CN1319083A - 具有类维生素a样活性的5,6－二氢萘基衍生物 - Google Patents
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Abstract
通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的5,6－二氢萘基衍生物在局部给药时对皮肤病具有有效的类维生素A样活性、而刺激分布基本上得到了降低。
Description
发明领域
本发明提供了在治疗皮肤病中表现出令人意外的良好治疗指标的一系列5,6-二氢萘基衍生物，所述的皮肤病诸如但不限于因年龄或刺激导致的痤疮和损伤以及诸如银屑病和异位性皮炎这样的慢性皮肤炎症疾病。这些化合物还用作治疗但不限于乳癌、皮肤癌、***癌、***、子宫癌、结肠癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、肺癌、喉癌、血癌和淋巴***癌症的抗肿瘤药。
发明背景
具有类维生素A样活性的化合物在本领域中是众所周知的且在大量专利和科学出版物中有描述。一般可接受的观点是含有类维生素A样化合物的药物组合物用于治疗和/或预防与皮肤相关的疾病诸如但不限于痤疮、光化性角化病、银屑病、湿疹和异位性皮炎。还已知它们可用于逆转或治疗年龄和光损伤对皮肤的影响并预防和/或治疗癌症或癌症前期病症。
与类维生素A应用、尤其是在局部治疗皮肤病过程中相关的最明显的缺陷之一是局部的刺激。具有将良好的局部功效与皮肤耐受性结合起来的类维生素A或具有类维生素A样活性的化合物并不常见。近来，据报导新药阿达帕林(“Differin”,CIRD Galderma)可提供这些有利的特性且已经在几个国家中作为含水凝胶制剂开始使用。
美国专利号5,648,514中记载了一系列具有类维生素A样生物活性的下列通式的取代(5,6)-二氢萘衍生物：
其中
R1是氢或1-10个碳的烷基；
R2和R3是氢或1-6个碳的烷基且在二氢萘核的2或3位上含有取代的乙炔基；
m是0-3的整数；
o是0-3的整数；
Y是苯基或选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基和咪唑基组成的组的杂芳基，所述的基团可以被一个或两个R2基团所取代或不被它们取代；
A是(CH2)n(其中n是0-5)、带有3-6个碳的低级支链烷基、带有3-6个碳的环烷基、带有2-6个碳和1或2个双键的链烯基、带有2-6个碳或1或2个三键的炔基；
B是氢、COOH或其药物上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O或三低级烷基甲硅烷基，其中R7是含有1-5个碳的烷基、环烷基或链烯基；R8是1-10个碳的烷基或三甲基甲硅烷基烷基(其中所述的烷基带有1-10个碳)或5-10个碳的环烷基；或R8是苯基或低级烷基苯基；R9和R10各自为氢、1-10个碳的烷基或5-10个碳的环烷基或苯基或低级烷基苯基；R11是低级烷基、苯基或低级烷基苯基；R12是低级烷基；且R13是2-5个碳的二价烷基；且
R22是氢、1-10个碳的烷基、1-10个碳的氟取代的烷基、2-10个碳并含有1-3个双键的链烯基、带有2-10个碳和1-3个三键的炔基、选自下列基团组成的组的碳环芳基：苯基；C1-C10烷基苯基；萘基；C1-C10烷基萘基；苯基、C1-C10烷基、萘基-C1-C10烷基；含有1-3个双键的C1-C10链烯基苯基；含有1-3个三键的C1-C10炔基苯基；含有1-3个双键的苯基-C1-C10链烯基；含有1-3个三键的苯基-C1-C10炔基；1-10个碳的羟基烷基；带有2-10个碳和1-3个三键的羟基炔基；1-10个碳的酰氧基烷基或2-10个碳和1-3个三键的酰氧基炔基，其中酰基由COR14、CN、CON(R1)2、(CH2)pCO2R8代表，其中p是0-10的整数；或R22是1-10个碳的氨基烷基或硫代烷基或5或6元环的杂芳基，它可以被C1-C10烷基取代或不被它们取代并含有1-3个杂原子，所述的杂原子选自O、S和N组成的组；或R22由(CH2)pXR1或(CH2)pNR1R2代表，其中X是O或S；R14是氢、1-10个碳的烷基、具有2-10个碳和1-3个双键的链烯基、具有2-10个碳和1-3个三键的炔基、选自由苯基、C1-C10烷基苯基、萘基、C1-C10烷基萘基、苯基-C1-C10烷基或萘基-C1-C10烷基组成的组的碳环芳基。
特别将该说明书公开的技术方案限定在乙炔基连接基团。本发明公开的两种化合物带有这种乙炔基连接基团。8位上的取代基(R22)被定义为带有2-10个碳和1-3个双键的链烯基或带有2-10个碳和1-3个三键的炔基。这种一般性定义并未指定直接在8位上与二氢萘核连接。
公开的PCT专利申请WO 97/48672公开了一系列具有下列通式的类维生素A和/或具有类维生素A拮抗剂样活性的5,6-二氢萘衍生物：
其中X1是[C(R1)2]n，其中R1独立地为H或1-6个碳的烷基，且n是0-2的整数；
Z是-N=N-、
-N(O)=N-、
-N=N(O)-、
-N=CR1-、
-CR1=N、
-(CR1=CR1)n′-，其中n′是0-5的整数、
-CO-NR1-、
-CS-NR1-、
-NR1-CO-、
-NR1-CS-、
-COO-、
-OCO-、
-CSO-、
-OCS-、
-CO-CR1=CR1-；
R2是氢、1-6个碳的低级烷基、F、Cl、Br、I、CF3、1-6个碳的氟取代的烷基、OH、SH、1-6个碳的烷氧基或1-6个碳的烷硫基；
R3是氢、1-6个碳的低级烷基或F；
m是0-3的整数；
o是0-3的整数；
Y是苯基或萘基，或选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡唑基组成的组的杂芳基，所说的苯基和杂芳基可以被一个或两个R2基团所取代或不被它们取代；或
当Z是-(CR1=CR1)n′-且n′是3、4或5时，则Y代表所述-(CR2=CR2)n′基团与B之间的直接化合价键；
A是(CH2)q(其中q是0-5)、带有3-6个碳的低级支链烷基、带有3-6个碳的环烷基、带有2-6个碳和1或2个双键的链烯基、带有2-6个碳或1或2个三键的炔基；
B是氢、COOH或其药物上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O或Si(C1-6烷基)3，其中R7是含有1-5个碳的烷基、环烷基或链烯基；R8是1-10个碳的烷基或(三甲基甲硅烷基)烷基(其中所述的烷基带有1-10个碳)或5-10个碳的环烷基；或R8是苯基或低级烷基苯基；R9和R10各自为氢、1-10个碳的烷基或5-10个碳的环烷基或苯基或低级烷基苯基；R11是低级烷基、苯基或低级烷基苯基；R12是低级烷基；且R13是2-5个碳的二价烷基；且
R14是(R15)r-取代的1-6个碳的烷基、(R15)r-取代的1-6个碳和1或2个双键的链烯基、(R15)r-取代的1-6个碳和1或2个三键的炔基、(R15)r-苯基、(R15)r-萘基或(R15)r-杂芳基，其中所述的杂芳基带有1-3个杂原子，所述的杂原子选自O、S和N组成的组，r是0-5的整数，且
R15独立地是H、F、Cl、Br、I、NO2、N(R8)2、N(R8)COR8、NR8CON(R8)2、OH、OCOR8、OR8、CN、COOH、COOR8和带有1-10个碳的烷基、带有1-10个碳的氟取代的烷基、带有1-10个碳和1-3个双键的链烯基、带有1-10个碳和1-3个三键的炔基或(三烷基)甲硅烷基或(三烷基)甲硅烷氧基，其中烷基独立地带有1-6个碳。
WO 97/48672范围内包括的两种药剂是具有下列结构通式Ⅰ和Ⅱ的化合物：
这些化合物表现出对皮肤病的非常有效的活性。令人意外的是，本发明者已经发现这些化合物还表现出基本上降低的刺激分布。尽管WO 97/48672中一般性地公开了与治疗涉及皮肤的疾病的药剂具有相同类维生素A样活性的这些化合物，但是没有具体公开化合物Ⅰ和Ⅱ或其令人意外的低刺激分布，而这些是本发明的主题。
在另一个方面，本发明者还发现化合物Ⅰ和Ⅱ是有效的肿瘤抑制剂且由此用于人药和/或兽药。WO 97/48672中一般性地公开了这些与预防或治疗癌症和癌症前期疾病的药剂具有相同类维生素A样活性的化合物。支持这一说明的试验是用申请中公开的某些化合物对12-O-十四酰基佛波醇-13-乙酸酯(TPA)在小鼠表皮中诱导鸟氨酸脱羧酶(ODC)的抑制作用的测定结果。已知TPA诱导的ODC活性发生在恶性肿瘤前期。尽管充分确定了该试验与细胞抗增殖作用的相关性，但是在WO 97/48672专利申请中没有用所公开的化合物在体内抑制完全确定的肿瘤生长的证据。本发明者已经发现将本发明的化合物的抗增殖活性转化成对确定的肿瘤生长的有效抑制作用，与诸如阿霉素这样最有效的抗肿瘤药相当。
发明概述
本发明提供了具有类维生素A样活性和下列结构通式的5,6-二氢萘基化合物或其非毒性的药物上可接受的盐、其生理条件下可水解的酯或其溶剂化物：它们具有令人意外的低刺激分布且用于治疗皮肤病诸如但不限于因年龄或刺激导致的痤疮和损伤以及诸如银屑病和异位性皮炎这样的慢性皮肤炎症疾病或用作治疗乳癌、皮肤癌、***癌、***、子宫癌、结肠癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、肺癌、喉癌、血癌和淋巴***癌症的抗肿瘤药。
发明详述
本发明涉及下列通式的化合物或其非毒性的药物上可接受的盐、其生理条件下可水解的酯或其溶剂化物：
定义
通式Ⅰ和Ⅱ的化合物可以形成药物上可接受的金属和胺盐，其中阳离子不会明显有助于化合物的毒性或生物活性。这些盐属于本发明的一部分。合适的金属盐包括钠、钾、钙、钡、锌和铝盐。优选钠或钾盐。能够形成稳定盐的胺类包括三烷基胺类诸如三乙胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N,N′-二苄基乙-二胺、二氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己胺等。
通式Ⅰ和Ⅱ的化合物还可以形成生理条件下可水解的酯类，它们通过在体内被水解成通式Ⅰ或Ⅱ本身而用作前体药物。由于在许多情况中水解主要在影响消化酶类的条件下发生，所以优选将它们通过口服方式给药。可以使用非肠道给药，其中所述的酯本身是有活性的或在这些情况中水解在血液中发生。通式Ⅰ化合物的生理条件下可水解的酯类的实例包括：C1-6烷基苄基的酯类；4-甲氧基苄基的酯类；2,3-二氢化茚基的酯类；邻苯二甲酰基的酯类；甲氧基甲基的酯类；C1-6烷酰氧基-C1-6烷基例如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基的酯类；C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基例如甲氧基羰基氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基的酯类；甘氨酰氧基甲基的酯类；苯基甘氨酰氧基甲基的酯类；(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基的酯类；以及其它例如在青霉素和头孢菌素领域中所用的众所周知的生理条件下可水解的酯类。这类酯通过本领域中已知的常规技术来制备。给药方式
可以将上述通式Ⅰ和Ⅱ的化合物作为抗癌药和在治疗、改善或预防皮肤病中局部给药或全身给药。在这方面，可以将它们用于在恶性肿瘤前期上皮细胞损伤的哺乳动物(包括人)中作为预防上皮细胞肿瘤生长的疗法和用于诸如鱼鳞病、卵泡病、良性上皮疾病这样的皮肤病和其它诸如银屑病、湿疹、异位性皮炎、非特异性皮肤病等这样的增生性皮肤病的疗法。还可以将它们用于逆转和预防辐射损伤对皮肤的影响。当用于上述目的时，通常将它们与药物上可接受的液体、半固体或固体载体一起配制。药物上可接受的载体是无毒性且一般是惰性的和不会对活性组分的功能性产生不良影响的物质。这类物质是众所周知的且包括在药物制剂领域中有时称作稀释剂或载体(赋形剂)的那些物质。所述的载体实际上可以是有机或无机载体。可以用于配制通式Ⅰ或Ⅱ化合物的药物上可接受的载体的实例是水、明胶、乳糖、淀粉、矿物油、可可油、右旋糖、蔗糖、orbital、甘露糖醇、***树胶、藻酸盐、纤维素、滑石、硬脂酸镁、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯和其它常用的药物载体。除通式Ⅰ或Ⅱ的化合物和载体外，制剂可以含有少量的添加剂诸如调味剂、着色剂、增稠剂或胶凝剂、乳化剂、润湿剂、缓冲剂、稳定剂和诸如抗氧化剂这样的防腐剂。
给予通式Ⅰ和Ⅱ化合物的剂量和剂量方案将根据剂型、给药方式、所治疗的疾病和所治疗的患者的详细情况来改变。因此，最好在一定的时间和场合通过常规实验来测定最佳治疗浓度。
在治疗皮肤病的过程中，一般优选局部给药，不过，在某些情况中也可以使用口服给药。如果局部使用本发明的化合物，那么发现它们在宽稀释范围内表现出良好的活性；特别是，一般可以使用范围在0.0005％-2％(重量)的一种或多种活性化合物的浓度。当然，如果对特殊应用来说是必要的，那么使用较高的浓度当然也是可行的；然而，活性成分的优选浓度为0.002％-1％(重量)。
对于局部给药来说，将通式Ⅰ和Ⅱ的化合物方便地制成油膏、凝胶、霜剂、软膏、粉剂、染色组合物、溶液、悬浮液、乳剂、洗剂、喷雾剂、胶粘膏药和浸渍垫的形式。可以将本发明的化合物与惰性的无毒性、一般是液体或糊状的适合于局部治疗的主剂混合。例如，在《Remington氏药物科学》(Remington’s PharmaceuticalSciences)第17版，Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania中充分描述了作为药物制剂领域中典型的这类局部用配方的制剂。可以向这类配方中加入其它药物以达到作为治疗皮肤干燥的次要目的，从而提供对光的保护作用；提供用于治疗皮肤病、预防感染、减轻刺激、炎症等的其它药物疗法。
也可通过肠道使用本发明的化合物。对于口服给药来说，本发明的化合物的给药剂量为100mg-100mg/天/kg体重。可以一次或多次给予所需的剂量。对于口服给药来说，合适的剂型是例如片剂、药丸、糖衣药丸、糖浆、悬浮液、乳剂、溶液、粉剂和颗粒剂；优选的给药方法是使用含有1mg-约1000mg活性物质的药丸。
1989年10月24日颁发给Lang等人的美国专利号4,876,381提供了构成凝胶、油膏、粉剂、霜剂等的配方的实例。可以将上述美国专利用作配制通式Ⅰ和Ⅱ化合物的指导并将该文献的全部技术内容引入本文作为参考。
在临床上将异维甲酸(Accutane“)和依曲替酯(Tegison“)用于分别治疗严重顽固性囊性痤疮和严重顽固性银屑病、包括红皮病和全身性脓疱型。在由Medical Economics Data出版的《临床医师工作参考书》(Physician’s Desk Reference)第47版(1993)中详细解释了它们的使用方式。还可以将通式Ⅰ和Ⅱ的化合物用于治疗严重顽固性银屑病。在实施过程中，可以以与异维甲酸和依曲替酯类似的方式使用本发明的化合物；因此，将《临床医师工作参考书》(Physician’s Desk Reference)中有关异维甲酸和依曲替酯的相关部分用作避免任何不适度实验的方便的指导。
还可以以静脉或肌内灌注用或注射用溶液或悬浮液的形式经非肠道给予本发明的化合物。在这种情况中，一般按照约10mg-10mg/kg/体重的比率给予本发明的化合物；优选的给药方法由使用含有约0.01mg-1mg活性物质/ml的溶液或悬浮液组成。
已经发现几种类维生素A具有抗肿瘤特性。参见Roberts,A.B.和Sporn,M.B.《类维生素A》(The Retinoids),Sporn,M.B.,Roberts,A.B.和Goodman,D.S.编辑，2，第209-286页(1984),Academic Press,New York；Lippman,S.M.,Kessler,J.F.和Meyskens,F.L.《癌症治疗修复》(Cancer Treat.Rep.)71,第391页(1987)；文献同上，第493页。本文所用的术语“抗肿瘤”包括化学预防(预防或抑制肿瘤发展)和治疗(有疗效的)用途。例如，可以使用全反式视黄酸用于治疗急性早幼粒细胞白血病。参见Huang,M.等人，《血液》(Blood)72，第567页(1988)。已经证实异维甲酸用于预防头部和颈部鳞状细胞癌中的二期原发性肿瘤。参见Hong,W.K.等人，《新英格兰药物杂志》(N.Engl.J.Med.)323，第795页(1990)。
可以以与用于治疗(化学预防性和治疗性)各种肿瘤的类维生素A基本上类似的方式使用通式Ⅰ和Ⅱ的化合物。对于本发明的化合物来说，无论是以单一剂量、多剂量还是以每日剂量给予抗肿瘤的剂量当然都将根据所用的特定化合物的不同而改变，这是由于化合物的不同功效、所选择的给药途径、受体大小、肿瘤类型和患者疾病的性质所决定的。不对给予的剂量限定范围，不过，它通常是有效量或以产生自代谢释放活性药物时剂型中的游离型药物活性物质的摩尔量为基准相当的量以便获得所需的药理和生理作用。在癌症治疗领域中的肿瘤学家能够确定有效给予本发明化合物的合适方案而无需过多的实验，诸如参照早期公开的对发现具有抗肿瘤特性的类维生素A的研究。例如，为了用通式Ⅰ和Ⅱ的化合物预防头部和颈部鳞状细胞癌中的二期原发性肿瘤，肿瘤学家可以参照Hong,W.K.等人在《新英格兰药物杂志》(N.Engl.J.Med.)323，第795页(1990)中的研究。为了治疗急性早幼粒细胞白血病，肿瘤学家可以参照Huang,M.等人在《血液》(Blood)72，第567页(1988)中的研究。生物活性
已经通过《皮肤药理学》(Skin Pharmacology),8，第292-299页(1995)中所述的类生物素A反式激活试验证实了这些化合物的类维生素A样活性和功效。用编码RARα、β或γ的DNA和RAR-反应性CAT报道基因共转染海拉细胞。通过如ELISA试验测定的诱导CAT基因产物的浓度来确定类维生素A的功效。本发明的化合物已经表现出作为三种受体亚型(α、β、γ)中至少一种的***或部分***的活性。还通过《皮肤药理学》(Skin Pharmacology),8，第292-299页(1995)和《药物对细胞的作用方式》(Mode of Action of Drugson Cells),Arnold Publishers,London(1933)中所述的试验评估了这些化合物与三种RAR受体结合的表观Kds且表1显示了化合物Ⅰ和Ⅱ的数据。表1
*全反式视黄酸
| 化合物 | Kd(α)nM | Kd(β)nM | Kd(γ)nM |
| Ⅰ | 2.23 | 1.26 | 25 |
| Ⅱ | 1.60 | 2.19 | 1.57 |
| TRA* | 0.6 | 0.6 | 0.28 |
通过小鼠鼻部试验模型评估了本申请化合物的形成粉刺渐退(comedolytic)活性。每日对小鼠鼻部局部给予不同浓度的该化合物的乙醇溶液达5天。在第5天时通过目测观察小鼠皮肤来评估皮肤刺激的症候并分别为水肿、红斑(发红)和具有1-5和1-4等级的脱屑(鳞屑)分级。在第7天时取皮肤样品并为图象分析进行加工以便测定小囊的大小。
表2中提供了在两种不同浓度的本发明化合物Ⅰ和Ⅱ以及一般性地公开在专利申请WO 97/48672中的一些其它化合物的抑制百分比。
表2
*全反式视黄酸**未检测到
| 化合物 | R′ | R | 在1mM下小囊的减小 | 在0.1mM下小囊的减小 |
| Ⅰ | H | -≡-tBu | 100％ | 72％ |
| Ⅱ | H | 顺式-CH=CH-C(CH3)2OH | 84％ | 8.4％ |
| A | Me | -≡-tBu | NT** | 100％ |
| B | H | 顺式-CH=CH-C(Et)2CH3 | 在1.6mM下为100％ | NT** |
| C | H | 顺式-CH=CH-tBu | NT* | 在0.01mM下为30％ |
| D | H | SCH(CH3)2 | NT** | 85.4％ |
| TRA* | 100％ | 64％ |
在达10mM的浓度下没有观察到化合物1的刺激作用。阳性对照药物全反式视黄酸(tRA)在1mM下产生的红斑等级为4.8且脱屑等级为2.5。减小小囊大小的药理活性如图1中所示。化合物的功效通过使小囊大小减小30％的剂量的ED30值来确定。它与其它研究中的ED50等价，因为在这种模型中获得的最高小囊减小约为60％。与本研究中tRA具有的0.028mM的ED30值相比，化合物Ⅰ具有的ED30值为0.055mM。
类维生素A浓度(mM)
| ED30:tRA=0.028mM化合物Ⅰ0.055mM |
图1．化合物Ⅰ与tRA在小鼠鼻部试验中的剂量反应相关性。将这些化合物的乙醇载体溶液每天局部施用达5天。在第7天时取皮肤样品并为图象分析进行加工。数值代表7只动物的平均值±SD。对每只动物进行20次测定。DE30值是减小小囊直径达30％的剂量，它与ED50等价，因为在该模型中可获得的最大响应约为60％。
另外，使用更具有敏感性的动物模型，即家兔皮肤刺激模型来进行本发明类维生素A化合物的刺激研究。在该模型中，每日对家兔皮肤局部施用所述化合物的乙醇载体溶液达14天。每日给动物的刺激症候即为类维生素A对皮肤的作用特点的水肿、红斑和脱屑分级。将14天期限内的总刺激评分用于获得曲线下的面积(AUC)。
表3表示了本发明化合物Ⅰ和Ⅱ的红斑评分以及一般性地公开在专利申请WO 97/48672中的一些其它化合物的红斑评分。可以注意到：对于化合物Ⅰ和Ⅱ来说，没有观察到通常使用局部给予的类维生素A所观察到的刺激和炎症。值得注意的是发现了专利申请WO97/48672中的许多其它化合物具有刺激性。这表明本发明的化合物令人意外地不具有不是具有类微生物A样活性化合物的共同特征且对于这类化合物所无法预测的皮肤刺激性。
表3
*全反式视黄酸
| 化合物 | R1 | R | 红斑评分 |
| Ⅰ | H | -≡-tBu | 0 |
| Ⅱ | H | 顺式-CH=CH-C(CH3)2OH | 0 |
| A | Me | -≡-tBu | 3.1 |
| B | H | 顺式-CH=CH-C(Et)2CH3 | 2.8 |
| C | H | 顺式-CH=CH-tBu | 6.0 |
| D | H | -SCH(CH3)2 | 5.7 |
| TRA* | - | - | 4.8 |
将14天期限内的总刺激评分用于获得不同剂量下化合物Ⅰ和tRA曲线下的面积(AUC)且如图2中所示。显然tRA在0.1mM以上的浓度下对家兔皮肤产生显著的刺激作用，而化合物Ⅰ不会在1mM下产生任何刺激作用。甚至在较高剂量(5mM)下，化合物Ⅰ也不会对家兔皮肤产生任何刺激作用的症候。
类维生素A浓度(mM)
图2．家兔皮肤刺激作用研究。给家兔皮肤每日局部施用化合物Ⅰ和tRA达14天。根据红斑、水肿和脱屑的程度来评估刺激作用。将所有评分的总和定义为综合刺激评分，将它用于导出各化合物的AUC值。
还将本发明的化合物作为细胞增殖抑制剂进行了测试(3H-胸苷摄取量)。以预定的密度将细胞在96孔平板上培养以便到第7天时细胞融合率达到80％。平板培养24小时后，更换培养基并用合适的药物或载体处理细胞(第0天)。在第3天和第6天时更换培养基。在第7天时通过对掺入细胞DNA中的氚化胸苷([3H]-TdR)的量进行定量来测定细胞增殖量(Odham,K.G.(1977)：《放射性示踪物技术和应用》(Radiotracer Techniques and Applications),E.A.Evans和M.Murawatsu编辑；M.Dekker Inc.New York；2,823)。
表4表示本发明化合物Ⅰ和Ⅱ和专利申请WO 97/48672中一般性地公开的化合物的局部活性的ED30值以及达到刺激评分为3(IS3)所必需的浓度的测定值。在5mM下不表现出任何刺激症侯的化合物Ⅰ具有的治疗指数远高于TRA且远高于大多数WO 97/48672中公开的紧密相关的类似物。本发明的化合物Ⅰ不同于其紧密相关的类似物而在这方面是令人意外地突出的。
表4
| 化合物 | R′ | R | ED30(mM) | IS3(mM) | 治疗指数 |
| Ⅰ | H | --tBu | 0.055 | 在5mM下对家兔没有刺激性 | ＞＞99 |
| Ⅱ | H | 顺式-CH=CH-C(CH3)2OH | 0.4 | 对小鼠鼻部没有刺激性 | |
| A | Me | --tBu | ＜0.1 | 对小鼠鼻部刺激性极强(＞＞TRA) | |
| B | H | 顺式-CH=CH-C(Et)2CH3 | 有刺激性(＜TRA) | ||
| C | H | 顺式-CH=CH-tBu | 0.08 | 对小鼠鼻部和家兔刺激性极强 | ＜20 |
| D | H | SCH(CH3)2 | ＜0.1 | 刺激性极强(＞＞TRA) | |
| TRA | 0.015 | 0.3 | 20 |
表5提供了某些有代表性的化合物在不同癌细胞系中的IC50值。本发明的化合物表现出有效的抗增殖活性。
表5
*全反式视黄酸
| 化合物号 | R | SK-BR-3乳癌(E2-依赖性)IC50(μM) | H3396乳癌(E2-依赖性)IC50(μM) | MCF7乳癌(E2-依赖性)IC50(μM) | Calu-3肺癌IC50(μM) | Detroit562喉癌IC50(μM) | SCC25舌鳞状细胞癌IC50(μM) |
| Ⅰ | -≡tBu | 0.008 | 0.04 | 6.5 | 0.01 | 5.5 | 9.5 |
| Ⅱ | 顺式-CH=CH-C(CH3)2OH | ||||||
| TRA* | - | 0.001 | 0.3 | 0.65 | 0.1 | ＞10 | 0.05 |
对具有H3396(ER+)乳癌皮下异种移植物的无胸腺小鼠也在体内说明了这种有效的抗增殖活性(P.A.Trail等人，《癌症研究》(CancerResearch),52,p.5693-5700(1992))。在植入H3396肿瘤前1天给无胸腺小鼠植入0.72mg(60天释放)的***小丸(InnovativeResearch of America,Toledo,OH)。每隔1周或每隔2周用测径器沿两个垂直方向测量H3396肿瘤。根据下列公式计算肿瘤的体积：V=I×w2/2，其中V=体积(mm3)，I=最长轴的测定值(mm)，且w=垂直于I的轴的测定值。一般来说，每个对照组或治疗组中有8-10只小鼠。将数据表示为对照组或治疗组的中数肿瘤大小。用中数TVDD值来表示抗肿瘤活性，其中TVDD=T-C/TVDT；将T-C定义为所***达到500mm3大小的中数时间(天数)减去对照组肿瘤达到500mm3大小的中数时间且TVDT是对照组肿瘤体积加倍(250-500mm3)的时间(天数)。
如图3和表5中所示，当每2天经腹膜内给药10天时，在该模型中化合物Ⅰ与阿霉素在抑制肿瘤生长方面具有相同的功效。在该实验中，肿瘤生长的延缓程度等于30mg/kg下1.2log细胞杀伤。移入后的天数
具体实施方案的描述
可以通过各种方法、使用常规的原料和工艺来完成本发明化合物的合成。下面的合成描述和具体实施例仅用于解释目的且不以任何方式来限制本发明的化合物通过其它方法制备。
图解1和2中描述了本发明化合物以及相关类似物的制备。如WO97/48672中所述将美国专利5,648,385中所述的四氢萘酮Ⅲ(图解1)转化成相应的三氟甲磺酸乙烯酯V。然后在Heck或Stille条件下用各种乙炔类或锡衍生物处理这种三氟甲磺酸酯而得到8-取代的二氢萘化合物Ⅳb、d或e。还原乙炔类Ⅳb和Ⅳd分别得到顺式烯烃Ⅳc和Ⅳf。还使四氢萘酮Ⅲ与异丙硫醇在有氯化钛存在的情况下反应而生成乙烯基异丙基硫化物Ⅳa。
为了制备7-甲基类似物A，使用三氟甲磺酸甲酯使美国专利5,648,385中所述的四氢萘酮Ⅵ(图解2)烷基化且然后在Heck条件下与对乙烯基苯甲酸甲酯偶合而得到7-甲基化的四氢萘酮Ⅷ。进行将该酮转化成相应的三氟甲磺酸乙烯酯后常规的与叔丁基乙炔的Heck偶联并生成8-取代的二氢萘衍生物Ⅳg。
接着在常规条件下皂化8-取代的5,6-二氢萘化合物Ⅳa-g而得到本发明的化合物Ⅰ和Ⅱ以及类似物A、B、C和D。
图解1
图解2
具体实施例的描述
将分析级溶剂用于反应和层析。在Merck硅胶60(230-400目)上进行快速柱层析并使用Merck硅胶60F254 0.5mm板。在Gallenkamp熔点仪上测定所有的熔点但没有校正。在Bruker AMX400(400MHz)仪上测定1HNMR光谱。使用溶剂作为内标、用δ单位记录化学位移。将信号描述为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、qa(四重峰)、qi(五重峰)、m(多重峰)和br(宽峰)。在Perkin-Elmer 781仪上记录红外光谱并在Perkin-Elmer 241仪上测定旋光度。
实施例14-[(E)-(5,6-二氢-5,5-二甲基-8-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-2-亚萘基)乙烯基]苯甲酸4-[(E)-5,6-二氢-5,5-二甲基-8-三氟甲磺酰氧基-2-亚萘基)乙烯基]苯甲酸甲酯
在-78℃下，用双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的溶液(1.0M的四氢呋喃溶液，42mL,42mmol)逐滴处理4-[[(E)-(5,6,7,8-四氢-5,5-二甲基-8-氧代-2-亚萘基)乙烯基]苯甲酸甲酯(美国专利5,618,839和EP 661,259 A1)(10.02g,30mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液。将该溶液搅拌30分钟，然后用2-[N,N-双(三氟甲基磺酰基)氨基]吡啶(14g,39mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液处理。将该混合物搅拌过夜并使之达到室温。将该混合物冷却至0-5℃、用水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)稀释。分离出有机相并用乙酸乙酯(100mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。使残余物通过硅胶层析(甲苯-甲苯/乙酸乙酯8∶2)纯化并在己烷中研磨而得到标题物质(10.5g,75％)、为一种白色固体。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm):1.34(6H,s,2×-CH3),2.45(2H,d,J=4.8Hz,H-6′),3.94(3H,s,-OCH3),6.02(1H,t,J=4.8Hz,H-7′),7.13(1H,d,J=16.3Hz，乙烯基H),7.22(1H,d,J=16.3Hz，乙烯基H),7.34(1H,d,J=8.0Hz,H-4′),7.51(1H,dd,J=8.0和1.6Hz,H-3′),7.54(1H,brs,H-1′),7.59(2H,d,J=8.3Hz,H-3和H-5),8.05(2H,d,J=8.4Hz,H-2和H-6).4-[(E)-(5,6-二氢-5,5-二甲基-8-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-2-亚萘基)乙烯基]苯甲酸甲酯
向冷却(5℃)的4-[(E)-[5,6-二氢-5,5-二甲基-8-三氟甲磺酰氧基-2-亚萘基]乙烯基]苯甲酸酯(13.73g,29.46mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中依次加入二甲基丁炔(6.05g,73.65mmol,9.07mL)、氯化双三苯膦钯(Ⅱ)(250mg)、碘化铜(1.4g,7.37mmol)和二异丙胺(30mL)。在5℃下将该反应混合物搅拌2小时，然后用***稀释并用水、1N盐酸和盐水洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。获得褐色固体，将其在***/己烷中研磨并得到标题化合物(5.9g,50％)。将滤液浓缩并使残余物通过硅胶层析(0-10％乙酸乙酯/己烷)纯化而得到另外量的标题化合物(4.37g,37％)。弃去某些不纯物质(＞1g)。IR(KBr)νmax(cm-1):2985,1715(C=O),1605.1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm):1.30(6H,s,2×-CH3),1.42(9H,s,-tBu),2.32(2H,d,J=4.8Hz,H-6′),3.94(3H,s,-OCH3),6.33(1H,t,J=4.8Hz,H-7′),7.13(1H,d,J=16.3Hz，乙烯基H),7.23(1H,d,J=16.3Hz，乙烯基H),7.30(1H,d,J=7.9Hz,H-4′),7.39(1H,dd,J=7.9和1.7Hz,H-3′),7.56(2H,d,H-3和H-5),7.85(1H,d,J=1.6Hz,H-1′),8.04(2H,d,J=8.3Hz,H-2和H-6).分析.C28H30O2的计算值：C84.38；H7.59.
实测值：C83.95；H7.69.4-[(E)-(5,6-二氢-5,5-二甲基-8-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-2-亚萘基)乙烯基]苯甲酸
用4N氢氧化钠(9.4mL,32.64mmol)处理4-[(E)-(5,6-二氢-5,5-二甲基-8-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-2-亚萘基)乙烯基]苯甲酸甲酯(3.0g,7.53mmol)溶于四氢呋喃/乙醇(1∶1,60mL)混合物所得到的溶液并在室温下将该体系搅拌20小时。然后将该反应混合物用水(100mL)稀释并用浓盐酸酸化至pH=1。将沉淀物用乙酸乙酯提取并将提取物用水洗涤、用无水硫酸镁干燥并蒸发。将所得固体溶于二氯甲烷/乙醇(150mL/100mL)并将该溶液通过烧结玻璃过滤并将滤液浓缩。在浓缩时，标题化合物结晶出来并收集它们且干燥至得到2.62g(90％)的标题物质、为一种白色固体。IR(KBr)νmax(cm-1):3650-2000(br),2825,1670(C=O),1600.1H NMR400MHz(DMSO-d6)δ(ppm):1.22(6H,s,2×-CH3),1.37(9H,s,-tBu),2.28(2H,d,J=4.8Hz,H-6′),6.31(1H,t,J=4.8Hz,H-7′),7.20(1H,d,J=16.4Hz，乙烯基H),7.36(1H,d,J=8.0Hz,H-4′),7.41(1H,d,J=16.4Hz，乙烯基H),7.55(1H,dd,J=8.0和1.7Hz,H-3′),7.71(2H,d,J=8.3Hz,H-3和H-5),7.72(1H,brs,H-1′),7.94(2H,d,J=8.3 Hz,H-2和H-6).分析.C27H28O2的计算值：C84.34；H7.34.
实测值：C84.22；H7.23.
实施例24-[(E)-(5,6-二氢-5,5-二甲基-8-((Z)-3-甲基-3-羟基-1-丁烯-1-基)-2-亚萘基)乙烯基]苯甲酸4-[(E)-(5,6-二氢-5,5-二甲基-8-(3-甲基-3-羟基-1-丁炔-1-基)-2-亚萘基)乙烯基]苯甲酸甲酯
如实施例1中所述使用3-甲基-3-羟基-1-丁炔(0.158g,1.88mmol,0.18mL)和四三苯膦钯(0)与4-[(E)-[5,6-二氢-5,5-二甲基-8-三氟甲磺酰氧基-2-亚萘基]乙烯基]苯甲酸甲酯(0.350g,0.75mmol)溶液反应并得到标题物质(0.295g,98％)，在-20℃下将其从***中结晶。IR(CH2Cl2)νmax(cm-1):1716(C=O),1604.1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm):8.04(2H,d,J=8.3Hz,H-2和H-6),7.76(1H,br s,H-1′),7.57(2H,d,J=8.3Hz,H-3和H-5),7.43(1H,brd,J=8.0Hz,H-3′),7.32(1H,d,J=8.0Hz,H-4′),7.23和7.12(2×1H,2d,J=16.3Hz，乙烯基H),6.42(1H,t,J=4.8Hz,H-7′),3.94(3H,s,-OCH3),2.34(2H,d,J=4.8Hz,H-6′),2.05(1H,br s,-OH),1.71(6H,s,2×-CH3),1.30(6H,s,2×-CH3).4-[(E)-(5,6-二氢-5,5-二甲基-8-((Z)-3-甲基-3-羟基-1-丁烯-1-基)-2-亚萘基)乙烯基]苯甲酸甲酯
在室温下使4-[(E)-(5,6-二氢-5,5-二甲基-8-(3-甲基-3-羟基-1-丁炔-1-基)-2-亚萘基)乙烯基]苯甲酸甲酯(0.228g,0.57mmol)与10％Pd/BaSO4(75mg)溶于吡啶(5mL)所得到的混合物氢化(橡胶球形瓶)60分钟。然后将反应混合物通过C盐过滤并用***洗涤衬垫。将滤液用水、1N盐酸和盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。使残余物通过硅胶层析(二氯甲烷/乙腈)纯化而得到标题物质(135mg,59％)、为一种白色固体。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm):8.03(2H,d,J=8.3Hz,H-2和H-6),7.58(2H,d,J=8.3Hz,H-3和H-5),7.43(1H,dd,J=8.0和1.8Hz,H-3′),7.39(1H,d,J=1.6Hz,H-1′),7.35(1H,d,J=7.9Hz,H-4′),7.21和7.08(2×1H,2 d,J=16.3Hz，乙烯基H),6.15(1H,dq,J=12.4和2.1Hz,-CH=CH(CH3)2OH),5.98(1H,m,H-7′),5.91(1 H,d,J=12.4Hz,-CH=CH(CH3)2OH),3.94(3H,s,-OCH3),2.33(2H,dd,J=4.4和2.6Hz,H-6′),1.41和1.31(2×6H,2s,4×-CH3).4-[(E)-(5,6-二氢-5,5-二甲基8-((Z)-3-甲基-3-羟基-1-丁烯-1-基)-2-亚萘基)乙烯基]苯甲酸
如实施例1中所述皂化4-[(E)-(5,6-二氢-5,5-二甲基-8-((Z)-3-甲基-3-羟基-1-丁烯-1-基)-2-亚萘基)乙烯基]苯甲酸甲酯(0.135g,0.335mmol)并得到标题物质(0.083g,64％)、为一种白色飞扬性固体。IR(nujol)νmax(cm-1):2924,2855,1681(C=O),1604.1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm):7.92(2H,d, J=8.1Hz,H-2和H-6),7.72(2H,d,J=8.2Hz,H-3和H-5),7.52(1H,brd,J=8.0Hz,H-3′),7.40-7.36(3H,m，乙烯基H,H-1′和H-4′),7.21(1H,d,J=16.4Hz,乙烯基H),6.03(1H,br d,J=12.5Hz,-CH=CH(CH3)2OH),5.89(1H,br s,H-7′),5.87(1H,d,J=12.5Hz,-CH=CH(CH3)2OH),2.25(2H,br s,H-6′),1.25(12H,s,4×-CH3).
分析.C26H28O3的计算值：C80.38；H7.27.
实测值：C80.47；H6.96.
实施例3(参考化合物A)4-[(E)-(5,6-二氢-5,5-二甲基-7-甲基-8-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-2-亚萘基)乙烯基]苯甲酸1,2,3,4-四氢-4,4-二甲基-2-甲基-1-氧-7-溴-萘
向氢化钾(35％的油溶液，4.6g,40mmol)的***(50mL)悬浮液中逐滴加入1,2,3,4-四氢-4,4-二甲基-1-氧-7-溴-萘(美国专利5,618,839和EP661,259Al)(5.06g,20mmol)的***(10mL)溶液。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后冷却至-30℃。加入三氟甲磺酸甲酯(3.4mL,30mmol)并将该混合物在-30℃下搅拌1小时且在室温下搅拌30分钟。将该混合物冷却至0℃并缓慢加入1N盐酸。分离出有机相并用***萃取水相。将合并的有机相用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。使残余物通过硅胶层析(4.5×15cm,30-100％己烷/甲苯)纯化并在己烷中研磨而得到标题物质(3.9g,73％)、为一种白色固体。IR(KBr)νmax(cm-1):2960,2915,2860,1685(C=O).1H NMR400MHz(CDCl3)δ(ppm):8.12(1H,d,J=2.2Hz,H-8),7.62(1H,dd,J=8.4和2.2 Hz,H-6),7.30(1H,d,J=8.4Hz,H-5),2.87-2.78(1H,m,H-2),1.92-1.86(2H,m,H-3),1.42和1.38(2×3H,2s,4-CH3),1.26(3H,d,J=6.6Hz,2-CH3).分析.C13H15BrO的计算值：C58.44；H5.66.
实测值：C58.59；H5.62.4-[[(E)-(5,6,7,8-四氢-5,5-二甲基-7-甲基-8-氧)-2-亚萘基]乙烯基]苯甲酸甲酯
将1,2,3,4-四氢-4,4-二甲基-2-甲基-1-氧-7-溴-萘(0.267g,1.0mmo1)、4-乙烯基-苯甲酸甲酯(0.245g,1.5mmol)、乙酸钯(Ⅱ)(12mg)、氯化四丁铵一水合物(0.292g,1.05mmol)和碳酸氢钠(0.210g,2.5mmol)的溶液脱气且然后加热至70℃6小时并在室温下搅拌过夜。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用水(2×20mL)、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。使残余物通过硅胶层析(3×15cm，二氯甲烷)纯化并在己烷中研磨而得到标题物质(0.270g,78％)、为一种白色固体。m.p.:157℃.IR(KBr)νmax(cm-1):2960,2930,2865,1710,1685(C=O),1600.1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm):8.17(1H,d,J=2.0Hz,H-1′),8.04(2H,d,J=8.4Hz,H-2和H-6),7.69(1H,dd,J=8.2和2.0Hz,H-3′),7.58(2H,d,J=8.4Hz,H-3和H-5),7.44(1H,d,J=8.2Hz,H-4′),7.24(1H,d,JAB=16.4Hz，乙烯基H),7.20(1H,d,JAB=16.4Hz，乙烯基H).3.94(3H,s,-OCH3),2.91-2.81(1H,m,H-7′),1.94(2H,d,J=9.0Hz,H-6′),1.45和1.41(2×3H,2s,5′-CH3),1.29(3H,d,J=6.6Hz,7′-CH3).分析.C23H24O3的计算值：C79.28；H6.94.
实测值：C78.99；H6.92.4-[(E)-[5,6-二氢-5,5-二甲基-7-甲基-8-三氟甲磺酰氧基-2-亚萘
基]乙烯基]苯甲酸甲酯
在-78℃下,用双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂溶液(1.0M的四氢呋喃溶液,1.04mL,1.04mmol)处理4-[[(E)-(5,6,7,8-四氢-5,5-二甲基-7-甲基-8-氧)-2-亚萘基]乙烯基]苯甲酸甲酯(0.245g,0.7mmol)溶于四氢呋喃(6mL)所得到的溶液并将所得的混合物搅拌50分钟。逐滴加入2-[N,N-双(三氟甲基磺酰基)氨基]吡啶(327mg,0.91mmol)溶于四氢呋喃(3.5mL)所得到的溶液并使混合物达到室温过夜。然后将该混合物冷却至0℃并加入水、随后加入乙酸乙酯。分离出有机相、用盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。使残余物通过硅胶层析(2×15cm，甲苯)纯化并在0℃下的己烷中研磨而得到标题物质(0.245g,85％)、为一种白色固体。IR(KBr)νmax(cm-1):2980,2960,1720,(C=O),1610.1H NMR400MHz(CDCl3)δ(ppm):8.04(2H,d,J=8.3Hz,H-2和H-6),7.58(2H,d,J=8.3Hz,H-3和H-5),7.52(1H,br s,H-1′),7.44(1H,br d,J=8.0Hz,H-3′),7.30(1H,d,J=8.0Hz,H-4′),7.20(1H,d,J=16.3Hz,乙烯基H),7.11(1H,d,J=16.3Hz，乙烯基H),3.94(3H,s,-OCH3),2.35(2H,s,H-6′),2.02(3H,s,-CH3-7′),1.33(6H,s,2×-CH3-5′).
分析.C24H23F3O5S的计算值：C59.99；H4.83.
实测值：C60.15；H4.80.4-[(E)-(5,6-二氢-5,5-二甲基-7-甲基-8-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-2-亚萘基)乙烯基]苯甲酸甲酯
如实施例1中所述使4-[(E)-[5,6-二氢-5,5-二甲基-7-甲基-8-三氟甲磺酰氧基-2-亚萘基]乙烯基]苯甲酸甲酯(0.220g,0.458mmol)与3,3-二甲基-1-丁炔(2×0.141mL,2×1.15mmol)反应并得到标题物质(0.148g,78％)、为一种白色固体。IR(KBr)νmax(cm-1):2980,2910,2870,1718,(C=O),1610.1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm):8.03(2H,d,J=8.4Hz,H-2和H-6),7.84(1H,d,J=1.7Hz,H-1′),7.56(2H,d,J=8.4Hz,H-3和H-5),7.34(1H,dd,J=7.8和1.7Hz,H-3′),7.27(1H,d,J=7.8Hz,H-4′),7.23(1H,d,J=16.3Hz，乙烯基H),7.12(1H,d,J=16.3Hz，乙烯基H),3.94(3H,s,-OCH3),2.25(2H,s,H-6′),2.14(3H,s,-CH3-7′),1.43(9H,s,-tBu),1.26(6H,s,2×-CH3).
分析.C29H32O2的计算值：C84.42；H7.82.
实测值：C84.05；H7.91.4-[(E)-(5,6-二氢-5,5-二甲基-7-甲基-8-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-2-亚萘基)乙烯基]苯甲酸
如实施例1中所述皂化4-[(E)-(5,6-二氢-5,5-二甲基-7-甲基-8-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-2-亚萘基)乙烯基]苯甲酸甲酯(0.130g,0.315mmol)并得到标题物质(0.125g,100％)、为一种白色飞扬性固体。IR(KBr)νmax(cm-1):2975,2960,1670(C=O),1605.1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm):12.90(1H,s,-CO2H),7.94(2H,d,J=7.9Hz,H-2和H-6),7.71(2H,d,J=7.9Hz,H-3和H-5),7.71(1H,br s,H-1′),7.49(1H,d,J=8.0Hz,H-3′),7.40(1H,d,J=16.4Hz,乙烯基H),7.32(1H,d,J=8.0Hz,H-4′),7.19(1H,d,J=16.4Hz，乙烯基H),2.24(2H,s,H-6′),2.09(3H,s,-CH3-7′),1.39(9H,s,-tBu),1.20(6H,s,2×-CH3).分析.C28H30O2·0.2H2O的计算值：C83.63；H7.62.
实测值：C83.52；H7.50.
实施例4(参考化合物C)4-[(E)-(5,6-二氢-5,5-二甲基-8-((Z)-3,3-二甲基-1-丁烯-1-基)-2-亚萘基)乙烯基]苯甲酸4-[(E)-(5,6-二氢-5,5-二甲基-8-((Z)-3,3-二甲基-1-丁烯-1-基)-2-亚萘基)乙烯基]苯甲酸甲酯
在有5％Pd/BaSO4(2.0g)存在的情况下，在氢气环境中(橡胶球形瓶)将实施例1中制备的4-[(E)-(5,6-二氢-5,5-二甲基-8-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-2-亚萘基)乙烯基]苯甲酸甲酯(4.39g,11.02mmol)溶于吡啶(40mL)所得到的溶液搅拌16小时。然后加入更多的催化剂(1.0g)并使氢化反应再进行8小时。将该反应混合物用***稀释并通过C盐过滤。将滤液用水、1N盐酸和盐水洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将残余物在己烷中研磨并收集而得到标题物质(3.0g,68％)。IR(CH2Cl2)νmax(cm-1):2950,1705(C=O),1595.1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm):8.03(2H,d,J=8.4Hz,H-2和H-6),7.58(2H,d,J=8.4Hz,H-3和H-5),7.41(2H,m,H-1′和H-3′或H-4′),7.34(1H,m,H-3′或H-4′),7.22(1H,d,J=16.3Hz，乙烯基H),7.08(1H,d,J=16.3Hz，乙烯基H),6.00(1H,dq,J=12.4和2.2Hz,-CH=CH-tBu),5.84(1H,td,J=4.4和1.8Hz,H-7′),5.73(1H,d,J=12.4Hz,-CH=CH-tBu),3.94(3H,s,-OCH3),2.30(2H,dd,J=4.4和2.7Hz,H-6′),1.31(6H,s,2×-CH3),1.11(9H,s,-tBu).4-[(E)-(5,6-二氢-5,5-二甲基-8-((Z)-3,3-二甲基-1-丁烯-1-基)-2-亚萘基)乙烯基]苯甲酸
用4N氢氧化钠(9.36mL,37.6mmol)处理4-[(E)-(5,6-二氢-5,5-二甲基-8-((Z)-3,3-二甲基-1-丁烯-1-基)-2-亚萘基)乙烯基]苯甲酸甲酯(3.0g,7.49mmol)溶于四氢呋喃(60mL)和乙醇(30mL)混合物所得到的溶液并将该体系搅拌30小时。然后将该反应混合物用水稀释并用浓盐酸酸化至pH为2。酸化物沉淀出来并将其提取入乙酸乙酯。将有机提取物用盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将残余物粗品溶于二氯甲烷(75mL)和乙醇(50mL)、通过烧结玻璃过滤并将滤液浓缩。标题物质沉淀出来并收集它们且干燥以得到一种白色固体(2.455g,85％)。
IR(nujo1)νmax(cm-1):2915,2845,1680(C=O),1595.1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm):7.91(2H,d,J=8.2Hz,H-2和H-6),7.72(2H,d,J=8.2Hz,H-3和H-5),7.54(1H,br d,J=8.0Hz,H-3′),7.42-7.34(3H,m，乙烯基H,H-1′和H-4′),7.19(1H,d,J=16.4Hz,乙烯基H),6.01(1H,br d,J=12.4Hz,-CH=CH-tBu),5.81(1H,br s,H-7′),5.70(1H,d,J=12.4Hz,-CH=CH-tBu),2.26(2H,br s,H-6′),1.25(6H,s,2 ×-CH3),1.07(9H,s,-tBu).
分析.C27H30O2的计算值：C83.90；H7.82.
实测值：C83.27；H7.73.
实施例5(参考化合物B)4-[(E)-(5,6-二氢-5,5-二甲基-8-((Z)-3-甲基-3-乙基-1-戊烯-1-
基)-2-亚萘基)乙烯基]苯甲酸
碘化(碘甲基)三苯鏻
在60℃下将三苯膦(6.56g,25mmol)和二碘甲烷(8.7g,32.5mmol)溶于苯(25mL)所得到的溶液加热20小时。将该混合物冷却至室温并通过过滤收集沉淀的盐、将其用苯洗涤并干燥以得到标题物质(7.38g,56％)。(Z)-3-乙基-3-甲基-1-碘-1-戊烯
在室温下用双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠溶液(1mL,1M的THF溶液,1mmol)将碘化(碘甲基)三苯鏻(0.530g,1mmol)溶于四氢呋喃(3mL)所得到的悬浮液逐滴处理2-3分钟。然后将该溶液冷却至-78℃并逐滴加入2-乙基-2-甲基-丁醛(0.100g,0.88mmol)的四氢呋喃溶液。除去冷却浴并在室温下连续搅拌1小时。将反应混合物用己烷稀释、过滤并蒸发。使化合物粗品通过硅胶层析(己烷)纯化并得到标题化合物(0.130g,62％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm):0.84(6H,t,J=7.5Hz,2×-CH2CH3),1.15(3H,s,-CH3),1.47和1.65(2×2H,2m,2×-CH2-CH3),6.20(1H,d,J=8.5Hz,-CH=CHl),6.36(1H,d,J=8.5Hz,=CHl).(Z)-3-乙基-3-甲基-1-(三丁基甲锡烷基)-1-戊烯
在85℃和有四(三苯膦)钯(0)(50mg)存在的情况下加热(Z)-3-乙基-3-甲基-1-碘-1-戊烯(0.660g,2.78mmol)和双(三丁基锡)(3.22g,5.55mmol)溶于二噁烷所得到的溶液。蒸发溶剂并使残余物进行硅胶层析(己烷)纯化而得到混有11％反式异构体的标题物质(0.440g,40％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm):0.75-0.97和1.27-1.53(40H,4组m,3×-(CH2)3CH3,2×-CH2CH3和-CH3),5.71(1H,d,J=14.2Hz,-CH=),6.45(1H,d,J=14.2Hz,=CH-Sn).4-[(E)-(5,6-二氢-5,5-二甲基-8-((Z)-3-甲基-3-乙基-1-戊烯-1-基)-2-亚萘基)乙烯基]苯甲酸甲酯
在95℃下，将4-[(E)-[5,6-二氢-5,5-二甲基-8-三氟甲磺酰氧基-2-亚萘基]乙烯基]苯甲酸甲酯(0.320g,0.685mmol)和(Z)-3-乙基-3-甲基-1-(三丁基甲锡烷基)-1-戊烯(0.440g,1.1mmol)、氯化锂(87mg,2.06mmol)和四(三苯膦)钯(0)(30mg)溶于二噁烷所得到的溶液加热20小时。蒸发溶剂并使残余物粗品进行硅胶层析(5％乙酸乙酯/己烷)纯化而得到标题物质(0.252g,86％)、为一种无色泡沫。在-15℃下在己烷中结晶而得到纯的不含反式异构体的顺式异构体(0.040g)，但它混有10％的8-未取代的类似物。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm):0.89(6H,t,J=7.4Hz,2×-CH2CH3),0.97(3H,s,-CH3),1.31(6H,s,2×-CH3),1.26-1.50(4H,m,2×-CH2CH3),2.29(2H,dd,J=4.4和2.7Hz,H-6′),3.93(3H,s,-OCH3),5.53(1H,d,J=12.7Hz,=CH-C(Et)2CH3),5.83(1H,dd,J=4.5和1.9Hz,H-7′),6.14(1H,dq,J=12.7和2.3Hz,-CH=CH-C(Et)2CH3),7.08和7.20(2×1H,2d,J=16.3Hz，乙烯基H),7.33(1H,d,J=7.9Hz,H-4′),7.38(1H,dd,J=7.8和1.8Hz,H-3′),7.47(1H,d,J=1.5Hz,H-1′),7.56(2H,d,J=8.3Hz,H-3和H-5),8.02(2H,d,J=8.4Hz,H-2和H-6).4-[(E)-(5,6-二氢-5,5-二甲基-8-((Z)-3-甲基-3-乙基-1-戊烯-1-
基)-2-亚萘基)乙烯基]苯甲酸
如实施例1中所述皂化4-[(E)-(5,6-二氢-5,5-二甲基-8-((Z)-3-甲基-3-乙基-1-戊烯-1-基)-2-亚萘基)乙烯基]苯甲酸甲酯(0.042g,0.1mmol)并得到标题化合物(0.018g,43％)。IR(nujol)νmax(cm-1):2924,2855,1687(C=O).1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm):7.92(2H,d,J=8.2Hz,H-2和H-6),7.70(2H,d,J=8.2Hz,H-3和H-5),7.50(1H,d,J=7.9Hz,H-3′),7.41(1H,br s,H-1′),7.37(1H,d，乙烯基H),7.36(1H,d,H-4′),7.17(1H,d,J=16.4Hz，乙烯基H),6.17(1H,br dq,J=12.7和2.0Hz,-CH=CH-C(Et)2CH3),5.79(1H,br q,J=1.4Hz,H-7′),5.50(1H,d,J=12.7Hz,=CH-C(Et)2CH3),2.26(2H,br d,J=2.9Hz,H-6′),1.38(4H,m,2×-CH2CH3),1.25(6H,s,2×-CH3),0.91(3H,s,-CH3),0.82(6H,t,J=7.3Hz,2×-CH2CH3).MS:413.2(MH)+.
实施例6(参考化合物D)4-[(E)-(5,6-二氢-5,5-二甲基-8-(1-甲基-1-乙硫基)-2-亚萘基)乙
烯基]苯甲酸
4-[(E)-(5,6-二氢-5,5-二甲基-8-(1-甲基-1-乙硫基)-2-亚萘基)乙
烯基]苯甲酸甲酯
向4-[[(E)-(5,6,7,8-四氢-5,5-二甲基-8-氧)-2-亚萘基]乙烯基]苯甲酸甲酯(美国专利5,618,839和EP 661,259 A1)(1.0g,3mmol)的四氢呋喃(30mL)的搅拌溶液中逐滴加入氯化钛(1M的二氯甲烷溶液，3mL,3mmol)。将所得的暗色溶液搅拌5分钟并再次加入异丙硫醇(420μL,0.343g,4.5mmol)和三乙胺(0.607g,0.84mL,6mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌20小时。同时加入三氟乙酸汞(1.3g,3mmol)和碳酸锂(1.3g,18mmol)并将该混合物搅拌5分钟。加入硅胶(20mL)并在搅拌2分钟后将该混合物过滤。将固体用二氯甲烷(100mL)洗涤并将滤液浓缩。使残余物进行硅胶层析(二氯甲烷)纯化并得到标题化合物，将其从乙醇中重结晶(0.956g,88％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm):8.04(2H,d,J=8.4Hz,H-2和H-6),7.98(1H,d,J=1.8Hz,H-1′),7.60(2H,d,J=8.3Hz,H-3和H-5),7.43(1H,dd,J=8.0和1.8Hz,H-3′0,7.35(1H,d,J=7.9Hz,H-4′),7.26和7.14(2×1H,2d,J=16.3Hz，乙烯基H),6.39(1H,t,J=4.7Hz,H-7′),3.94(3H,s,-OMe),3.20(1 H,m,J=6.7Hz,-CH(CH3)2),2.34(2H,d,J=4.7Hz,H-6′),1.31(6H,s,2×-CH3),1.31(6H,d,J=6.6Hz,-CH(CH3)2).4-[(E)-(5,6-二氢-5,5-二甲基-8-(1-甲基-1-乙硫基)-2-亚萘基)乙
烯基]苯甲酸
如实施例1中所述皂化4-[(E)-(5,6-二氢-5,5-二甲基-8-(1-甲基-1-乙硫基)-2-亚萘基)乙烯基]苯甲酸甲酯(0.729g,1.857mmol)并得到标题物质(0.675g,96％)、为一种白色固体。IR(KBr)νmax(cm-1):3435,2957,1682(C=O),1603.1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm):7.93(2H,d,J=8.4Hz,H-2和H-6),7.84(1H,d,J=1.6Hz,H-1′),7.73(2H,d,J=8.4Hz,H-3和H-5),7.59(1H,dd,J=8.0和1.6Hz,H-3′),7.47(1H,d,J=16.4Hz，乙烯基H),7.38(1H,d,J=8.0Hz,H-4′),7.25(1H,d,J=16.4Hz，乙烯基H),6.34(1H,t,J=4.7Hz,H-7′),3.21(1H,m,J=6.6Hz,-CH(Me)2),2.30(2H,d,J=4.7Hz,H-6′),1.25(6H,s,2×-CH3),1.24(6H,d,J=6.5Hz,-CH(CH3)2).MS:377.07(M-H)-.
分析C24H26O2S的计算值：C76.15；H6.92.
实测值：C75.89；H6.50.
Claims (6)
1．一种通式Ⅰ的类维生素A化合物或其非毒性的药物上可接受的盐、其生理条件下可水解的酯或其溶剂化物：
2．一种通式Ⅱ的类维生素A化合物或其非毒性的药物上可接受的盐、其生理条件下可水解的酯或其溶剂化物：
3．一种药物组合物，它包括治疗有效量的权利要求1的类维生素A化合物和药物上可接受的载体或赋形剂。
4．一种药物组合物，它包括治疗有效量的权利要求2的类维生素A化合物和药物上可接受的载体或赋形剂。
5．一种用于抑制哺乳动物宿主体内肿瘤生长的方法，该方法包括对所述的宿主给予抑制肿瘤生长量的权利要求1的化合物。
6．一种用于抑制哺乳动物宿主体内肿瘤生长的方法，该方法包括对所述的宿主给予抑制肿瘤生长量的权利要求2的化合物。
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