CN1321692C - 一种治疗关节炎的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种应用于关节炎,特别是骨关节炎和类风湿性关节炎治疗的药物组合物,它是将人尿胰蛋白酶抑制剂(Urinary Trypsin Inhibitor,乌司他丁)与透明质酸钠(Hyaluronic acid)按适当配比配制成药物制剂,包括冻干粉针剂或注射液剂,作局部注射或静脉注射用。组合物中还可以含有甘露醇、右旋糖苷、甘氨酸等添加剂。
Description
技术领域
本发明涉及治疗关节炎的药物组合物,特别是含有人尿胰蛋白酶抑制剂和透明质酸的组合物。
背景技术
本发明涉及两种药物--人尿胰蛋白酶抑制剂和透明质酸;涉及两个病种--骨关节炎和类风湿性关节炎。对相应领域现有技术状况分别叙述如下。
人尿胰蛋白酶抑制剂(Urinary Trypsin Inhibitor,UTI,乌司他丁,ulinastatin),是一种从人尿中分离纯化的蛋白酶抑制剂,分子量67000D的糖蛋白。该蛋白是一种广谱水解酶抑制剂,对包括胰蛋白酶、弹性蛋白酶、透明质酸酶等多种水解酶有抑制作用。以该物质为活性成分的药物制剂注射用乌司他丁主要用于急性胰腺炎、急性循环衰竭、全身性炎症反应等的治疗用途。
透明质酸(又称玻璃酸,Hyaluronic acid)是一种独特的线性聚糖,广泛的分布在动物和人体***的细胞外基质内,是由N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸重复交联而形成的高分子氨基聚糖,以自由链的形式在体内游离存在,有较强的吸水性和高度粘滞性。分子量为105~107。药学上所用的一般为透明质酸钠,主要应用于眼科粘性手术、治疗关节病、软组织修复和作为药物载体等领域。因其良好的保湿性在化妆品中也得到广泛应用。
骨关节炎(OA)是一组具有不同病因学但却有相似的生物学、形态学及临床特征的疾病,是最常见和最重要的关节疾病之一,老年人发病尤多。类风湿性关节炎又称类风湿(RA),是一种病因尚未完全明了的慢性全身性炎症性疾病,属于自身免疫炎性疾病,是一种常见且顽固的慢性关节炎。两类关节炎致残率高,而缺乏有效治疗手段。关节内白细胞介素-1等炎症介质明显升高、组织破坏或降解加剧,因此,临床上常规使用一些抗炎症反应的药物用于这类疾病的治疗。
透明质酸钠是关节滑液的正常成分,除了润滑作用外,还对关节软骨有营养作用。研究发现,骨关节炎、创伤性关节炎、类风湿性关节炎病人受累关节滑液中透明质酸的浓度、分子量、粘弹性均低于正常。针对关节炎的这一发病机制,现代医学建立了向关节腔内注射大分子量透明质酸溶液治疗骨关节炎的方法,能恢复关节组织的粘弹性,重建透明质酸对关节组织的保护作用,减轻滑膜炎症,改善关节功能,减轻患者疼痛。同时发现,不同分子量的透明质酸疗效有差异,较高分子量的透明质酸优于分子量相对较低者。其原因在于,较高分子量的透明质酸降解相对慢一些,作用时间更长。因此,延缓透明质酸在关节腔内降解的过程,是提高透明质酸制剂治疗关节炎疗效的一个途径。
发明内容
本发明的目的是提供一种药物组合物,在这种组合物中,透明质酸钠在其它组分的作用下,其药理作用得以加强并延长,治疗关节炎的疗效得以提高。
实现本发明目的的技术方案是,将人尿胰蛋白酶抑制剂(Urinary TrypsinInhibitor,UTI,乌司他丁,ulinastatin)与透明质酸钠配制成药物组合物,应用于关节炎,特别是骨关节炎和类风湿性关节炎的治疗。
人尿胰蛋白酶抑制剂与透明质酸钠的配比范围为:透明质酸钠(分子量30万~1000万)1mg配人尿胰蛋白酶抑制剂0.01~200万单位;
入尿胰蛋白酶抑制剂与透明质酸钠的优选配比为,透明质酸钠(分子量30万~1000万)1mg配人尿胰蛋白酶抑制剂0.25~10万单位;
人尿胰蛋白酶抑制剂与透明质酸钠的最佳配比为,透明质酸钠(分子量30万~1000万)1mg配人尿胰蛋白酶抑制剂1万单位。
本发明的药物组合物含有治疗有效量的作为活性成分的人尿胰蛋白酶抑制剂和透明质酸钠,配以可药用辅料,制作成各种适合的剂型,包括冻干粉针剂和注射液剂,供临床使用。
经局部注射给药的制剂,一般是固体的灭菌组合物形式。这些组合物还可以含有添加剂,特别是甘露醇、右旋糖苷、甘氨酸等。可添加其一种或同时添加几种。使用时溶解于灭菌生理盐水或其它注射用灭菌介质中。
经静脉注射给药的灭菌组合物也可以是水溶液,这些组合物还可以含有添加剂,特别是甘露醇、氯化钠、葡萄糖等。可添加其一种或同时添加几种。
应用本发明药物组合物治疗关节炎的剂量根据病情的严重程度、治疗间隔时间酌定。成人关节腔内注射给药每次常用量相当于人尿胰蛋白酶抑制剂0.1~5万单位,透明质酸钠(分子量30万~1000万)1~3mg,每周给药1~2次。
将人尿胰蛋白酶抑制剂与透明质酸组合使用,人尿胰蛋白酶抑制剂有抗炎症作用,透明质酸对关节有保护作用,两者优势相加,疗效提高。同时,人尿胰蛋白酶抑制剂还对透明质酸酶起抑制作用,从而延缓透明质酸在关节内的降解过程,使药效长久,可减少用药次数,减少因透明质酸分子量变化所造成的疗效差异。与众多抗炎症反应药物相比,人尿胰蛋白酶抑制剂没有明显副作用,使用更安全。实验表明,应用本发明药物组合物能有效抑制试验动物类风湿性关节炎和骨关节炎的发展,较之使用单纯人尿胰蛋白酶抑制剂和使用单纯透明质酸疗效有明显进步。
具体实施方式
实施例1制备人尿胰蛋白酶抑制剂(UTI)溶液
取乌司他丁2500万单位,加5克甘露醇,和适量注射用水溶解,调节PH至中性,加注射用水至1000毫升,无菌过滤,分装1000个安瓿瓶中,即得。
实施例2制备透明质酸钠溶液
2克透明质酸钠溶解于适量注射用生理盐水中,调节pH至中性,加注射用生理盐水至200ml,无菌过滤,分装1000个预充注射器中,即得。
实施例3制备人尿胰蛋白酶抑制剂和透明质酸钠组合物制剂
将2克透明质酸钠加入500万单位人尿胰蛋白酶抑制剂中,调节pH至中性,加注射用生理盐水至200ml,无菌过滤,分装1000个预充注射器中,即得。
实施例4本发明药物对实验性类风湿性关节炎大鼠的治疗实验
实验动物和疾病模型:SD大鼠40只,雌雄各半,体重160~180g,随机平均分为四组(试验组、透明质酸组、UTI组、对照组),每组10只。在大鼠右后足跖腱膜下注射1%的角叉菜胶50ul/只致炎,建立类风湿性关节炎大鼠模型。
分组和给药方法:试验组致炎后第二天在大鼠各关节腔内注射按照本发明实施例3方法制备的同时含有透明质酸钠和人尿胰蛋白酶抑制剂的组合物制剂0.1ml,每7天1次,共两次;透明质酸组相应给予按本发明实施例2方法制备的透明质酸钠溶液0.1ml;UTI组相应给予按本发明实施例1方法制备的UTI溶液0.1ml;模型对照组以生理盐水代替。于用药前和用药后第6、12、18天采用容积法测量致炎足(原发性)及对侧足(继发性)的体积,计算肿胀度及肿胀抑制率。结果见表1、表2。
表1对大鼠关节炎原发性病变的影响(n=10,x±s)
组别 | 第6天 | 第12天 | 第18天 |
实验组透明质酸组UTI组对照组 | 15.7±9.224.6±8.325.1±7.642.5±8.3 | 16.7±8.126.7±10.027.5±11.246.3±10.1 | 16.5±7.427.3±10.227.5±11.445.1±9.3 |
表2对大鼠关节炎继发性病变的影响(n=10,x±s)
组别 | 第6天 | 第12天 | 第18天 |
实验组透明质酸组UTI组对照组 | 0.5±0.51.3±0.31.1±0.56.3±1.2 | 1.8±0.63.2±1.62.5±0.810.4±3.2 | 1.8±0.76.1±2.25.5±1.812.5±4.3 |
实验结果显示,应用本发明同时含有透明质酸钠和人尿胰蛋白酶抑制剂的药物组合物能有效抑制原发性和继发性大鼠关节炎的发展,其疗效明显优于应用单纯透明质酸钠和应用单纯人尿胰蛋白酶抑制剂。
实施例5本发明药物对实验性骨关节炎家兔的治疗实验
实验动物和疾病模型:健康成年雄性家兔20只,体重2.5~3.5kg,单笼标准化饲料喂养。参照Colombo方法建立骨关节炎家兔模型【Colombo C etal,Arthritis Rhet,1983,26(7):875】。造模后24只动物随机分为4组(试验组、透明质酸组、UTI组、对照组),每组5只。
分组和给药方法:造模后第6天开始进行治疗试验,连续观察26周。试验组在家兔关节腔内注射按本发明实施例3方法制备的同时含有透明质酸钠和人尿胰蛋白酶抑制剂的组合制剂0.1ml,每7天1次,共六次;透明质酸组相应给予按本发明实施例2方法制备的透明质酸钠溶液0.1ml;UTI组相应给予按本发明实施例1方法制备的UTI溶液0.1ml;对照组注射同等体积的注射用生理盐水。
结果:对照组16周时软骨负重区出现凹槽样病变,表面呈颗粒状突起,色泽暗黄混浊,第19周有骨赘形成,第25周软骨非负重区凹凸不平,局部软骨缺损。透明质酸组和UTI组、试验组整个26周内形态无明显变化。
第26周后对试验家兔作解剖学观察,肉眼观察关节面。结果见,对照组5只家兔关节表面不光滑,无光泽,软骨不透明,可见大片缺损和新生物;透明质酸组和UTI组,关节表面不光滑,色泽暗,软骨透明度低,有细小缺损和少许新生物;而试验组关节面光滑,有光泽,软骨透明,无明显缺损和新生物。
实验结果显示,单独使用UTI或透明质酸,均能有效抑制家兔骨关节炎的发展,而应用本发明同时含有透明质酸钠和人尿胰蛋白酶抑制剂的药物组合物治疗的效果最明显。
Claims (7)
1.一种用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎的药物组合物,其特征在于,它是将人尿胰蛋白酶抑制剂与透明质酸钠按以下用量配比配制的药物制剂:分子量30万-1000万的透明质酸钠1mg配人尿胰蛋白酶抑制剂0.01-200万单位。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,人尿胰蛋白酶抑制剂与透明质酸钠配比为:分子量30万-1000万的透明质酸钠1mg配人尿胰蛋白酶抑制剂0.25-10万单位。
3.根据权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,人尿胰蛋白酶抑制剂与透明质酸钠配比为:分子量30万-1000万的透明质酸钠1mg配人尿胰蛋白酶抑制剂1万单位。
4.根据权利要求1-3任一权利要求所述的药物组合物,其特征在于,所配制的药物制剂是冻干粉针剂或者注射液剂。
5.根据权利要求1-3任一权利要求所述的药物组合物,其特征在于,所配制的药物制剂是水溶液。
6.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于,组合物中还含有作为添加剂的甘露醇、右旋糖苷、甘氨酸之其中的一种或几种。
7.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于,组合物中还含有作为添加剂的甘露醇、氯化钠、葡萄糖之其中的一种或几种。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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JP2004208604A (ja) * | 2002-12-27 | 2004-07-29 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | 新規酵素活性測定方法 |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1131675A (zh) * | 1994-12-22 | 1996-09-25 | 赫尔克里斯有限公司 | 交联的酸性多糖及其应用 |
JP2004208604A (ja) * | 2002-12-27 | 2004-07-29 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | 新規酵素活性測定方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
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间α胰蛋白酶抑制剂与胞外间质 赵明等,生物化学与生物物理进展,第24卷第3期 1997 * |
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