CN1315869A - 人工t辅助细胞表位作为包括免疫原性lhrh肽的合成肽免疫原的免疫刺激物 - Google Patents

人工t辅助细胞表位作为包括免疫原性lhrh肽的合成肽免疫原的免疫刺激物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的用于诱导抗LHRH抗体的肽免疫原,其包括设计用于提供优化免疫原性的人工T辅助细胞表位(Th表位)。人工Th表位与LHRH以及任选的一种免疫刺激序列共价连接。

Description

人工T辅助细胞表位作为包括免疫原性LHRH肽的 合成肽免疫原的免疫刺激物
                      发明领域
本发明涉及一种肽免疫原，其含有一种新的人工T辅助细胞表位(Th)，它与一种所需要的含有B细胞表位的目标抗原位点共价相连，和任选地一种常规免疫刺激序列。该人工Th表位赋予肽免疫原诱导强烈的T辅助细胞-介导的免疫应答的能力，并使其产生抗“目标抗原位点”的抗体。本发明还提供了用这种新的人工T辅助细胞表位替换已经建立的肽免疫源中的载体蛋白和来源于病原体的T辅助细胞位点。
在预测T细胞表位的氨基酸序列中已经形成一些规则。然而，因为在如何或怎样制备一个可用作T细胞表位的特定氨基酸序列方面没有核心统一理论，已有规则是经验性的，不具备普遍适用性。在明了这些规则的基础上，开发了本发明的新的人工T辅助细胞表位，可是它是通过经验研究得到。
本发明的肽免疫原可用于在被免疫的宿主中诱导对所需目标抗原位点，包括来自病原有机体的位点、和来自正常免疫沉默(immunosilent)自身抗原和肿瘤相关目标物位点的抗体应答。因此，本发明的肽适于多方面的医学和兽医学应用，例如对感染性疾病提供保护性免疫的疫苗：治疗源于正常生理过程功能障碍疾病的免疫治疗；治疗癌症的免疫治疗和作为干扰正常生理过程产生所需结果的试剂。
例如，本发明的新的人工T辅助细胞表位提供诱导针对促黄体生成激素-释放激素(LHRH)的抗体的新的短肽免疫原，用于避孕、控制激素依赖型肿瘤、预防公猪膻味、和免疫***。已经发现当本发明的新的人工Th表位与各种微生物/蛋白质/肽的目标B细胞表位结合后，诱发免疫应答。除了LHRH，还发现本发明的人工Th表位可用于与其它目标抗原位点结合，包括改善饲养动物生长的生长激素抑制素；治疗过敏症的IgE；治疗和预防HIV感染和免疫疾病的T辅助细胞的CD4受体；以及预防口足病的口足病病毒衣壳蛋白。
发明背景
已知大多数抗体免疫应答是细胞介导的，需要抗原呈递细胞、B细胞(同样发挥抗原呈递细胞功能的抗体生成细胞)、和T辅助(Th)细胞之间的协同相互作用。因此，有效抗体应答的诱导作用需要B细胞识别受检免疫原的目标抗原位点(B细胞表位)，以及T辅助细胞识别Th表位。通常，受检免疫原上的T辅助表位与其B细胞表位不同(Babbitt等，自然，1985:317:359-361)。B细胞表位是由能够应答产生抗所需目标位点抗体的B细胞识别的所需目标上的位点。一般认为，目标物的天然构象决定了抗体直接结合的区域。然而，蛋白质的T辅助细胞识别更为复杂，且缺乏深入了解。(Cornette等，《酶学方法》178卷，AcademicPress,1989,pp611-634)。
根据目前的理论，诱发Th细胞的应答需要T辅助细胞受体识别抗原-呈递细胞膜上的复合物，而非识别所需的目标物，所述复合物是由目标蛋白质的经处理的肽片段与相关的Ⅱ类主要组合相容性复合物(MHC)联合形成的。因此，目标蛋白质的肽处理以及三-方式识别是T辅助细胞应答所需的。该三部分复合物非常难于定义，因为关键的MHCⅡ类接触残基位于不同的MHC结合肽(Th抗原表位)内，且这类肽是具有各种长度的不同氨基酸序列(Rudensky等，自然，1991:353:622-627)。而且，MHC Ⅱ类分子本身依宿主的基因组成高度多样化。因此对特定Th表位的免疫应答部分由宿主的MHC基因而定。事实上，已经显示某些肽仅结合特定的Ⅱ类MHC等位基因产物。因此，很难鉴定混杂Th表位，即与物种间以及单一物种的个体间交叉反应的Th表位。已经发现Th表位的反应性即使在同一种群的个体间也是不同的。
T细胞识别的各组成步骤中的多重和变化因素，即：通过抗原处理细胞处理合适的肽，通过一种遗传确定的Ⅱ类MHC分子呈递肽，和通过T辅助细胞上的受体识别MHC分子/肽复合物，使确定广泛反应性的混杂Th表位的需要变得困难(Bianchi等，EP 0427347；Sinigaglia等，《医学和生物学中肽的免疫识别》第6章，Zegers，等编，CRC Press,1995,pp79-87)。
对于诱导抗体，免疫原必需包括B细胞决定簇和Th细胞决定簇，这一点已很清楚。通常，为了增加目标物的免疫原性，通过将目标物偶联到载体蛋白质上提供TH应答。该方法存在一些不利之处。由于下列原因很难生产定义清楚、安全、有效的肽-载体蛋白结合物：
1．化学偶联是导致大小和组成不均一的随机反应，例如，与戊二醛的结合作用(Borras-Cuesta等，欧洲免疫学杂志，1987:17:1213-1215)；
2．载体蛋白质诱导潜在的不期望的免疫应答，例如过敏和自主免疫反应(Bixler等，WO 89/06974)；
3．巨大的肽-载体蛋白质诱导大部分错误地指向载体蛋白质而不是目标位点的不相关免疫应答(Cease等，美国国家科学院科学进展，1987:84:4249-4253)；和
4．载体蛋白质还在以前曾被含有同样载体蛋白的免疫原免疫的宿主中诱导潜在的表位抑制作用。当宿主随后用不同半抗原偶联同样载体蛋白质的其它免疫原免疫时，得到的免疫应答对载体蛋白质增强，但对半抗原却抑制(Schutze等，免疫学杂志，1985:135:2319-2322)。
为了避免这些风险，需要替换载体蛋白质。T细胞辅助可以通过与一种清楚表征的混杂Th决定簇共价结合提供给目标抗原肽。已知的混杂TH来源于强效病原性物质例如麻疹病毒F蛋白(Greenstein等，免疫学杂志，1992:148:3970-3977)和乙肝病毒表面抗原(Partidos等，遗传病毒学杂志1991:72:1293-1299)。本发明人已经发现一些已知的混杂Th在加强微弱免疫原性肽方面有效，例如十肽激素促黄体激素-释放激素(LHRH)(US 5759551)。已经研制出含有已知混杂Th表位和微弱免疫原性合成肽而产生强效免疫原的其它嵌合肽(Borras-Cuesta等，1987)。在大多数遗传多样性种群中，精心设计的混杂Th/B细胞表位嵌合肽能够诱导Th应答，产生的抗体响应指向B细胞位点(US 5759551)。
已知的混杂Th表位的综述显示它们的长度范围为约15-50个氨基酸残基(US 5759551)，通常具有共同的结构特征，即具有特定的标志序列。例如，共同特征是存在两性分子螺旋。它们是疏水氨基酸残基占据螺旋一面，带电荷和极性残基占据周围面的α-螺旋结构(Cease等，美国国家科学院科学进展，1987,84:4249-4253)。已知的混杂Th表位通常还含有其它的一级氨基酸模式，例如一个带电荷残基—Gly，跟着两到三个疏水残基，其后跟随一个带电荷或极性残基(Rothbard和Taylor,EMBO杂志，1988:7:93-101)。具有该模式的表位被称为Rothbard序列。还发现混杂Th表位通常遵循1、4、5、8规则，其中一个带阳性电荷的残基后第四位、第五位和第八位为疏水残基，与1、4、5、8位定位在同一侧上的两性螺旋一致。疏水和带电荷和极性氨基酸的这种模式可能在一个单一Th表位中重复(Partidos等，遗传病毒学杂志(J GenVirol),1991,72:1293-99；Alexander等，免疫学，1994,1:751-761)。即使不是全部，但大多数已知的混杂T细胞表位含有至少一种上述周期性。
来源于病原体的混杂Th表位包括乙肝表面抗原和核心抗原辅助T细胞表位(HBsTh和HBcTh)，百日咳毒素辅助T细胞表位(PT Th)，破伤风毒素辅助T细胞表位(TT Th)、麻疹病毒F蛋白辅助T细胞表位(MVF Th)、沙眼衣原体主要外膜蛋白辅助T细胞表位(CT Th)、白喉毒素辅助T细胞表位(DT Th)、镰状疟原虫环孢子体辅助T细胞表位(PF Th)、曼森氏血吸虫三糖磷酸盐异构酶辅助T细胞表位(SM Th),及大肠杆菌TraT辅助T细胞表位(TraT Th)。病原体衍生的Th在US5759551中的SEQ ID NOS:2-9和42-52列出，引入本文作为参考；衣原体辅助位点P11在Stagg等，免疫学，1993,79:1-9中列出；HBc肽50-69在Ferrari等，临床研究杂志，1991,88:214-222中列出，也引入本文作为参考。
US 5759551中描述了应用于LHRH的、Greenstein等(1992)描述了应用于HIV的、EP 0427347中描述的应用于疟疾的、Borras-Cuesta等(1987)描述的应用于轮状病毒的、和Partidos等(1991)描述的应用于麻疹的用于加强肽B细胞位点免疫作用的这类病原体来源位点的应用。
有用的Th位点还可以包括组合的Th表位。在Wang等(WO95/11998)中，描述了一类被称之为“结构性合成抗原文库”(SSAL)的特别组合Th表位。SSAL表位包括大量Th表位，其具有一种在特定位置具有取代的不变残基的结构框架周围组织的氨基酸序列。SSAL的序列通过保留相对不变残基同时改变其它残基进行确定的，用于识别多样化MHC限制元件。这可以通过以下方法实现：排列混杂Th的一级氨基酸序列、选择和保留负责Th肽的独特结构的残基作为骨架、和按照已知的MHC限制元件改变保留的残基。MHC限制元件的不变和可变位置以及优选的氨基酸的列表已有公开，以获得MHC-结合基元。在设计SSAL Th表位时可参考这些资料(Meister等，疫苗，1995,13:581-591)。
SSAL成员可以在一个单一固相肽合成中与目标B细胞表位和其它序列同时产生并相互串联。如此设计Th表位文库序列保留了混杂Th表位的结构基元，并同时提供对广泛的单倍体的反应性。例如，从麻疹病毒F蛋白质中得到一种混杂表位之后，对简并的Th表位“SSAL1TH1”进行模型化(Partidos等，1991)。设计SSAL1 TH1，与目标抗原，LHRH,串联使用。象来源于它的麻疹表位一样，SSAL1 TH1被设计遵循Rothbard序列和1、4、5、8规则：1                5                  10                  15Asp-Leu-Ser-Asp-Leu-Lys-Gly-Leu-Leu-Leu-His-Lys-Leu-Asp-Gly-LeuGlu Ile     Glu Ile Arg     Ile Ile Ile     Arg Ile Glu     Ile
Val         Val         Val Val Val         Val         Val
Phe         Phe         Phe Phe Phe         Phe         Phe
                                              (SEQ ID NO:1)
将带电荷残基Glu或Asp加在位置1，以增加Th疏水侧周围的电荷。然后在两性螺旋疏水侧的2、5、8、9、10、13和16位保留疏水残基。在2、5、8、9、10、和13位改变，以提供了一种具有结合广泛MHC限制元件能力的表面。SSAL特征的静作用在于增大了人工Th的免疫应答的范围(WO 95/11998)。
还进行了其它努力，设计结合所有已知的混杂Th表位的特性和特征的“理想化”人工Th表位。已经构建了包括这些人工混杂Th表位的几种肽免疫原，包括SSAL形式的那些。将人工Th表位与取自自身-抗原和外源抗原的肽序列组合，提供对已经被描述为高度有效的位点特异性目标物(WO 95/11998)的抗体应答。这些肽免疫原对于提供有效安全的抗体应答，以及提供由所述理想化混杂Th位点赋予的广泛的反应性应答产生的其免疫效力是优选的。
                        发明概述
本发明提供了一种含有连接于合成的肽B细胞表位或“目标抗原位点”的混杂人工T辅助细胞表位的免疫原性肽组合物。该免疫原性肽组合物含有一种人工T辅助细胞(Th)表位和一种含有B细胞表位的目标抗原位点，以及任选地一种常规免疫刺激序列。人工Th表位在该免疫原性肽中的存在使其能够诱导强烈的T辅助细胞-介导的免疫应答，产生高水平的抗“目标抗原位点”的抗体。本发明进一步提供了用特别设计用来改进肽免疫原的免疫原性的人工T辅助细胞表位替换已建立的肽免疫原中载体蛋白质和病原体来源的T辅助细胞位点。具有本发明的人工Th表位的新的短肽免疫原诱导高水平的指向促黄体激素-释放激素(LHRH)的抗体，用于避孕、控制激素-依赖性肿瘤、预防公猪膻味、和免疫***。
根据预测混杂T细胞表位的已知规则，凭经验得出所述人工Th表位。在缺乏解释Th表位机理的统一理论情况下，这些“推测性”规则仅作为设计有效人工Th表位的指导原则。已经发现当本发明的人工Th表位与目标抗原位点以及任选地与一种免疫刺激序列结合时有用。本发明的免疫原性肽可以由下式表示：
        (A)n-(目标抗原位点)-(B)o-(Th)m-X
                              或
        (A)n-(Th)m-(B)o-(目标抗原位点)-X
                              或
        (目标抗原位点)-(B)o-(Th)m-(A)n-X
                      或
        (Th)m-(B)o-(目标抗原位点)-(A)n-X其中：
A为一种氨基酸，或一种一般性免疫刺激序列，例如，侵染素结构域(Inv)(SEQ ID NO:27)[还有其它的吗?]其中n大于1，每一个A可能相同或不同；
B选自氨基酸、-NHCH(X)CH2SCH2CO-、-NHCH(X)CH2SCH2CO(ε-N)Lys-、-NHCH(X)CH2S-琥珀酰亚胺(ε-N)Lys-，或-NHCH(X)CH2S-(琥珀酰亚胺)-；
Th是一种选自SEQ ID NOS:3-16、21-25之一或其类似物或片段的人工辅助T细胞表位；
“目标抗原位点”是一种所需的B细胞表位，一种肽半抗原，或一种它们的免疫反应类似物；
X为氨基酸的α-COOH或α-CONH2；
n为从1到约10；
m为从1到约4；和
o为从0到约10。
作为一种目标抗原位点的肽半抗原的实例是LHRH(SEQ ID NO:28)。
本发明的组合物含有能够在被免疫的宿主中激发对所需目标抗原位点抗体应答的肽。该目标抗原位点可以来源于病原性有机体和正常免疫沉默自身-抗原和肿瘤-相关目标物，例如LHRH。
因此，本发明的组合物可应用于很多医学和兽医学应用中。它们包括对感染性疾病提供保护性免疫的疫苗、治疗来源于正常生理过程功能障碍疾病的免疫治疗、治疗癌症的免疫治疗、和期望干扰或改变正常生理过程的物质。
除了LHRH，其它有用的目标物包括：促进饲养动物生长的生长激素抑制素；用于治疗过敏的IgE；治疗和预防HIV感染和免疫疾病的T辅助细胞CD4受体；以及作为预防口足病的口足病病毒衣壳蛋白。
                   附图简述
在附图中，施用免疫原的时间间隔由各图底部的箭头表示。附图中个体实验动物的数据由实心圆、实心三角和实心方框表示。
图1图示说明了给猪施用在明矾中配制的Th/LHRH肽(SEQ IDNOS:42、50和57)混合物后，通过RIA检测的抗-LHRH血清抗体水平，通过RIA检测的血清睾酮浓度，通过交叉剖面区域确定的平均睾丸大小。
图2显示了在IFA(不完全弗氏佐剂)中配制的同样混合物所得出的结果。
图3显示了在ISA206/DDA(二甲基二-十八烷醇酯溴化铵)中配制的同样混合物所得出的结果。
                      发明详述
理想化人工Th表位已有提供。它们是以两种已知的天然Th表位及SSAL肽原型为模型的，其被公开于WO95/11998。SSALS整合了结合基元的组合MHC分子(Meister等，1995)，试图在遗传多样化种群的成员中诱导广泛的免疫应答。基于通过导入多重MHC-结合基元修饰的麻疹病毒和乙肝病毒抗原的Th表位，设计SSAL肽原型。按照其它已知Th表位通过简化、添加、和/或修饰多重MHC-结合基元模拟设计其它Th表位，以产生一系列新的人工Th表位。将新的适合的混杂人工Th表位整合到携带多种目标抗原位点的合成肽免疫原中。得到的嵌合肽能够刺激对目标抗原位点的有效抗体应答。
表1a所示的“SSAL1 TH1”(SEQ ID NO:1)的原型人工辅助T细胞(Th)表位是一种从麻疹病毒F蛋白的混杂Th表位模拟出来的理想化Th表位(Partidos等，1991)。表1a所示的“MVF Th”(SEQ ID NO:2)的模型Th表位对应麻疹病毒F蛋白的288-302位残基。通过在1位加入一种带电荷残基Glu/Asp，以增加表位疏水侧周围的电荷；在4、6、12和14位添加或保留一种带电荷残基或Gly；以及按照“Rothbard规则”在7和11位添加或保留一种带电荷残基或Gly，将MVF Th(SEQ IDNO:2)修饰成SSAL1 Th1原型(SEQ ID NO:1)。Th表位的疏水侧包括2、5、8、9、10、13和16位的残基。在上述位置上的与混杂表位相关的疏水残基被取代，以提供组合Th SSAL表位，SSAL1 Th1(SEQ IDNO:1)。遵循Rothbard序列规则的疏水残基以黑体字显示(表1a,SEQID NO:1)。序列中遵循1、4、5、8规则的位置以下划线表示。原型SSAL1Th1(SEQ ID NO:1)的另一个显著特征是，位置1和4在位置9任意一侧缺陷重复成为一种回文结构，以模拟MHC-结合基元。在SEQ IDNO:3(表1a)中进一步修饰该SSAL1 Th1的“1,4,9”回文模式，以更为密切地反映原始MVF模型Th(SEQ ID NO:2)的序列。另外，在SEQ ID NO:3中，通过在1、12、和14的可变位置添加甲硫氨酸残基调整SSAL1 Th1原型(SEQ ID NO:1)的疏水性。实验数据显示偶联一种目标抗原位点的SEQ ID NO:3在被免疫的动物中增强对目标抗原位点的抗体应答。
将SEQ ID NO:3简化成SEQ ID NOS:4和5(表1a)，以提供另一种免疫原性SSAL Th表位。将SEQ ID NO:3进一步简化成SEQ IDNOS:6-9(表1a)，以提供一系列单一序列表位。偶联目标抗原位点的SSAL Th SEQ ID NOS:4和5以及单一序列Th表位SEQ ID NOS:6-9也提供了增强的免疫原性。
发现用一种非-极性和极性无电荷氨基酸，例如Ile和Ser延伸SEQ IDNO:3的N端，用一种带电荷疏水氨基酸例如lys和Phe延伸C端，可以改进SEQ ID NO:3的免疫原性。这如表1a的SEQ ID NO:10所示，简化的SSAL Th表位SEQID NOS:11和12来源于SEQ ID NO:10。含有一种目标抗原位点和一种选自SEQ ID NOS:10、11、或12的Th表位的肽免疫原表现增强的免疫原性。还合成了单一-序列肽，例如SEQID NOS:13-16，并测试了它们在动物中的免疫原性。发现它们也是有效的Th表位。
按照来自乙肝病毒表面抗原的相应于乙肝表面抗原(HbsAg)残基19-33的SEQ ID NO:18的混杂表位，模拟表1b所示为“SSAL2 Th2”(SEQ ID NO:17)的SSAL人工辅助表位(Greenstein等，1992)。将病原体-来源的模型Th添加三个赖氨酸，修饰成为SEQ ID NO:19，以改进其在水中的溶解性；将SEQ ID NO:20中的C端Asp删除，以便于引入Gly-Gly作为间隔区的嵌合肽的合成。通过改变SEQ ID NO:19的1、2、3和5位的正电荷残基进一步修饰SSAL2 Th2(SEQ ID NO:17)，以改变螺旋结构疏水侧周围的电荷。还将可变位置3的带电荷氨基酸构建成一种所需的残基，以产生理想化的Th表位，SSAL2 Th2(SEQ IDNO:17)，其遵循1、4、5、8规则(下划线的残基)。两亲螺旋的疏水侧由SEQ ID NO:17的4、6、7、10、11、13、15和17位疏水残基构成。Rothbard序列残基在原型SSAL2 Th2(SEQ ID NO:17)中以黑体显示。
SEQ ID NOS:21-25从上述理想化SSAL2 Th2原型(SEQ ID NO:17)简化得到。例如，用单氨基酸，例如Ile或Met取代可变疏水残基(SEQ ID NOS:21-25)。在位置4***疏水Phe，作为SEQ ID NO:24的特征，同时删除三个赖氨酸。C端删除Asp作为SEQ ID NOS:22、24、和25的特征。进一步的修饰包括C端用一种常见MHC-结合基元AxTxIL取代(Meister等，1995)。
将各种新的人工Th表位，SEQ ID NOS:3-16和21-25与多种目标抗原位点偶联，提供肽免疫原。目标抗原位点包括肽类激素、LHRH和生长激素抑制素、来源于免疫球蛋白IgE的B细胞表位、T细胞CD4受体、以及口足病病毒的VPI衣壳蛋白。结果显示产生了与多种自身抗原和外源抗原发生有效交叉反应的抗-目标位点的抗体。最为重要的是，抗体应答指向目标抗原位点，而不是新的Th表位。表2和3显示了新的LHRH肽免疫原的结果。免疫原性结果同样显示产生的抗体能够有效抗LHRH，但不抗Th表位自身。需要强调的是，LHRH是一种缺少T细胞表位的目标抗原位点(Sad等，免疫学，1992:76:599-603和US 5759551)。因此，本发明的新的人工Th表位代表了一类新的混杂T辅助表位。
本发明的人工Th表位是包括Ⅱ类MHC分子结合位点的连续氨基酸序列(天然或非天然氨基酸)。它们足以增强或刺激对目标抗原位点的抗体应答。因为Th表位可以由连续或不连续氨基酸片段组成，因此不是每一种Th表位的氨基酸都必需参与MHC识别。本发明的Th表位进一步包括免疫功能类似物。功能性Th类似物包括免疫增强类似物、交叉反应性类似物和这些Th表位的片段。功能性Th类似物进一步包括保守取代、添加、删除和***1到10个氨基酸残基，同时提供给Th表位Th-刺激功能。
本发明的混杂Th表位共价连接于目标抗原位点的N-或C-端，以产生嵌合Th/B细胞位点肽免疫原。本文使用的术语“肽免疫原”指含有与目标抗原位点共价连接的Th表位的分子，所述共价连接无论是通过常规肽键以形成一种单一较长肽还是通过其它形式的共价连接例如硫醚键均可。因此，将Th表位(例如，SEQ ID NOS:3-16合21-25)经化学偶联或经直接合成与目标抗原位点(例如，SEQ ID NOS:28)共价结合。Th表位可以指结合于目标位点，或者通过一种间隔区例如Gly-Gly结合。除了使Th表位与B细胞表位(例如，SEQ ID NOS:31-54、57、59-61、63、65-68、69、70)物理分隔，间隔区还可以破坏经Th表位或其功能类似物与目标抗原位点连接产生的任何人工二级结构，由此削弱了Th和/或B细胞应答的任何干扰。一种增强Th和IgE结构域分隔作用的弹性绞链间隔区也是有用的。弹性绞链序列通常富含脯氨酸。一种特别有用的弹性绞链具有的序列如下：Pro-Pro-Xaa-Pro-Xaa-Pro(SEQ IDNO:26)，它是从免疫球蛋白重链中发现的弹性绞链区模拟出来的。其中Xaa是任意一种氨基酸，优选天冬氨酸。通过间隔区(参见SEQ ID NOS:55和56)提供的构象分隔，允许本发明的肽免疫原和适当的Th细胞和B细胞之间更有效的相互作用。因此增强了对Th表位的免疫应答，以提供改进的免疫反应性。
本发明的肽结合物免疫原任选地还可以含有一种常见的免疫刺激肽序列。例如，来自细菌耶尔森氏鼠疫杆菌属的侵染素蛋白(Inv)的结构域(Brett等，欧洲免疫学杂志，1993,23:1608-1614)。该免疫刺激性质来源于这种侵染素结构域与T细胞，尤其是活化的免疫或记忆T细胞上存在的β1整联蛋白分子相互作用的能力。连接混杂Th表位的侵染素结构域(Inv)的优选实施方式在US5759551中已有描述，通过参考***本发明。Inv结构域具有如下序列：Thr-Ala-Lys-Ser-Lys-Lys-Phe-Pro-Ser-Tyr-Thr-Ala-Thr-Tyr-Gln-Phe
                                      (SEQ ID NO:27)或来源于其它耶尔森氏鼠疫杆菌侵染素蛋白中相应区域的免疫刺激类似物。因此这些类似物可能含有氨基酸残基的取代、删除、或***，以适应株系到株系的变异，只要类似物保留免疫刺激性质。可以任选地用一种间隔序列将常见免疫刺激序列连接到Th表位上。
本发明的肽结合物，即含有所述人工Th表位的肽免疫原可以由下式表示：
          (A)n-(目标抗原位点)-(B)o-(Th)m-X
                               或
          (A)n-(Th)m-(B)o-(目标抗原位点)-X
                               或
          (目标抗原位点)-(B)o-(Th)m-(A)n-X
                               或
           (Th)m-(B)o-(目标抗原位点)-(A)n-X其中：
A为任选的，并且为一种氨基酸，或一种一般性免疫刺激序列，其中n大于1，每一个A可能相同或不同；
B选自氨基酸、-NHCH(X)CH2SCH2CO-、-NHCH(X)CH2SCH2CO(ε-N)Lys-、-NHCH(X)CH2S-琥珀酰亚胺(ε-N)Lys-，或-NHCH(X)CH2S-(琥珀酰亚胺)-；
Th是一种选自SEQ ID NOS:3-16、21-25之一或其类似物或片段的人工辅助T细胞表位；
“目标抗原位点”是一种所需的B细胞表位或肽半抗原，或其类似物；
X为氨基酸的α-COOH或α-CONH2；
n为从1到约10；
m为从1到约4；和
o为从0到约10。
本发明的肽免疫原含有约25到约100个氨基酸残基，优选约25-80个氨基酸残基。
如果A为一种氨基酸，它可以是任何天然的或非天然的氨基酸。非天然氨基酸包括但不限于D-氨基酸、β-丙氨酸、鸟氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、羟脯氨酸、甲状腺氨酸、γ-氨基丁酸、高丝氨酸、瓜氨酸等。天然氨基酸包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、和缬氨酸。而且，如果n大于1，二个或三个A基团为氨基酸，那么每个氨基酸可以独立地相同或不同。
如果A为一种侵染素结构域序列，则它优选是如SEQ ID NO:27所述的来自耶尔森氏鼠疫杆菌种的侵染素蛋白的免疫刺激表位。
在一个实施方式中，n为3，每种A依次为一种侵染素序列(Inv)、甘氨酸和甘氨酸。
B是任选的，并且为一种含有一种或多种天然或非天然氨基酸的间隔区。在(B)o中，当o＞1时，每个B可能相同或不同。B可以是Gly-Gly或Pro-Pro-Xaa-Pro-Xaa-Pro(SEQ ID NO:26)或-NHCH(X)CH2SCH2CO-、-NHCH(X)CH2SCH2CO(ε-N)Lys-、-NHCH(X)CH2S-琥珀酰亚胺(ε-N)Lys-、和-NHCH(X)CH2S-(琥珀酰亚胺)-。
Th是一种选自SEQ ID NOS:3-16和21-25及其类似物的混杂T辅助细胞表位。
本发明的肽免疫原可以通过本领域技术人员已知的化学方法制备。参见，例如，Fields et al.，《合成肽：用户手册》第3章，Grant,W.H.编，Freeman & Co.,New York,NY,1992,p.77。该肽可以利用自动匹配Merrifield固相肽合成法，应用t-Boc或Fmoc保护α-NH2或侧链氨基酸，来合成。肽合成的设备由商业提供。一个实例是430A或431型应用型生物***肽合成仪。
完成所需肽免疫原的组装后，按照标准程序处理树脂，以从树脂上切除肽，并使氨基酸侧链上的功能基团脱封闭。通过HPLC纯化游离肽，通过例如氨基酸分析、通过测序、或通过质谱鉴定生化特征。纯化和鉴定肽的方法是本领域的普通技术人员公知的。
其它产生含有本发明的Th表位的肽免疫原的化学方法包括通过形成一个“硫醚键”连接卤族乙酸盐和半胱氨酰化肽。例如，可以将一个半胱氨酸添加到含Th肽的C端，半胱氨酸的巯基可以用于与一种亲电基团例如N氯乙酰修饰的或马来酰亚胺来源的赖氨酸残基的α-或ε-NH2形成共价键，其顺序结合目标抗原位点肽的N端。在该模式中，可以得到Th表位/B细胞位点结合物。
本发明的免疫原还可以被聚合。可以应用常规方法通过例如戊二醛和赖氨酸残基的-NH2基团反应实现聚合。通过另一种方法，即可以利用在线形结构的N-端添加一个附加的半胱氨酸聚合或共聚合线形Th/B细胞位点免疫原。N-端半胱氨酸的巯基可以被用于与氯乙酰基-修饰的氨基酸或马来酰亚胺-来源的赖氨酸残基的α-或g-NH2形成硫醚键，所述赖氨酸残基结合于分支多聚赖氨酸核心分子(例如，K2K,K4K2K或K8K4K2K)的N-端。还可以通过在分支的多聚-赖氨酸核心树脂上直接合成所需肽构建体，使本发明的免疫原聚合成为一种分支结构(Wang，等，科学，1991:254:285-288)。
或者可以通过已知的核酸克隆技术合成较长的合成肽结合物。任何有关分子克隆方法的标准手册都提供了通过表达重组DNA和RNA，制备含有本发明Th表位的肽的详细方案。为了构建一种表达本发明的Th/目标抗原位点肽(例如，SEQ ID NOS:29-57)的基因，将氨基酸序列逆翻译成核酸序列，优选应用用于基因将在其中表达的有机体的优化密码子。接着，通常通过合成编码所述肽和必需的调控元件的重叠寡核苷酸制备编码所述肽的基因。组装合成的基因，将其***所需的表达载体。本发明涵盖的合成的核酸序列包括编码本发明的Th表位和含有这些Th表位、其免疫功能类似物的肽的核酸序列，以及特征在于非编码序列发生改变而不由此改变被编码的肽或Th表位的免疫原性质的核酸构建体。将合成基因***适当的克隆载体，由此得到重组体，并对其鉴定。然后在选择的表达***和宿主适合的条件下表达Th表位和含有Th表位的肽。通过标准方法纯化Th表位或肽，并鉴定特征。
本发明的肽免疫原可以单独使用，或者组合使用，以诱导抗促黄体生成激素释放激素的抗体应答。促黄体生成激素释放激素(LHRH)或***释放激素(GnRH)是调控男性和女性性生殖的主要激素。LHRH调节LH和FSH的释放，LH和FSH接着控制***发生、***和发情、性成熟。LHRH最终控制男性激素—雄性荷尔蒙和睾酮的分泌，以及女性激素—***和***的分泌，这些激素分别对于雄性和雌性的生殖是必需的。(基础和临床内分泌学(Basic and ClinicalEndocrinology)FS Greenspan和JD Baxter编，Appleton&Lange:NorwalkCT.1994)。
很久以来已经知道抗LHRH的主动免疫能够在雄性中发挥多种作用包括降低血清和垂体中的LH和FSH，减少血清睾酮，抑制***发生和可逆地使性腺和附性器官委琐。(参见，例如，Fraser等，内分泌学杂志，1974；63:399-405；Giri等，实验分子病理学，1991；54:255-264；Ladd等，生殖免疫学杂志，1989；15:85-101；被参考引证)。已经证明抗LHRH的免疫作用可以用于雄性避孕，并具有治疗***癌的潜力(Thau,Scand JImmunol.1992:36 Suppl 11:127-130；和US 5759551)。
通过抗LHRH的主动免疫，在下丘脑-垂体性腺轴侧进行免疫影响，也可以用于抑制雌性体内的性激素。因为LHRH通过近前侧的垂体调节FSH是产生，而近前侧的垂体接着通过卵巢调节***的产生，阻断LHRH的作用可以治疗妇女性激素依赖性疾病。例如，子宫内膜组织外侧子宫肌肉组织异常的形成和维持是由***介导的。因此，阻断LHRH的作用可用于治疗子***。而且，LHRH免疫治疗也会对乳腺的类似***癌、***驱动肿瘤产生影响。事实上，已经显示诱导抗-LHRH的疫苗在降低妇女血清LH和FSH水平方面有效，它是一个说明这种方法具备影响避孕和治疗激素依赖性疾病的潜力的实例。(Gual等待，生育和节育(Fertility and Sterility),1997:67:404-407)。
除了能够治疗男性和女性大量重要疾病和可逆性不育，基于LHRH的免疫治疗还提供在雄性和雌性动物(例如，狗、猫、马和兔)中可逆性避孕的方法以及减轻不期望的雄性激素驱动行为例如发热、领域标记和好斗。
最近，免疫***(例如，基于抗体的LHRH活性抑制)已经应用于畜牧业。来自雄性动物的肉由于存在令人厌恶的气味和口感(例如公猪膻味)而不能加工成上等肉制品。公猪膻味常规地通过机械***消除；然而，雄性肉食动物的***不能被考虑应用于人类。而且，机械***导致生长状况不良，并留下身体部分损伤，与非***动物相比也称之为蓄体特征。而免疫***动物的生长状况和蓄体特征比机械***动物较少被影响(Bonneau等，动物科学杂志，1994:72:14-20和US 5573767)。因此，免疫***优于机械***。
LHRH(或GnRH)是一种自身分子，必需将它与Th成分连接，才能产生抗-LHRH的抗体(Sad等，免疫学，1992:76:599-603)。已经测试了几种这类LHRH免疫原形式。例如，通过结合载体蛋白质产生或通过肽合成连接LHRH免疫原，以强化来源于病原性有机体的Th位点(WO 94/07530,US 5759551,Sad等，1992)。含有LHRH和人工Th表位的改进的LHRH肽免疫原在实施例1-3中举例说明。
本发明还提供了用于使用肽免疫原的含有药物可接受的给药***的组合物。所述组合物含有一种免疫有效量的一种或多种本发明的肽免疫原。当如此配制时，含有LHRH或其类似物作为目标抗原位点的本发明的组合物用于治疗***癌，预防公猪膻味，动物的免疫***，治疗子***、乳腺癌和其它性腺甾类激素引起的妇产科癌症。
因此，可以应用佐剂、乳化剂、药物可接受载体或其它疫苗组合物中常规提供的成分将本发明的肽组合物配制成一种免疫原性组合物。可以用于本发明的佐剂或乳化剂包括明矾、不完全弗氏佐剂、liposyn、皂甙、角鲨烯、L121、emulsigen、单磷脂酰脂类A(MPL)、二甲基-二-十八烷基溴化氨(DDA)、QS21、ISA206、和ISA 720，以及其它已知的有效佐剂和乳化剂。本领域普通技术人员能够容易地确定所述制剂，所述制剂还包括速释和/或缓释制剂。本发明的疫苗可以通过任何常规途径给药，包括皮下、口服、肌内、或其它非肠道或肠道途径给药。同样，免疫原可以作为单剂量或多剂量给药。本领域普通技术人员能够容易地确定免疫方案。
本发明的免疫原性组合物含有一种有效量的一种或多种本发明的肽免疫原和一种药物可接受的载体。在一种适当剂量单位剂型中的组合物通常含有每公斤体重约0.5μg到约1mg的免疫原。如果以多剂量给药，可以方便地分成每剂量单位制剂适当量。例如，剂量，例如0.2-2.5mg；优选1mg可以通过注射优选肌肉内注射施。然后施用重复剂量(增强量)。剂量将根据患者的年龄、体重和一般健康状况而定，正如疫苗和治疗领域公知的那样。
含有本发明的肽免疫原混合物的疫苗，特别是含有来源于MVF Th,即SEQ ID NOS:3-16和HBsAg Th即SEQ ID NOS:21-25的Th表位的混合物，可以在广泛种群中提供增强的免疫原性，因此提供了一种对LHRH或其它目标抗原位点的改进的免疫应答。
对Th/LHRH肽结合物或其它Th/目标抗原位点结合物的的免疫应答可以通过捕获入O’Hagan等(疫苗，1991；9:768)描述的生物可降解微粒类型中或其上传送来改进。可以将免疫原与或不与佐剂一起包封，所述微粒能够运载一种免疫刺激佐剂。微粒还可以与肽免疫原一同给药，以加强免疫应答。
作为具体实施例，本发明提供了一种通过在一段时间和一定条件下给哺乳动物施用含有Th/LHRH肽免疫原的药物组合物诱导抗-LHRH抗体的方法，以在哺乳动物中产生不育状态。本发明所述的不育状态是防止怀孕的状态。可以通过本领域已知方法例如，通过评价***发生或***，以及通过实验动物数据的统计模型测定不育。在雄性不育的其它指标包括血清睾酮降低到***水平和睾丸退化。所述组合物的合适剂量为每种肽每公斤体重约0.5μg到约1mg。当以多剂量给药时，可以将该剂量常规地分成每剂量适当量。
同时，本发明的LHRH实施方式涉及通过在一段时间内和预防雄激素依赖性癌进一步发展的条件下给哺乳动物施用本发明的肽组合物治疗雄激素依赖性癌。适当的单位剂量为每公斤体重约0.5μg到约1mg。当以多剂量给药时，可以将其常规地分成每剂量适当量。
另外，LHRH实施方式涉及改进雄性家蓄动物肉食的口感和嫩度的方法，同时维持未经***雄性动物的有利生长状况。未经***雄性的雄性甾类激素导致快速生长，但它们的存在伴随非-雄性甾类激素(例如，5∝雄性雄甾酮)和粪臭素(色氨酸的微生物代谢产物)，它们使肉产生不愉快的口感和气味。这种对于猪被称之为公猪膻味的状况降低了肉的质量。然而，在屠宰之前的几周内，按照实现免疫***的方案，用含有本发明的LHRH肽的组合物主动免疫小雄性，则可以保留未***雄性的一些生长有时，同时提供味觉和嫩度改善的肉食。
含有目标抗原位点—LHRH的本发明肽组合物的功效可以通过实施例1-3描述的方案测试。
                         实施例1
             用含有LHRH的肽免疫原免疫大鼠
合成表2a和2b中列出的肽，并如下所述试验。
A．肽的合成。通过Merrifield固相合成技术，在Applied Biosystems自动匹配肽合成仪(Models 430、431和433A)上，用Fmoc化学物质分别合成表2a和2b中列出的肽。通过提供选择用于特定位置的所需氨基酸的混合物制备包含构建的合成抗原文库(SSAL)例如，被指定为SEQID NO:3的人工Th位点的肽构建体。完成组装所需肽或组合肽后，按照标准程序，应用三氟乙酸处理树脂，以便从树脂上切除肽，并使氨基酸侧链上的保护基团脱封闭。
通过HPLC纯化被切除、提取并清洗的肽，通过质谱和反相HPLC鉴定其特征。
合成肽，使LHRH目标抗原肽(SEQ ID NO:28)依次与每一种表2a和2b中列出的设计的Th表位连接。Th表位是表1a和1b(SEQ IDNOS:3-16和21-25)中所示的那些。为了比较的目的，也制备和试验了含有模型Th位点(SEQ ID NOS:29和71)和原型Th位点(SEQ IDNOS:30和72)的已有肽免疫原以及肽/载体蛋白结合物，KLH-LHRH(表2b)。有gly-gly作为目标抗原位点和TH表位之间的间隔区，以及有或没有gly-gly作为TH表位和Inv免疫刺激序列之间的间隔区，合成了Th/THRH和Inv/Th/LHRH肽构建体。另外，用SEQ ID NO:26作为Th位点和目标抗原位点之间的间隔区合成了SEQ ID NOS:55和56(表2a和2b)。SEQ ID NOS:55和56的肽免疫原的结果尚未提供。
B．免疫方案。在每组5到10只大鼠中，按照下面列出的试验免疫方案和用于确定血清样品免疫原性的血清学分析的说明，评价表2a和2b中所示的LHRH肽免疫原：
动物：      Sprague-Dawley大鼠，雄性
每组动物数：5-10只大鼠/组
免疫原：    个体肽免疫原
剂量：      在0.5ml中，重量如说明所示(μg)
佐剂：      (1)弗氏不完全佐剂(IFA)；或
            (2)明矾(氢氧化铝)；
            每组每种免疫原一种佐剂
剂量方案：  如说明，0、3和6周或0、3周
途径：      肌内
采血并处理成血清，储藏用于进行ELISA和放射免疫分析(RIA)，以确定血清睾酮浓度。
C．确定免疫原性的方法。通过ELISA(酶联免疫吸附分析)，应用事先用LHRH肽(SEQ ID NO:28)作为免疫吸附剂涂布的96-孔平底微滴平板，确定抗体活性。浓度为5μg/ml的肽免疫原溶液的等分样(100μL)在37℃保温1小时。用3％明胶/PBS溶液封闭平板，再次于37℃保温1小时。然后干燥封闭平板，用于分析。将在样品稀释缓冲液中用1∶100的稀释度起始然后进行十倍连续稀释的实验免疫血清的等分样(100μL)加入肽涂布的平板中。平板在37℃保温1小时。
用0.05％TWEEN的PBS缓冲液冲洗平板六次。加入适当稀释度的在结合稀释缓冲液(含有0.5M NaCl、和正常山羊血清的磷酸盐缓冲液)中的100μL辣根过氧化物酶标记的山羊-抗-品种特异性抗体。平板在37℃保温1小时，然后如上述清洗。然后加入间苯二胺底物溶液的等分样(100μL)。用5-15分钟的时间形成颜色，然后加入50μL 2N H2SO4终止酶颜色反应。在平板读数仪中记录各孔A492的含量。基于吸收度的线性回归分析，将截止A492置于0.5，计算以吸收度倒数的Log10显示的ELISA效价。该截止值是精确的，因为进行每次分析稀释正常豚鼠对照样品的值均少于0.15。
D．确定免疫效果。通过确定血清睾酮浓度的RIA评价免疫原效果。应用来自Diagnostic Products(Los Angeles,CA)的RIA试剂盒，按照生产商的说明，测定血清睾酮的浓度。测定睾酮的最低检测限范围为0.01-0.03nmol/L。每个样品分析两次。当睾酮浓度为检测下限而且＜0.1nMol/L时为“接近***”，对血清样品记分作为***水平。与机械***大鼠血清中的睾酮水平比较，验证结果。
E．结果。第10或12周采集的血清样品中得到的结果列在表2a和2b中。(该表中的肽通过它们Th表位的来源而定，如表1a和1b中的那样)。ELISA数据(未显示)证明所有列出的免疫原的免疫在所有动物中均产生抗体应答。通过确定血清睾酮浓度，证实了抗-肽抗体应答，以及随后的对天然LHRH的交叉反应性的效果。这些结果在表2a和2b的右栏中，以每组所有动物中***水平的血清睾酮的动物数概述。
结果表明，本发明肽，无论与强效佐剂IFA一同以最高剂量给药3次，还是与弱效佐剂明矾一同以低剂量给药2次，在产生免疫***方面同样有效。通过附加Inv结构域序列改善Th位点SEQ ID NOS:4和13的免疫原性。参见SEQ ID NOS:32和33与SEQ ID NOS:44和45之间的比较。然而，附加Inv结构域序列不会总是导致免疫原性改善，例如比较SEQ ID NOS:38和39、SEQ ID NOS:46和47、以及SEQ ID NOS:53和57。本发明的两种肽(SEQ ID NOS:37和54)仅测试了其低剂量与弱效佐剂组合，没有产生免疫***，但其它肽例如SEQ ID NO:52的结果表明，它们与在较高剂量与强效佐剂的组合同样有效。本发明的某些LHRH肽免疫原比KLH/LHRH肽载体蛋白结合物或具有HbsAg Th(SEQ ID NOS:71和72)的肽免疫原在诱导免疫***方面显著地更为有效。参见表2b。
同时，本发明的肽免疫原比肽/载体结合蛋白质或具有现有技术的更复杂原型Th表位(SEQ ID NOS:1或17)的肽免疫原更容易合成。然而，含有本发明的人工Th表位的肽免疫原得到等量或剂量更少或更低的改进的免疫原性。
接受本发明LHRH肽的大鼠的抗体应答的血清学分析证明，对肽的抗体应答特异性地指向目标抗原位点，而不是新的人工Th位点。这是这些肽免疫原不同于常规肽/载体蛋白结合物的独特优点。通过ELISA,应用LHRH肽(SEQ ID NO:28)和适当的Th表位(SEQ ID NOS:11、21、或24)作为基于肽的ELISA中的固相底物，比较了用表3所示的肽免疫原，以25μg剂量在明矾中配制，在0和3周免疫的大鼠得到的血清样品对LHRH目标位点和对Th表位的反应性。这些ELISA的结果在表3中列出，其表明尽管对Th/LHRH肽结合物的LHRH部分具有高效价的反应性，但对人工Th位点的反应性处于背景水平。
                      实施例2
      在大鼠中诱导更广泛免疫***的LHRH肽混合物
确证实施例1中所示的各种人工TH表位/LHRH构建体的相对效果能够选择一种组合成免疫原性增强的更有效的肽混合物。Th/LHRH肽免疫原混合物比US 5795551的混合物中的任何个体肽更为有效。而且，携带来源于MVF Th(SEQID NO:2)和HbsAg Th(SEQ ID NOS:18-20)的混杂Th表位的个体构建体混合物在遗传多样性种群中提供了比具有来源于仅一种混杂Th表位的Th表位的肽组合物更广泛的应答。因此，组装了一种含有来源于MVF Th和HbsAg Th的本发明的肽混合物的肽组合物，并测试的该混合物的效果，并将其与含有混合物个体肽的组合物进行了比较。
用25μg剂量(总剂量)的表4所示的肽组合物对每组6或8只雄性大鼠免疫。混合物中的肽以等当量比例混合。用0.4％的明矾配制肽，在0和3周肌内给药。跟踪测试22周的血清睾酮水平，结果记录为每组动物总数中睾酮为***水平的动物数。这些结果在表4中显示。它们证明，与效果相对较低的佐剂一同配制的低剂量的肽组合物到第5周获得睾酮的***水平，该反应一直持续到第22周。而且，该肽混合物的表现明显优于任何一个含有个体肽的肽组合物。可以预见该混合物将比其它个体肽组合物表现改进的免疫原性，试验动物的数目更多更能代表真实种群。
                     实施例3
       用于猪免疫***的LHRH肽混合物和制剂
一组试验动物显示对具有不同TH表位的肽免疫原混合物比对含有单一肽免疫原的组合物表现更广泛的应答性。然而，对于预防猪的公猪膻味，免疫强效LHRH肽免疫原效果必需足够强烈，以在大多数动物中诱导所需的应答，同时还必需能被肉食动物的应用所接受。重要的是没有对生长速率的直接不利影响，无残存的肽免疫原或佐剂遗留在肉食中或者导致畜体可鉴定部位的损伤。
为了评价本发明LHRH肽混合物的有用的免疫原性，在0.4％明矾、IFA、或ISA 206/DDA中配制的三种混合物给猪施用。ISA 206/DDA是一种水包油型乳剂，其中二甲基-二-十八烷酯溴化铵(DDA)以30mg/ml分散于MONTANIDEISA 206中(MONTANIDEISA 206是一种油状可代谢溶液，由Fairfield.NJ的SEPPIC Inc.提供)。然后将油悬浮液以1∶1的体积比在肽浓度被调整到0.5ml中制备物中含有所需剂量肽的水基肽溶液中乳化。
免疫方案
动物：    Yorkshire Hampshire杂交猪，雄性，3-4周龄，未***
组动物数：2-3只动物/组
免疫原：  SEQ ID NOS:42、50和57的等当量混合物
剂量：    0.5mL中400μg肽
佐剂：    (1)0.4％明矾
          (2)IFA，
          (3)ISA 206/DDA
方案：    0、4、和13周或0、4周
途径：    肌内
通过分析研究过程全程采集的猪血清样品，监测肽免疫原制剂的效果，结果在图1-3中图示说明。分析包括如下述的用于确定与溶液中自身LHRH交叉反应的抗体是否存在的RIA，以及如实施例1所述用于确定睾酮的RIA。另外，用卡钳通过心悸测定了平均睾丸横截面积。
将用于抗-LHRH RIA的抗血清在1％牛血清白蛋白(BSA),pH7.4中以1∶100的比例稀释。将等体积的稀释血清加到100μL在1％BSA中稀释的[125I]-LHRH(New England Nuclear Company,Boston,MA)，使5.25 pg LHRH约为15000cpm。使溶液在室温下保温过夜，结合LHRH的抗体用400μL 25％聚乙二醇(MW 8000)的0.01 M磷酸盐缓冲盐水(PBS),pH7.6和200μL 5mg/ml牛γ-球蛋白的PBS沉淀。抗LHRH抗体的浓度表示为每升血清中被结合的碘处理LHRH的nM(ladd等，1988，美国免疫学报道杂志，17:121-127)。
这三个分析的结果在图1-3中图示说明。施用免疫原的间隔在图的底部用箭头表示。各图中个体试验动物的确定由实心圆、三角、和方框表示。猪对所有三种制剂产生免疫应答，如抗-LHRH抗体的出现和睾酮的伴随抑制所示。
明矾制剂(图1)效果较差，产生低水平的抗体应答。该组的一个动物直到第11周一直没有获得睾酮的***水平，该组的总共两只动物没有表现睾丸的完全萎缩。明矾组的动物在第13周没有接受免疫，接着处理效果被逆转。
IFA组的动物(图2)表现较高水平的抗体应答，三只动物中的两只在第6周达到并维持睾酮的***水平。然而，到第13周施用加强剂量之后，三只动物中应答最低的猪没有产生应答，睾酮恢复到正常水平，未见睾丸萎缩。该组的两只应答动物在第23周实现睾丸的完全萎缩。
ISA 206/DDA组(图3)的两只猪表现高且相对均一水平的抗体应答。该组的睾酮的免疫***水平在第9周达到，稳定维持到第12周。两只动物均对第13周的增强量反应，维持睾酮的***水平。两只动物的睾丸在第23周已经检测不到。
因此，从ISA 206/DDA制剂得到的结果对于预防公猪膻味是最优选的。ISA 206/DDA制剂在两只动物中获得高且均一的效果。而且，该制剂与导致损伤的IFA制剂相比，更容易为猪接受，似乎因为IFA制剂不容易代谢。
这些证明了本发明的人工Th表位在刺激抗LHRH的有效抗体应答方面的效果。
                                 表1
                   模型、原型、和人工理性化Th表位a．MVF Th和由此来源的Th表位
    Th标示符     氨基酸序列
 MVF Th  SEQ ID NO:2  LSEIKGVIVHRLEGV
SSAL1 Th1 SEQ ID NO:1  DLSDLKGLLLHKLDGLEI EIR III RIE IV V VVV V VF F FFF F F
    SEQ ID NO:3  ISEIKGVIVHKIEGIMT RT TRM TML   L V
    SEQ ID NO:4  ISEIKGVIVHKIEGIT RT TR T
    SEQ ID NO:5  MSEIKGVIVHKLEGMLT MRT TRM TV
    SEQ ID NO:6  ISEIKGVIVHKIEGI
    SEQ ID NO:7  ITEIRTVIVTRIETI
    SEQ ID NO:8  MSEMKGVIVHKMEGM
    SEQ ID NO:9  LTEIRTVIVTRLETV
    SEQ ID NO:10  ISISEIKGVIVHKIEGILFMT RT TRM TML   L V
    SEQ ID NO:11  ISISEIKGVIVHKIEGILFT RT TR T
    SEQ ID NO:12  ISLSEIKGVIVHKLEGMLFMT MRT TRM TV
    SEQ ID NO:13  ISISEIKGVIVHKIEGILF
    SEQ ID NO:14  ISITEIRTVIVTRIETILF
    SEQ ID NO:15  ISMSEMKGVIVHKMEGMLF
    SEQ ID NO:16  ISLTEIRTVIVTRLETVLF
b．HBsAg Th原型和衍生物ivatives
    Th标示符     氨基酸序列
HbsAg.Th  SEQ ID NO:18  FFLLTRILTIPQSLD
 SEQ ID NO:19  KKKFFLLTRILTIPQSLD
 SEQ ID NO:20  FFLLTRILTIPQSL
SSAL2 Th2 SEQ ID NO:17  KKKLFLLTKLLTLPQSLDRRRIKII RII IL IRVRVV VV V I VF FF FF F V FF
    SEQ ID NO:21  KKKIITITRIITIITTID
    SEQ ID NO:22  KKKIITITRIITIITTI
    SEQ ID NO:23  KKKMMTMTRMITMITTID
    SEQ ID NO:24  FITMDTKFLLASTHIL
    SEQ ID NO:25  KKKFITMDTKFLLASTHIL
                                      表2
                                 LHRH肽的免疫原性a．MVF Th衍生物
SEQID NO: 抗原肽的描述     制剂
    ***数     ***数
    29 (SEQ ID NO:2)-GG-(LHRH)a 400μg/dose IFA(0.3.6wpi)  8/10  400μg/dose Alum(0.3.6wpi)     5/5
    30 (SEQ ID NO:1)-GG-(LHRH)a 400μg/dose IFA(0.3.6wpi)  9/10  400μg/dose Alum(0.3.6wpi)     2/5
    31 (SEQ ID NO:3)-GG-(LHRH)a 100μg/dose IFA(0.3.6wpi)  6/6  25μg/doseAlum(0.3wpi)     3/8
    32 (SEQ ID NO:4)-GG-(LHRH)a N.D.  25μg/doseAlum(0.3wpi)     1/6
33 (Inv)b-GG-(SEQ ID NO:4)-GG-(LHRH)a N.D.  25μg/doseAlum(0.3wpi)     5/5
    34 (SEQ ID NO:5)-GG-(LHRH)a 100μg-/dose IFA(0.3.6wpi)  4/6  25μg/doseAlum(0.3wpi)     1/8
    35 (Inv)b-GG-(SEQ ID NO:6)-GG-(LHRH)a N.D.  25μg/doseAlum(0.3wpi)     2/6
    36 (SEQ ID NO:7)-GG-(LHRH)a N.D.  25μg/doseAlum(0.3wpi)     5/6
    37 (SEQ ID NO:8)-GG-(LHRH)a N.D.  25μg/doseAlum(0.3wpi)     0/6
    38 (SEQ ID NO:9)-GG-(LHRH)a N.D.  25μg/doseAlum(0.3wpi)     5/6
    39 (Inv)b-GG-(SEQ ID NO:9)-GG-(LHRH)a N.D.  25μg/doseAlum(0.3wpi)     3/6
    40 (SEQ ID NO:10)-GG-(LHRH)a N.D.  25μg/doseAlum(0.3wpi)     4/8
    41 (SEQ ID NO:11)-GG-(LHRH)a N.D.  25μg/doseAlum(0.3wpi)     6/6
    42 (Inv)b-GG-(SEQ ID NO:11)-GG-(LHRH)a N.D.  25μg/doseAlum(0.3wpi)     6/6
    43 (SEQ ID NO:12)-GG-(LHRH)a 100μg/dose IFA(0,3,6wpi)  25μg/doseAlum(0.3wpi)     14/14
    44 (SEQ ID NO:13)-GG-(LHRH)a N.D.  25μg/doseAlum(0.3wpi)     1/6
    45 (Inv)b-(SEQ ID NO:13)-GG-(LHRH)a N.D.  25μg/doseAlum(0.3wpi)     4/5
    46 (SEQ ID NO:14)-GG-(LHRH)a N.D.  25μg/doseAlum(0.3wpi)     4/6
    47 (Inv)b-GG-(SEQ ID NO:14)-GG-(LHRH)a N.D.  25μg/doseAlum(0.3wpi)     2/6
    48 (Inv)-(SEQ ID NO:15)-GG-(LHRH)a N.D.  25μg/doseAlum(0.3wpi)     1/6
    49 (SEQ ID NO:16)-GG-(LHRH)a N.D.  25μg/doseAlum(0.3wpi)     4/6
SEQID NO: 抗原肽的描述     制剂
    ***数     ***数
    71 (SEQ ID NO:18)-GG-(LHRH)a 400μg/dose IFA(0.3.6wpi) 10/10  400μg/doseAlum(0.3.6wpi) 0/5
    72 (SEQ ID NO:17)-GG-(LHRH)a 400μg/dose IFA(0.3.6wpi) 9/10  400μg/doseAlum(0.3.6wpi) 2/5
    50 (SEQ ID NO:21)-GG-(LHRH)a N.D.  25μg/dose Alum(0.3wpi) 8/8
    51 (SEQ ID NO:22)-GG-(LHRH)a N.D.  25μg/dose Alum(0.3wpi) 4/6
    52 (SEQ ID NO:23)-GG-(LHRH)a 100μg/dose IFA(0.3.6wpi) 4/6  25μg/dose Alum(0.3wpi) 0/6
    53 (SEQ ID NO:24)-GG-(LHRH)a 100μg/dose IFA(0.3.6wpi) 6/6  25μg/doseAlum(0.3wpi) 5/8
    57 (Inv)b-GG-(SEQ ID NO:24)-GG-(LHRH)a N.D.  25μg/doseAlum(0.3wpi) 4/6
    54 (SEQ ID NO:25)-GG-(LHRH)a N.D.  25μg/doseAlum(0.3wpi) 0/8
 KLHa-(LHRH)a N.D.  50μg/dose Alum(0.3wpi) 2/8
a LHRH=EHWSYGLRPG(SEQ ID NO:28)b INV=侵染素结构域(SEQ ID NO:27)c KLH=匙孔帽贝血蓝蛋白d 铰链间隔区=PPXPPXP(SEQ ID NO:26)“dose”表示“剂量”；“Alum”表示“明矾”
                                              表3
                              对目标抗原位点的抗体特异性评价
    序列号:     LHRH反应性a     Th反应性b
    41     6/6     0/6c
    50     8/8     0/8d
    53     4/8     0/8e
a    抗-LHRH效价＞1∶1000的动物/免疫的总动物数目。ELISA肽是SEQ IDNO:28。b    抗-Th反应性＞0.100 A490的动物数目/免疫的总动物数目。血清稀释1∶100倍，所有A490值均在代表性Th肽的背景值中。c    ELISA肽是SEQ ID NO:11。d    ELISA肽是SEQ ID NO:21。e    ELISA肽是SEQ ID NO:24。
                                         表4
                      包括混合物的人工Th/LHRH肽组合物的评价
    免疫原a     0wpi   5wpi     8wpi   10wpi   14wpi   18wpi   22wpi
 SEQ ID NO:49+明矾     0/8b   3/8     8/8     8/8     7/8     5/8     3/8
 SEQ ID NO:42+明矾     0/6   6/6     6/6     6/6     6/6     6/6     6/6
 SEQ ID NO:49+SEQ ID NO:42+明矾     0/6   6/6     6/6     6/6     6/6     6/6     6/6
a  单个LHTH肽组合物或混合LHRH肽组合物在明矾中配制。免疫方案：25μg/剂量，0和3wpi。b  在组中免疫***的动物数目/总动物数目。当血清睾酮浓度为＜0.1nmol/L至不可检测时，动物被记录为免疫***。
                      序列表
(1)一般信息：
(ⅰ)申请人：美国联合生物医学公司
(ⅱ)发明名称：人工T辅助细胞表位作为含有免疫原性LHRH肽的合成肽免疫原的免疫刺激物
(ⅲ)序列数目：72
(ⅳ)通讯地址：
    (A)地址：Morgan & Finnegan,L.L.P.
    (B)街道：345 Park Avenue
    (C)城市：New York
    (D)州：NY
    (E)国家：USA
    (F)邮政编码：10154-0054
(ⅴ)计算机可读形式：
    (A)媒体形式：软盘
    (B)计算机：IBM PC兼容机
    (C)操作***：PC Windows
    (D)软件：Word 97
(ⅵ)当前申请数据：
    (A)申请号：待定
    (B)申请日：16-JUNE-1999
(ⅶ)在先申请数据：
    (A)申请号：09/100,414
    (B)申请日：20-JUNE-1998
(ⅷ)代理机构/代理人信息：
    (A)名称：Maria H.Lin
    (B)注册号：29,323
    (C)参考/案号：1151-4157PC
(ⅸ)电讯信息：
    (A)电话：212-758-4800
    (B)传真：212-751-6849
(2)SEQ ID NO：的信息1：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：16氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：1
    (D)其它信息：/注=＂Asp或者Glu＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：2
    (D)其它信息：/注=＂Leu,Ile,Val或者Phe＂
(ⅱ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：4
    (D)其它信息：/注=＂Asp或者Glu＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：5
    (D)其它信息：/注=＂Leu,Ile,Val或者Phe＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：6
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：8
    (D)其它信息：/注=＂Leu,Ile,Val或者Phe＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：9
    (D)其它信息：/注=＂Leu,Ile,Val或者Phe＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：10
    (D)其它信息：/注=＂Leu,Ile,Val或者Phe＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：12
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：13
(D)其它信息：/注=＂Leu,Ile,
   Val或者Phe＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：14
    (D)其它信息：/注=＂Asp或者Glu＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：16
    (D)其它信息：/注=＂Leu,Ile,Val或者Phe＂
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:1:Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa His Xaa1                5                  10Xaa Xaa Gly Xaa
    15
(2)SEQ ID NO：的信息2：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：15氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:2:Leu Ser Glu Ile Lys Gly Val Ile Val His Arg Leu1               5                   10Glu Gly Val
    15
(2)SEQ ID NO：的信息3：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：15氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：l
    (D)其它信息：/注=＂Ile,Met或者Leu＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：2
    (D)其它信息：/注=＂Ser或者
       Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：5
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：6
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：10
    (D)其它信息：/注=＂His或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：11
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：12
    (D)其它信息：/注=＂Ile,Met或者Leu＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：14
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：15
    (D)其它信息：/注=＂Ile,Met或者Val＂
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:3:Xaa Xaa Glu Ile Xaa Xaa Val Ile Val Xaa Xaa Xaa1                5                  10Glu Xaa Xaa
    15
(2)SEQ ID NO：的信息4：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：15氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：2
    (D)其它信息：/注=＂Ser或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：5
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：6
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：10
    (D)其它信息：/注=＂His或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：11
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：14
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:4：Ile Xaa Glu Ile Xaa Xaa Val Ile Val Xaa Xaa Ile1               5                   10Glu Xaa Ile
    15
(2)SEQ ID NO：的信息5：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：15氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：1
    (D)其它信息：/注=＂Met或者Leu＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：2
    (D)其它信息：/注=＂Ser或者Thr＂
(ⅸ)特性：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位点：4
(D)其它信息：/注=＂Ile或者Met＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：5
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：6
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：10
    (D)其它信息：/注=＂His otThr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：11
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：12
    (D)其它信息：/注=＂Leu或者Met＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：14
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：15
    (D)其它信息：/注=＂Met或者Val＂
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:5:Xaa Xaa Glu Xaa Xaa Xaa Val Ile Val Xaa Xaa Xaa1               5                   10Glu Xaa Xaa
  15
(2)SEQ ID NO：的信息6：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：15氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:6:Ile Ser Glu Ile Lys Gly Val Ile Val His Lys Ile1               5                   10Glu Gly Ile
    15
(2)SEQ ID NO：的信息7：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：15氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:7:Ile Thr Glu Ile Arg Thr Val Ile Val Thr Arg Ile1                5                  10Glu Thr Ile
    15
(2)SEQ ID NO：的信息8：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：15氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:8:Met Ser Glu Met Lys Gly Val Ile Val His Lys Met1               5                   10Glu Gly Met
    15
(2)SEQ ID NO：的信息9：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：15氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:9:Leu Thr Glu Ile Arg Thr Val Ile Val Thr Arg Leu1               5                   10Glu Thr Val
    15
(2)SEQ ID NO：的信息10：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：19氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：3
    (D)其它信息：/注=＂Ile,Met或者Leu＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：4
    (D)其它信息：/注=＂Ser或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：7
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：8
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：12
    (D)其它信息：/注=＂His或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：13
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：14
    (D)其它信息：/注=＂Ile,Met或者Leu＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：16
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：17
    (D)其它信息：/注=＂Ile,Met或者Val＂
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:10:Ile Ser Xaa Xaa Glu Ile Xaa Xaa Val Ile Val Xaa1               5                   10Xaa Xaa Glu Xaa Xaa Leu Phe
    15
(2)SEQ ID NO：的信息11：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：19氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：4
    (D)其它信息：/注=＂Ser或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：7
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：8
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：12
    (D)其它信息：/注=＂His或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：13
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：16
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:11:Ile Ser Ile Xaa Glu Ile Xaa Xaa Val Ile Val Xaa1               5                   10Xaa Ile Glu Xaa Ile Leu Phe
    15
(2)SEQ ID NO：的信息12：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：19氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：3
    (D)其它信息：/注=＂Leu或者Met＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：4
    (D)其它信息：/注=＂Ser或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：6
    (D)其它信息：/注=＂Ile或者Met＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：7
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：8
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：12
    (D)其它信息：/注=＂His或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：13
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：14
    (D)其它信息：/注=＂Leu或者Met＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：16
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：17
    (D)其它信息：/注=＂Met或者Val＂
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:12:Ile Ser Xaa Xaa Glu Xaa Xaa Xaa Val Ile Val Xaa1               5                   10Xaa Xaa Glu Xaa Xaa Leu Phe
    15
(2)SEQ ID NO：的信息13：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：19氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:13:Ile Ser Ile Ser Glu Ile Lys Gly Val Ile Val His1              5                   10Lys Ile Glu Gly Ile Leu Phe
     15
(2)SEQ ID NO：的信息14：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：19氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:14:Ile Ser Ile Thr Glu Ile Arg Thr Val Ile Val Thr1               5                   10Arg Ile Glu Thr Ile Leu Phe
    15
(2)SEQ ID NO：的信息15：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：19氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:15:Ile Ser Met Ser Glu Met Lys Gly Val Ile Val His1               5                   10Lys Met Glu Gly Met Leu Phe
    15
(2)SEQ ID NO：的信息16：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：19氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:16:Ile Ser Leu Thr Glu Ile Arg Thr Val Ile Val Thr1               5                   10Arg Leu Glu Thr Val Leu Phe
    15
(2)SEQ ID NO：的信息17：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：18氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：1
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：2
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：3
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：4
    (D)其它信息：/注=＂Leu,Ile,Val或者Phe＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：5
    (D)其它信息：/注=＂Phe,Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：6
    (D)其它信息：/注=＂Leu,Ile,Val或者Phe＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：7
    (D)其它信息：/注=＂Leu,Ile,Val或者Phe＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：9
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：10
    (D)其它信息：/注=＂Leu,Ile,Val或者Phe＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：11
    (D)其它信息：/注=＂Leu,Ile,Val或者Phe＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：13
    (D)其它信息：/注=＂Leu,Ile,Val或者Phe＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：15
    (D)其它信息：/注=＂Gln,Leu,Ile,Val或者Phe＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：17
    (D)其它信息：/注=＂Leu,Ile,Val或者Phe＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：18
    (D)其它信息：/注=＂Asp或者Arg＂
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO：17：Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Thr1               5                   10Xaa Pro Xaa Ser Xaa Xaa
    15
(2)SEQ ID NO：的信息18：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：15氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:18:Phe Phe Leu Leu Thr Arg Ile Leu Thr Ile Pro Gln1               5                   10Ser Leu Asp
    15
(2)SEQ ID NO：的信息19：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：18氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:19:Lys Lys Lys Phe Phe Leu Leu Thr Arg Ile Leu Thr1               5                   10Ile Pro Gln Ser Leu Asp
    15
(2)SEQ ID NO：的信息20：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：14氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:20:Phe Phe Leu Leu Thr Arg Ile Leu Thr Ile Pro Gln1               5                   10Ser Leu
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：18氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(2)SEQ ID NO：的信息21：
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:21:Lys Lys Lys Ile Ile Thr Ile Thr Arg Ile Ile Thr1               5                   10Ile Ile Thr Thr Ile Asp
    15
(2)SEQ ID NO：的信息22：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：17氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:22:Lys Lys Lys Ile Ile Thr Ile Thr Arg Ile Ile Thr1               5                   10Ile Ile Thr Thr Ile
    15
(2)SEQ ID NO：的信息23：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：18氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:23:Lys Lys Lys Met Met Thr Met Thr Arg Met Ile Thr1               5                   10Met Ile Thr Thr Ile Asp
    15
(2)SEQ ID NO：的信息24：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：16氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:24:Phe Ile Thr Met Asp Thr Lys Phe Leu Leu Ala Ser1               5               10Thr His Ile Leu
    15
(2)SEQ ID NO：的信息25：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：19氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:25:Lys Lys Lys Phe Ile Thr Met Asp Thr Lys Phe Leu1               5                   10Leu Ala Ser Thr His Ile Leu
    15
(2)SEQ ID NO：的信息26：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：6氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:26:
Pro Pro Xaa Pro Xaa Pro
1               5
(2)SEQ ID NO：的信息27：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：16氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:27:Thr Ala Lys Ser Lys Lys Phe Pro Ser Tyr Thr Ala1               5                   10Thr Tyr Gln Phe
    15
(2)SEQ ID NO：的信息28：
(ⅰ)序列特征：
   (A)长度：10氨基酸
   (B)类型：氨基酸
   (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:28:
Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly
1               5                   10
(2)SEQ ID NO：的信息29：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：27氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:29:Leu Ser Glu Ile Lys Gly Val Ile Val His Arg Leu1               5                   10Glu Gly Val Gly Gly Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu
    15                  20Arg Pro Gly25
(2)SEQ ID NO：的信息30：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：28氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：1
    (D)其它信息：/注=＂Asp或者Glu＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：2
    (D)其它信息：/注=＂Leu,Ile,Val或者Phe＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：4
    (D)其它信息：/注=＂Asp或者Glu＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：5
    (D)其它信息：/注=＂Leu,Ile,Val或者Phe＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：6
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：8
    (D)其它信息：/注=＂Leu,Ile,Val或者Phe＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：9
  (D)其它信息：/注=＂Leu,Ile,Val或者Phe＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：10
    (D)其它信息：/注=＂Leu,Ile,Val或者Phe＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：12
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：13
    (D)其它信息：/注=＂Leu,Ile,Val或者Phe＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：14
    (D)其它信息：/注=＂Asp或者Glu＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：16
    (D)其它信息：/注=＂Leu,Ile,Val或者Phe＂
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:30:Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa His Xaa1               5                   10Xaa Xaa Gly Xaa Gly Gly Glu His Trp Ser Tyr Gly
    15                  20Leu Arg Pro Gly25
(2)SEQ ID NO：的信息31：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：27氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：1
    (D)其它信息：/注=＂Ile,Met或者Leu＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：2
    (D)其它信息：/注=＂Ser或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：5
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：6
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：10
    (D)其它信息：/注=＂His或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：11
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：12
    (D)其它信息：/注=＂Ile,Met或者Leu＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：14
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：15
    (D)其它信息：/注=＂Ile,Met或者Val＂
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:31:Xaa Xaa Glu Ile Xaa Xaa Val Ile Val Xaa Xaa Xaa1               5                   10Glu Xaa Xaa Gly Gly Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu
    15                  20Arg Pro Gly25
(2)SEQ ID NO：的信息32：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：27氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：2
    (D)其它信息：/注=＂Ser或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：5
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：6
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：10
    (D)其它信息：/注=＂His或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：11
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：14
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:32:Ile Xaa Glu Ile Xaa Xaa Val Ile Val Xaa Xaa Ile
                         551               5                   10Glu Xaa Ile Gly Gly Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu
    15                  20Arg Pro Gly25
(2)SEQ ID NO：的信息33：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：45氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：20
    (D)其它信息：/注=＂Ser或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：23
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：24
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：28
    (D)其它信息：/注=＂His或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：29
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：32
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:33:Thr Ala Lys Ser Lys Lys Phe Pro Ser Tyr Thr Ala1               5                   10Thr Tyr Gln Phe Gly Gly Ile Xaa Glu Ile Xaa Xaa
    15                   20Val Ile Val Xaa Xaa Ile Glu Xaa Ile Gly Gly Glu25                  30                  35His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly
        40                  45
(2)SEQ ID NO：的信息34：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：27氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：1
    (D)其它信息：/注=＂Met或者Leu＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：2
    (D)其它信息：/注=＂Ser或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：4
    (D)其它信息：/注=＂Ile或者Met＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：5
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：6
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：10
    (D)其它信息：/注=＂His otThr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：11
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：12
    (D)其它信息：/注=＂Leu或者Met＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：14
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：15
    (D)其它信息：/注=＂Met或者Val＂
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:34:Xaa Xaa Glu Xaa Xaa Xaa Val Ile Val Xaa Xaa Xaa1               5                   10Glu Xaa Xaa Gly Gly Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu
    15                  20Arg Pro Gly25
(2)SEQ ID NO：的信息35：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：45氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:35:Thr Ala Lys Ser Lys Lys Phe Pro Ser Tyr Thr Ala1                5                    10Thr Tyr Gln Phe Gly Gly Ile Ser Glu Ile Lys Gly
       15                   20Val Ile Val His Lys Ile Glu Gly Ile Gly Gly Glu25                  30                  35His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly
            40                   45
(2)SEQ ID NO：的信息36：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：27氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:36:Ile Thr Glu Ile Arg Thr Val Ile Val Thr Arg Ile1                5                    10Glu Thr Ile Gly Gly Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu
       15                   20Arg Pro Gly25
(2)SEQ ID NO：的信息37：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：27氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:37:Met Ser Glu Met Lys Gly Val Ile Val His Lys Met1                 5                     10Glu Gly Met Gly Gly Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu
       15            20Arg Pro Gly25
(2)SEQ ID NO：的信息38：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：27氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:38:Leu Thr Glu Ile Arg Thr Val Ile Val Thr Arg Leu1                 5                     10Glu Thr Val Gly Gly Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu
       15             20Arg Pro Gly25
(2)SEQ ID NO：的信息39：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：45氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:39:Thr Ala Lys Ser Lys Lys Phe Pro Ser Tyr Thr Ala1                5                    10Thr Tyr Gln Phe Gly Gly Leu Thr Glu Ile Arg Thr
       15             20Val Ile Val Thr Arg Leu Glu Thr Val Gly Gly Glu25                  30                  35His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly
            40                    45
(2)SEQ ID NO：的信息40：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：31氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：3
    (D)其它信息：/注=＂Ile,Met或者Leu＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：4
    (D)其它信息：/注=＂Ser或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：7
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：8
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：12
    (D)其它信息：/注=＂His或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：13
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：14
    (D)其它信息：/注=＂Ile,Met或者Leu＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：16
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：17
    (D)其它信息：/注=＂Ile,Met或者Val＂
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:40:Ile Ser Xaa Xaa Glu Ile Xaa Xaa Val Ile Val Xaa1               5                   10Xaa Xaa Glu Xaa Xaa Leu Phe Gly Gly Glu His Trp
    15                  20Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly25                   30
(2)SEQ ID NO：的信息41：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：31氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：4
    (D)其它信息：/注=＂Ser或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：7
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：8
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：12
    (D)其它信息：/注=＂His或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：13
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：16
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:41:Ile Ser Ile Xaa Glu Ile Xaa Xaa Val Ile Val Xaa1               5                   10Xaa Ile Glu Xaa Ile Leu Phe Gly Gly Glu His Trp
    15                  20Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly25                  30
(2)SEQ ID NO：的信息42：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：49氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：22
    (D)其它信息：/注=＂Ser或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：25
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：26
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：30
    (D)其它信息：/注=＂His或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：31
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：34
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:42:Thr Ala Lys Ser Lys Lys Phe Pro Ser Tyr Thr Ala1               5                   10Thr Tyr Gln Phe Gly Gly Ile Ser Ile Xaa Glu Ile
    15                  20Xaa Xaa Val Ile Val Xaa Xaa Ile Glu Xaa Ile Leu25                  30                  35Phe Gly Gly Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro
40              45Gly
(2)SEQ ID NO：的信息43：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：31氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：3
    (D)其它信息：/注=＂Leu或者Met＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：4
    (D)其它信息：/注=＂Ser或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：6
    (D)其它信息：/注=＂Ile或者Met＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：7
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：8
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：12
    (D)其它信息：/注=＂His或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：13
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：14
    (D)其它信息：/注=＂Leu或者Met＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：16
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：17
    (D)其它信息：/注=＂Met或者Val＂
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:43:Ile Ser Xaa Xaa Glu Xaa Xaa Xaa Val Ile Val Xaa1               5                   10Xaa Xaa Glu Xaa Xaa Leu Phe Gly Gly G1u His Trp
    15                  20Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly25                  30
(2)SEQ ID NO：的信息44：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：31氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:44:Ile Ser Ile Ser Glu Ile Lys Gly Val Ile Val His1               5                   10Lys Ile Glu Gly Ile Leu Phe Gly Gly Glu His Trp
    15                  20Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly25                  30
(2)SEQ ID NO：的信息45：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：47氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:45:Thr Ala Lys Ser Lys Lys Phe Pro Ser Tyr Thr Ala1               5                   10Thr Tyr Gln Phe Ile Ser Ile Ser Glu Ile Lys Gly
    15                  20Val Ile Val His Lys Ile Glu Gly Ile Leu Phe Gly25                  30                  35Gly Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly
            40              45
(2)SEQ ID NO：的信息46：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：31氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:46:Ile Ser Ile Thr Glu Ile Arg Thr Val Ile Val Thr1               5                   10Arg Ile Glu Thr Ile Leu Phe Gly Gly Glu His Trp
    15                  20Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly25                  30
(2)SEQ ID NO：的信息47：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：49氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:47:Thr Ala Lys Ser Lys Lys Phe Pro Ser Tyr Thr Ala1               5                   10Thr Tyr Gln Phe Gly Gly Ile Ser Ile Thr G1u Ile
    15                  20Arg Thr Val Ile Val Thr Arg Ile Glu Thr Ile Leu25                  30                  35Phe Gly Gly Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro
        40                  45Gly
(2)SEQ ID NO：的信息48：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：47氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:48:Thr Ala Lys Ser Lys Lys Phe Pro Ser Tyr Thr Ala1               5                   10Thr Tyr Gln Phe Ile Ser Met Ser Glu Met Lys Gly
    15                  20Val Ile Val His Lys Met Glu Gly Met Leu Phe Gly25                  30                  35Gly Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly
        40                  45
(2)SEQ ID NO：的信息49：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：31氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:49:Ile Ser Leu Thr Glu Ile Arg Thr Val Ile Val Thr1               5                   10Arg Leu Glu Thr Val Leu Phe Gly Gly Glu His Trp
    15                  20Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly25                  30(2)SEQ ID NO：的信息50：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：30氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:50:Lys Lys Lys Ile Ile Thr Ile Thr Arg Ile Ile Thr1           5                       10Ile Ile Thr Thr Ile Asp Gly Gly Glu His Trp Ser
    15                  20Tyr Gly Leu Arg Pro Gly25                   30
(2)SEQ ID NO：的信息51：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：29氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:51:Lys Lys Lys Ile Ile Thr Ile Thr Arg Ile Ile Thr1               5                   10Ile Ile Thr Thr Ile Gly Gly Glu His Trp Ser Tyr
    15                  20Gly Leu Arg Pro Gly25
(2)SEQ ID NO：的信息52：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：30氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:52:Lys Lys Lys Met Met Thr Met Thr Arg Met Ile Thr1               5                   10Met Ile Thr Thr Ile Asp Gly Gly Glu His Trp Ser
    15                  20Tyr Gly Leu Arg Pro Gly25              30
(2)SEQ ID NO：的信息53：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：28氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:53:Phe Ile Thr Met Asp Thr Lys Phe Leu Leu Ala Ser1               5                   10Thr His Ile Leu Gly Gly Glu His Trp Ser Tyr Gly
    15                  20Leu Arg Pro Gly25
(2)SEQ ID NO：的信息54：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：31氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:54:Lys Lys Lys Phe Ile Thr Met Asp Thr Lys Phe Leu1               5                   10Leu Ala Ser Thr His Ile Leu Gly Gly Glu His Trp
    15                  20Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly25          30
(2)SEQ ID NO：的信息55：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：35氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：4
    (D)其它信息：/注=＂Ser或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：7
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：8
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：12
    (D)其它信息：/注=＂His或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：13
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：16
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:55:lle Ser Ile Xaa Glu Ile Xaa Xaa Val Ile Val Xaa1               5                   10Xaa Ile Glu Xaa Ile Leu Phe Pro Pro Xaa Pro Xaa
    15                  20Pro Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly25                  30                   35
(2)SEQ ID NO：的信息56：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：34氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:56:Lys Lys Lys Ile Ile Thr Ile Thr Arg Ile Ile Thr1               5                   10Ile Ile Thr Thr Ile Asp Pro Pro Xaa Pro Xaa Pro
    15                  20Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly25                  30
(2)SEQ ID NO：的信息57：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：46氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:57:Thr Ala Lys Ser Lys Lys Phe Pro Ser Tyr Thr Ala1               5                   10Thr Tyr Gln Phe Gly Gly Phe Ile Thr Met Asp Thr
    15                  20Lys Phe Leu Leu Ala Ser Thr His Ile Leu Gly Gly25                  30                  35Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly
            40              45
(2)SEQ ID NO：的信息58：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：14氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:58:Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr1               5                   10Ser Cys
(2)SEQ ID NO：的信息59：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：31氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：l
    (D)其它信息：/注=＂Ile,Met或者Leu＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：2
    (D)其它信息：/注=＂Ser或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：5
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂(ⅸ)特性：
(A)名称/关键词：修饰位点
(B)位点：6
(D)其它信息：/注=＂Gly或者
   Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：10
    (D)其它信息：/注=＂His或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：11
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：12
    (D)其它信息：/注=＂Ile,Met或者Leu＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：14
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：15
    (D)其它信息：/注=＂Ile,Met或者Val＂
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:59:Xaa Xaa Glu Ile Xaa Xaa Val Ile Val Xaa Xaa Xaa1               5                   10Glu Xaa Xaa Gly Gly Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe
    15                  20Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys25                  30
(2)SEQ ID NO：的信息60：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：31氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：17
    (D)其它信息：/注=＂Ile,Met或者Leu＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：18
    (D)其它信息：/注=＂Ser或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：21
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：22
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：26
    (D)其它信息：/注=＂His或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：27
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：28
    (D)其它信息：/注=＂Ile,Met或者Leu＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：30
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：31
    (D)其它信息：/注=＂Ile,Met或者Val＂
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:60:Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr1               5                   10Ser Cys Gly Gly Xaa Xaa Glu Ile Xaa Xaa Val Ile
    15                  20Val Xaa Xaa Xaa Glu Xaa Xaa25         30
(2)SEQ ID NO：的信息61：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：34氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:61:Lys Lys Lys Ile Ile Thr Ile Thr Arg Ile Ile Thr1               5                   10Ile Ile Thr Thr Ile Asp Gly Gly Ala Gly Cys Lys
    15                  20Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys25                  30
(2)SEQ ID NO：的信息62：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：30氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:62:Cys Asn Gln Gly Ser Phe Leu Thr Lys Gly Pro Ser1               5                   10Lys Leu Asn Asp Arg Ala Asp Ser Arg Arg Ser Leu
    15                  20Trp Asp Gln Gly Asn Cys25                   30
(2)SEQ ID NO：的信息63：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：47氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：1
    (D)其它信息：/注=＂Ile,Met或者Leu＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：2
    (D)其它信息：/注=＂Ser或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：5
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：6
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：10
    (D)其它信息：/注=＂His或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：11
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：12
    (D)其它信息：/注=＂Ile,Met或者Leu＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：14
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：15
    (D)其它信息：/注=＂Ile,Met或者Val＂
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:63:Xaa Xaa Glu Ile Xaa Xaa Val Ile Val Xaa Xaa Xaa1               5                   10Glu Xaa Xaa Gly Gly Cys Asn Gln Gly Ser Phe Leu
    15                  20Thr Lys Gly Pro Ser Lys Leu Asn Asp Arg Ala Asp25                  30                  35Ser Arg Arg Ser Leu Trp Asp Gln Gly Asn Cys
        40                  45
(2)SEQ ID NO：的信息64：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：25氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:64:Cys Gly Glu Thr Tyr Gln Ser Arg Val Thr His Pro1               5                   10His Leu Pro Arg Ala Leu Met Arg Ser Thr Thr Lys
    15                  20Cys25
(2)SEQ ID NO：的信息65：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：46氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：4
    (D)其它信息：/注=＂Ser或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：7
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：8
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：12
    (D)其它信息：/注=＂His或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：13
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：16
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:65:Ile Ser Ile Xaa Glu Ile Xaa Xaa Val Ile Val Xaa1               5                   10Xaa Ile Glu Xaa Ile Leu Phe Gly Gly Cys Gly Glu
    15                  20Thr Tyr Gln Ser Arg Val Thr His Pro His Leu Pro25                  30                  35Arg Ala Leu Met Arg Ser Thr Thr Lys Cys
        40                  45
(2)SEQ ID NO：的信息66：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：42氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：1
    (D)其它信息：/注=＂Ile,Met或者Leu＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：2
    (D)其它信息：/注=＂Ser或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：5
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：6
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：10
    (D)其它信息：/注=＂His或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：11
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：12
    (D)其它信息：/注=＂Ile,Met或者Leu＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：14
    (D)其它信息：/注=＂Gly或者Thr＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：15
    (D)其它信息：/注=＂Ile,Met或者Val＂
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:66:Xaa Xaa Glu Ile Xaa Xaa Val Ile Val Xaa Xaa Xaa1               5                   10Glu Xaa Xaa Gly Gly Cys Gly Glu Thr Tyr Gln Ser
    15                  20Arg Val Thr His Pro His Leu Pro Arg Ala Leu Met25                  30                  35Arg Ser Thr Thr Lys Cys
            40
(2)SEQ ID NO：的信息67：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：45氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:67:Lys Lys Lys Ile Ile Thr Ile Thr Arg Ile Ile Thr1           5                       10Ile Ile Thr Thr Ile Asp Gly Gly Cys Gly Glu Thr
    15                  20Tyr Gln Ser Arg Val Thr His Pro His Leu Pro Arg25                  30                  35Ala Leu Met Arg Ser Thr Thr Lys Cys
        40                   45
(2)SEQ ID NO：的信息68：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：63氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:68:Thr Ala Lys Ser Lys Lys Phe Pro Ser Tyr Thr Ala1               5                   10Thr Tyr Gln Phe Gly Gly Lys Lys Lys Ile Ile Thr
    15                  20Ile Thr Arg Ile Ile Thr Ile Ile Thr Thr Ile Asp25                  30                  35Gly Gly Cys Gly Glu Thr Tyr Gln Ser Arg Val Thr
        40                  45His Pro His Leu Pro Arg Ala Leu Met Arg Ser Thr
50                  55                   60Thr Lys Cys
(2)SEQ ID NO：的信息69：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：56氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:69:Lys Lys Lys Ile Ile Thr Ile Thr Arg Ile Ile Thr1               5                   10Ile Ile Thr Thr Ile Asp Gly Gly Cys Lys Tyr Gly
    15                  20Glu Asn Ala Val Thr Asn Val Arg Gly Asp Leu Gln25                  30                  35Val Leu Ala Gln Lys Ala Ala Arg Cys Leu Pro Thr
        40                  45Ser Phe Asn Tyr Gly Ala Ile Lys
50                  55
(2)SEQ ID NO：的信息70：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：72氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:70:Thr Ala Lys Ser Lys Lys Phe Pro Ser Tyr Thr Ala1               5                   10Thr Tyr Gln Phe Gly Gly Lys Lys Lys Ile Ile Thr
    15                  20Ile Thr Arg Ile Ile Thr Ile Ile Thr Thr Ile Asp25                  30                  35Gly Gly Cys Thr Tyr Gly Thr Gln Pro Ser Arg Arg
        40                  45Gly Asp Met Ala Ala Leu Ala Gln Arg Leu Ser Arg
 50                 55                   60Cys Leu Pro Thr Ser Phe Asn Tyr Gly Ala Val Lys
            65                  70
(2)SEQ ID NO：的信息71：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：27氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:71:Phe Phe Leu Leu Thr Arg Ile Leu Thr Ile Pro Gln1               5                   10Ser Leu Asp Gly Gly Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu
    15                  20Arg Pro Gly25
(2)SEQ ID NO：的信息72：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：30氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (D)拓扑结构：线性
(ⅱ)分子类型：肽
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：1
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：2
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：3
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：4
    (D)其它信息：/注=＂Leu,Ile,Val或者Phe＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：5
    (D)其它信息：/注=＂Phe,Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：6
    (D)其它信息：/注=＂Leu,Ile,Val或者Phe＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：7
    (D)其它信息：/注=＂Leu,Ile,Val或者Phe＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：9
    (D)其它信息：/注=＂Lys或者Arg＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：10
    (D)其它信息：/注=＂Leu,Ile,Val或者Phe＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：1l
    (D)其它信息：/注=＂Leu,Ile,Val或者Phe＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：13
    (D)其它信息：/注=＂Leu,Ile,Val或者Phe＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：15
    (D)其它信息：/注=＂Gln,Leu,Ile,Val或者Phe＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：17
    (D)其它信息：/注=＂Leu,Ile,Val或者Phe＂
(ⅸ)特性：
    (A)名称/关键词：修饰位点
    (B)位点：18
    (D)其它信息：/注=＂Asp或者Arg＂
(ⅹⅰ)序列描述:SEQ ID NO:72:Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Thr1               5                   10Xaa Pro Xaa Ser Xaa Xaa Gly Gly Glu His Trp Ser
    15                  20Tyr Gly Leu Arg Pro Gly25                   30

Claims (19)

1．一种由下式表示的肽免疫原：
      (A)n-(目标抗原位点)-(B)o-(Th)m-X
                          或
      (A)n-(Th)m-(B)o-(目标抗原位点)-X
                          或
        (目标抗原位点)-(B)o-(Th)m-(A)n-X
                          或
      (Th)m-(B)o-(目标抗原位点)-(A)n-X
其中：A为一种氨基酸，或一种一般性免疫刺激序列，其中n大于1，每一个A可能相同或不同；
B选自氨基酸、-NHCH(X)CH2SCH2CO-、-NHCH(X)CH2SCH2CO(ε-N)LYs-、-NHCH(X)CH2S-琥珀酰亚胺(ε-N)Lys-，或-NHCH(X)CH2S-(琥珀酰亚胺)-；
Th是一种选自SEQ ID NOS:3-16、21-25之一或其类似物的人工辅助T细胞表位；
“目标抗原位点”LHRH或其类似物；
X为一种氨基酸的α-COOH或α-CONH2；
n为从1到约10；
m为从1到约4；和
o为从0到约10。
2．按照权利要求1的肽免疫原，其中免疫刺激序列是SEQ ID NO:27。
3．按照权利要求1的肽免疫原，其中B选自Gly-Gly,Pro-Pro-Xaa-Pro-Pro,-NHCH(X)CH2SCH2CO-,-NHCH(X)CH2SCH2CO(ε-N)Lys-,-NHCH(X)CH2S-琥珀酰亚胺(ε-N)LYs-，或-NHCH(X)CH2S-(琥珀酰亚胺)-。
4．按照权利要求2的肽免疫原，其中B选自Gly-Gly,Pro-Pro-Xaa-Pro-Pro,-NHCH(X)CH2SCH2CO-,-NHCH(X)CH2SCH2CO(ε-N)Lys-,-NHCH(X)CH2S-琥珀酰亚胺(ε-N)Lys-，或-NHCH(X)CH2S-(琥珀酰亚胺)-。
5．按照权利要求1的肽免疫原，其中B是Gly-Gly。
6．按照权利要求2的肽免疫原，其中B是Gly-Gly。
7．按照权利要求1或5的选自SEQ ID NOS:31、36、38、40、43、46、或49的肽免疫原。
8．按照权利要求7的选自SEQ ID NOS:36、38、40、41、43、46、或49的肽免疫原。
9．按照权利要求2或6的选自SEQ ID NOS:33、35、39、42、45、47、或48的肽免疫原。
10．按照权利要求9的选自SEQ ID NOS:33、39、42、和45的肽免疫原。
11．一种药物组合物，其含有一种免疫有效量的权利要求1-6之一的肽免疫原，并进一步含有一种药物可接受的载体。
12．一种药物组合物，其含有一种免疫有效量的权利要求7的肽免疫原，并进一步含有一种药物可接受的载体。
13．一种药物组合物，其含有一种免疫有效量的权利要求8的肽免疫原，并进一步含有一种药物可接受的载体。
14．按照权利要求11的药物组合物，其中所述肽或肽结合物的所述免疫有效量为每剂量每公斤体重约0.5μg到约1mg之间。
15．按照权利要求12的药物组合物，其中其中所述肽或肽结合物的所述免疫有效量为每剂量每公斤体重约0.5μg到约1mg之间。
16．按照权利要求13的药物组合物，其中其中所述肽或肽结合物的所述免疫有效量为每剂量每公斤体重约0.5μg到约1mg之间。
17．一种在哺乳动物中诱导抗LHRH抗体的方法，包括给所述哺乳动物施用权利要求11的药物组合物。
18．一种在哺乳动物中诱导抗LHRH抗体的方法，包括给所述哺乳动物施用权利要求12的药物组合物。
19．一种在哺乳动物中诱导抗LHRH抗体的方法，包括给所述哺乳动物施用权利要求13的药物组合物。
CN99806646A 1998-06-20 1999-06-21 人工t辅助细胞表位作为包括免疫原性lhrh肽的合成肽免疫原的免疫刺激物 Pending CN1315869A (zh)

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