CN1316901A - 富马酸衍生物在移植药物中的应用 - Google Patents
富马酸衍生物在移植药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1316901A CN1316901A CN99810485A CN99810485A CN1316901A CN 1316901 A CN1316901 A CN 1316901A CN 99810485 A CN99810485 A CN 99810485A CN 99810485 A CN99810485 A CN 99810485A CN 1316901 A CN1316901 A CN 1316901A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fumaric acid
- application
- salt
- alkyl ester
- weight portion
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明涉及某些盐或游离酸形式的富马酸单烷基酯单独或者与富马酸二烷基酯组合在制备用于移植治疗的药物制剂中的应用,特别是用于治疗、缓解或抑制宿主对抗移植物反应。富马酸单烷基酯也可为此目的与移植医疗中通常使用的制剂组合,特别是与免疫抑制剂如环孢菌素组合使用。
Description
本发明涉及盐或游离酸形式的某些富马酸单烷基酯单独或者与富马酸二烷基酯组合在制备用于移植治疗的药物组合物中的应用。更具体而言,本发明涉及所述包含富马酸烷基酯的药物组合物在治疗、缓解或者抑制受体对移植物的排斥反应(即宿主对抗移植物反应)中的应用。
移植是指组织或者器官移植,即、组织如角膜、皮肤、骨(碎骨片)、血管或筋膜的转移,或者器官如肾、心脏、肝脏、肺、胰腺或肠的转移,或者单独细胞如胰岛细胞、α-细胞和肝细胞的转移,在移植器官中肾脏具有最重要的意义。
根据供体和受体之间的关系程度,我们分为自体移植(向相同个体的另一部分身体的转移)、同系移植(向另一个遗传相同的个体的转移)或者同种移植(向相同种类的另一个个体的转移)。根据原始部位和移植部位,我们进一步区分同位移植(向相同部位的转移)和异位移植(向不同部位的转移)。上述移植在现代医学中起着重要的作用。
移植医学中的主要问题是组织、器官或细胞移植后由于受体的免疫抵抗反应产生的移植物排斥反应。此等移植物排斥反应也称为宿主对抗移植物反应。生物体对抗异种蛋白的免疫抵抗反应通常导致移植物的排斥反应或死亡。通过使用现代免疫抑制剂,其最具代表性的例子是环孢菌素,特别是环孢菌素A,在近些年来已显著改善了移植结果。现在,一年期存活率对于肝脏移植约为60%,对于心脏移植约为80%,而对于肾脏移植已超过90%。
在宿主对抗移植物的排斥反应中,可分为不同的阶段。根据受体和供体的差异程度,该反应以不同的速度发生,我们将其分为急性、亚急性、或者慢性反应。急性排斥反应过程在48小时内由于动脉炎或小动脉炎伴随着移植物不可逆的丢失(坏死),而且不能通过给药药物来影响。亚急性排斥反应在移植后的第12天一第4个月期间表现为排斥反应危机,伴随者可逆的功能性紊乱,这是由于移植物的血管病变导致的。最后,由于血管变化如消灭性动脉病变导致的移植物功能丧失,其可能持续几周或几年,称为慢性排斥反应。
为避免所述排斥反应,即宿主对抗移植物反应,移植医学基本上是利用免疫抑制作用,即减弱正常的免疫反应。为此,通常与皮质类固醇及所谓的抗代谢物例如嘌呤类似物如6-巯基嘌呤和硫鸟嘌呤组合使用抗淋巴细胞血清,其中抗代谢物影响核酸和蛋白质的合成,并由此防止细胞分化和增殖。这导致对抗体和细胞免疫应答产生的抑制。治疗中所用的免疫抑制剂是特异性或非特异性地抑制或减弱身体中的免疫反应的物质。非特异性免疫抑制剂是抑细胞剂如烷基化剂或抗代谢物。另外,已知活性成分导致至少部分特异性免疫抑制,这些活性成分例如是皮质类固醇、抗血清、抗体FK-506、他克莫司(tacrolimus)、mycophenolatemofetil和主要的环孢菌素如环孢菌素A。
使用免疫抑制剂时的危险在于减弱了身体抵抗感染性疾病的能力,并增加了恶性疾病的风险。因此,本发明的目的是提供一种可在移植医疗中使用的药物制剂,其可用于治疗、特别是抑制、减弱和/或缓解宿主对抗移植物反应,但没有上述缺陷。
本发明的目的是通过单独或者与富马酸二烷基酯组合使用带有单或二价阳离子的盐或者游离酸形式的某些富马酸单烷基酯制备用于移植医疗中的药物组合物来实现的。本发明的主题的特征将在权利要求书中详细说明。根据本发明的组合物不包含游离富马酸本身。
已知的是,在给药后于生物降解时进入柠檬酸循环或者其一部分的药物制剂可增加治疗效力,特别是在高剂量时,这是因为它们可缓解或者治愈隐原性的疾病。
例如,富马酸在鼠中抑制Ehrlich腹水肿瘤的生长,降低丝裂霉素C和黄曲霉素的毒性作用(K.Kuroda,M.Akao,Biochem.Pharmacol.29,2839-2844(1980)/Gann.72,777-782(1981)/Cancer Res.36,1900-1903(1976)),而且具有抗牛皮癣和抗菌活性(C.N.Huhtsnen,J.Food Sci.48,1574(1983)/M.N.Islam,1982年8月24日申请的US-A-4,346,118/C.A.97,161317b(1982))。
当经非胃肠道、透皮、特别是经口给药时,高剂量的富马酸或其衍生物,目前已知的是例如二羟基富马酸、富马酰胺和富马腈,具有不能令人接受的严重副作用和高毒性(P.Holland,R.G.White,Brit.Dermatol.85,259-263(1971)/M.Hagedom,K.W.Kalkoff,G.Kiefer,D.Baron,J.Hug,J.Petres,Arch.Derm.Res.254,67-73(1975)),使得过去在大多数情况下不得不放弃此等治疗。
欧洲专利申请0188749已经描述了富马酸衍生物以及包含它们的药物组合物可用于治疗牛皮癣。DE-A-2530372公开了用于治疗牛皮癣并包含富马酸和其他富马酸衍生物的混合物的药物组合物。游离富马酸的含量对于这些药物是必要的。
DE-A-2621214公开了包含富马酸单乙基酯及其无机酸盐作为活性成分用于治疗牛皮癣的药物。出版物“Hautarzt(皮肤病学家)”(1987,270-285)讨论了富马酸单乙基酯盐的应用。EP0312697B1描述了用于治疗牛皮癣、牛皮癣性关节炎、神经性皮炎和节段性回肠炎并包含富马酸单烷基酯盐和富马酸二酯的混合物的药物组合物。
令人惊奇的是,现在发现富马酸C1-5单烷基酯单独或者与富马酸二-C1-5烷基酯组合可有利地用于制备移植医疗中使用的药物组合物,所述富马酸C1-5单烷基酯可以是带有单价或二价阳离子的盐的形式或者为游离酸的形式,所述盐形式优选是钙、镁、锌和铁盐或者锂、钠或钾盐的形式。包含此等富马酸C1-5单烷基酯的组合物令人惊奇地允许正向调节宿主对抗移植物反应中的免疫***。
本发明优选使用包含一种或多种选自于以下通式的富马酸单烷基酯的钙、镁、锌和铁盐或者锂、钠或钾盐的化合物:任选地与以下通式的富马酸二烷基酯混合:并任选地包含常规药物赋形剂和载体,其中A是选自于以下组中的二价阳离子:Ca、Mg、Zn或Fe,或者是以下组中的单价阳离子:Li、Na或K,而n根据阳离子的类型代表1或2的数。
在使用时,优选以片剂、在胶囊中的微片剂、丸剂或颗粒或者(软明胶或硬明胶)胶囊剂给药。
根据本发明的优选组合物包括富马酸单甲基酯或单乙基酯的钙盐,或者与富马酸二甲酯混合的富马酸单甲基酯或单乙基酯的钙盐。
包含10-300mg富马酸单烷基酯钙盐或游离酸形式之富马酸烷基酯的制剂特别适合于给药,而活性成分的总重量为10-300mg。
其他优选的口服给药制剂分别包含10-290重量份的富马酸单烷基酯钙盐和290-10重量份的富马酸二甲酯以及1-50重量份的富马酸单烷基酯锌盐或者1-250重量份富马酸单烷基酯(优选单甲基酯)镁盐和1-50重量份的富马酸单烷基酯锌盐或单甲基酯,而活性成分的总重量为30-300mg。
本发明的优选组合物还包含10-300mg的甲基氢富马酸酯。
还可通过经皮和透皮给药的组合物以及经直肠给药的组合物的形式使用药物。
包含在本发明组合物中的富马酸衍生物可如下制得:
b)按照常规方法与1摩尔有关烷基醇(ROH)缩合,然后水解如此得到的单酰氯,以制得酸,或者
c)直接用已知的方法使富马酸与2摩尔烷基醇(ROH)缩合,得到有关的二酯,然后进行受控水解,以制得单酯,或者
d)直接用已知的方法使马来酸或马来酸酐与1-2摩尔的有关烷基醇(ROH)缩合,得到单或二酯,然后进行催化异构化,以制得相应的富马酸衍生物。
富马酸单烷基酯的盐也可如下制得:在甲苯中使以下通式的化合物(其中R为C1-C5烷基)与等摩尔量的Na、K、Fe、Ca、Mg或Zn氢氧化物或氧化物反应,然后除去在该反应期间形成的水。
对于特别优选的应用,可如下使用包含所述剂量和比例之以下活性成分的制剂:
(1)以片剂、在胶囊中的微片或丸剂或者胶囊剂型口服给药药物组合物,其特征在于,该组合物包含10-300mg的富马酸单甲基酯钙盐,而活性成分的总重量为10-300mg;
(2)以片剂、在胶囊中的微片或丸剂或者胶囊剂型口服给药的药物组合物,其特征在于,该组合物包含10-290重量份的富马酸单甲基酯钙盐和290-10重量份的富马酸二甲酯,而活性成分的总重量为20-300mg;
(3)以片剂、在胶囊中的微片或丸剂或者胶囊剂型口服给药的药物组合物,其特征在于,该组合物包含10-250重量份的富马酸单甲基酯钙盐、1-50重量份的富马酸二甲酯和1-50重量份的富马酸单甲基酯锌盐,而活性成分的总重量为20-300mg;
(4)以片剂、在胶囊中的微片或丸剂或者胶囊剂型口服给药的药物组合物,其特征在于,该组合物包含10-250重量份的富马酸单甲基酯钙盐、250-10重量份的富马酸二甲酯、1-50重量份的富马酸单甲基酯镁盐和1-50重量份的富马酸单甲基酯锌盐,而活性成分的总重量为30-300mg。
以下药物剂型、剂量和比例也是优选的。
(5)口服给药的药物组合物,其特征在于,该组合物包含一种或多种选自以下通式之富马酸单烷基酯的游离酸的化合物:
(6)以片剂、在胶囊中的微片或丸剂或者胶囊剂型口服给药的药物组合物,其特征在于,该组合物包含10-300mg的烷基氢富马酸酯,优选甲基氢富马酸酯,而活性成分的总重量为10-300mg;
(7)以片剂、在胶囊中的微片或丸剂或者胶囊剂型口服给药的药物组合物,其特征在于,该组合物包含10-290重量份的烷基氢富马酸酯和290-10重量份的富马酸二烷基酯,优选甲基氢富马酸酯,而活性成分的总重量为20-300mg。
口服药物组合物可用肠溶包衣包敷。所述组合物可为包含在胶囊中的微片、丸剂和颗粒剂的剂型。此等胶囊可以是软明胶或硬明胶胶囊。
根据优选实施方案,丸剂或微片剂的尺寸或平均直径为300-2000μm的范围内,特别是在500-1500μm的范围内,或者是1000μm。
根据本发明,用富马酸单烷基酯或其盐的治疗也可与器官移植中通常使用的三重药物疗法的一种或多种组合物结合或者与环孢菌素A结合使用,特别是用于治疗、缓解或抑制宿主对抗移植物反应。
为此目的,给药的组合物可包含已知剂量或量的活性成分。同样,组合治疗可包括通过相同或不同给药途径平行给药单独组合物。任选地,除富马酸衍生物外,包含在根据本发明之给药剂量中的活性成分的剂量可降低,以产生有利的结果。
根据本发明的应用的其他实施方案是,在用例如环孢菌素的免疫抑制剂的治疗方案后顺序地轮换给药上述富马酸衍生物。换言之,给药如上定义的富马酸衍生物1或几周的时间可跟在1或几周的环孢菌素治疗之后。这可以降低环孢菌素A的剂量,其结果是可大大降低长期环孢菌素A治疗的已知副作用的发生率。
为进一步说明本发明的应用,以下给出有关优选药物制备的一些
实施例。
制备实施例
实施例1制备肠溶包衣的薄膜片,其包含100.0mg的富马酸单乙基酯钙盐,这相当于71mg的富马酸
采取必要的防范措施(呼吸面罩、手套、保护衣等),粉碎10.000kg的富马酸单乙基酯钙盐,然后充分混合并用800筛网使其均化。制备如下组成的赋形剂混合物:21.000kg的淀粉衍生物(STA-RX1500)、2.000kg的微晶纤维素(Avicel PH 101)、0.600kg的聚乙烯吡咯烷酮(PVP,Kollidon25)、4.000kg的Primogel、0.300kg的胶体硅酸(Aerosil)。
将活性成分添加至整个粉末混合物中,混合,并用200筛网使其均化,然后用2%聚乙烯吡咯烷酮(PVP,Kollidon25)的水溶液按常规方法处理成粘合颗粒,接着再在干燥状态下与外相混合。后者包括2.000kg的所谓FST复合物,其包含80%滑石、10%硅酸和10%硬脂酸镁。
然后用常规方法将该混合物压制成凸形片,每片重量为400mg,直径为10.0mm。除这些典型的紧压法外,也可使用其他方法来制备片剂,如直接紧压或根据熔化和喷雾干燥法的固体分散法。肠溶包衣
将2.250kg邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP,PharmacoatHP50)的溶液溶解在由2.50升去离子水、13.00升丙酮(Ph.Helv.Ⅶ)和13.00升乙醇(94重量%)组成的溶剂混合物中,然后在该溶液中添加0.240kg的蓖麻油(Ph.Eur.Ⅱ)。按照常规方法在包衣锅中将上述溶液按比例地倾倒或喷雾在片剂芯上或者用合适结构的流化床装置来包覆。
干燥后,涂敷薄膜包衣。所述包衣是由在溶剂混合物中的Eudragit E12.5%4.800kg、滑石(Ph.Eur.Ⅱ)0.340kg、氧化钛(Ⅳ)Cronus RN560.520kg、着色漆ZLT-2兰(Siegle)0.210 kg、和聚乙二醇6000(Ph.Helv.Ⅶ)0.120kg组成的溶液,所述溶剂混合物由8.200kg的2-丙醇(Ph.Helv.Ⅶ)、0.600kg的甘油三乙酸酯(Triacetin)和0.200kg的去离子水组成。均匀分布在包衣锅或流化床中之后,按照常规方法干燥并抛光混合物。
实施例2制备肠溶包衣的胶囊,其包含86.5mg的富马酸单乙基酯钙盐和110.0mg的富马酸二甲酯,这相当于总共150mg的富马酸
采取必要的防范措施(呼吸面罩、手套、保护衣等),将8.650kg的富马酸单乙基酯钙盐和11.000kg的富马酸二甲酯与以下混合物充分混合:15.000kg的淀粉、6.000kg的乳糖(Ph.Helv.Ⅶ)、2.000kg的微晶纤维素(Avicel)、1.000kg的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon25)和4.000kg的Primogel,然后用800筛网均化。
按常规方法与2%聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon25)的水溶液一起将整个粉末混合物处理成粘合颗粒,然后在干燥状态下与外相混合。所述外相由0.350kg的胶体硅酸(Aerosil)、0.500kg的硬脂酸镁和1.500kg的滑石(Ph.Helv.Ⅶ)组成。将该均匀的混合物按500.0mg的比例填充在合适的胶囊中。所述胶囊可接着按照已知的方法用硬脂酸羟丙基甲基纤维素和作为软化剂的蓖麻油来施加肠溶包衣。除硬明胶胶囊外,所述混合物也可填充在合适的耐胃酸的胶囊中,该胶囊由邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)和邻苯二甲酸羟丙基乙基纤维素(HPMCP)的混合物组成。
实施例3制备肠溶包衣的胶囊,其包含203.0mg的富马酸单乙基酯钙盐、5.0mg的富马酸单乙基酯镁盐和3.0mg的富马酸单乙基酯锌盐,这相当于总共150mg的富马酸
采取必要的防范措施(呼吸面罩、手套、保护衣等),粉碎20.300kg的富马酸单乙基酯钙盐、0.500kg的富马酸单乙基酯镁盐和0.300kg的富马酸单乙基酯锌盐,然后充分混合并用800筛网均化。
将以下组成的均匀粉末混合物混合在上述活性成分中:喷雾干燥的乳糖12.900kg、胶体硅酸1.000kg、微晶纤维素(Avicel)2.000kg、硬脂酸镁(Ph.Helv.Ⅶ)1.000kg和滑石(Ph.Helv.Ⅶ)2.000kg。再次用200筛网使整个粉末混合物均化,填充至硬明胶胶囊中并密封,其净重为400mg。如实施例2所述涂敷耐胃酸的包衣。
实施例4制备在胶囊中的肠溶包衣微片(“forte”片),其包含87.0mg的富马酸单乙基酯钙盐、120.0mg的富马酸二甲酯、5.0mg的富马酸单乙基酯镁盐和3.0mg的富马酸单乙基酯锌盐,这相当于总共164mg的富马酸
采取必要的防范措施(呼吸面罩、手套、保护衣等),粉碎8.700kg的富马酸单乙基酯钙盐、12.000kg的富马酸二甲酯、0.500kg的富马酸单乙基酯镁盐和0.300kg的富马酸单乙基酯锌盐,然后充分混合并用800筛网均化。制备如下组成的赋形剂混合物:18.00kg的淀粉衍生物(STA-RX 1500)、0.30kg的微晶纤维素(Avicel PH101)、0.75kg的PVP(Kollidon 120)、4.00kg的Primogel、0.25kg的胶体硅酸(Aerosil)。将整个粉末混合物添加至活性成分混合物中,用200筛网使其均化,然后用2%聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K25)的水溶液按常规方法处理成粘合颗粒,接着再在干燥状态下与外相混合,所述外相由0.50kg的硬脂酸镁和1.50kg的滑石组成。然后用常规方法将该混合物压制成凸形微片,其重量为10.0mg,直径为2.0mm。除该典型的压片法外,也可使用其他方法来制备片剂,如直接压片或根据熔化和喷雾干燥法的固体分散法。
按照常规方法将耐胃酸的包衣倾倒或喷雾在典型的包衣锅中或者在用合适的流化床施用。为实现耐胃酸性,将2.250kg邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP,Pharmacoat HP 50)的溶液部分地溶解在由13.00升丙酮、13.50升乙醇(94重量%,已用2%酮变性)和2.50升去离子水组成的溶剂混合物中。在上述溶液中添加0.240kg的蓖麻油作为软化剂,然后按照常规方法部分地涂敷在片剂芯上。
薄膜包衣:完成干燥后,在相同的装置中涂敷以下组成的悬浮液作为薄膜包衣:滑石0.340kg、氧化钛(Ⅳ)Cronus RN 56 0.400kg、着色漆L红漆86837 0.324kg、Eudragit E 12.5%4.800kg、和聚乙二醇6000 ph.11 Ⅺ 0.120kg,它们在由8.170kg的2-丙醇、0.200kg的去离子水和0.600kg的甘油三乙酸酯(Triacetin)组成的溶剂混合物中。
然后将耐胃酸的微片填充在硬明胶胶囊中,其净重为500.0mg,然后密封。实施例5制备肠溶包衣薄膜片(“mite”片),其包含67.0mg的富马酸单甲基酯钙盐、30.0mg的富马酸二甲酯、5.0mg的富马酸单乙基酯镁盐和3.0mg的富马酸单乙基酯锌盐,这相当于总共75mg的富马酸
采取必要的防范措施(呼吸面罩、手套、保护衣等),粉碎3.000kg的富马酸二甲酯、6.700kg的富马酸单乙基酯钙盐、0.500kg的富马酸单乙基酯镁盐和0.300kg的富马酸单乙基酯锌盐,然后充分混合并用800筛网均化。按与实施例4类似的方法制备如下组成的赋形剂混合物:30.00kg的淀粉衍生物(STA-RX 1500)、3.000kg的微晶纤维素(Avicel PH 101)、0.750kg的聚乙烯吡咯烷酮(PVP,Kollidon25)、4.000kg的Primogel、0.250kg的胶体硅酸(Aerosil)。将赋形剂与活性成分的混合物紧密混合,然后用200筛网使其均化。用2%聚乙烯吡咯烷酮(PVP,Kollidon25)的水溶液按常规方法将上述物质处理成粘合颗粒。将以下赋形剂的粉末混合物添加至干燥颗粒中作为外相:0.500kg的硬脂酸镁(Ph.Eur.)和0.800kg的滑石(Ph.Eur.Ⅱ)。
用常规方法将所述均匀颗粒混合物压制成凸形片芯,其重量为500.0mg,直径为11.5mm。除粘合法外,也可使用根据实施例1和4的压片法。类似于实施例1和4所述的,在片剂芯上涂敷耐胃酸的包衣和薄膜包衣。
根据本发明的组合物优选以片剂或胶囊的剂型通过口服给药。这些固体单剂量剂型优选具有耐胃酸的包衣,该包衣在通过胃后由于小肠中的肠液而在几分钟之内溶解,并由药物中释放活性成分。在全身治疗的开始和结束时,需要较低的剂量(mite),而对于初始阶段后的疗程则需要较高的剂量(forte)。
实施例6制备肠溶包衣的薄膜片剂,其包含100.0mg的富马酸单甲基酯钙盐,这相当于78mg的富马酸
采取必要的防范措施(呼吸面罩、手套、保护衣等),粉碎10.000kg的富马酸单甲基酯钙盐,然后混合并用800筛网均化。然后制备如下组成的赋形剂混合物:21.000kg的淀粉衍生物(STA-RX 1500)、2.000kg的微晶纤维素(Avicel PH 101)、0.600kg的聚乙烯吡咯烷酮(PVP,Kollidon25)、4.000kg的Primogel、0.300kg的胶体硅酸(Aerosil)。将活性成分添加至该混合物中,然后混合并用200筛网使其均化,用2%的聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK30)水溶液按常规方法将其处理成粘合颗粒,接着在干燥状态下与外相混合。所述外相由2.000kg的所谓FST复合物组成,该复合物包含80%滑石、10%硅酸和10%硬脂酸镁。用常规方法将所述混合物压制成凸形片,其重量为400mg,直径为10mm。除这些典型的压片法外,也可使用其他方法来制备片剂,如直接压片或根据熔化和喷雾干燥法的固体分散法。类似于实施例1和4所述的,在片剂芯上涂敷耐胃酸的包衣和薄膜包衣。
实施例7制备肠溶包衣的薄膜片,其包含50.0mg的富马酸单甲基酯钙盐、50.0mg的富马酸二甲酯、5.0mg的富马酸单甲基酯镁盐和3.0mg的富马酸单甲基酯锌盐,这相当于总共85mg的富马酸
采取必要的防范措施(呼吸面罩、手套、保护衣等),粉碎5.000kg的富马酸二甲酯、5.000kg的富马酸单甲基酯钙盐、0.500kg的富马酸单甲基酯镁盐和0.300kg的富马酸单甲基酯锌盐,然后充分混合并用800筛网均化。按与实施例4类似的方法制备如下组成的赋形剂混合物:19.00kg的淀粉衍生物(STA-RX 1500)、3.000kg的微晶纤维素(Avicel PH 101)、0.750kg的聚乙烯吡咯烷酮(PVP,Kollidon120)、4.000kg的Primogel、0.250kg的胶体硅酸(Aerosil)。
将赋形剂与活性成分紧密混合,用200筛网使其均化,然后用2%的聚乙烯吡咯烷酮(PVP,Kollidon25)水溶液按常规方法将其处理成粘合颗粒,并在干燥状态下与外相混合。所述外相由0.500kg的硬脂酸镁(Ph.Eur.)和1.500kg的滑石(Ph.Eur.Ⅱ)组成。
用常规方法将所述均匀颗粒混合物压制成凸形片,其重量为400mg,直径为10mm。除这些典型的压片法外,也可使用其他方法来制备片剂,如直接压片或根据熔化和喷雾干燥法的固体分散法。类似于实施例1和4所述的,在片剂芯上涂敷耐胃酸的包衣和薄膜包衣。
实施例8制备肠溶包衣的薄膜片剂,其包含50.0mg的富马酸单正丙基酯钙盐,这相当于32.8mg的富马酸
采取必要的防范措施(呼吸面罩、手套、保护衣等),粉碎5.000kg的富马酸单正丙基酯钙盐,然后混合并用800筛网均化。然后制备如下组成的赋形剂混合物:25.00kg的淀粉衍生物(STA-RX 1500)、3.000kg的微晶纤维素(Avicel PH 101)、0.600kg的聚乙烯吡咯烷酮(PVP,Kollidon25)、4.000kg的Primogel、0.300kg的胶体硅酸(Aerosil)。
将活性成分添加至该粉末混合物中,然后混合并用200筛网使其均化,用2%聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK30)的水溶液按常规方法将其处理成粘合颗粒,接着在干燥状态下与外相混合。所述外相由2.000kg的所谓FST复合物组成,该复合物包含80%滑石、10%硅酸和10%硬脂酸镁。
用常规方法将整个颗粒物压制成凸形片,其重量为400mg,直径为10mm。除这些典型的压片法外,也可使用其他方法来制备片剂,如直接压片或根据熔化和喷雾干燥法的固体分散法。类似于实施例1和4所述的,在片剂芯上涂敷耐胃酸的包衣和薄膜包衣。
实施例9制备在胶囊中的耐胃酸性丸剂,其包含50.0mg的富马酸单甲基酯钙盐、5.0mg的富马酸单甲基酯镁盐和3.0mg的富马酸单甲基酯锌盐,这相当于总共45mg的富马酸
采取必要的防范措施(呼吸面罩、手套、保护衣等),粉碎5.000kg的富马酸单甲基酯钙盐、0.500kg的富马酸单甲基酯镁盐和0.300kg的富马酸单甲基酯锌盐,然后充分混合并用400筛网均化。同时,制备2升20%(m/v)聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)乙醇溶液。将7.250kg的non-pareilles丸剂放置在包衣锅中,并喷洒部分Kollidon K30溶液,直至略有湿润。然后部分地加入活性成分混合物,直至丸剂干燥。持续该湿润/干燥过程直至已加入所有的活性成分混合物。剩余的PVP溶液与0.720kg的Eudragit E 12.5%溶液混合,并全部喷洒在上述丸剂上。最后,滚动丸剂直至完全干燥。除上述方法外,也可使用其他制备丸剂的方法,如流化床包衣或挤出-成球法。另外,可制造包含单独活性成分的丸剂,然后在已包覆薄膜包衣(见以下所述)后以适当的比例加入。
用Eudragit S 12.5%溶液喷洒丸剂,然后用滑石干燥。在每个喷洒/干燥循环后,测量活性成分的释放,并再加入Eudragit S 12.5%溶液/滑石,持续至释放体积符合规定要求。
然后将肠溶包衣的丸剂填充在胶囊(146mg丸剂/胶囊)中。
实施例10制备耐胃酸性的胶囊,其包含50.0mg的富马酸单异丙基酯钙盐、50.0mg的富马酸二异丙基酯、5.0mg的富马酸单异丙基酯镁盐和3.0mg的富马酸单异丙基酯锌盐,这相当于总共67mg的富马酸
采取必要的防范措施(呼吸面罩、手套、保护衣等),将5.000kg的富马酸单异丙基酯钙盐、5.000kg的富马酸二异丙基酯、0.500kg的富马酸单异丙基酯镁盐和0.300kg的富马酸单异丙基酯锌盐粉碎,然后紧密混合并用800筛网均化。将以下组成的粉末混合物与上述活性成分混合物混合:32.200kg的喷雾干燥乳糖、2.000kg的微晶纤维素(Avicel)、1.000kg的胶体硅酸(Aerosil)、1.000kg的硬脂酸镁和2.000kg的滑石。再用200筛网均化整个粉末混合物一次,并填充入硬明胶胶囊中,其净重为500mg,然后密封。
所述胶囊可接着按照已知的方法用邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和作为软化剂的蓖麻油来包覆肠溶包衣。除硬明胶胶囊外,所述活性成分也可填充在合适的耐胃酸的胶囊中,该胶囊由邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)和邻苯二甲酸羟丙基乙基纤维素(HPMCP)的混合物组成。
实施例11制备在胶囊中的微丸剂,其包含50.0mg的甲基氢富马酸酯,这相当于总共44.6mg的富马酸
采取必要的防范措施(呼吸面罩、手套、保护衣等),粉碎5.000kg的甲基氢富马酸酯,然后用400筛网均化。另外,制备2升20%(m/v)聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)乙醇溶液。将7.250kg的non-pareilles丸剂放置在包衣锅中,并喷洒部分Kollidon K30溶液,直至略有湿润。然后部分地加入活性成分混合物,直至丸剂干燥。持续该湿润/干燥过程直至已加入所有的活性成分混合物。最后,滚动丸剂直至完全干燥。除上述方法外,也可使用其他制备丸剂的方法,如流化床包衣或挤出-成球法。另外,可制造包含单独活性成分的丸剂,然后在已包覆薄膜包衣后以适当的比例加入。
将所述丸剂填充在胶囊(126.5mg丸剂/胶囊)中。
应用实施例
以下将在鼠的肾移植模型中调查富马酸甲基酯钙盐对急性和慢性排斥模型中的宿主对抗移植物反应的作用。急性排斥慢性
为调查富马酸甲酯钙盐对移植物的急性排斥反应的影响,如下进行动物试验(在鼠上)。为此目的,用富马酸甲酯钙盐(CaMF,剂量:33.3mg/kg/天)或者安慰剂处理两组大鼠,总的时间为56天(肾移植前28天(-28)-移植后28天(+28))。用于结果拟合评估的动物数量在安慰剂组为n=9,而在试验组中为n=12。之后,评估移植后动物存活的天数。表1显示了试验结果。
在给药富马酸甲酯钙盐后,平均存活天数显著增加,清楚地表明该药物可抑制排斥反应,也就是说,其对宿主对抗移植物反应的影响对于移植医疗是正面的。
表1
动物在肾移植后的存活时间
慢性排斥反应模型
安慰剂组(Methocel)(-28至+28天) | 试验组(CaMF)(-28至+28天) | |||
移植后的天数 | 6 | 存活动物的数量 | 9 | 12 |
7 | 9 | 12 | ||
8 | 8 | 12 | ||
9 | 2 | 11 | ||
10 | 2 | 10 | ||
12 | 2 | 9 | ||
13 | 22 | 8 | ||
14 | 2 | 7 | ||
16 | 2 | 6 | ||
17 | 2 | 5 | ||
26 | 2 | 5 | ||
27 | 2 | 4 | ||
>100 | 2 | 4 | ||
平均存活时间(天) | >28.3±38.3 | >42.3±41.0 |
为调查富马酸甲酯钙盐对慢性排斥反应的作用,在动物试验中有三组大鼠接受移植物(肾脏)。从移植前28天直至移植后28天,第1和2组分别接受安慰剂(第1组)或作为活性成分的富马酸甲酯钙盐(CaMF)(第2组)。第3组在肾脏移植后从第30-60天给药CaMF。所有动物都从移植后的第0-9天接受环孢菌素。环孢菌素的给药剂量为1.5mg/kg/天(皮下),CaMF为33.3mg/kg/天(口服)。
在第0、1、3、5和10天测量血清中的肌酸酐浓度,然后每周测量一次,并观察尿蛋白浓度,其是每周测量一次,由此检查治疗的效果。在第1和2组中,n=10只动物,分别产生适合于评估的结果,在第3组中,n=9。移植后10周的治疗结果见表2所示。
10周跟踪观察后,用安慰剂治疗的动物表现出比两个试验组显著增高的血清肌酸酐浓度和蛋白尿,而经过预处理的第2组的结果比随后治疗的第3组的结果更好。这些结果表明富马酸甲酯钙盐显著抑制了对肾脏的损害。
表2:慢性排斥反应模型
肌酸酐(μmol/l) | 蛋白尿(mg/24hr) | |
第1组:Methoeel(-28至+28天) | 92.2±60.8 | 76.1±40.6 |
第1组:CaMF(-28至+28天) | 55.7±9.6 | 31.8±18.4 |
第1组:CaMF(+30至+60天) | 88.0±42.4 | 52.5±31.6 |
Claims (16)
1、一种或多种富马酸C1-5单烷基酯单独或者与富马酸二-C1-5烷基酯组合在治疗器官和细胞移植中宿主对抗移植物反应中的应用,所述富马酸C1-5单烷基酯为带有单价或二价阳离子的盐的形式或者为游离酸的形式。
3、如权利要求1或2所述的应用,其特征在于,使用富马酸单甲基酯或乙基酯的钙盐。
4、如权利要求1或2所述的应用,其特征在于,使用富马酸单乙基酯的钙盐、镁盐和/或锌盐中的一种或多种,并与富马酸二甲基酯混合。
5、如权利要求1-4之一所述的应用,其特征在于,活性成分以片剂、或者在胶囊中的微片剂、丸剂或颗粒或者胶囊剂口服给药。
6、如权利要求5所述的应用,其特征在于,富马酸单烷基酯钙盐的用量为10-300mg,而活性成分的总重量为10-300mg。
7、如权利要求5所述的应用,其特征在于,使用10-290重量份的富马酸单烷基酯钙盐和290-10重量份的富马酸二甲酯,而活性成分的总重量为20-300mg。
8、如权利要求5所述的应用,其特征在于,使用1-250重量份的富马酸单烷基酯钙盐、1-50重量份的富马酸二甲酯和1-50重量份的富马酸单烷基酯锌盐,而活性成分的总重量为20-300mg。
9、如权利要求5所述的应用,其特征在于,使用10-250重量份的富马酸单烷基酯钙盐、250-10重量份的富马酸二甲酯、1-50重量份的富马酸单烷基酯镁盐和1-50重量份的富马酸单烷基酯锌盐,而活性成分的总重量为30-300mg。
10、如权利要求1-9之一所述的应用,其特征在于,与免疫抑制剂组合进行治疗。
11、如权利要求10所述的应用,其特征在于,与给药富马酸化合物一起顺序或者交替地使用环孢菌素。
12、如权利要求1-9之一所述的应用,其特征在于,与一种或多种移植医疗中使用的药物组合进行治疗。
13、如权利要求5-12之一所述的应用,其特征在于,丸剂或微片剂的尺寸或平均直径在300-2000μm的范围内,特别是在500-1500μm的范围内或为1000μm。
14、如权利要求5所述的应用,其特征在于,以软或硬明胶胶囊的剂型使用药物。
15、如权利要求1-14之一所述的应用,其特征在于,所述药物的剂量单元具有耐胃酸的包衣。
16、如权利要求1-4之一所述的应用,其特征在于,以经皮或透皮给药制剂、非胃肠道给药的制剂以及直肠给药的制剂的剂型给药所述药物组合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19839566A DE19839566C2 (de) | 1998-08-31 | 1998-08-31 | Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin |
DE19839566.3 | 1998-08-31 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1316901A true CN1316901A (zh) | 2001-10-10 |
CN1195511C CN1195511C (zh) | 2005-04-06 |
Family
ID=7879272
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB99810485XA Expired - Fee Related CN1195511C (zh) | 1998-08-31 | 1999-08-20 | 富马酸衍生物在移植药物中的应用 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6359003B1 (zh) |
EP (1) | EP1107749B1 (zh) |
JP (1) | JP3553883B2 (zh) |
CN (1) | CN1195511C (zh) |
AT (1) | ATE241353T1 (zh) |
AU (1) | AU746958B2 (zh) |
BG (1) | BG64435B1 (zh) |
BR (1) | BR9908722A (zh) |
CA (1) | CA2322188C (zh) |
DE (2) | DE19839566C2 (zh) |
DK (1) | DK1107749T3 (zh) |
EE (1) | EE05025B1 (zh) |
ES (1) | ES2195609T3 (zh) |
HK (1) | HK1040623B (zh) |
HU (1) | HUP0101854A3 (zh) |
IL (1) | IL138110A0 (zh) |
NO (1) | NO20006462L (zh) |
NZ (1) | NZ506573A (zh) |
PL (1) | PL198211B1 (zh) |
PT (1) | PT1107749E (zh) |
RS (1) | RS49780B (zh) |
RU (1) | RU2210364C2 (zh) |
SK (1) | SK286352B6 (zh) |
TR (1) | TR200002475T2 (zh) |
WO (1) | WO2000012072A2 (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004112773A1 (fr) * | 2003-04-24 | 2004-12-29 | Shin-Jen Shiao | Compositions pharmaceutiques utilisees pour le traitement de maladie immune et amelioration |
CN103483194A (zh) * | 2012-11-30 | 2014-01-01 | 杨寅柯 | 一种2-氟代富马酸酯(结构式i)及其制备方法及应用 |
CN106265621A (zh) * | 2016-09-19 | 2017-01-04 | 苏州大学 | 富马酸二甲酯在制备预防和治疗移植物抗宿主病及移植物抗白血病药物中的应用 |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19853487A1 (de) | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
DE10000577A1 (de) * | 2000-01-10 | 2001-07-26 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten |
DE10101307A1 (de) * | 2001-01-12 | 2002-08-01 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor |
JP2004523511A (ja) * | 2001-01-12 | 2004-08-05 | フーマファーム アーゲー | フマル酸アミド類 |
DE10217314A1 (de) * | 2002-04-18 | 2003-11-13 | Fumapharm Ag Muri | Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere |
DE10360869A1 (de) * | 2003-09-09 | 2005-04-07 | Fumapharm Ag | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Therapie der Herzinsuffizienz, der Hyperkeratose und von Asthma |
BRPI0410805A (pt) * | 2003-09-09 | 2006-06-27 | Fumapharm Ag | uso de derivados do ácido fumárico para tratamento da insuficiência cardìaca e asma |
DE14172398T1 (de) * | 2004-10-08 | 2015-01-08 | Forward Pharma A/S | Gesteuerte Freisetzung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit Fumarinsäureester |
EP1915387B1 (en) | 2005-07-07 | 2010-01-20 | Aditech Pharma AG | Novel glucopyranose esters and glucofuranose esters of alkyl- fumarates and their pharmaceutical use |
US20080227847A1 (en) * | 2005-07-07 | 2008-09-18 | Aditech Pharma Ab | Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use |
WO2007042035A2 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Aditech Pharma Ab | Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders |
WO2007042034A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Aditech Pharma Ab | Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester |
HRP20220902T3 (hr) | 2007-02-08 | 2022-10-14 | Biogen Ma Inc. | Pripravci i njihova upotreba u liječenju multiple skleroze |
EP3135282A1 (en) * | 2007-02-08 | 2017-03-01 | Biogen MA Inc. | Neuroprotection in demyelinating diseases |
WO2009078754A1 (en) * | 2007-12-19 | 2009-06-25 | Ardenia Investments, Ltd. | Drug delivery system for administration of poorly water soluble pharmaceutically active substances |
DK2334378T3 (da) | 2008-08-19 | 2014-07-07 | Xenoport Inc | Prodrugs af methylhydrogenfumarat, farmaceutiske sammensætninger deraf og fremgangsmåder til anvendelse |
PT2564839T (pt) | 2009-01-09 | 2016-07-14 | Forward Pharma As | Formulação farmacêutica compreendendo um ou mais ésteres de ácido fumárico numa matriz de erosão |
HUE036085T2 (hu) | 2011-06-08 | 2018-06-28 | Biogen Ma Inc | Nagy tisztaságú és kristályos dimetil-fumarát elõállítására szolgáló eljárás |
WO2013031831A1 (ja) * | 2011-08-30 | 2013-03-07 | 富山化学工業株式会社 | 関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療の改善方法 |
EP2782561A1 (en) | 2011-11-24 | 2014-10-01 | Synthon BV | Controlled release particles comprising dimethyl fumarate |
US9504679B2 (en) | 2011-12-19 | 2016-11-29 | Bjoern Colin Kahrs | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators |
US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
MX2014009511A (es) | 2012-02-07 | 2014-10-24 | Xenoport Inc | Compuestos de fumarato de morfolinoalquilo, composiciones farmaceuticas y metodos de uso. |
CN114146079A (zh) | 2012-02-07 | 2022-03-08 | 比奥根玛公司 | 含有富马酸二甲酯的药物组合物 |
US20140057918A1 (en) * | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Methods of Use for Monomethyl Fumarate and Prodrugs Thereof |
AU2013305684B2 (en) | 2012-08-22 | 2016-11-24 | Xenoport, Inc. | Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof |
US10945984B2 (en) | 2012-08-22 | 2021-03-16 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
US20140179779A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Biogen Idec Ma Inc. | Deuterium Substituted Fumarate Derivatives |
HUE040044T2 (hu) | 2013-03-14 | 2019-02-28 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Fumarátok prodrugjai, és azok alkalmazása különbözõ betegségek kezelésében |
US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
WO2014160633A1 (en) | 2013-03-24 | 2014-10-02 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
US9302977B2 (en) | 2013-06-07 | 2016-04-05 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
WO2014205392A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
TW201516020A (zh) | 2013-09-06 | 2015-05-01 | Xenoport Inc | (n,n-二乙基胺甲醯基)甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形、合成方法及用途 |
US9604922B2 (en) | 2014-02-24 | 2017-03-28 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
WO2016061393A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Xenoport, Inc. | Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
SG11201705124QA (en) | 2015-02-08 | 2017-07-28 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Monomethylfumarate prodrug compositions |
ES2826825T3 (es) | 2015-03-27 | 2021-05-19 | Symbionyx Pharmaceuticals Inc | Composiciones y métodos para el tratamiento de la psoriasis |
WO2017060400A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Neurovive Pharmaceutical Ab | Protected carboxylic acid-based metabolites for the treatment of disesases related to mitochondrial dysfunctions |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2530372A1 (de) * | 1975-07-08 | 1977-01-13 | Walter Dr Schweckendiek | Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis |
DE2621214C3 (de) * | 1976-05-13 | 1981-11-12 | Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen | Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen |
CH664150A5 (de) * | 1985-01-15 | 1988-02-15 | Peter Paul Prof Dr Speiser | Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen. |
US5149695A (en) * | 1985-01-15 | 1992-09-22 | Speiser Peter P | Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same |
US5424332A (en) * | 1987-10-19 | 1995-06-13 | Speiser; Peter P. | Pharmaceutical composition and process for the production thereof |
US4959389A (en) * | 1987-10-19 | 1990-09-25 | Speiser Peter P | Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis |
US6011000A (en) * | 1995-03-03 | 2000-01-04 | Perrine; Susan P. | Compositions for the treatment of blood disorders |
EP2298350A3 (en) | 1996-07-26 | 2011-06-08 | Susan P. Perrine | Composition comprising an inducing agent and an anti-viral agent for the treatment of viral disorders |
AU5474198A (en) * | 1996-12-24 | 1998-07-17 | National Research Council Of Canada | Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals |
DE19721099C2 (de) | 1997-05-20 | 1999-12-02 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten |
DE19814358C2 (de) * | 1998-03-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn |
-
1998
- 1998-08-31 DE DE19839566A patent/DE19839566C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-08-20 PL PL347359A patent/PL198211B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-08-20 US US09/719,189 patent/US6359003B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-20 JP JP2000571022A patent/JP3553883B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-20 SK SK257-2001A patent/SK286352B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-08-20 EP EP99944453A patent/EP1107749B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-20 AT AT99944453T patent/ATE241353T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-20 DK DK99944453T patent/DK1107749T3/da active
- 1999-08-20 IL IL13811099A patent/IL138110A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-20 CN CNB99810485XA patent/CN1195511C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-20 HU HU0101854A patent/HUP0101854A3/hu unknown
- 1999-08-20 TR TR2000/02475T patent/TR200002475T2/xx unknown
- 1999-08-20 NZ NZ506573A patent/NZ506573A/xx unknown
- 1999-08-20 CA CA002322188A patent/CA2322188C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-20 ES ES99944453T patent/ES2195609T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-20 PT PT99944453T patent/PT1107749E/pt unknown
- 1999-08-20 EE EEP200000654A patent/EE05025B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-20 BR BR9908722-7A patent/BR9908722A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-08-20 WO PCT/EP1999/006110 patent/WO2000012072A2/de active IP Right Grant
- 1999-08-20 AU AU57378/99A patent/AU746958B2/en not_active Ceased
- 1999-08-20 RU RU2001108500/14A patent/RU2210364C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-20 RS YUP-588/00A patent/RS49780B/sr unknown
- 1999-08-20 DE DE59905763T patent/DE59905763D1/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-08-09 BG BG104679A patent/BG64435B1/bg unknown
- 2000-12-18 NO NO20006462A patent/NO20006462L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-03-22 HK HK02102187.7A patent/HK1040623B/zh not_active IP Right Cessation
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004112773A1 (fr) * | 2003-04-24 | 2004-12-29 | Shin-Jen Shiao | Compositions pharmaceutiques utilisees pour le traitement de maladie immune et amelioration |
CN103483194A (zh) * | 2012-11-30 | 2014-01-01 | 杨寅柯 | 一种2-氟代富马酸酯(结构式i)及其制备方法及应用 |
CN103483194B (zh) * | 2012-11-30 | 2016-03-09 | 杨寅柯 | 一种2-氟代富马酸酯(结构式i)及其制备方法及应用 |
CN106265621A (zh) * | 2016-09-19 | 2017-01-04 | 苏州大学 | 富马酸二甲酯在制备预防和治疗移植物抗宿主病及移植物抗白血病药物中的应用 |
CN106265621B (zh) * | 2016-09-19 | 2019-05-17 | 苏州大学 | 富马酸二甲酯在制备预防和治疗移植物抗宿主病及移植物抗白血病药物中的应用 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1195511C (zh) | 富马酸衍生物在移植药物中的应用 | |
CN1153569C (zh) | 富马酸衍生物的应用 | |
JP5828614B2 (ja) | ジアルキルフマレート含有薬剤調合物 | |
RU2210366C2 (ru) | Микротаблетки на основе фумаровой кислоты | |
CN1150898C (zh) | 富马酸单烷基酯在制备微型片剂药物组合物中的应用 | |
US6458389B1 (en) | Microgranules containing cisplatin | |
CN108601791A (zh) | 结晶方法和生物利用度 | |
US11717501B2 (en) | Magnesium threonate compositions and uses thereof | |
CN101524355B (zh) | 抗结核药物的复方制剂及其制备方法 | |
MXPA99010703A (en) | Use of fumaric acid derivatives | |
MXPA01002031A (es) | El uso de derivados de acido fumarico en la medicina de transplante | |
CZ2001689A3 (cs) | Použití derivátů kyseliny fumarové v transplantační medicíně | |
IL88011A (en) | Pharmacological preparations for the treatment of psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and regionalitis entitis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20050406 Termination date: 20090921 |