80(d,2H),         4.22(d,2H),         4.26(s,3H),4.35(q,2H),         7.08(d,1H),         7.22(d,2H),7.89(dd,1H),   8.48(m,2H),   8.89(d,1H),   10.80(brs,1H)
   47  甲基    丙基    乙基      3-吡啶基甲基
(DMSO-d6)0.93(t,3H),1.33(t,3H),         1.74(m,2H),2.78(t,2H),         4.02(s,2H),         4.17(s,3H),4.19(q,2H),         7.31(m,2H),         7.63(m,1H),7.88(dd,1H),   7.97(d,1H),   8.42(m,2H),   11.82(brs,1H)
   48  甲基   异丁基    乙基      3-吡啶基甲基
0.94(d,6H),         1.60(t,3H),         2.17(m,1H),2.77(d,2H),         4.20(d,2H),         4.25(s,3H),4.30(q,2H),         5.42(m,1H),         7.08(d,1H),7.21(dd,1H),        7.64(m,1H),         7.89(dd,1H),8.37(d,1H),   8.44(dd,1H),   8.84(d,1H),   10.82(brs,1H)
   49  甲基    丙基    丙基      3-吡啶基甲基
0.98(t,3H),         1.17(t,3H),         1.79(m,2H),1.98(m,2H),         2.89(t,2H),         4.23(t,2H),4.23(d,2H),         4.25(s,3H),         5.14(t,1H),7.10(d,1H),         7.19(m,1H),         7.65(d,1H),7.90(dd,1H),        8.38(s,1H),         8.45(d,1H),8.88(d,1H),         10.85(br s,1H)
   50  甲基    丙基    乙基      2-吡啶基甲基
1.01(t,3H),         1.59(t,3H),         1.84(m,2H),2.92(t,2H),         4.29(s,3H),         4.32(q,2H),6.03(br s,1H),      7.09(m,3H),         7.54(m,1H),7.91(dd,1H),        8.40(d,1H),         8.87(d,1H)
   51  甲基   异丁基  乙基          2-吡啶基甲基
0.98(d,6H),         1.59(t,3H),         2.20(m,1H),2.82(d,2H),         4.25(s,3H),         4.31(q,2H),4.29(d,2H),         7.12(m,3H),         7.56(m,1H),7.91(dd,1H),        8.40(d,1H),         8.87(d,1H)
52  甲基    丙基  丙基          2-吡啶基甲基
1.01(t,3H),         1.14(t,3H),         1.84(m,2H),2.01(m,2H),         2.93(t,2H),         4.20(t,2H),4.25(s,3H),         4.29(d,2H),         5.98(t,1H),7.06(d,1H),         7.15(m,2H),         7.56(m,1H),7.91(dd,1H),   8.40(m,1H),   8.89(d,1H),   10.82(brs,1H)
   53 甲基 丙基 丙基 1-甲基-3-吡咯烷基
1.00(t,3H),         1.16(t,3H),         1.85(m,4H),2.04(m,2H),         2.12(m,2H),         2.40(m,1H),2.51(m,1H),         2.77(m,1H),         2.91(t,2H),3.95(m,1H),         4.23(q,2H),         4.25(s,3H),7.11(d,1H),         7.92(dd,1H),        8.89(d,1H)
   54 甲基 异丁基 乙基 1-甲基-3-吡咯烷基
0.97(d,6H),         1.62(t,3H),         1.80(m,2H),2.15(m,3H),         2.25(s,3H),         2.38(m,1H),2.52(m,1H),         2.75(m,1H),         2.81(d,2H),3.93(m,1H),         4.26(s,3H),         4.35(q,2H),7.10(d,1H),         7.94(dd,1H),        8.88(d,1H)
   55 甲基 丙基 乙基 1-甲基-2-吡咯烷基甲基
1.02(t,3H),         1.63(t,3H),         1.80(m,2H),1.86(m,2H),         2.20(m,4H),         2.94(t,2H),2.99(s,3H),         3.38(m,1H),         3.60(m,2H),3.83(m,1H),         4.27(s,3H),         4.36(q,2H),7.18(d,1H),         8.00(dd,1H),        8.88(d,1H)
   56 甲基 丙基 丙基 1-甲基-2-吡咯烷基甲基
0.92(t,3H),         1.05(t,3H),         1.60(m,3H),1.75(m,3H),         1.92(m,2H),         2.06(s,3H),2.18(m,1H),         2.30(m,1H),         2.82(t,2H),2.90(m,3H),         4.13(q,2H),         4.16(s,3H),7.03(d,1H),         7.85(dd,1H),        8.82(d,1H)
   57    乙基     丙基    乙基  1-甲基-2-吡咯烷基甲基
1.01(t,3H),    1.49(t,3H),    1.63(t,3H),     1.71(m,4H),           1.84(m,2H),    2.16(s,3H),     2.21(m,1H),2.31(m,1H),        2.93(t,2H),    3.03(m,3H),     4.35(q,2H),4.60(q,2H),       7.12(d,1H),    7.94(dd,1H),    8.92(d,1H)
   58 甲基 异丁基 乙基 1-甲基-2-吡咯烷基甲基
1.00(d,6H),    1.64(t,3H),    1.72(m,4H),     2.18(s,3H),           2.20(m,2H),    2.44(m,1H),     2.83(d,2H),3.06(m,3H),            4.28(s,3H),            4.38(q,2H),7.13(d,1H),            7.94(dd,1H),           8.91(d,1H)
   59 甲基 丙基 乙基 1-甲基-3-吡咯烷基甲基
0.99(t,3H),    1.50(m,1H),    1.60(t,3H),     1.83(m,2H),           1.95(m,1H),    2.22(m,2H),     2.28(s,3H),2.75(m,1H),            2.88(t,2H),            2.97(d,1H),3.65(m,1H),            4.24(s,3H),            4.29(q,2H),7.09(d,1H),            7.90(dd,1H),           8.82(d,1H)
    60 甲基 丙基 丙基 1-甲基-3-吡咯烷基甲基
0.98(t,3H),    1.15(t,3H),    1.45(m,1H),     1.80(m,2H),           2.00(m,3H),    2.20(m,2H),     2.25(s,3H),2.34(m,2H),    2.70(m,1H),    2.86(t,2H),     2.95(d,2H),           3.62(t,1H),    4.20(q,2H),     4.23(s,3H),7.09(d,1H),    7.88(dd,1H),   8.81(d,1H)
   61    乙基     丙基    乙基  1-甲基-3-吡咯烷基甲基
1.00(t,3H),     1.50(t,3H),     1.50(m,1H),     1.62(t,3H),            1.84(d,2H),     2.00(m,1H),     2.20(m,1H),2.29(s,3H),     2.37(m,3H),     2.80(m,1H),     2.90(t,2H),            2.99(d,2H),     4.34(q,2H),     4.61(q,2H),7.10(d,1H),     7.94(dd,1H),    8.87(d,1H)
   62 甲基 异丁基 乙基 1-甲基-3-吡咯烷基甲基
0.94(d,6H),     1.50(m,1H),     1.57(t,3H),     1.95(m,1H),            2.15(m,2H),     2.24(s,3H),     2.33(m,3H),2.70(m,1H),     2.75(d,2H),     2.95(d,2H),     3.61(m,1H),            4.27(s,3H),     4.30(q,2H),     7.07(d,1H),7.88(dd,1H),    8.77(d,1H)
   63 甲基 丙基 乙基 1-乙基-3-吡咯烷基甲基
0.99(t,3H),            1.10(t,3H),           1.61(t,3H),1.82(m,2H),            2.00(m,1H),           2.50(m,7H),2.89(t,2H),            2.90(m,1H),           3.00(d,2H),4.25(s,3H),            4.34(q,2H),           7.10(d,1H),7.92(dd,1H),           8.85(d,1H)
   64 甲基 丙基 丙基 1-乙基-3-吡咯烷基甲基
0.98(t,3H),            1.07(t,3H),           1.15(t,3H),1.48(m,1H),            1.82(m,2H),           2.00(m,3H),2.40(m,5H),            2.75(m,1H),           2.87(t,2H),2.96(d,2H),            4.21(q,2H),           4.27(s,3H),7.09(d,1H),            7.88(dd,1H),          8.84(d,1H)
   65 乙基 丙基 乙基 1-乙基-3-吡咯烷基甲基
0.99(t,3H),     1.05(t,3H),     1.48(t,3H),     1.50(m,1H),            1.62(t,3H),     1.82(m,2H),     1.95(m,1H),2.40(m,6H),     2.80(m,1H),     2.86(t,2H),     2.92(d,2H),            4.33(q,2H),     4.61(q,2H),     7.10(d,1H),7.91(dd,1H),    8.87(d,1H)
   66 甲基 异丁基 乙基 1-乙基-3-吡咯烷基甲基
0.94(d,6H),   1.05(t,3H),   1.50(m,1H),   1.61(t,3H),          1.93(m,1H),   2.30(m,7H),   2.80(d,2H),2.82(m,1H),   2.99(d,2H),   4.26(s,3H),   4.34(q,2H),          7.10(d,1H),   7.91(dd,1H),  8.86(d,1H)
   67 甲基 丙基 乙基 1-甲基-2-吡咯烷基乙基
1.02(t,3H),   1.62(t,3H),   1.85(m,2H),   2.10(m,8H),          2.79(s,3H),   2.93(t,2H),   3.18(m,2H),3.25(m,1H),   3.65(m,1H),   4.27(s,3H),   4.35(q,2H),          7.15(d,1H),   8.00(dd,1H),  8.86(d,1H)
   68 甲基 丙基 丙基 1-甲基-2-吡咯烷基乙基
0.97(t,3H),   1.16(t,3H),   1.58(m,4H),   1.80(m,4H),          2.07(m,3H),   2.28(s,3H),   2.37(m,1H),2.93(t,2H),   3.10(m,3H),   4.22(q,2H),   4.24(s,3H),          7.11(d,1H),   7.90(dd,1H),  8.88(d,1H)
   69 乙基 丙基 乙基 1-甲基-2-吡咯烷基乙基
1.02(t,3H),          1.51(t,3H),        1.61(m,4H),1.62(t,3H),          1.86(m,4H),        2.22(m,1H),2.36(s,3H),          2.50(m,1H),        2.93(t,2H),3.13(m,3H),          4.36(q,2H),        4.64(q,2H),7.12(d,1H),          7.96(dd,1H),       8.91(d,1H)
   70 甲基 异丁基 乙基 1-甲基-2-吡咯烷基乙基
0.97(t,3H),          1.50(m,4H),        1.60(t,3H),1.78(m,2H),          2.12(m,2H),        2.28(s,3H),2.38(m,1H),          2.80(d,2H),        3.10(m,3H),4.26(s,3H),          4.35(q,2H),        7.10(d,1H),7.91(dd,1H),         8.88(d,1H)
<试验1>用大鼠进行******试验
为了证实式1化合物对阳痿的功效，根据Benassi-Benelli等人(Arch.International de Pharmaco-dynamie et de Therapie.,1979,242,241-247)、Islam等人(J.Ethnopharmacol.,1991,33,67-72)和Heaton等人(J.Urol.,1991,145,1099-1102)的方法，使用正常大鼠模型进行了******试验。
将吡唑并嘧啶酮衍生物悬浮于0.5％的甲基纤维素中，以10mg/kg/10ml的单-剂量给鼠口服。给药后，持续观察2小时内鼠的******次数和生殖器梳理(genital groomings)次数，并计算******指数(PEI)。采用邓肯氏倍样比较法(Duncan′s multiple comparison)通过常用的统计程序，Sigma-StatR，测算各组间差异的统计学意义。给每个组分配三个以上的鼠。对于另外两个组的鼠，只给服等量的0.5％甲基纤维素或10mg/kg的赛欧代酚柠檬酸盐，并分别作为阴性对照组和阳性对照组。
实施例1-70的吡唑并嘧啶酮衍生物在大鼠模型中的******指数列于下表2中。
表2
   试验组         PEI    生殖器梳理
   对照组     32.0±23.1     3.8±2.1
     1     366.7±38.5     3.0±1.0
     2     533.3±305.5     5.7±2.5
     3     233.3±152.8     2.7±2.1
     4     133.3±57.7     2.3±1.2
     5     266.7±57.7     3.3±1.2
     6     44.4±38.5     1.3±0.6
     7     200.0±0.0     6.7±3.8
   8     200.0±100.0     3.0±1.0
   9     200.0±100.0     4.7±1.2
   10     466.7±305.5     4.0±1.7
   11     100±0.0     2.7±2.1
   12     22.2±38.5     0.3±0.6
   13     300.0±100.0     4.3±1.2
   14     233.3±57.7     3.0±1.0
   15     111.1±101.8     0.7±0.6
   16     100±0     1.7±0.6
   17     66.7±66.7     1.0±1.0
   18     44.4±38.5     1.3±0.6
   19     233.3±57.7     5.0±0.0
   20     266.7±57.7     2.3±0.6
   21     44.4±38.5     2.3±1.5
   22     300.0±200.0     2.7±2.1
   23     266.7±57.7     3.0±1.0
   24     233.3±230.9     2.7±2.9
   25     44.4±38.5     2.0±0.0
   26     133.3±133.3     4.0±1.7
   27     66.7±66.7     2.7±1.2
   28     300.0±100.0     3.0±1.0
   29     233.3±152.8     3.0±2.0
   30     133.3±57.7     2.3±0.6
   31     300.0±0     3.3±0.6
   32     66.7±66.7     1.3±1.5
   33     233.3±57.7     2.7±0.6
   34     166.7±57.7     1.3±0.6
   35     200.0±0.0     2.0±0.0
   36     200.0±173.2     1.3±0.6
   37     166.7±57.7     1.3±0.6
     38     233.3±230.9     2.7±2.9
     39     166.7±57.7     1.3±1.5
     40     177.8±203.7     1.7±1.5
     41     177.8±203.7     1.7±1.5
     42     33.3±57.7     1.3±1.5
     43     11.1±19.3     0.7±0.6
     44     166.7±115.5     1.3±0.6
     45     22.2±38.5     0.7±1.2
     46     200.0±173.2     1.3±0.6
     47     200.0±100.0     3.0±1.0
     48     166.7±57.7     1.3±0.6
     49     200.0±173.2     1.3±0.6
     50     44.3±38.5     1.0±0.0
     51     233.3±152.8     3.0±2.0
     52     233.3±57.7     3.0±1.0
     53     300.0±200.0     2.7±2.1
     54     233.3±230.9     2.7±2.9
     55     350.0±173.2     3.8±1.5
     56     200.0±81.7     2.0±0.0
     57     131.3±128.1     1.8±1.3
     58     275.0±170.8     3.0±1.8
     59     150.0±57.7     1.5±0.6
     60     300.0±81.7     2.8±0.5
     61     25.0±28.9     0.8±0.5
     62     200.0±100.0     3.0±1.0
     63     12.5±25.0     1.5±0.6
     64     175.0±95.7     2.8±0.5
     65     93.8±94.4     1.8±1.0
     66     175.0±95.7     2.8±0.5
     67     75.0±61.2     1.8±1.5
      68     233.3±152.8     3.0±2.0
      69     225.0±95.7     2.3±1.0
      70     175.0±50.0     1.8±0.5
   赛欧代酚     200.0±173.2     3.1±1.2
结果，本发明的吡唑并嘧啶酮衍生物以其高于赛欧代酚的******指数证实了其用途，所述赛欧代酚通过口服给药现用于治疗阳痿。<试验2>对磷酸二酯酶-5(PDE 5)活性的试验
为了判断式1化合物对PDE 5活性的抑制程度，进行了以下试验。
从人的***海绵体组织中分离磷酸二酯酶-5(PDE 5)。在4℃将大约3g的该组织与12ml Hepes缓冲液(20mM Hepes,250mM蔗糖，lmM EDTA,1mM PMSF,pH 7.2)一起匀化，将该溶液用双层纱布过滤并在4℃离心分离(100,000 xg)60分钟，将上层清液用0.2μm滤纸过滤，并通过HPLC(Mono Q阴离子交换柱)进行分离，以浓度梯度为0-500mM的NaCl洗脱PDE同工酶。按照以下方法对各个柱馏分进行酶活性测定，以分离出PDE 5馏分，并用该馏分测定式1化合物对PDE 5的抑制作用。
向1.5ml的试管中加入100μl反应混合物(15mM Tris-HCl,5mMMgCl2,0.5mg/ml BSA,pH 7.4)和适量的PDE 5馏分以及PDE抑制剂，并将该混合物充分混合，往此溶液中加入[3H]-cAMP或[3H]-cGMP(500nM,2μCi/ml)。混合物在30℃的恒温箱中反应约1小时，将试管放入沸水中约45秒至2分钟，终止反应，然后将试管在冰浴上急冷约5分钟，向此试管中加入蛇毒(1mg/ml,100μl)或5′-核苷酸酶(0.1单位/试管)，将该混合物在37℃恒温箱中反应10分钟，并在冰浴上急冷。将3倍体积的甲醇加入到阴离子交换树脂(Bio-Rad树脂，AG1-X2,200-400目)，该树脂已事先依次用0.5 N HCl、H2O、0.5 N NaOH、H2O、0.5 N HCl和H2O洗涤，并调节至pH 5。然后将1ml预处理的树脂分配到各个处于涡旋中的试管中。将混合物物在4℃放置15分钟并时而振荡，将其离心分离(10,000rpm)5分钟以沉淀树脂，上层清液(700μl)转移至液闪小瓶中，混入10ml闪烁合剂，放置过夜使得溶液稳定后，用β-计数器测定试管的放射性。
表3
  测试化合物     IC50(ng/ml) 测试化合物      IC50(ng/ml)
   赛欧代酚     7.84±0.32      9      4.78±0.25
      1     3.74±0.11      10      1.69±0.08
      2     5.33±0.09      13      9.35±0.82
      3     2.40±0.32      14      35.4±1.25
      5     8.79±0.59      19      2.36±0.08
      7     8.97±0.67      22      6.78±0.56
      8     11.31±0.98      23      6.31±0.51
      24     42.6±1.52      52      4.91±0.19
      26     36.2±0.98      53      10.23±1.03
      28     24.4±1.25      54      19.12±1.45
      29     26.8±0.78      55      50.57±1.42
      31     15.6±0.85      56      7.13±0.13
      33     9.84±0.23      57      16.74±1.26
      34     1.61±0.07      58      8.02±0.33
      35     0.451±0.01      59      68.29±2.68
      36     1.49±0.05      60      17.44±1.92
      37     0.433±0.02      61      47.19±1.98
      38     3.78±0.09      62      20.95±1.59
      39     0.560±0.01      63      49.38±1.43
      40     4.20±0.06      64      15.88±1.55
      41     1.10±0.05      65      38.48±1.98
      44     0.163±0.01      66      18.52±1.39
      46     0.597±0.02      67      31.67±1.54
      47     1.34±0.09      68      4.57±0.04
      48     0.442±0.011      69      16.49±0.88
      49     0.149±0.008      70      10.50±0.96
      51     0.744±0.008
结果显示本发明的吡唑并嘧啶酮衍生物在0.1-50ng/ml(IC50)的浓度范围抑制磷酸二酯酶-5的活性，因此，以口服给药方式治疗阳痿具有显著效果。<试验3>对磷酸二酯酶-6(PDE 6)活性的试验
已知PDE-5抑制剂对分布于视网膜的PDE 6，一种PDE 5的同工酶也具有抑制作用，这会导致视力障碍，因而，为了判断式1化合物对PDE 6活性的抑制程度，进行了以下试验。
从牛蛙的视网膜分离磷酸二酯酶-6(PDE 6)。将上述视网膜加入到含有6％Percoll的Ringer's溶液(105mM NaCl,2.5mM KCI,2mMMgCl2,1mM CaCl2,5mM葡萄糖，5mM NaHCO3,10mM Hepes,pH7.5-7.6)中，并振荡溶液。然后将细胞用注射压力撕裂，并立即进行离心分离(约10,000rpm)以除去色素，所得部分用作PDE 6成分。
将10μl反应混合物(20mM Tris-HCl,10mM MgCl2,0.5mg/mlBSA,pH7.5)分配到微量滴定板的各个孔中，向其中加入10μl E 6成分和10μl PDE抑制剂，并充分混合溶液。将10μl胰蛋白酶(约20-100μg/ml)加入到该溶液，混合物在4℃的恒温箱中反应1小时以激活PDE 6。加入10μl的大豆胰蛋白酶抑制剂(浓度高于所使用的胰蛋白酶6倍)以终止反应。向该混合物加入10μl环核苷酸(通常加入10mMcGMP)和适量的蛇毒或5′-核苷酸酶，混合物在370℃恒温箱中反应20分钟。加入150μl新配制的铝酸盐溶液(0.4N H2SO4,0.2％钼酸铵，2％十二烷基硫酸铵，2％抗坏血酸)，以其在700-750nm处的吸光度，测定该反应产生的无机磷酸盐。
表4
 测试化合物     IC50(ng/ml)  测试化合物     IC50(ng/ml)
  赛欧代酚     76.7±1.53     22     ＞1000
     1     47.7±1.56     23     330±10.8
     2     ＞1000     24     583±21.7
     3     532±23.6     26     243±8.91
     5     4.28±0.14     28     250±11.4
     7     57.7±1.25     29     813±37.2
     8     20.9±1.56     31     44.3±1.23
     9     656±25.8     33     608±9.51
     10     10.5±0.56     34     27.4±0.79
     13     650±28.4     35     29.1±0.85
     14     360±12.3     36     6.04±0.15
     19     7.00±0.09     37     3.41±0.11
     38     679±31.7     57     119.7±7.44
     39     28.4±1.0     58     56.1±3.16
     40     18.2±0.77     59     168.9±6.82
     41     13.6±0.81     60     41.0±1.64
     44     21.2±1.59     61     53.3±1.58
     46     22.3±0.98     62     75.9±3.17
     47     45.4±1.46     63     65.8±1.67
     48     27.4±1.73     64     48.9±1.64
     49     43.6±2.45     65     58.9±1.74
     51     97.3±2.46     66     44.6±2.09
     52     ＞1000     67     163.0±7.13
     53     49.4±1.39     68     126.9±8.02
     54     73.6±1.19     69     57.5±3.84
     55     ＞1000     70     85.7±4.93
     56     71.6±1.85
如上述结果所示，由于一些吡唑并嘧啶酮衍生物对PDE 6的50％抑制浓度(IC50)高于对磷酸二酯酶-5的，因而，与赛欧代酚相比较，本发明化合物引起视力障碍的可能性要小得多。<试验4>对磷酸二酯酶-3(PDE 3)活性的试验
PDE-5抑制剂对分布于心脏的PDE 3，一种PDE 5的同工酶也具有抑制作用，这会对心血管***产生副作用，因而，为了判断式1化合物对PDE 3活性的抑制程度，进行了以下试验。
从兔子的血小板分离磷酸二酯酶-3(PDE 3)。用肝素处理过的注射器从兔的腹部动脉穿刺，收集约60ml的血。在450xg转速下离心分离15分钟，获取富含血小板的血浆，并进一步在1,200xg转速下离心分离15分钟以沉积血小板，将血小板再悬浮于均质化缓冲剂(50mM Tris-HCl,1mM MgCl2,pH 7.4)中，在40℃匀化并用超声波处理(30sec/ml)，将匀化的溶液在4℃离心分离(105,000xg)1小时，得到溶有PDE的上层清液。将该上清液经二乙氨基乙基纤维素柱色谱(WhatmanDE52珠)分离，以具有0-1M乙酸钠浓度梯度的洗脱剂(50mM Tris-HCl,3.75mM 2-巯基乙醇，pH 6.0)洗脱PDE同工酶。按照以下方法对各个柱馏分进行PDE活性测定，以分离出PDE 3馏分，并用该馏分测定式1化合物对PDE 3的抑制作用。
向含有100μl反应混合物(15mM Tris-HCl,5mM MgCl2,0.5mg/ml BSA,pH 7.4)的1.5ml试管中加入适量的PDE 3馏分以及PDE抑制剂，并将该溶液充分混合，加入[3H]-cAMP或[3H]-cGMP(500nM，2μCi/ml)后，混合物在30℃的恒温箱中反应约1小时，将试管放入沸水中约45秒至2分钟，终止反应，然后将试管在冰浴上急冷约5分钟，向此试管中加入蛇毒(1mg/ml,100μl)或5′-核苷酸酶(O.1单位/试管)，将该混合物在37℃恒温箱中反应10分钟，并在冰浴上急冷。将3倍体积的甲醇加入到阴离子交换树脂(Bio-Rad树脂，AG1-X2,200-400目)，该树脂已事先依次用0.5 N HCl、H2O、0.5 N NaOH、H2O、0.5 N HCl和H2O洗涤，并调节至pH 5。然后将1ml预处理的树脂分配到各个处于涡旋中的试管中。将混合物物在4℃放置15分钟并时而振荡，将其离心分离(10,000rpm)5分钟以沉淀树脂，上层清液(700μl)转移至液闪小瓶中，混入10ml闪烁合剂，放置过夜使得溶液稳定后，用β-计数器测定试管的放射性。
表5
  测试化合物   IC50(μg/ml)  测试化合物   IC50(μg/ml)
   赛欧代酚    33.9±1.64     52     ＞10
      2    ＞100     53     ＞100
      3    ＞100     54     ＞100
      9    ＞100     56     ＞100
      33    93.7±0.54     57     24.0±0.67
      34    86.1±0.21     58     ＞100
      35    ＞100     59     59.8±3.33
      38    97.6±0.09     60     ＞100
      39    20.1±1.84     62     82.6±2.41
      41    4.79±0.16     63     26.3±1.06
      44    6.27±0.95     64     69.4±2.64
      46    ＞100     65     16.6±0.97
      47    10.1±0.56     66     46.7±2.41
      48    16.7±1.52     68     36.2±1.58
      49    12.5±0.78     69     39.5±1.88
      51    ＞100     70     31.8±1.21
如上述结果所示，由于一些吡唑并嘧啶酮衍生物对PDE 3的50％抑制浓度(IC50)高于对磷酸二酯酶-5的，因而，与赛欧代酚相比较，本发明化合物对心血管***产生副作用的可能性要小得多。<试验5>对大鼠的口服急性毒性试验
确认式1化合物的毒性试验按如下方式进行。
在该试验中使用6周龄的SPF SD大鼠，给每组分配两只鼠。将实施例1、2、3、5、7、8、9、10、13、14、19、22、23、24、26、28、29、31、33、34、35、36、37、38、39、40、41、44、46、47、48、49、51、52、53、54、56、58、60、62、64、66、68和70的化合物分别悬浮于0.5％甲基纤维素溶液中，按1g/kg的单次剂量用球尖注射针口服给药，给服体积是10ml/kg。给药后，观察动物的中毒或死亡的临床信号，并测量体重变化。在观察期结束时，将所有的生存者在***麻醉下进行剖腹，并从腹部主动脉取得血样，进行血液试验和生化分析。杀死动物后，进行尸体解剖，用肉眼观察器官和组织。从众多肉眼观测样中，取出重要器官的组织试样，置于10％中性***缓冲溶液中，然后按照病理组织学标准方法，使用光学显微镜进行检查。没有明显的临床症状、体重变化以及死亡；在血液学、血清化学参数和肉眼观察中，也没有观察到与毒性相关的变化。其结果是，所有的测试化合物在高达1g/kg的剂量下，对大鼠没有毒性，对鼠的口服致死剂量(LD50)肯定超过1g/kg。<试验6>在pH=2和5缓冲溶液中的溶解度
为了测定式1化合物在pH=2和5缓冲溶液中的水溶解度，进行下列实验。
根据韩国药典(Korea Pharmacopoeia)的规定，将柠檬酸盐-HCl缓冲(pH 2)溶液和柠檬酸盐-NaOH缓冲(pH 5)溶液分别加入到粉末状的式1化合物中，随后于20-5℃每5分钟剧烈振荡30秒，振荡30分钟后，用高效液相色谱测定滤液中化合物的浓度，结果如表6所示。
表6
   测试化合物     溶解度(μg/ml)
    pH 2     pH 5
    赛欧代酚     1585     480
       35     11     1
       37     99     7
       44     373     1
46 183 0.4
       48     114     0.3
       49     43     0
       51     215     1
       56     3918     6361
       58     3722     9003
       60     4497     4923
       62     4383     3596
       68     5356     14758
       70     795     708
如上述结果所示，本发明化合物在水中的溶解度很高。赛欧代酚在pH2和5时在水中的溶解度是1585和480μg/ml，而本发明化合物，尤其是实施例56、58、60、62和68的化合物在pH2和5时在水中的溶解度分别是3722-5356和4923-14758μg/ml，即，本发明化合物与赛欧代酚相比较，在pH2和5时在水中的溶解度最多分别增加到3.3和30.7倍。
化合物在水中的溶解度，尤其是在酸性pH范围的溶解度是决定化合物口服吸收的重要因素，鉴于本发明化合物在酸性pH范围的较高溶解度，本发明化合物可望具有更好的吸收，而且它们具有减少口服剂量的优点。<试验7>在大鼠肝脏中的代谢试验
为了评价式1化合物的代谢程度，按照下面的类似于文献报道的方法(C.L.Litterist,E.G.Mimnaugh,RI.Reagan和T.G.Gram.,Drug.Metabol.Disposit.,1975,3,259-265)，研究了在大鼠肝脏中的代谢。简而言之，化合物在鼠肝脏组织匀浆的9,000xg转速下分离的上层清液中温育后，在NADPH(还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐)存在下，测定其消失情况。
首先，通过肝门静脉用pH 7.0的0.1M磷酸盐缓冲液进行灌注后，分割出Sprague-Dawley大鼠(韩国实验动物(Korea ExperimentalAnimal,)SPF)肝脏，并在4℃用组织匀浆器匀化。在9,000xg转速下离心分离20分钟，收集上清液。
将化合物的储备溶液(10μg/ml)注入各个含有1ml混合溶液的试管中，上述混合溶液含有1体积的上清液和2体积的生成溶液，该生成溶液是在pH 7.0的0.1M磷酸盐缓冲液中含有1mM NADP、10mM葡萄糖-6-磷酸酯、50mM烟酰胺和5mM MgCl2。涡旋混合后，每个试管于保持在37℃的水浴中温育，1小时后，向反应混合物中加入乙腈并离心分离。从每个试管中抽取100μl等量的上清液试样，用高效液相色谱测定化合物的残余量，结果见表7所示。
表7
 测试化合物  残余量(％)  测试化合物  残余量(％)
  赛欧代酚     34.6     51     70.4
    35     90.6     56     83.9
    37     94.8     58     93.5
    44     49.8     60     78.2
    46     75.9     62     94.5
    48     66.0     68     93.0
    49     71.3     70     94.1
如结果所示，本发明化合物在鼠肝脏中的代谢程度显著降低。一些化合物在肝脏的残余量(％)超过50％，而肝脏中的赛欧代酚约为35％。特别是，本发明一些化合物的残余量(％)超过80％和最大为95％，即证实本发明的一些化合物在肝脏中很少代谢。
除了在酸性条件下的溶解度，化合物在肝脏中的代谢程度是决定生物可利用度和体内效果的另一个重要因素。低残余量(％)需要增加剂量。因此，鉴于本发明化合物在肝脏中的低代谢，本发明化合物可望获得更高的生物利用度和更好的体内效果，并且本发明化合物具有减少口服剂量的优点。

Claims (9)

1．下式1表示的吡唑并嘧啶酮衍生物及其可药用盐：式1
Figure A9981277500021
其中，
R1表示氢、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基或C3-C6环烷基；
R2表示氢、取代或未取代的C2-C6烷基、C1-C3氟代烷基或C3-C6环烷基；
R3表示取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6链烯基或C3-C6炔基；以及
R4表示取代或未取代的直链或支链的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C9链烯基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯，或者取代或未取代的选择以下的杂环：吡啶、异噁唑、噻唑，嘧啶，2,3-二氢化茚、苯并噻唑、吡唑、噻二唑、噁唑、哌啶、吗啉、咪唑、吡咯烷、噻吩基、***、吡咯和呋喃环。
2．根据权利要求1的吡唑并嘧啶酮衍生物及其可药用盐，其中R1是C1-C3烷基。
3．根据权利要求1的吡唑并嘧啶酮衍生物及其可药用盐，其中R2是取代或未取代的C2-C6烷基。
4．根据权利要求1的吡唑并嘧啶酮衍生物及其可药用盐，其中R3是取代或未取代的C2-C6烷基。
5．根据权利要求1的吡唑并嘧啶酮衍生物及其可药用盐，其中R4是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯、取代或未取代的吡啶，或者取代或未取代的吡咯。
6．根据权利要求1、2、3、4或5的吡唑并嘧啶酮衍生物及其可药用盐，其中在R2、R3和R4是被取代的情况下，取代基是卤素、取代或未取代的苯环、取代或未取代的选择以下的杂环：吡啶、吡咯烷、哌啶、吡咯，或者取代或未取代的C3-C6环烷基。
7．根据权利要求1的吡唑并嘧啶酮衍生物及其可药用盐，其中式1所示化合物选自：
1)5-[2-乙氧基-5-(异丙基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例1化合物)；
2)5-[2-乙氧基-5-(苄基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-异丁基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例2化合物)；
3)5-[2-丙氧基-5-(异丙基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例3化合物)；
4)5-[2-乙氧基-5-(异丙基氨基磺酰基)苯基]-1-乙基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例5化合物)；
5)5-[2-乙氧基-5-(丙基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例7化合物)；
6)5-[2-乙氧基-5-(丙基氨基磺酰基)苯基]-1-乙基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例8化合物)；
7)5-[2-乙氧基-5-(丁基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例9化合物)；
8)5-[2-乙氧基-5-(2-丁基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例10化合物)；
9)5-[2-乙氧基-5-(环丙基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例13化合物)；
10)5-[2-乙氧基-5-(环丙基氨基磺酰基)苯基]-1-乙基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例14化合物)；
11)5-[2-乙氧基-5-(环己基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例19化合物)；
12)5-[2-乙氧基-5-(苄基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例22化合物)；
13)5-[2-丙氧基-5-(苄基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例23化合物)；
14)5-[2-乙氧基-5-(苄基氨基磺酰基)苯基]-1-乙基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例24化合物)；
15)5-[2-乙氧基-5-(4-氟苯基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例26化合物)；
16)5-[2-乙氧基-5-(4-叔丁基苯基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例28化合物)；
17)5-[2-乙氧基-5-(4-叔丁基苯基氨基磺酰基)苯基]-1-乙基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例29化合物)；
18)5-[2-乙氧基-5-(4-异丙基苯基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例31化合物)；
19)5-[2-乙氧基-5-(4-氟苯基氨基磺酰基)苯基]-1-乙基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例33化合物)；
20)5-[2-乙氧基-5-(4-吡啶基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例34化合物)；
21)5-[2-丙氧基-5-(4-吡啶基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例35化合物)；
22)5-[2-乙氧基-5-(4-吡啶基氨基磺酰基)苯基]-1-乙基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例36化合物)；
23)5-[2-乙氧基-5-(4-吡啶基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-异丁基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例37化合物)；
24)5-[2-乙氧基-5-(3-吡啶基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例38化合物)；
25)5-[2-丙氧基-5-(3-吡啶基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例39化合物)；
26)5-[2-乙氧基-5-(3-吡啶基氨基磺酰基)苯基]-1-乙基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例40化合物)；
27)5-[2-乙氧基-5-(3-吡啶基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-异丁基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例41化合物)；
28)5-[2-丙氧基-5-(4-吡啶基甲基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例44化合物)；
29)5-[2-乙氧基-5-(4-吡啶基甲基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-异丁基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例46化合物)；
30)5-[2-乙氧基-5-(3-吡啶基甲基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例47化合物)；
31)5-[2-乙氧基-5-(3-吡啶基甲基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-异丁基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例48化合物)；
32)5-[2-丙氧基-5-(3-吡啶基甲基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例49化合物)；
33)5-[2-乙氧基-5-(2-吡啶基甲基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-异丁基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例51化合物)；
34)5-[2-丙氧基-5-(2-吡啶基甲基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例52化合物)；
35)5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-3-吡咯烷基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例53化合物)；
36)5-[2-乙氧基-5-(1-甲基-3-吡咯烷基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-异丁基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例54化合物)；
37)5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基甲基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例56化合物)；
38)5-[2-乙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基甲基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-异丁基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例58化合物)；
39)5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-3-吡咯烷基甲基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例60化合物)；
40)5-[2-乙氧基-5-(1-甲基-3-吡咯烷基甲基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-异丁基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例62化合物)；
41)5-[2-丙氧基-5-(1-乙基-3-吡咯烷基甲基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例64化合物)；
42)5-[2-乙氧基-5-(1-乙基-3-吡咯烷基甲基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-异丁基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例66化合物)；
43)5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例68化合物)；和
44)5-[2-乙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-异丁基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮(实施例70化合物)。
8．制备权利要求1的吡唑并嘧啶酮衍生物的方法，该方法包括以下步骤：
1)在适当的温度和适当的溶剂条件下，将氯磺酰化的化合物(2)与伯胺(3)反应得到磺酰胺(4)(步骤1)；
2)通过从羧酸和胺制备酰胺的已知方法，将步骤1制备的羧酸(4)与吡唑胺(5)反应得到酰胺(6)(步骤2)；和
3)通过已知的用来制备嘧啶酮的环化反应，将步骤2制备的酰胺(6)环化，得到所需的式1所示的化合物(步骤3)；
反应路线2
Figure A9981277500061
Figure A9981277500071
其中R1、R2、R3和R4各自如式1中所定义。
9．用于治疗阳痿的药物组合物，它含有权利要求1的吡唑并嘧啶酮衍生物和/或其可药用盐作为活性成分。
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