CN1309425C - 用贴片治疗口腔溃疡以加速痊愈和缓解疼痛的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种利用口腔贴片治疗口腔溃疡以加速治愈和缓解疼痛的方法。如果利用一种限制唾液局部流动并递送药物至少30分钟的口腔贴片而将某些药物施用到口腔溃疡上，并且每天使用贴片至少2小时或更多时间，则所述方法可使口腔溃疡的治愈时间从通常10-14天减少到2天。所述方法可与加速治愈口腔溃疡的各种各样的杀菌剂一起使用，所述杀菌剂包括青霉素和阿莫西林。所述方法还可与以未知方式起作用的氨来占诺和解甘草甜素的甘草提取物(DGL)一起使用。当与DGL一起使用时，所述方法可快速释放口腔溃疡疼痛，并且如果在开始进餐之前使用，则通常可在整个进餐过程中缓解疼痛。本发明还公开了带有DGL的可溶性口腔贴片。

Description

用贴片治疗口腔溃疡以加速痊愈和缓解疼痛的方法

技术背景

为了在口腔中随时间递送药物用于治疗口腔或咽喉中的健康问题，已开发了口腔贴片。口腔贴片通常包括一个或多个不完全溶解的柔性层，诸如Anthony等发明并公开在美国专利5,713,852中的柔性层。口腔贴片的另一例子为DentiPatch，其具有一个或多个非溶性热塑层和利多卡因，由Noven Pharmaceuticals，Inc.销售提供。

如本文所用的术语“贴片”不包括沿口腔四周移动而非停留在一处的制剂，诸如止咳药片或咽喉锭剂，因此不会阻碍唾液的局部流动。所述贴片也不包括当保持在口腔中时不以单项固定在一起的制剂，诸如粉剂、液体制剂、膏剂、粘性液体凝胶、或当在唾液中咀嚼时破碎成粉状或膏状的片剂或药片。相反，所述贴片的确包括由胶状水性胶体形成的制剂，所述水性胶体当保持在口腔中时以单项固定在一起，诸如软的、附着的、可溶性口腔贴片，其由同一发明人公开在2002年11月5日提交的美国专利申请号＿＿＿＿＿中，在此引作参考。

本文所用的口腔贴片和其他形式的药物制剂之间最显著的差异在于，口腔贴片的设计是将药物在相对长的时间段，诸如30分钟或更长时间释放到口腔中，限制唾液的局部流动，从而药物可沿着贴片的边达到高的浓度，并且在口腔中保持单项，从而在口腔中一时不会扩散到多个位置。

几十年来，一直已知甘草根包括能加速治愈胃溃疡的成分。甘草根中何种成分发挥作用还知之甚少。不过，该成分不是甘草酸(glycyrrhizic acid)或甙元甘草次酸(glycyrrhetenic acid)，已知它们导致显著的生理作用，包括血压升高。当这些酸通过诸如美国专利3,046,195中所述的方法去除后，所得的解甘草甜素的甘草(de-glycyrrhizinatedLicorice)(DGL)对治疗胃溃疡仍然有效。最近发现，绝大多数胃溃疡由称作幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)的细菌引起，因此采用药物抗生素可治疗大多数胃溃疡。这说明DGL中的活性成分是杀菌剂，其干扰幽门螺旋杆菌或干扰胃组织与该菌的相互作用。

为了治疗胃溃疡，粉剂DGL有时以明胶胶囊的形式吞咽。然而，测试已显示DGL如果在吞咽前与唾液混合会更有效。因此，已开发了可咀嚼的DGL片剂和锭剂。将DGL粉末压缩成片剂或锭剂形式，当其咀嚼时快速破碎成粉末团或膏团。即使不咀嚼，当其与唾液接触时，也快速溶解成膏团并与唾液混合。将所有这些DGL片剂和锭剂设计成咀嚼的形式，并把所得膏吞咽。未知把DGL制成口腔贴片。

印度医生通过临床试验已经确定，当DGL的水每天若干次来回漱口时，DGL对于加速治愈口腔溃疡也是有效的。Das SK，Gulati AK，Singh VP；口腔溃疡中的解甘草甜素的甘草(De-glycyrrhizinated licoricein aphthous Ulcers)；J Assoc Physicians India，1989；37：647。DGL还快速缓解口腔溃疡的疼痛而不使周围组织麻木。

其他医生(Weil)已报道利用由蜜蜂制成的蜂胶成功地加速治愈口腔溃疡，所述蜂胶据认为具有杀菌效果。最近获得FDA批准用于加速恢复口腔溃疡的药物氨来占诺(amlexanox)以未知的方式起作用。

正如在标准药物参考文献中所报道的，局部施用诸如四环素或青霉素的药物抗生素已经显示，当以液体形式每天数次来回漱口时，可加速治愈口腔溃疡。此外，抗生素可以粉剂、膏剂或粘性液体凝胶的形式每天数次施用到口腔溃疡上，或者可以快速溶解成液体或膏体的片剂或药片形式放置到口腔中，正如由Hau在美国专利6,248,718中所公开的那样，其内容在此引作参考。除了四环素和青霉素以外，其他诸如阿莫西林(amoxicillin)的抗生素当以同样方式局部施用时也显示化物、洗必太葡糖酸盐的抗菌剂，以及在至少一种研究中的抗组胺剂苯海拉明(diphenhydramine)。

诸如皮质激素的抗炎性药物可减轻口腔溃疡的严重性但不加速治愈。

发明概述

通过试验，本发明人发现，当采用甘草根药草提取物来治疗口腔溃疡时，通过使用口腔贴片最好使药物保持在口腔中或靠近痛处每天尽可能多的小时。利用贴片保持局部施用到口腔溃疡上的药物在2天的时间内每天大约一半的小时数，而非仅仅施用药片、凝胶、膏剂或液体每天6次，历时2天，将结果从近乎总是无效转化成几乎总是有效。通过对各个口腔溃疡迅速和一贯的施用，每个口腔溃疡的持续时间从通常没有治疗时的10-14天减少到用甘草根提取物的贴片日夜施用一半的小时数后的2天。对于小的或急性口腔溃疡，每天施用少至2个小时是有效的。

相对小的破坏或修饰溃疡内的微生物菌落而不显著破坏口腔中其他地方的同样微生物，有可能足以使溃疡治愈。本发明人已发现，这种破坏必须通过利用贴片每天加以保持实质上部分的时间，所述贴片随时间释放药物以达到高速的有效性。

本发明人还发现：当甘草根的提取物用口腔贴片固定在口腔溃疡处长于15分钟时，口腔溃疡疼痛消失，并且其周围组织没有麻木感。甘草根的解甘草甜素的提取物(De-glycyrrhizinated extract)提取物也起到缓解疼痛的作用。疼痛缓解继续，同时有足够长的时间吃饭以完成进餐而没有疼痛。

一方面，本发明为一种以口腔贴片形式用于治疗口腔溃疡的制成品，，所述贴片当与人口腔中的唾液接触时，在30分钟以上释放药物，的所有药剂为“杀菌剂”，正如该术语在本文所用，除了氨来占诺和抗组胺剂以外，所述氨来占诺尽管其作用原理未知也可能是杀菌剂。然而，假设抗组胺剂的作用是抑制微生物或其分泌物与口腔组织在粘膜破坏处相接触时的组胺反应，即使抗组胺剂可分类为在此所用的“杀菌剂”。本发明人把“杀菌剂”表示为一种药剂，其终止与微生物的组织反应，不管是否伴随着下列过程：(1)破坏溃疡中的微生物，(2)中和微生物的分泌物，(3)干扰与微生物或其分泌物的组织反应，(4)抑制由于微生物存在导致的活性酶的作用，(5)其他任何过程，或(6)上述过程的组合。

该理论得到下列观察结果的进一步支持：(1)口腔溃疡和胃溃疡都是部分胃肠道粘膜的溃疡，具有许多相似性；(2)DGL对加速口腔溃疡和胃溃疡的治愈已经显示有效；以及(3)胃溃疡已经显示由细菌引起。这些观察结果提示，DGL在胃溃疡和口腔溃疡中的作用是破坏由微生物引起的问题，在这种意义上，DGL中的活性成分不管其可能是什么，都是在此所用的“杀菌剂”。

该理论与本发明人的下列观察结果相一致：将DGL或阿莫西林利用贴片每天保持在口腔溃疡中许多小时，所述贴片可阻止唾液的局部流动，即使所述药剂没有足够的浓度来杀死或显著破坏其他口腔部分或身体其他地方的微生物，都是有效的。

相对小的破坏或修饰溃疡内的微生物菌落而不显著破坏口腔中其他地方的同样微生物，有可能足以使溃疡治愈。本发明人已发现，这种破坏必须通过利用贴片每天加以保持实质上部分的时间，所述贴片阻断唾液的局部流动并随时间释放药物以达到高速的有效性。

本发明人还发现：当甘草根的提取物用口腔贴片固定在口腔溃疡处长于15分钟时，口腔溃疡疼痛消失，并且其周围组织没有麻木感。甘草根的解甘草甜素的浸液(De-glycyrrhizinated extract)优选避免了甘草甜素(glycyrrhizin)的副作用，而且这种形式的甘草根浸液也起到缓解疼痛的作用。疼痛缓解继续，同时有足够长的时间吃饭以完成进餐而没有疼痛。

一方面，本发明为一种治疗口腔溃疡的方法，其通过提供贴片以及指导人们将贴片每天保持在其口腔中至少2小时或更多时间以治疗口腔溃疡，所述贴片当与人口腔中的唾液接触时，在30分钟以上释放药物，所述药物为一种加速口腔溃疡治愈的药剂。所述药物可以是诸如DGL的甘草根的浸液。所述药物可以是诸如药物抗生素或抗菌剂的杀菌剂。所述药物可以是氨来占诺。所述药物可以是蜂胶或蜂胶的提取物。所述贴片可包括固定和释放药物的粘合剂成分。所述粘合剂成分可以是溶解于在唾液中的胶，诸如黄原胶、魔芋胶(konjac gum)、明胶或刺槐豆胶。

在另一方面，本发明为一种治疗口腔溃疡以缓解口腔溃疡疼痛而无需使周围组织麻木的方法，其通过提供贴片以及指导贴片的接受者在口腔溃疡上或靠近口腔溃疡处使用它们以缓解疼痛，所述贴片当与人口腔中的唾液接触时，在30分钟以上释放这种药物。所述药物可以是甘草根的提取物，诸如DGL。贴片可包括溶解于唾液中的粘合剂成分，诸如黄原胶、魔芋胶、明胶或刺槐豆胶。

在另一方面，本发明是一种口腔贴片，当其固定在人口腔中时，作为单项保持在口腔中，并一时不会扩散到口腔中的多个位置以及释放甘草根的DGL浸液。DGL的释放可持续30分钟以上。所述贴片包括粘合剂成分，诸如溶解于唾液中的胶，例如***胶、卡拉胶、黄原胶、魔芋胶、琼脂、明胶或刺槐豆胶。

附图简述

图1a示出完全溶解的口腔贴片的侧视图。

图1b示出同样口腔贴片的顶视图。

图2示出多个覆盖在口腔溃疡上的常规非溶解的口腔贴片。

发明详述

图1示出一种完全溶解的口腔贴片。其具有类似口香糖的质感。它用缓慢溶解的水性胶体制成，从而在口腔中通常可持续至少1到6小时。所述贴片可以片剂或锭剂或晶片或其他任何所需的形状制成。优选的形状为如图1a中所示的薄的晶体状。贴片的详述以及如何制造由同样的发明人公开在2002年11月5日提交的美国专利申请号＿＿＿＿中，其内容在此引作参考。

为了使贴片非常缓慢地溶解在唾液中，掺入缓慢溶解于唾液中的粘合剂。经检测发现功能良好的粘合剂包括卡拉胶(优选κ)、与魔芋胶组合的黄原胶，以及琼脂。另一可用的胶为***胶。其他与列举相似的胶，诸如与魔芋胶的性质相似的刺槐豆胶，和瓜尔胶也应起作用。

除了使贴片非常缓慢地溶解在口腔中以外，粘合剂还通过长时间的扩散释放味道而缓和任何强烈的味道。结果，不需要甜味剂和其他掩盖强烈味道的产品，虽然一些用户喜欢少量的甜味剂，而另一些用户喜欢加入茴香或其他味道。

制造图1所示贴片的优选的方法是利用橡皮糖制造设备，将加热到胶熔融温度以上的水合混合物通过喷嘴喷射到玉米淀粉模具上，让贴片冷却并胶化，干燥贴片，并将它们从模具中释放出来。贴片优选干燥到水活性水平低于0.8，以便贴片不会长毛或者其他生物体。贴片用密封包装以防止从空气中吸收水气。

或者，不是将水合混合物沉积到玉米淀粉模具上，而是将所述混合物以粘性热滴的阵列沉积到高温热塑性塑料片或涂层纸片上。让液滴冷却，然而在干燥室或烤箱中使其上带有液滴的塑料片或涂层纸片干燥，直到水活性水平低于0.8。将还附着于塑料或纸上的产品销售，以及用户从塑料或纸上将其拉开。

图2示出多个常规非溶解的口腔贴片，所述贴片包括可渗透海绵层1和非可渗透平滑外层2。口腔贴片覆盖在人颊4的口腔溃疡3上。海绵层1可以是纤维性的，以便小纤维从表面伸出，并接合颊的粘性内衬。纤维可包括非编织垫，诸如棉垫或合成垫，优选亲水性合成垫。外层2优选是平滑的，以使贴片的移出最小化，并且可形成自任何柔性热塑性塑料。或通过利用从海绵中缓慢渗出的高粘度液体药物，或通过用诸如上述的任何胶包括明胶的缓慢溶解的粘合剂将药物与海绵结合，从而使药物保持在海绵1中。胶溶解在水中的热混合物可精处理到海绵中，然后冷却胶化。优选贴片的大小为24mm×18mm，贴片的一层或两层可包括红色素以使其象口腔的内部一样着色。

此外，本领域中已知的其他任何口腔贴片也可使用。

对于待放置在贴片中的药物，上述任何杀菌剂或类似的杀菌剂皆可使用。利用DGL比药物抗生素呈现显著的优势，因为其量为个人每天可使用，并发现没有副作用。DGL在各个持续1到6小时的贴片中优选的量为95mg。个人不得不消耗10个以上的口腔贴片以达到1gDGL的剂量，而这仍然是治疗胃溃疡的十分适度的剂量。然而，由于DGL集中在口腔溃疡上，通过贴片使唾液的局部流动阻断，因此所述治疗对于加速治愈口腔溃疡是有效的。

以下提供了用带有95mgDGL的软的、附着的、可溶性口腔贴片进行测试的结论。

刺感：对于施用DGL后前10-15分钟，活动的口腔溃疡仍然刺痛。接着，刺痛会结束，而口腔溃疡将不再疼痛。如果DGL贴片施用时以及自DGL位于溃疡处已超过4小时而没有刺痛，则说明要么没有溃疡要么溃疡已开始治愈。

疼痛缓解：在进餐前利用DGL贴片10-15分钟，缓解口腔溃疡的疼痛，并且如果用完直至进餐开始，疼痛缓解维持典型的进餐全过程。在组织四周没有麻木的效应。

每天使用次数：每天使用的时间越长越好。用户报道，在确立的口腔溃疡上每天利用2张或更少的DGL贴片，每张贴片持续1-4小时，则通常不起作用。用户报道，在确立的口腔溃疡上每天利用4-9张DGL贴片，则通常获得成功。当溃疡刚开始还未生长时，一般1-4张贴片就可解决问题。

持续使用DGL贴片的时间：我们对此还未知。一旦用户施用DGL而且没有刺感以及自DGL在溃疡上持续有4小时以上，则施用可能中断。有报道，一旦溃疡不再疼痛而人们中断使用贴片，则溃疡会复发。在溃疡不再疼痛后再继续使用24小时，则溃疡不再复发。

早发现早治疗：如果用户对口腔溃疡早发现早治疗，则需要更短的治疗。溃疡通常以小的切口开始。一些用户报道，如果在口腔溃疡有任何痛感之前，他们就施用一张DGL贴片至切口上1-4小时，则不会从切口发展成口腔溃疡。其他几次，溃疡在其疼痛前开始感觉到粘性层在某点上变得太薄。一些用户报道，如果他们施用一张DGL贴片至此点上，则不会发展口腔溃疡。一些用户报道，如果当口腔溃疡很小而几乎不疼痛时他们就开始施用贴片，仅需要24小时的治疗时间，但是如果他们一直等到溃疡与西红柿籽一般大时，则需要48小时的治疗时间才能开始治愈。

舌头治疗：对于舌头治疗而言，大多数用户将释放DGL的DGL贴片粘在最靠近牙齿的两边。这在夜间尤其起作用。

支架：带有支架的用户将贴片施用到支架上，所述支架位于口腔溃疡的对面，从而使贴片在大多数时间接触口腔溃疡，并且粘到牙齿和支架上。随着贴片软化，其下陷到支架上。贴片在3-9小时内会完全从支架中溶解出来。在此时间，它始终将DGL药物供给到溃疡上。

由于使用抗生素、抗菌剂和其他药物杀菌剂比DGL带有更多的副作用，因此，采用这些药物的试验受到限制。然而，采用阿莫西林在常规贴片上进行了充分试验以确定其疗效相当好。常规阿莫西林粉剂被用来制备口腔悬浮液，其包括糖和其他赋形剂。糖的作用是粘合到口腔贴片的海绵上。将口腔悬浮液精处理到贴片中并干燥。优选的是，在添加到贴片之前，把阿莫西林粉末混合到比普通更强的液体中。

尽管上文已经对本发明的具体实施方案进行了描述，但本发明的范围不应受此限制，而仅仅被权利要求所限制。

Claims (14)

1.适用于治疗口腔溃疡的制成品，当其在人口腔中与唾液接触时，释放甘草根提取物30分钟以上。

2.权利要求1的制成品，进一步包括粘附到人口腔湿表面、在唾液中溶解或消化的粘合剂。

3.权利要求2的制成品，其中粘合剂选自黄原胶、魔芋胶、明胶、刺槐豆胶、***胶或角叉胶。

4.权利要求2的制成品，其中所述粘合剂是胶原。

5.权利要求4的制成品，其中所述胶原是食品级明胶。

6.权利要求1-5任一项的制成品，其中甘草根提取物含有还原的甘草皂甙。

7.权利要求1-5任一项的制成品，其中甘草根提取物含有甘草皂甙。

8.权利要求1-5任一项的制成品，其中甘草根提取物含有甘草次酸。

9.权利要求1-5任一项的制成品，还包括不溶性食物纤维。

10.一种粘附性产品，当其保持在人口腔中时，以单项保持在口腔中，并缓慢溶解或消化，从而释放甘草根提取物加上胶原，所述产品由下列干重比的成分组成：

(a)25％甘草根提取物

(b)36％胶原，和

(c)28％粘合剂。

11.权利要求10的产品，其中甘草根提取物是带有还原的甘草皂甙的甘草根提取物。

12.权利要求10或11的产品，其中胶原是食品级明胶。

13.权利要求10或11的产品，其中粘合剂包括至少一种***胶、角叉菜胶、黄原胶、魔芋胶、琼脂和刺槐豆胶。

14.权利要求10或11的产品，其中粘合剂包括不溶性食物纤维。

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