CN1320440A - 大花红景天有效成分制剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及大花红景天有效成分的提取分离及制剂。本发明公开的大花红景天有效成分制剂由含小分子化合物的活性成分总黄酮、红景天甙或大分子化合物的活性成分多糖30~70%和70~30%药用辅料组成的医学上可接受的各类制剂。本发明公开的大花红景天有效成分制剂,有效成分含量确切,疗效显著,可根据不同的治疗目的选择使用。本发明公开的大花红景天有效成分制剂的制备方法简便,适用于工业化生产。
Description
本发明涉及中药有效成份的制剂及制备方法,具体涉及大花红景天有效成份制剂及制备方法。
景天科红景天属植物是多年生草本或亚灌木植物,分布在前苏联远东地区及中国东北、西北、西南等高寒地区,全世界有90多种,我国拥有70多种,其中大花红景天(Rhodiola Crenulata)在我国储量很大,主要分布在西藏、四川、云南等高寒山区。
有学者对大花红景天的成份作过***研究,目前发现有近10多个化合物存在,其中有小分子甙类如红景天甙(Salidroside)、大花红天素(Crenulatin),也有黄酮类如草质素甙(rhodinin和rhodiosin)、大花红景天甙(Crenuloside)、大花红景天素(黄酮醇与苯丙素相结合),以及其它如没食子酸(gallic acid)、焦棓酸盐、酪醇(tyrosol)等,还有不少大分子化合物如多糖类,其结构主要由***糖和葡萄糖所组成。
由于众多成份的存在,使得大花红景天具有较为广泛的生理活性,它有抗疲劳、抗辐射、抗缺氧、抗衰老、抗寒冷与高温、降血糖与血脂、调节免疫与血压等作用,这就明确显示它在运动医学、航天医学以及老年医学领域有着广泛的应用前景。
对于大花红景天的开发,目前主要以生药粉或粗提物的胶囊剂、冲剂、口服液为主,这些制剂质量不够稳定,口感不佳,调味后涩味难以被隐蔽或消除,且未将各有效成份分离、定量,使其功效不明确,仅作为保健品应用,使用程度受到限制。
本发明的目的是采用现代化的分离手段根据有效成份与功效的关系将大花红景天中小分子化合物与大分子化合物予以分离、纯化,制得有效成份确切的大花红景天制剂,并可根据不同的治疗目的选择使用。
本发明公开的大花红景天有效成份制剂是由
1.含小分子化合物提取物30~70%和70~30%药用辅料组成的医学上可接受的各类制剂。其中小分子化合物提取物含总黄酮25~40%,含红景天甙4~8%。
2.含大分子化合物提取物30~70%和70~30%药用辅料组成的医学上可接受的各类制剂。其中大分子化合物提取物中含多糖50~90%。
本发明所述的药用辅料为制药业中常用的药用辅料如固体制剂所用的辅料为淀粉、糊精、微晶纤维素、磷酸氢钙、硫酸钙、羧甲基纤维素、蔗糖、羟丙纤维素、硬脂酸镁、白碳黑、滑石粉、吡咯酮、乳糖、蔗糖,HPMC等。液体制剂所用的辅料为水、蔗糖、阿斯巴糖、柠檬酸、氯化钠、维生素C、丙二醇、丙三醇等。
本发明的另一目的是提供上述大花红景天有效成份制剂的制备方法。
本发明的大花红景天有效成份制剂是通过下述方法制得的:
1.总浸膏的制备
大花红景天根经切片,用水-醇混合剂水:乙醇=99∶1~1∶99回流提取1-3次,总溶媒量为原药材的10至30倍,总提取时间2至6小时。得到的药液可经浓缩、真空干燥得到总提取物浸膏。
浸膏提取率为20~40%,其中含总黄酮10~20%,红景天甙1~3%,多糖10~50%。
2.有效成份的分离、纯化
(1)小分子化合物的分离。
取上述总浸膏1份,加水5~10份溶解,药液流经装填有不带离子交换基团的分离介质的层析柱,用水10~40份洗脱干净,洗脱液待处理;然后用30~90%乙醇洗脱层析柱,浓缩乙醇洗脱液,得小分子化合物提取物,其中含总黄酮25~40%,红景天甙4~8%。
(2)大分子化合物的分离
取上述小分子化合物分离中的水洗脱液20份,浓缩至1份,搅拌状态下加入95~100%乙醇1~3份,静止过夜,过滤,滤饼用1份水溶解,加入2%量的活性炭回流15分钟,趁热过滤,滤液低温干燥或喷雾干燥,得淡棕色粉末即为大分子化合物,多糖含量50~90%。
3.有效成份制剂的制备
(1)取上述小分子化合物提取物30~70%,加入药用辅料70~30%,按常规制剂方法制得片剂、胶囊、颗粒剂、口服液或注射剂等。
(2)取上述大分子化合物提取物30~70%,加入药用辅料70~30%,按常规制剂方法制得片剂、胶囊、颗粒剂、口服液或注射剂等。
本发明所述的不带离子交换基团的分离介质是指大孔树脂、硅胶、聚酰氨、氧化铝、纤维素、硅藻土、活性碳等。
本发明所述的小分子化合物是指大花红景天粗提物中分子量小于2000的各类甙及甙元,主要为酪醇、红景天甙、黄酮甙、没食子酸、原儿茶酸、(一)表没食子儿茶酸3-0-棓酸盐及其衍生物等。
根据现代研究发现,阿耳茨海默病(早老年痴呆)患者脑组织中脯氨酰内肽酶(PEP)活性增加,而该酶参与阿耳茨海默病特有的淀粉样蛋白生成,因此期待PEP抑制剂能够成为该病的治疗药。大花红景天中含有的没食子酸、棓酸盐、原儿茶酸等,对PEP具有显著抑制作用,其中倍酸类活性可与己报道的呈最强活性的天然非肽性抑制剂星形孢菌素相匹敌。红景天中PEP抑制活性成分与该品的提高学习记忆力作用有密切关系。
大花红景天中黄酮类化合物具有提高大白鼠红细胞,肝脏SOD的活性,并有增加心肌超氧化岐化酶(SOD)活性的趋势,降低大白鼠血浆、心肌、脑组织中过氧化脂质(LPO)含量。近年研究认为,LPO通过直接损伤血管内皮和使***素代谢失平衡等参与动脉硬化的发生、发展过程,提高SOD活性,降低LPO水平对治疗冠心病有一定作用。
红景天中酪醇、红景天甙等具有抗缺氧作用,能明显延长小鼠低压缺氧环境条件下存活时间。具有抗疲劳作用,它能显著延长小鼠负重游泳时间并使抓棒摔落时间显著延长,另外还能增加血液中含氧量,消除血中、肌肉中乳酸堆积,达到消除疲劳的目的。
本发明所述的大分子化合物是指大花红景天总提物中分子量在3000至30000之间的多糖与丹宁,多糖主要是由***糖和葡萄糖所组成。
红景天多糖对正常和免疫低下小鼠的淋巴细胞转化反应及自然杀伤(NK)活性均显示较好的促进和恢复作用,提示它为一种新的生物反应调节剂,在免疫功能低下疾病(如肿瘤)的治疗中有重要意义。
红景天多糖显著降低小鼠正常血糖及肾上腺素、葡萄糖等所致的各种实验性高血糖,作用有剂量依赖性,同时它对血脂也有降低作用。
红景天多糖具有抗辐射作用,能显著提高受照小鼠的存活率,对生物体的造血***也有明显保护作用,其有效程度可与阳性药物盐酸胱胺相比,这在中药及天然药物中是极少见的。
用本发明大花红景天有效成分制剂按GB15193-94有关规定进行安全性毒理学评价试验,结果显示:
1.急性毒性试验:样品对雌雄小白鼠的急性经口LD50均大于21500mg/kg,以急性毒性半数致死量毒性分级,属无毒级物质。
2.微核试验结果:阴性。
3.***畸形试验结果:阴性。
4.Ames试验结果:阴性。
5.30天喂养试验:实验动物生长情况良好,血液学检查,生化学检查,主要脏体比及组织学检查结果与对照组相比,均无明显差异。
用本发明大花红景天有效成分制剂进行功能试验,结果显示具有抗疲劳作用和抗辐射作用。
1.抗疲劳作用:
1.1.样品:样品以蒸馏水调制成各浓度供试。
1.2.剂量设计:本品人体推荐剂量为每日2.2g/60kg。本实验设低、中、高三个剂量组,分别为0.19、0.37、1.1g/kg,另设空白对照组(给予蒸馏水)。
1.3.实验动物:昆明种小白鼠,雄性,20-22克,由上海医科大学动物房提供的清洁级动物,合格证号:02-22-1。
1.4.给样途径:灌胃。
1.5.实验方法与结果:
1.5.1负重游泳试验:
取昆明种小白鼠40只,随机分为四组,每组10只。按剂量设计连续喂养28天,于末次灌胃后30分钟,将小鼠放入水中游泳,水深30cm,水温25±0.5℃,鼠尾根部负荷5%体重的铅皮,记录小鼠自游泳开始至死亡的时间。
表1 样品对小鼠负重游泳时间的影响(
X±SD)
组别 | 动物数(只) | 负重游泳时间(秒) |
空白对照低剂量中剂量高剂量 | 10101010 | 370±1172408±255448±225666±183* |
*P<0.05与空白对照组相比(经方差分析)
由上表可见,样品高剂量组与空白对照组相比,有显著性差异。
1.5.2肝糖元测定:
取昆明种小白鼠40只,随机分为四组,每组10只。按剂量设计连续喂养28天,于末次灌胃后30分钟,将小鼠放入30℃水中游泳90分钟,取出,立刻取鼠肝脏,测肝糖元。
表2 样品对小鼠运动后肝糖元的影响(
X±SD)
组别 | 动物数(只) | 肝糖元(mg/100g) |
空白对照低剂量中剂量高剂量 | 10101010 | 433±53479±88618±147746±124* |
*P<0.05与空白对照组相比(经方差分析)
由上表可见,样品高剂量组与空白对照组相比,有显著性差异。
1.5.3血乳酸测定:取昆明种小白鼠40只,随机分为四组,每组10只。按剂量设计连续喂养28天后测血乳酸并在末次给样后30分钟,负重2%(体重)在温度25-30*(2水中游泳60分钟,取出,测血乳酸,热风烘干,安静30分钟后,再测血乳酸。
表3 样品对小鼠运动后血乳酸的影响(
X±SD)
组别 | 动物数(只) | 实验前 | 血乳酸(mmol/l)实验后0分钟实 验后30分钟 |
空白对照 10 4.5±0.2 10.5±3.7 7.6±1.4
低剂量 10 4.4±0.3 10.7±2.0 7.9±1.2
中剂量 10 4.4±0.1 10.5±0.8 7.0±1.0
高剂量 10 4.3±0.3 11.0±1.0 5.2±0.7*
*P<0.05与空白对照组相比(经方差分析)
由上表可见,样品高剂量组实验后30分钟动物血乳酸含量与空白对照组相比,有显著性差异。
1.5.4尿素氮测定:
取昆明种小白鼠40只,随机分为四组,每组10只。按剂量设计连续喂养28天,于末次灌胃后30分钟,将小鼠放入30℃水中游泳90分钟,取出,热风烘干,使安静,取鼠血,离心,取血清测尿素氮。
表4 样品对小鼠运动后血清尿素氮的影响(
X±SD)
组别 | 动物数(只) | 尿素氮(mmol/l) |
空白对照低剂量中剂量高剂量 | 10101010 | 7.8±0.67.7±1.17.1±1.75.8±1.8* |
*P<0.05与空白对照组相比(经方差分析)
由上表可见,样品高剂量组与空白对照组相比,有显著性差异。
2.抗辐射作用:
2.1.样品:样品以蒸馏水调制成各浓度,供试。
2.2.动物来源:昆明种小白鼠,体重18-22克,雄性,由上海医科大学实验动物部提供的清洁级动物,合格证号:02-22-1。
2.3.剂量设计:本样品人体推荐剂量为每日2.2g/60kg,本次实验设立低、中、高三个剂量组,分别为0.19、0.37、1.1g/kg,正常对照组和辐射对照组均饮用蒸馏水。
2.4.给样途径:灌胃
2.5.实验方法与结果:
动物连续给样四周后,受试物组与辐射对照组均以60Co照射一次,剂量为8GY,照射时间为8分钟,照射距离为2米,照射后第二天一半动物取血做白细胞计数,另一半动物观察平均存活时间或30天存活率,正常对照组取血做白细胞计数并观察30天存活率。
表5 小鼠平均存活时间(
X±SD)
组别 | 动物数(只) | 平均存活时间(天) | 存活率(%) |
正常对照 | 10 | 30.0±0* | 100 |
辐射对照 10 10.8±0.6 0
低剂量 10 10.6±0.8 0
中剂量 10 13.9±5.3 0
高剂量 10 14.8±5.9* 10
*P<0.05与辐射对照组相比(经方差分析)
经统计学检验,样品高剂量组与辐射对照组相比,有显著性差异。
表6 小鼠白细胞计数(
X±SD)
组别 | 动物数(只) | 白细胞计数(109/L) |
正常对照辐射对照低剂量中剂量高剂量 | 1010101010 | 9.72±0.52*2.25±1.792.33±1.822.03±0.953.61±1.14* |
*P<0.05与辐射对照组相比(经方差分析)
经统计学检验,样品高剂量组的白细胞计数与辐射对照组相比,有显著性差异。
试验结果表明:样品能延长动物负重游泳时间,降低动物运动后血乳酸和尿素氮水平,促进糖元素储备;能延长较高剂量一次性照射后动物的平均存活时间和存活率,升高白细胞总数。说明本样品具有抗疲劳和抗辐射作用。
本发明公开的大花红景天有效成份制剂,有效成份含量确切,疗效显著,可根据不同的治疗目的选择使用。本发明公开的大花红景天有效成份制剂的制备方法简便,适用于工业化生产。
实施例1 大花红景天有效成份总浸膏的制备
取大花红景天10Kg切片,用70%醇80Kg回流提取3小时,倾出药液,药渣内再加70%醇70Kg,回流2.5小时,合并药液,浓缩,真空干燥得到总提取物浸膏3Kg,其中含总黄酮17%,红景天甙2.5%,多糖48%。
实施例2 大花红景天有效成份小分子化合物提取物的制备
取实施例1总提取物浸膏1份,加水10份溶解,药液流经装填有大孔树脂层析柱,用水30份洗脱干净,洗脱液待处理;然后用90%乙醇洗脱层析柱,浓缩乙醇洗脱液,即得小分子化合物提取物,其中含总黄酮37%,红景天甙7%。
实施例3 大花红景天有效成份大分子化合物提取物的制备
取实施例2中的待处理洗脱液20份,浓缩至1份,搅拌状态下加入98%乙醇3份,静止过夜,过滤,滤饼用1份水溶解,加入2%量的活性炭回流15分钟,趁热过滤,滤液低温干燥或喷雾干燥,得淡棕色粉末即为大分子化合物提取物,多糖含量75%。
实施例4
按配制总量取实施例2的小分子化合物提取物40%,加入药用辅料微晶纤维素20%,硫酸钙10%、糊精10%、淀粉14.7%,羟丙纤维素4%,硬酯酸镁0.8%,白碳黑0.5%,充分混匀后制粒,按所需剂量分包装即得颗粒剂。
实施例5
将实施例4制得的颗粒剂,按所需剂量灌装于空胶壳中即得胶囊剂。
实施例6
将实施例4制得的颗粒剂直接压片,薄膜包衣,即得片剂。
实施例7
按配制总量取实施例3的大分子化合物提取物55%,加入药用辅料微晶纤维素20%,淀粉10%,乳糖7.7%,羟丙纤维素6%,硬酯酸镁0.8%,白碳黑0.5%,充分混匀后制粒,按所需剂量分包装即得颗粒剂。
实施例8
将实施例7制得的颗粒剂,按所需剂量灌装于空胶壳中即得胶囊剂。
实施例9
将实施例7制得的颗粒剂直接压片,薄膜包衣,即得片剂。
Claims (4)
1、一种大花红景天有效成份的制剂,其特征在于该有效成份制剂是:
(1)含小分子化合物提取物30~70%和70~30%药用辅料组成的医学上可接受的各类制剂;
(2)含大分子化合物提取物30~70%和70~30%药用辅料组成的医学上可接受的各类制剂。
2、一种如权利要求1所述的大花红景天有效成份的制剂,其特征在于其中所述的小分子化合物提取物含总黄酮25~40%,含红景天甙4~8%。
3、一种如权利要求1所述的大花红景天有效成份的制剂,其特征在于其中所述的大分子化合物提取物中含多糖50~90%。
4、一种如权利要求1所述的大花红景天有效成份制剂的制备方法,其特征在于该制剂由下述步骤制得:
(1)总浸膏的制备
大花红景天根经切片,用水一醇混合剂水:乙醇=99∶1~1∶99回流提取1-3次,总溶媒量为原药材的10至30倍,总提取时间2至6小时。得到的药液可经浓缩、真空干燥得到总提取物浸膏;
其中含总黄酮10~20%,红景天甙1~3%,多糖10~50%;
(2)有效成份的分离、纯化
(a)小分子化合物的分离:
取上述总浸膏1份,加水5~10份溶解,药液流经装填有不带离子交换基团的分离介质的层析柱,用水10~40份洗脱干净,洗脱液待处理;然后用30~90%乙醇洗脱层析柱,浓缩乙醇洗脱液,得小分子化合物提取物,其中含总黄酮25~40%,红景天甙4~8%;
(b)大分子化合物的分离:
取上述小分子化合物分离中的水洗脱液20份,浓缩至1份,搅拌状态下加入95~100%乙醇1~3份,静止过夜,过滤,滤饼用1份水溶解,加入2%量的活性炭回流15分钟,趁热过滤,滤液低温干燥或喷雾干燥,得淡棕色粉末即为大分子化合物,多糖含量50~90%;
(3)有效成份制剂的制备
(a)取上述小分子化合物提取物30~70%,加入药用辅料70~30%,按常规制剂方法制得片剂、胶囊、颗粒剂、口服液或注射剂等;
(b)取上述大分子化合物提取物30~70%,加入药用辅料70~30%,按常规制剂方法制得片剂、胶囊、颗粒剂、口服液或注射剂等。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2405335A (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-02 | Coletica | Use of Rhodiola crenulata extract via the topical route |
WO2006122274A2 (en) * | 2005-05-11 | 2006-11-16 | Baystate Health Systems, Inc. | Pharmaceutical formulations of rhodiola crenulata and methods of use thereof |
CN102526165A (zh) * | 2010-12-07 | 2012-07-04 | 中国医学科学院药物研究所 | 一种红景天有效部位、其制备方法、其药物组合物及用途 |
CN106074668A (zh) * | 2016-08-03 | 2016-11-09 | 刘石磊 | 用于神经退行性疾病或神经再生的中药制剂 |
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2000
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Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2405335A (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-02 | Coletica | Use of Rhodiola crenulata extract via the topical route |
GB2405335B (en) * | 2003-08-28 | 2006-03-08 | Coletica | Use of rhodiola crenulata extract via the topical route |
WO2006122274A2 (en) * | 2005-05-11 | 2006-11-16 | Baystate Health Systems, Inc. | Pharmaceutical formulations of rhodiola crenulata and methods of use thereof |
WO2006122274A3 (en) * | 2005-05-11 | 2006-12-28 | Baystate Health Systems Inc | Pharmaceutical formulations of rhodiola crenulata and methods of use thereof |
CN102526165A (zh) * | 2010-12-07 | 2012-07-04 | 中国医学科学院药物研究所 | 一种红景天有效部位、其制备方法、其药物组合物及用途 |
CN106074668A (zh) * | 2016-08-03 | 2016-11-09 | 刘石磊 | 用于神经退行性疾病或神经再生的中药制剂 |
CN106074668B (zh) * | 2016-08-03 | 2019-09-27 | 黑龙江中医药大学 | 用于神经退行性疾病或神经再生的中药制剂 |
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---|---|
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