CN1321484A - 治疗冠心病合并高血压的药品及制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明属于中成药物及其制备工艺技术领域,涉及一种治疗冠心病合并高血压的山海丹系列药物及其制备工艺。由丹参、三七、海藻、黄芪等十九味中药材组成;生产工艺按《新药审批办法》进行了各项试验并重复生产三批留样观察表明:工艺稳定,适合工业化生产。经近10年的临床观察,证明该药具有益气养血、通络潜阳,可有效扩张冠状动脉,增加脑动脉及冠状动脉血流量,改善心肌供氧,调整血压,降低血酯,增强免疫力。药品作用缓和而持久,具有较好的近、远期疗效。

Description

治疗冠心病合并高血压的药品及制备工艺

本发明属于中成药物及其制备工艺技术领域，涉及一种治疗冠心病合并高血压的山海丹系列制剂及其制备工艺。

冠状动脉粥样硬化性心脏病，简称冠心病，在总人口中的发病率为11.8％，在中老年人中则更高。是临床上造成是临床上造成猝死的主要原因。在本发明以前，冠心病患者服用的治疗冠心病主要是消心痛、心痛定、潘生丁、乙胺碘肤酮、硫氮唑酮、慢心率、心得安、心律平、喹尼丁、活心、速效救心丸、复方丹参片、熊胆救心丹、冠心苏合丸等药品，这些药品因在药理上都是通过扩张血管，暂时性地解决供血问题，所以都有不同程度的短期疗效，但远期疗效较差，达不到治愈的目的，而且长期服用都有不同程度的耐药性和毒副作用。近年来，出现了地奥心血康以及本研究所的山海丹中成药(ZL93101425.5)，对冠心病的远期疗效都较为明显，且无任何毒副作用，受到了广大患者的欢迎。尤其是山海丹系列药品针对冠心病中的不同类型进行了分型用药，取得了更为明显的治疗效果，如针对心绞痛型的山海丹系列药品“冠心克”(CN93101424.7)、针对心率失常型冠心病的山海丹系列药品“复脉灵”(CN93101423.9)，而针对冠心病合并高血压类型的专用治疗药物却未见到理想的药品问世。

针对上述治疗冠心病各类药物的现有技术状况，本发明的目的在于，在已有明确疗效的山海丹中成药〖专利号ZL93101425.5,(91)药卫(准)字Z-50-2号〗的基础上，继续开发针对冠心病合并高血压病的专用药品，并提供能够保证其有效成分且能够产品化的制备工艺。

现将本发明构思及技术解决方案叙述如下：

本发明是根据冠心病上不同的临床表现，经过十余年临床及实验室研究，，反复验证，科学总结而成。冠心病在临床上分为隐匿型、心绞痛型、心肌梗塞型、心律失常型、猝死型五种。由于其病变的部位、范围、血管阻塞程度和心肌供血不足的发展速度、范围和程度的不同，可以出现许多不同症状。其一般属于中医学“胸痹”、“真心痛”、“心悸怔忡”、“厥心痛”范畴。就其发病机制，比较一致的认识是趋于本虚标实，本虚以脏器亏损为主，标实以气血淤滞多见。高血压病一般属于中医学眩晕、头痛范畴，比较一致的意见是：病之本为阴阳失调，病之标为内生风、痰、淤血。若高血压病进一步发展，血压增高后左室负荷加重，心肌肥厚，心室扩大。持久的高血压也有利于脂质在大、中动脉内膜的沉积，从而发生冠状动脉粥样硬化。这些病理改变，大都有血液动力学的变化和高凝状态，而高凝可归于中医学的“血瘀症”内。冠心病若合并有高血压病，则其本虚标实体现的更加明显。

《素问·痹症篇》说：“心痹者，脉不通”。说明心痛之症与血脉壅塞不通关系紧密。而《(灵枢·海论》说：“髓海不足，则脑转耳鸣”。《景岳全书·眩晕》篇中也认为：“无虚不能作眩”、“眩晕一症，虚者居其八九”。《丹溪心法·头眩》则说：“头眩，痰挟气虚并火，治痰为主，挟补气药及降火药”。华岫云认为眩晕乃“肝胆之风阳上冒”。综上所述，尽管引起冠心病和高血压之病因决非一端，诸如寒凝血脉、肝阳上亢、痰浊壅盛、饮食诱发等，但就其并机而论，则以本虚标实多见，本虚以气虚肾亏为主，标实以淤血、肝风多见。也就是说，由于气虚推动无力，血运不畅，淤血阻滞，壅塞心脉；肾阴不足、肝阳上亢等是引起冠心病和高血压病的重要病理机制。基于此认识，本发明经过大量毒理、药理、药效学实验和反复的临床验证，总结经验，确定了以“益气养血、活血化淤、通络潜阳”治疗冠心病合并高血压病的治疗原则。药中以黄芪补气扶正，益宗气之虚，而匡君脏之损，俾气血充沛，则血运畅通；丹参活血祛瘀、养血安神，且有通利关脉、止痛之效，善治心腹疼痛。二药相伍，奏补气养血、活血祛瘀之效，是为主药。红参补气培本，助黄芪补气之力，如此宗气旺盛，心搏有力，则脉道通利；红花活血通络、祛瘀止痛；三七化瘀止血，活血定痛，使瘀去而正不伤；蒲黄行血祛瘀，可治心腹疼痛。以上四味能增强丹参活血祛瘀之力。香附有理气舒肝止痛作用；佛手寓理气快膈、行气止痛之功；二药与上药相伍，使气机畅通，则血行不滞；海藻化痰软坚，可祛气滞津凝之痰，而化动脉硬化之斑块；白芍养血敛阴，柔肝止痛，《本草别录》谓其能“通顺血脉……，散恶血，逐贼血”，而且能平抑肝阳，治肝阳上亢之眩晕；决明子苦甘而凉，《本草正义》谓其“滋养肝肾，以镇潜补阴之义，是培本之治”，用以补肝肾之阴虚，而治上亢之肝阳；怀牛膝活血祛瘀，补肝肾之阴而通利血脉，既可增丹参活血花瘀之效，又可疗阴虚阳亢、肝风内动之头痛眩晕；淫羊藿补肾助阳，俾阳气充足则鼓动有力，血运畅通，且有“善补阴者，必有阳中求阴，则阴得阳助而源泉不竭”之意。《医学入门》更谓其能“补肾虚……，治偏风手足不遂，四肢皮肤不仁”；以上四味补肝肾，潜肝阳而补主药之不遂，与红参、红花等共为臣药；葛根生津止渴；灵芝利关节益精气；何首乌养血益肝，固精益肾；梧桐根和血脉而通经络；桃根破血壅而行淤滞。以上五味一可防补气、理气药之温燥伤阴，一可增君药活血化淤通滞之力，是为佐药。黑大豆能活血利水，又能入肾经而补肾虚，且性味甘平，能调和诸药，是为使药。诸药合用，共奏益气养血、活血化淤、通络潜阳之效。

现代医学认为，冠心病的发病机理多为冠状动脉粥样硬化性改变，引起冠脉狭窄或痉挛，冠状动脉血流量不能满足心肌代谢的需要，心肌缺血缺氧所致。而冠脉的狭窄或痉挛，可使血流行成涡流，促使血小板粘附、聚集形成血栓。高血压病则是各种因素综合影响，致使血压的调节功能失调而产生。

根据上述中西医药学理论，本发明研制的治疗冠心病合并高血压的山海丹系列药品“高冠平”的组成及配比如下：

黄芪300～400克    红参60～80克    丹参60～80克

三七60～80克      灵芝60～80克    黄50～70克

白芍60～80克      红花60～80克    葛根20～40克

怀牛膝20～40克    决明子20～40克  佛手40～60克

制香附60～80克    桃树根40～60克  梧桐根40～60克

制何首乌40～60克  海藻40～60克    淫羊藿40～60克

黑豆40～60克

本发明有上述药物组成，为了便于临床应用，进行了制剂的筛选、工艺合理性研究及其稳定性考察。经过研究，本品宜采用胶囊剂型，既可掩盖药物的苦味、提高生物利用度和药物稳定性，又具有服用方便、易于携带等特点。制备工艺合理性研究是根据各药的理化性质、药理作用、结合临床应用及生产等因素综合决定，如红参、三七为贵重药材，若进行提取，成分易损失，直接粉碎入药，即可减少损失，又能作为制剂的赋形剂。香附主要化学成分为挥发油，另含生物碱、强心甙、黄酮类等，香附的水或乙醇提取物对蛙心有强心和减慢心率的作用，并有明显降压作用，因此宜用蒸馏提取挥发油，再用水煎煮一次，以提尽有效成分，提取时间以6小时为宜，可提取的挥发油总量95％以上。黄芪为方中君药，其化学成分为黄铜类、皂甙类、多糖等化合物，主要成分为黄芪甲甙，具水溶性，多糖也溶于水，故采用水煎煮提取；红花含红花甙类、红花多糖和有机酸，其水提液能增加冠脉流量，醇提液则无明显作用，且水提液可明显降低麻醉猫和犬的血压；海藻含海藻胶、甘露醇、粗蛋白、碘、钾等，均溶于水；怀牛膝含脱皮甾酮、牛膝甾酮等昆虫***激素、三萜皂甙、甲盐等均溶于水；梧桐根、桃树根、黑豆均溶于水，故上述7种药材均选择水提取。在水提的过程中，加水量、煎煮时间、煎煮次数是影响水提效果的主要因素，本发明进行了水提条件筛选试验，称取处方量药材，以Lg(3)正交表进行试验，以黄芪甲甙含量为检测指标，采用薄层扫描法进行检测。其结果为：影响黄芪甲甙含量的主次因素依次为煎煮次数(C)＞加水量(A)＞煎煮时间(B)。故水提工艺确定为：加水煎煮三次，每次0.5小时，加水量为药材总量的6倍。本发明药品中的丹参、蒲黄、灵芝、白芍、葛根、制何首乌、淫羊藿、佛手、决明子9味药材均分别含有黄酮、单萜成分芍药甙、挥发油、柠檬橘内酯、洋芜荽甙、橙皮甙、麦角甾醇、真菌溶菌酶、酸性蛋白酶、蒽醌类化合物等，该类成分均具有醇溶性，故选择醇提取。本发明对醇提工艺进行的Lg(2)正交试验，以总黄酮为检测指标，用比色法进行检测，其结果为：影响总黄酮含量的主次因素依次为：提取次数(D)＞提取时间(A)＞醇浓度(B)＞加醇量(C)，得到最佳方案是将药材用70％乙醇回流提取三次，每次2小时，加醇量为8倍。此外，本发明对实验室筛选出的工艺进行了中试，并按《新药审批办法》进行了工艺稳定性考察，经药厂中试车间重复生产三批并留样观察，结果表明，本工艺是稳定的，适合工业化生产。本发明确定的制备工艺如下所述：

以上十九味药材，将红参与三七粉碎成细粉，过筛；制香附提取挥发油6小时，所剩药渣加入5倍量水再煎煮1.0小时，滤过，滤液与蒸馏后的水溶液合并，另器收集；黄芪、红花、海藻、怀牛膝、桃树根、梧桐根、黑豆加水煎煮三次，每次0.5小时，加水量为6倍，合并煎液，滤过，滤液与上述提取挥发油后的药液合并，浓缩成稠膏状(相对密度1.20；80℃)，加入乙醇，使含醇量为70％，搅匀，冷藏，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇；丹参、蒲黄等其余九味药材，以8倍量70％乙醇回流提取两次，每次两小时，合并醇提液，滤过，滤液回收乙醇，药液与上述回收乙醇后的水提液合并，浓缩至相对密度1.20～1.30(40℃)，喷雾干燥后，加入红参、三七细粉，混匀，喷入挥发油，装胶囊，共制成1000粒，即得。

本发明的《动物急性毒性试验报告》、《与治疗作用有关的主要药效学试验报告》、《制剂初步稳定性试验报告》、《制剂质量标准研究报告》、《临床200例病例疗效观察报告》作为本发明申请的附件资料提供(见附件1、2、3、4、5)。

本发明为治疗冠心病合并高血压的山海丹系列药品“高冠平”属复方纯中药制剂，具有益气养血、活血化瘀、通络潜阳的作用，可有效扩张冠状动脉，增加脑动脉及冠状动脉血流量，改善心肌供氧，降低心肌耗氧量，降低外周血管阻力，调整血压，降低血酯，增强免疫力。本发明药品作用缓和而持久，具有较好的近、远期疗效。

Claims (3)

1、治疗冠心病合并高血压的药品，为复方纯中药制剂，其特征在于：其组成与配比为：

黄芪300～400克    红参60～80克    丹参60～80克

三七60～80克      灵芝60～80克    蒲黄50～70克

白芍60～80克      红花60～80克    葛根20～40克

怀牛膝20～40克    决明子20～40克  佛手40～60克

制香附60～80克    桃树根40～60克  梧桐根40～60克

制何首乌40～60克  海藻40～60克    淫羊藿40～60克

黑豆40～60克

2、一种根据权利要求1所述的治疗冠心病合并高血压的药品的制备工艺，其特征在于：

以上十九味药材，将红参与三七粉碎成细粉，过筛；制香附提取挥发油6小时，所剩药渣加入5倍量水再煎煮1.0小时，滤过，滤液与蒸馏后的水溶液合并，另器收集；黄芪、红花、海藻、怀牛膝、桃树根、梧桐根、黑豆加水煎煮三次，每次0.5小时，加水量为6倍，合并煎液，滤过，滤液与上述提取挥发油后的药液合并，浓缩成稠膏状，加入乙醇，使含醇量为70％，搅匀，冷藏，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇；丹参、蒲黄等其余九味药材，以8倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小时，浓缩至稠膏状，喷雾干燥后，加入红参、三七细粉，混匀，喷入挥发油，装胶囊，共制成1000粒，即得。

3、根据权利要求2所述的治疗冠心病合并高血压的药品的制备工艺，其特征在于：黄芪、红花、海藻、怀牛膝、桃树根、梧桐根、黑豆的滤液与提取挥发油后的制香附的药液合并浓缩成稠膏状，相对密度80℃条件下为1.20；丹参、蒲黄等其余九味药材回收乙醇后的药液与上述7味药材回收乙醇后的药液合并，浓缩至稠膏状，相对密度40℃条件下为1.20～1.30。