CN1302769C - 姜黄油提取物注射水剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有芳姜黄酮、姜黄酮和/或芳姜黄酮衍生物的姜黄油提取物的注射水剂。它用含活性成分的姜黄油提取物、表面活性剂和含水介质作为原料来制得。
Description
技术领域：
本发明涉及含有活性成分的姜黄油提取物的注射水剂。本发明还涉及这些剂型的制备方法和用途。
背景技术：
近年来，在抗癌天然药物研究领域中的许多研究人员都致力于研究紫杉醇、榄香烯各种异构体、姜黄油提取物、温郁金提取物等的抗癌活性和这些药物的各种制剂形式。
上述植物温郁金与另外两种可作为天然药物使用的植物莪术和姜黄同属于姜科植物类群，产于中国的广东、四川、福建、广西、浙江等省。
有许多文献涉及直接采用天然药物制备防治癌症的草药制剂，例如中国专利公开CN1216256A公开了治疗肝癌的草药制剂，它包括含有白花蛇舌草、姜黄，虎杖和山豆根的提取物作为主要天然药物的可注射组合物(A)和含有白花蛇舌草、重楼、虎杖、山豆根、龙胆草、大黄、连翘、赤芍、姜黄和石菖蒲的提取物作为主要天然药物的口服组合物(B)。
在中国专利公开CN1302559中公开了姜黄素制剂，它是通过制备在水可混合的有机溶剂中或水和水可混合的有机溶剂的混合物中的姜黄素分子分散体，然后向该溶液添加保护胶体水溶液，姜黄素的疏水相形成毫微分散相。最终的制剂形式主要是水性分散体或干粉，在优选的情况下粒径小于10μm。
在中国专利公开CN1247756A中公开了用于治疗恶性肿瘤的姜郁注射液，其中姜黄与郁金的重量比为50-60∶50-40，该注射液是一种简单的混合物。
以上这些文献所公开的制剂在贮存稳定性和抗癌活性上都存在着不足。
另外，在一些专利文献中还公开了榄香烯的各种衍生物和榄香烯金属络合物。例如，在CN11531158A中公开了一种榄香烯金属络合物和它作为抗癌药物的使用。CN1153167A涉及榄香烯含氮衍生物及其作为抗癌药物的用途。CN1153168A涉及榄香烯羟基类衍生物及其作为抗癌药物的用途。
发明内容：
本发明的目的是提供姜黄油提取物均相注射剂即注射水剂，它用含活性成分的姜黄油提取物、表面活性剂和含水介质作为原料制备，该含活性成分的姜黄油提取物是从姜黄油分离得到的并且包括作为活性成分的至少约25wt％的芳姜黄酮，该表面活性剂是药用的非离子表面活性剂，注射水剂中芳姜黄酮的浓度为0.02～4wt％。更优选地，该含水介质是水。
本发明的另一个目的是提供这些注射水剂的制备方法。
本发明的再一个目的是提供这些新剂型的制剂用于制备治疗癌症或缺血性中风的药物注射剂的用途，这些注射水剂用于缓解肿瘤疼痛的用途，以及这些制剂用于抑制和/或***的用途。本发明的注射水剂还有增加胆汁分泌的作用。
附图说明：
图1是在姜黄油提取物的制备之后立即测定的指纹谱。
图2是在姜黄油提取物制备后放置3个月之后测定的指纹谱。
本发明的详细说明：
现有技术领域中已经知道榄香烯某些异构体、姜黄油提取物、温郁金提取物具备抑制肿瘤的作用，一些文献公开了这些天然药物的各种制剂形式(或剂型)，例如脂质体、乳剂、脂肪乳等制剂。但是，对于特定的倍半萜酮类的抑制肿瘤的作用，人们了解得不多，文献中有关这方面的报道很少。
本发明人对姜黄油提取物乳剂剂型的抑癌作用进行了多年的研究，已经发现姜黄油中的倍半萜烯化合物(C15H24)姜烯、姜黄烯、芳姜黄烯象榄香烯一样有相近的抑癌活性。我们又发现姜黄油中属于倍半萜酮类的化合物姜黄酮、芳姜黄酮等制备成注射乳经药理试验，证实其抑癌活性比榄香烯乳提高15％～25％，十分有开发价值。我们已对姜黄油提取物中姜黄酮、芳姜黄酮，含氧抑癌活性成分开发出澄明注射液，助溶剂分别采用吐温-80(Polyasorbate-80(聚山梨酯-80)、tween-80)、聚氧乙烯甘油三篦麻油酸酯35(cremophorEL篦麻油聚氧乙烯醚)、氢化蓖麻油聚氧乙烯醚和丙二醇。制备出姜黄油提取物(倍半萜酮类)吐温-80注射液，姜黄油提取物(吐温-80)葡萄糖注射液和姜黄油提取物(倍半萜酮类)蓖麻油聚氧乙烯醚(聚氧乙烯甘油三篦麻油酸酯cremophorEL)、氢化蓖麻油聚氧乙烯醚(cremophorRH40，cremophorRH60)丙二醇注射液、姜黄油提取物(cremophor)葡萄糖输液。这六种注射液的物理特征均是呈澄明的均相注射液。
本发明所使用的姜黄油提取物是从姜黄获取的精油(或称作挥发油或姜黄油)中提取的含有芳姜黄酮、姜黄酮和芳姜黄酮衍生物的提取物，其中芳姜黄酮的含量是在大约25wt％以上。
本发明人利用长(25米或25米以上)的高效色谱柱，采用色质联用仪成功地拆解了姜黄油的特定几种的倍半萜酮类，发现它们的抑制肿瘤作用比倍半萜烯类更好，并从该姜黄油提取物制取了注射水剂。该注射水剂在广义上应该包括较小剂量的注射剂和较大剂量的输液。作为较小剂量的注射剂，含有较高浓度即高达4wt％的活性成分(指所述酮类)，而作为较大剂量的输液，含有低至0.02wt％的活性成分(指所述酮类)。在这里，注射水剂，注射剂和注射液可以互换使用。
本发明提供姜黄油提取物注射水剂，它用含活性成分的姜黄油提取物、表面活性剂和含水介质作为原料制备，该含活性成分的姜黄油提取物包括作为活性成分的至少约25wt％的芳姜黄酮。在正常情况下，如果在色谱分离中不进行截分，该含活性成分的姜黄油提取物还包括作为活性成分的至少约20wt％的姜黄酮和0-20wt％的芳姜黄酮衍生物。其中芳姜黄酮衍生物含有以下通式I的异构体：
本发明还提供姜黄油提取物注射水剂的制备方法，它包括混合含活性成分的姜黄油提取物、表面活性剂和含水介质，该含活性成分的姜黄油提取物包括作为活性成分的至少约25wt％的芳姜黄酮。
对于这些姜黄油提取物，要求它包括作为活性成分的约至少25wt％的芳姜黄酮，其它是姜黄酮和姜黄酮衍生物，还有倍半萜烯类和少量即低于5wt％的其它天然成分(包括单萜烯、二萜烯、姜黄素等天然成分)。理想地，该姜黄油提取物包括作为活性成分的至少30wt％、更优选至少45wt％、甚至更优选60wt％、再更优选至少70wt％、进一步更优选至少80wt％、特别优选至少85wt％、最优选至少95wt％的芳姜黄酮。其它天然成分的含量是低于4wt％，优选低于3.5wt％，更优选低于3wt％，再更优选低于2.5wt％，甚至更优选低于2wt％和特别优选低于1.5wt％，更特别优选低于0.5wt％和最优选低于0.01wt％。由于采用了较长的高效色谱柱，使得能够以高纯度分别地分离出芳姜黄酮，姜黄酮，和芳姜黄酮衍生物，三者作为三个主峰依次在附图中给出的指纹谱图中按照从左到右的顺序出现，这从附图中可以看出，这三种物质的三个峰都可以分开，分别截取这三种成分是容易实现的。当然，对所截分的各成分进一步进行色谱分离，得到更高的纯度(浓度)也是可能的。由于姜黄酮，芳姜黄酮衍生物也具有不错的功效，所以，将芳姜黄酮、姜黄酮和芳姜黄酮衍生物三者进一步分离有时候显得没有必要，即不必加以拆分。
另外，用三氯化铁(FeCl3)进行显色分析，表明芳姜黄酮衍生物存在酚羟基或烯醇式结构。
需要指出的是，在本发明中作为本发明的起始原料来制备注射水剂的姜黄油提取物可以使用商购的产品，如含所述芳姜黄酮，姜黄酮和/或芳姜黄酮衍生物的姜黄油提取物商购产品，以及按照现有技术中描述的方法或在这里所述的方法从姜黄植物(优选它的根茎)的挥发油(或精油或姜黄油)中提取的姜黄油提取物产品。如果在本申请中需要自己制备这些提取物，用于制备这些提取物的各种挥发油(或精油)可以使用商购产品，也可以使用通过普通的水蒸汽蒸馏法或CO2超临界提取法从植物(例如植物的根茎)中获得的挥发油。每一种提取物能够用作本发明的起始原料，而且温郁金的挥发油可以用作获得提取物的原料。还需要指出的是，在本申请中活性成分特定地包括芳姜黄酮、姜黄酮和芳姜黄酮衍生物中的一种、两种或三种酮类，但芳姜黄酮是必须有的。
原则上，从植物中提取的含有≥25wt％，优选≥30wt％，更优选≥45wt％，再更优选≥60wt％、甚至更优选≥65wt％、最优选≥70wt％的活性成分的所有提取物都可作为原料用于制备本发明的注射水剂。在一些情况下，姜黄油提取物含有≥60wt％，更理想≥65wt％，优选≥70wt％，特别优选≥75wt％，非常特别优选≥80wt％，进一步特别优选≥85wt％，最优选≥95wt％的活性成分，即选自芳姜黄酮，姜黄酮和芳姜黄酮衍生物中的一种、两种或三种酮类。姜黄油提取物中的其它成分是倍半萜烯类和少量即低于5wt％的其它天然成分(包括单萜烯、二萜烯、姜黄素等)。理想地，其它天然成分的含量是低于4wt％，优选低于3.5wt％，更优选低于3wt％，再更优选低于2.5wt％，甚至更优选低于2wt％和特别优选低于1.5wt％，更特别优选低于0.5wt％和最优选低于0.01wt％。在非常理想的情况下，其它天然成分含量应该低于0.0001wt％。各种成分的含量是用25米左右长度毛细管柱气相色谱-质谱联用仪(即大约25米长毛细管气相色谱-质谱联用仪：Bio-Rad FTS-65A，HP5890II，色谱柱：BP-5)检测提取物所获得的。作为注射水剂制备用的原料，含有70wt％、优选75wt％、更优选80wt％以上的活性成分的姜黄油提取物是理想的，含有85wt％以上活性成分的提取物是优选的，含有90wt％以上活性成分的提取物是更优选的，含有95wt％以上活性成分的提取物是特别优选的。
用于提取芳姜黄酮、姜黄酮、芳姜黄酮衍生物的姜黄属植物包括中国南方各省出产的姜黄，尤其是广东产的姜黄，主要从根茎中获取姜黄油，再从姜黄油制备姜黄油提取物。有关这些植物和所含的成分倍半萜酮类的描述参见《药学学报(ACTAPHARMACEUTICA SINICA)》，“我国姜黄属植物的研究”，Vol.XVII，No.6(第17卷第6期)，1982年6月。在该文章中详细介绍了姜黄属五种植物根茎挥发油的成分和含量，该文献以全部内容引入本文供参考。
术语的解释：
在本申请中，姜黄油提取物指从姜黄植物中，尤其从姜黄植物的根茎中获取的挥发油(或精油或姜黄油)经真空填料式精馏装置精馏出的组分或经分子蒸馏仪精制出的组分。经GC-MS(气相色谱-质谱联用仪)检测含量。
在本申请中纯度是指按重量计的百分纯度，除非另有说明。
本申请中所使用的原料即姜黄油提取物没有特别的限制，只要该提取物是从天然植物中提取并且包括≥25wt％的芳姜黄酮，其它是姜黄酮和芳姜黄酮衍生物，少量即低于10wt％的倍半萜烯类和少量即低于5wt％的其它天然成分(包括单萜烯、二萜烯、姜黄素等)，而芳姜黄酮、姜黄酮和芳姜黄酮衍生物在这里被认为是活性成分，则该提取物就可在本发明中使用，更理想的是，该纯度≥30wt％，更理想≥45wt％，优选≥60wt％，特别优选≥65wt％，非常特别优选≥70wt％。当然，更高活性成分纯度的提取物是理想的，因为纯度高，在制备注射水剂时提取物用量相应减少。所以，在有些时候能够采用活性成分(芳姜黄酮、姜黄酮和/或芳姜黄酮衍生物)纯度≥70wt％，更理想≥75wt％，优选≥80wt％，特别优选≥85wt％，非常特别优选≥88wt％，更特别优选≥95wt％的姜黄油提取物。所述活性成分指，选自芳姜黄酮，姜黄酮和芳姜黄酮衍生物中的一种、两种或三种酮类，但芳姜黄酮是必须有的。其中芳姜黄酮、姜黄酮还应该包括各自全部的异构体，如果有的话。此外，姜黄油提取物可含有90wt％以上、或95wt％以上的芳姜黄酮，此时可以认为它是单一组分。
除非另有说明，否则在本发明中使用的其它成分如乙醇，丙二醇或丙三醇，非离子表面活性剂等一般要求符合国家药用标准，这些主要出于乳化性能和健康方面的考虑。
除非另有说明，否则在本申请中色谱分析所使用的气相色谱-质谱联用仪是：Bio-Rad FTS-65A，HP5890II，毛细管色谱柱(30m×0.25mm×0.25μm)是：DB1(固定液是聚二甲基硅氧烷)，BP-5或DB5(固定液是聚(5％苯基)二甲基硅氧烷。
本发明的注射水剂是澄明或半澄明的，该半澄明状态被认为是丝光状、均质的，绝大部分的可见光能够透过。该注射水剂能够以静脉注射、局部给药方式用于治疗目的。本发明的注射水剂是一种均相注射剂。
本发明的优选实施方案
本发明的优选实施方案高度概括为如下：
1.姜黄油提取物注射水剂，它用含活性成分的姜黄油提取物、表面活性剂和含水介质作为原料制备，该含活性成分的姜黄油提取物是从姜黄油分离得到的并且包括作为活性成分的至少约25wt％的芳姜黄酮，该表面活性剂是药用的非离子表面活性剂，注射水剂中芳姜黄酮的浓度为0.02～4wt％。
2.根据1项的注射水剂，其中该含活性成分的姜黄油提取物包括作为活性成分的至少约30wt％的芳姜黄酮。
3.根据1项的注射水剂，其中该含活性成分的姜黄油提取物包括作为活性成分的至少约45wt％的芳姜黄酮，或优选至少60wt％，更优选至少约70wt％，再更优选至少80wt％，甚至更优选至少85wt％，最优选至少约95wt％-99wt％的芳姜黄酮。当姜黄油提取物包括至少约95wt％的芳姜黄酮时，可以认为该制剂是西药制剂。
4.根据1或3项的注射水剂，其中该含活性成分的姜黄油提取物包括作为活性成分的至少约95wt％的芳姜黄酮。
5.根据1-4中任一项的注射水剂，其中注射水剂中所述芳姜黄酮的浓度为0.03～4wt％。
6.根据1-4中任一项的注射水剂，其中注射水剂中所述芳姜黄酮的浓度为0.03～3wt％。
7.根据1项的注射水剂，其中该含活性成分的姜黄油提取物还进一步包括作为活性成分的至少约20wt％的姜黄酮和至少约18wt％的芳姜黄酮衍生物，而且注射水剂中芳姜黄酮、姜黄酮和芳姜黄酮衍生物三者的总浓度为0.03～4wt％，优选0.04～4wt％，更优选0.04-3.5wt％，再更优选0.04-3wt％。此时它是一种中药制剂。
8.根据1项的注射水剂，其中含水介质是水。
9.根据1项的注射水剂，它是澄明或半澄明的。
10.根据1项的注射水剂，其中非离子表面活性剂的含量是约10％-40wt％。
11.根据1项的注射水剂，其中表面活性剂是聚山梨酯型(例如吐温-80)和/或聚氧乙烯型的非离子表面活性剂。
12.根据1或11项的注射水剂，其中表面活性剂是蓖麻油聚氧乙烯醚和/或氢化蓖麻油聚氧乙烯醚，例如Cremophor EL和Cremphor RH。
13.根据1或11项的注射水剂，它还含有5-28wt％的选自乙醇，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇和丙三醇中的一种或多种醇类。
14.姜黄油提取物注射水剂的制备方法，它包括混合作为原料的含活性成分的姜黄油提取物、表面活性剂和含水介质，该含活性成分的姜黄油提取物是从姜黄油分离得到的并且包括作为活性成分的至少约25wt％的芳姜黄酮，该表面活性剂是药用的非离子表面活性剂，非离子表面活性剂的用量以最终注射水剂重量为基础计是约10％-40wt％，该含活性成分的姜黄油提取物是以使得该注射水剂中芳姜黄酮的浓度为0.02～4wt％，优选为0.03～4wt％，更优选为0.03～3wt％的那一用量使用。
15.根据14项的制备方法，其中含水介质是水。
16.根据14项的制备方法，其中该含活性成分的姜黄油提取物包括作为活性成分的至少约45wt％的芳姜黄酮，或优选至少60wt％，更优选至少约70wt％，再更优选至少80wt％，甚至更优选至少85wt％，最优选至少约95wt％的芳姜黄酮。
17.根据14项的制备方法，其中该含活性成分的姜黄油提取物还包括作为活性成分的至少约20wt％的姜黄酮和至少约18wt％的芳姜黄酮衍生物，使得该注射水剂中芳姜黄酮、姜黄酮和芳姜黄酮衍生物三者的总浓度为0.04～4wt％。
18.根据14项的制备方法，还混合了作为原料的选自乙醇，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇和丙三醇中的一种或多种醇类，其用量使得注射水剂含有5-28wt％的该一种或多种醇类。
19.以上1-13项中任何一项的注射水剂用于抑制和/或***，用于抑制癌细胞转移，用于缓解肿瘤疼痛，用于预防或治疗缺血性中风，或用于增加胆汁分泌的用途。
20.以上1-13项中任何一项的注射水剂用于制备抑制或治疗癌症的药物或用于制备增加胆汁分泌的药物的用途。
21.由以上14-18项中任何一项的方法制备的注射水剂。
当含水介质是水时，该注射水剂含有5-28wt％的选自乙醇，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇和丙三醇中的一种或多种醇类(低级醇类)，该醇是在注射水剂的制备中作为原料加入的。当含水介质是例如含有10-40wt％的选自乙醇，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇和丙三醇中的一种或多种醇类的水溶液时，则不再添加作为原料的该醇类。当然，使用某些表面活性剂例如氢化蓖麻油聚氧乙烯醚(Cremophor RH40或Cremophor RH60)时，可以不使用该低级醇类或使用较少量的该低级醇类，因为这些表面活性剂对活性成分的乳化能力很强。
下面的制备例和实施例用于举例说明本发明，但不应认为限制本发明的范围。本发明的保护范围由权利要求来定义。
按普通的水蒸汽蒸馏或CO2超临界方法从姜黄的根茎获取挥发油。下面的制备例采用这些挥发油。
制备例1：
姜黄油提取物(倍半萜酮类)的制备方法
以1000ml姜黄挥发油(芳姜黄酮、姜黄酮和芳姜黄酮衍生物三者的含量≥15wt％)为原料，经广州汉维机电公司MD-S80型分子蒸馏仪精制，其工艺条件：蒸馏温度35～45℃，蒸馏压力70～90Pa，刮膜速度300-320转/分，冷凝面温度20～25℃，***保温20～25℃，物料流速15～30毫升/小时，得到馏出物，仅收集馏余物，积累到足够量(约450ml)，继续进行分子蒸馏。蒸馏温度45～60℃，蒸馏压力30～70Pa，刮膜速度300-320转/分，冷凝面温度20～25℃，***保温20～25℃，该馏分流速15～30毫升/小时，分别收集150ml馏出物与约300ml馏余物，将得到的二次馏余物积累到足够量(750ml)，继续进行分子蒸馏。蒸馏温度30～70℃，蒸馏压力10～50Pa，刮膜速度300-320转/分，冷凝面温度20～25℃，***保温20～25℃，该馏分流速15～30毫升/小时，收集馏出物(320ml)，放掉馏余物，将溜出物再添加到分子蒸馏仪中继续重复蒸馏一直到用气相色谱仪(即大约25米长毛细管气相色谱-质谱联用仪：Bio-RadFTS-65A，HP5890II，色谱柱：BP-5)检测时总活性成分含量≥75wt％为止，获得150ml姜黄油提取物。该提取物经上述气相色谱仪检测，含有75.5wt％的活性成分，即芳姜黄酮，姜黄酮和芳姜黄酮衍生物。用气相色谱法制定供检测用指纹图谱。DB1，BP5或DB5毛细管色谱柱检测是含羰基为主的馏份，固定液为聚(5％苯基)二甲基硅氧烷时毛细管柱色谱有有三个主要峰，从左到右分别对应于芳姜黄酮，姜黄酮和芳姜黄酮衍生物。该提取物用于下面的实施例中。
制备例2：使用与制备例中相同的原料即姜黄挥发油，按照制备例1中的相同方法，只是仅仅针对芳姜黄酮的峰进行截分，得到了含有约95.5wt％芳姜黄酮的姜黄油提取物。为了制备西药注射剂，可以使用制备例2的姜黄油提取物，注射剂的制备方法与下列的实施例中完全相同。
在附图1中给出了制备例1的姜黄油提取物的指纹谱。在附图2中给出了制备例1的姜黄油提取物在有空气存在下存放3个月后的指纹谱。其中毛细管色谱固定液名称：聚二甲基硅氧烷或聚(5％苯基)二甲基硅氧烷，商品柱名称DB1，DB-5或BP5等。两指纹谱中的峰高度的变化反映了姜黄酮部分地转化成更稳定的芳姜黄酮。而且，调节PH值至酸性或碱性，会加速这一转化。
在本申请中色谱分析所使用的气相色谱-质谱联用仪是：Bio-Rad FTS-65A，HP5890II，毛细管色谱柱(30×0.25mm×0.25μm)是：DB1(固定液是聚二甲基硅氧烷)，BP-5或DB5(固定液是聚(5％苯基)二甲基硅氧烷。
GC/MC参数：
(GC)
Col.：DB-1MS(30m×0.25mm×0.25μm)；Col.Temp.：100℃(2min)--8℃/min--200℃(2min)
Inj.Temp.：230℃；Inj.Mode：split(10∶1)；Inj.Volume：10μl；Carrier gas：He；Column flow：1ml/min
(EIMS)70eV
Mass Range：33-500 Scan Rate：1000amu/s
Interface Temp.：230℃ Solvent：CHCl3
Solvent Cut Time：4.0min Start time：4.2min
Detector：1.00Kv
对其指纹谱构成中的色谱峰经气质联用解析，发现有芳姜黄酮：
姜黄酮：
和含有烯醇或酚羟基结构的芳姜黄酮衍生物。
值得指出的是，从附图中可以看出，三个峰已明显分开，基本上可以分别截取每一种主要成分，或截取其中的两种主要成分。
由于在本发明中发现它们三者都具有很好的抑制肿瘤的作用，故没有将三者拆分，操作显得更简单、容易一些。
实施例1.姜黄油提取物(吐温-80)注射液的制备方法
称取姜黄油提取物200g溶于2000g吐温-80(聚山梨酯-80)中，搅拌至均匀。然后加入30℃～60℃制药用蒸馏水至20,000ml，边加边搅拌，直到姜黄油提取物、吐温-80混合物完全溶于蒸馏水中。用微孔滤膜过滤，用灌注器分装入20ml充氮的安瓶中，在112℃～115℃条件下蒸汽灭菌30分钟，冷却后经振摇使之澄明。然而，任选地，经热原检验、灯检，姜黄油提取物含量(每瓶约0.2g姜黄油提取物，按姜黄提取物计，下同)检验均合格后，入库。
实施例2.姜黄油提取物(吐温-80)葡萄糖输液的制备方法
取200g姜黄油提取物与2000g吐温80(聚山梨酯-80)混合，使之混匀，然后将之加入30℃～60℃供制药用蒸馏水中，边加边搅拌使最终体积为125,000ml。
同时配制10％的葡萄糖溶液125,000ml，将两溶液搅拌混合，经微孔滤膜过滤，装入经充氮的250ml输液瓶中，经110℃～115℃灭菌40分钟，灭菌后振摇，放置到澄明。然后，任选地，经热原，含量(每瓶0.2g姜黄油提取物，葡萄糖12.5g)，澄明度，颗粒物检测合格，入库。
实施例3.姜黄油提取物(吐温-80)葡萄糖输液的制备方法
取200g姜黄油提取物与2000g吐温-80(聚山梨酯-80)混合，使之混匀，然后将之加入30℃～60℃供制药用蒸馏水中，边加边搅拌使最终体积为250,000ml。
同时配制10％的葡萄糖溶液250,000ml，将两溶液搅拌混合，经微孔滤膜过滤，装入经充氮的250ml输液瓶中，经110℃～115℃灭菌40分钟，灭菌后振摇，放置到澄明，经热原，含量(每瓶0.1g姜黄油提取物，葡萄糖12.5g)，澄明度，颗粒物检测合格，入库。
实施例4.姜黄油提取物(cremophor EL丙二醇)注射液的制备方法。
取200g姜黄油提取物与1800g加热至50-60℃的cremophorEL混合，充分搅拌，然后加入1600g丙二醇(比重为1)搅拌至完全澄明，再加入预热至50～60℃注射用水至10,000ml，用高速搅拌机搅拌至澄明，微孔滤膜过滤。然而，任选地，灌封于充氮10ml安瓶中，100℃旋转蒸汽灭菌30分钟，经热原，含量(大约2wt％姜黄油提取物)，澄明度检验合格，入库。
实施例5.姜黄油提取物(cremophor EL、cremophor RH40丙二醇)注射剂的制备方法：
取200g姜黄油提取物与加热至60℃的cremophor EL(1600g)和cremophor RH40(1600g)混合，充分搅拌，添加600ml丙二醇(比重1)，搅拌至完全澄明。再加入预热至50～60℃注射用水至10,000ml，用高速搅拌机搅拌至半澄明，微孔滤膜过滤。然后，灌封于充氮10ml安瓶中，100℃旋转蒸汽灭菌30分钟，经热原，含量(约2wt％姜黄油提取物)，澄明度检验合格，入库。
实施例6.姜黄油提取物(cremophor RH40，cremophorRH60)注射剂的制备方法：
取200g姜黄油提取物(倍半萜酮类化合物)与都已加热至60℃的1700g cremophor RH40和1700g cremophor RH60中混合，充分搅拌至半澄明。再加入预热至50～60℃注射用水至10,000ml，用高速搅拌机搅拌至澄明或半澄明，微孔滤膜过滤。灌封于充氮10ml安瓶中，100℃旋转蒸汽灭菌30分钟，经热原，含量，澄明度检验合格，入库。
实施例7.姜黄油提取物(cremophor EL)葡萄糖输液的制备方法：
取200g姜黄油提取物(倍半萜酮类化合物)与都已加热至60℃的1800g cremophor EL混合，充分搅拌，然后加入1600g丙二醇，充分搅拌至半澄明。再加入预热至50～60℃注射用水至50,000ml，用高速搅拌机搅拌至澄明或半澄明，与含10％葡萄糖的50000ml葡萄糖水溶液混合，微孔滤膜过滤。灌封于充氮250ml输液瓶中，112-115℃旋转蒸汽灭菌40分钟，经热原，含量(0.2％姜黄油提取物，12.5g葡萄糖，即5％)，澄明度检验合格，入库。
实施例8.姜黄油提取物(cremophor EL)-乙醇注射液的制备方法：
按照实施例4，只是用等量的乙醇代替丙二醇。可以制备姜黄油提取物(cremophorEL)-乙醇注射液。
为了避免个别过敏体质患者使用该药时出现过敏反应，使用本药前，应做皮试或适量激素以减轻过敏反应。
药效试验：-姜黄油提取物注射液抗肿瘤疗效试验
姜黄油提取物(吐温-80)注射液和姜黄油提取物葡萄糖输液的抑癌效果：
姜黄油提取物注射液以静脉途径以40、20及10mg/kg(高、中、低剂量)给药，每天一次，连续10天的给药方案，体内对人体肿瘤异种移植模型抗肿瘤疗效试验：对人体脑神经胶质瘤SHG-44(腋皮下接种)的疗效，结果显示，高剂量组的抑制率为41.30-45.60％，中剂量组的抑制率为35.87-39.78％，低剂量组的抑制率也可达到28.26～33.33％。参照比较组榄香烯乳40mg/kg以相同方案治疗，其抑制率为36.41～41.33％。体内对人体肺腺癌LAX(静脉接种)的疗效，高剂量组的抑制率为40.00～44.94％，中剂量组为29.92～32.40％，低剂量组22.63～24.75％。参照比较组的榄香烯乳40mg/kg以相同方案治疗，其抑制率比试验组低10％。
试验表明姜黄油提取物注射液体内对人体肿瘤异种移植模型SHG-44、LAX均有一定的抗肿瘤疗效，对前者更敏感些，且具有一定的量效关系，为临床提供了实验数据。
表1：姜黄油提取物(吐温-80)注射液(实施例1的注射剂产品)对SHG-44人体脑神经胶质瘤(皮下接种)的疗效试验之
| 样品 | 剂量mg/kg | 给药方案 | 动物数始/终(只) | 抑制率％ |
| 姜黄油提取物注射液 | 40 | iv×10 | 6/6 | 45.42 |
| 姜黄油提取物注射液 | 20 | iv×10 | 6/6 | 39.23 |
| 姜黄油提取物注射液 | 10 | iv×10 | 6/6 | 32.12 |
| 对照组 | 相应溶剂 | iv×10 | 12/12 |
表2：姜黄油提取物(cremophor EL丙二醇)注射液(实施例4的产品)对SHG-44人体脑神经胶质瘤(皮下接种)的疗效试验之二：
| 样品 | 剂量mg/kg | 给药方案 | 动物数始/终(只) | 抑制率％ |
| 姜黄油提取物注射液 | 40 | iv×10 | 6/6 | 45.58 |
| 姜黄油提取物注射液 | 20 | iv×10 | 6/6 | 38.46 |
| 姜黄油提取物注射液 | 10 | iv×10 | 6/6 | 32.10 |
| 对照组 | 相应溶剂 | iv×10 | 12/12 |
表3：姜黄油提取物(cremophor EL丙二醇)注射液(实施例4的产品)对LAX人体肺腺癌(静脉接种)的疗效试验之一：
| 样品 | 剂量mg/kg | 给药方案 | 动物数始/终(只) | 抑制率％ |
| 姜黄油提取物注射液 | 40 | iv×10 | 6/6 | 41.36 |
| 姜黄油提取物注射液 | 20 | iv×10 | 6/6 | 32.46 |
| 姜黄油提取物注射液 | 10 | iv×10 | 6/6 | 24.64 |
| 对照组 | 相应溶剂 | iv×10 | 12/12 |
表4：姜黄油提取物(吐温-80)葡萄糖注射液(实施例2的产品)对小鼠黑色素瘤B16实验肺转移疗效试验结果：
| 样品 | 剂量mg/kg | 给药方案 | 动物数始/终(只) | 抑制率％ |
| 姜黄油提取物注射液 | 40 | iv×10 | 10/10 | 57.22 |
| 姜黄油提取物注射液 | 20 | iv×10 | 10/10 | 44.84 |
| 姜黄油提取物注射液 | 10 | iv×10 | 10/10 | 40.32 |
表5：姜黄提取物(Cremophor EL丙二醇)注射液(实施例4的产品)对试验大鼠胆汁分泌的影响(静脉给药)：
| 样品 | 剂量mg/kg | 给药方案 | 动物数始/终(只) | 分泌增加率％ |
| 姜黄油提取物注射液 | 35 | iv×10 | 6/6 | 30.46 |
| 姜黄油提取物注射液 | 25 | iv×10 | 6/6 | 25.33 |
| 姜黄油提取物注射液 | 15 | iv×10 | 6/6 | 5.54 |
| 对照组(去氢胆酸钠) | iv×10 | 12/12 | 30.81 |
表6：姜黄提取物(Cremophor EL丙二醇)注射液(实施例4的产品)对试验大鼠胆汁分泌的影响(十二指肠给药)：
| 样品 | 剂量mg/kg | 给药方案 | 动物数始/终(只) | 分泌增加率％ |
| 姜黄油提取物注射液 | 35 | 10天 | 6/6 | 40.68 |
| 姜黄油提取物注射液 | 25 | 10天 | 6/6 | 31.16 |
| 姜黄油提取物注射液 | 15 | 10天 | 6/6 | 17.23 |
| 对照组(去氢胆酸钠) | 10天 | 12/12 | 33.36 |
注释：
在本发明中，注射剂对B16小鼠黑色素瘤实验肺转移等肿瘤模型的抗肿瘤疗效采用上海医药工业研究院药理室(本申请的大部分的实验结果委托他们完成)的抗肿瘤实验方法来评价，该方法是目前在中国国内抗肿瘤药物领域中公认的方法(国家药品监督管理局规定的方法)，方法具体如下进行：
无菌条件下取体外培养对数生长期的B16小鼠黑色素瘤培养细胞，制备成2.5×105/ml细胞悬液，从C57BL/6小鼠尾静脉接种0.2ml/每鼠(5×104个细胞)，24小时后按实验方案给药；试验三周后处死各组动物，剖取各组动物肺脏，计测每鼠肺脏所转移的集落数，以各组肿瘤平均集落数，按下列公式计算肿瘤抑制率：
肿瘤抑制率％＝[(对照组平均集落数-给药组平均集落数)/对照组平均集落数]×100
瘤源：小鼠B16黑色素瘤细胞均由上海医药工业研究院药理室传代维持。
实验动物：C57BL/6及昆明种小鼠由上海中科院实验动物中心提供，合格证号：沪动合格证第107号。体重：18-20克。雌雄均可，每批实验使用同一性别。每组10只。
给药方案：静脉给药，每天1次，连续10天。对照组给予空白乳剂，它是对应于各注射剂的不含活性成分的注射剂。
所以，注射剂能够用于抑制和/或***。另外，经过试验，该制剂还能够用于抑制癌细胞转移，用于缓解肿瘤疼痛，用于预防或治疗缺血性中风，以及促进胆汁分泌。
Claims (13)
1.姜黄油提取物注射水剂，它是用含活性成分的姜黄油提取物、表面活性剂和含水介质作为原料制备的，该含活性成分的姜黄油提取物是经真空填料式精馏装置精馏或分子蒸馏仪精制从姜黄油分离得到的并且包括≥70wt％的芳姜黄酮和姜黄酮以及芳姜黄酮衍生物，其中含有烯醇或酚羟基结构的芳姜黄酮衍生物的HPLC图谱如附图1图谱所示，该表面活性剂是药用的非离子表面活性剂，注射剂中芳姜黄酮、姜黄酮和芳姜黄酮衍生物三者的总浓度为0.03～4wt％，非离子表面活性剂的含量是10％-40wt％。
2.根据权利要求1的注射水剂，其中注射剂中所述芳姜黄酮的浓度为0.03～3wt％。
3.根据权利要求1的注射水剂，其中该含活性成分的姜黄油提取物包括至少95wt％的作为活性成分的芳姜黄酮。
4.根据权利要求1的注射水剂，其中含水介质是水。
5.根据权利要求1的注射水剂，它是澄明或半澄明的。
6.根据权利要求1，5和6中任一项的注射水剂，其中含活性成分的姜黄油提取物是从姜黄油分离得到的并且包括至少95wt％的作为活性成分的芳姜黄酮。
7.根据权利要求1的注射水剂，其中表面活性剂是聚山梨酯型和/或聚氧乙烯型的非离子表面活性剂。
8.根据权利要求1或8的注射水剂，其中表面活性剂是蓖麻油聚氧乙烯醚和/或氢化蓖麻油聚氧乙烯醚。
9.根据权利要求1或8的注射水剂，它还含有5-28wt％的选自乙醇，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇和丙三醇中的一种或多种醇类。
10.姜黄油提取物注射水剂的制备方法，它包括混合作为原料的含活性成分的姜黄油提取物、表面活性剂和含水介质，该含活性成分的姜黄油提取物是经真空填料式精馏装置精馏或分子蒸馏仪精制从姜黄油分离得到的并且包括≥70wt％的芳姜黄酮和姜黄酮，该表面活性剂是药用的非离子表面活性剂，非离子表面活性剂的用量以最终注射剂重量为基础计是约10％-40wt％，该含活性成分的姜黄油提取物是以使得该注射剂中芳姜黄酮的浓度为0.02～4wt％的那一用量使用。
11.根据权利要求11的制备方法，其中含水介质是水。
12.根据权利要求11的制备方法，还混合了作为原料的选自乙醇，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇和丙三醇中的一种或多种醇类。
13.权利要求1-10中任何一项的注射水剂用于制备抑制或治疗癌症的药物或用于制备增加胆汁分泌的药物的用途。
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