CN1299343A - 联苯基衍生物 - Google Patents

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H·朱拉斯茨克
W·梅德尔斯基
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S·贝尔诺塔特－丹尼洛夫斯基
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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)的新化合物,其中X、R1、R2、R3、R4和R5的含义在专利权利要求1中进行了阐述。所述化合物为凝血因子Xa的抑制剂,并且可以用于预防和/或治疗血栓栓塞疾病。

Description

联苯基衍生物
本发明涉及式Ⅰ化合物及其盐：
Figure 9980566100051
其中
R1、R4在各自情况下，相互独立为-C(=NH)-NH2，它们也可以被以下基团单取代：-COA、-CO-[C(R6)2]n-Ar、-COOA、-OH或常规的氨基保护基团、NH-C(=NH)-NH2、-CO-N=C(NH2)2、
Figure 9980566100052
R2、R3、R5在各自情况下，相互独立为H、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr、NHSO2A、NHSO2Ar、COOR6、CON(R6)2、CONHAr、COR6、COAr、S(O)nA、S(O)nAr、-O-[C(R6)2]m-COOR6、-[C(R6)2]p-COOR6、-O-[C(R6)2]m-CON(R6)2、-[C(R6)2]p-CON(R6)2、-O-[C(R6)2]m-CONHAr或-[C(R6)2]p-CONHAr，
X为-[C(R6)2]n-、-CR6=CR6-、-[C(R6)2]n-O-、-O-[C(R6)2]n-、-COO-、-OOC-、-CONR6-或-NR6CO-，
R6为H、A或苄基，
A为含有1-20个碳原子的烷基，其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子或-CR6=CR6-基团取代并且/或1-7个氢原子可被F取代，
Ar为苯基或萘基，它为未取代或被以下基团单、二或三取代：A、Ar’、OR6、OAr’、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr’、NHSO2A、NHSO2Ar’、COOR6、CON(R6)2、CONHAr’、COR6、COAr’、S(O)nA或S(O)nAr’，
Ar’为苯基或萘基，它为未取代或被以下基团单、二或三取代：A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR6、CON(R6)2、COR6或S(O)nA，
Hal为F、Cl、Br或I，
n为0、1或2，
m为1或2，
p为1或2。
本发明还涉及这些化合物的水合物和溶剂合物。
本发明所基于的目的是寻找具有有价值的特性的新化合物，特别是可以用于药物生产的新化合物。
已经发现式Ⅰ化合物及其盐具有非常有价值的药理学特性和良好的耐受性(to1erability)。尤其是，它们表现出抑制Xa因子的特性并因此可以用于血栓栓塞病如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄以及间歇性跛行的控制和预防。
在如EP 0 540 051 B1中公开了具有抗血栓形成作用的芳族脒衍生物。在如WO 97/08165中描述用于治疗血栓栓塞病的环胍。在如WO 96/10022中公开了具有Xa因子-抑制活性的芳族杂环化合物。
本发明化合物的抗血栓形成和抗凝效应归因于对活化的凝固蛋白酶(称为Xa因子)的抑制作用。Xa因子为一种蛋白酶，它参与血液凝固的复杂过程。Xa因子催化使凝血酶原转化为凝血酶，它在一定程度上促进血栓的形成。凝血酶的活化可以导致血栓栓塞病的产生。因而抑制Xa因子可以防止凝血酶的形成。本发明的式Ⅰ化合物及其盐通过对Xa因子的抑制作用干涉血液凝固过程并由此抑制凝血酶的形成。
可以通过常规的体外法或体内法来确定本发明化合物对Xa因子的抑制作用和测量抗凝血和抗血栓形成活性。合适的方法如J.Hauptmann等在Thrombosis and Haemostasis 63,220-223(1990)中的描述。
对Xa因子加入的测量可以根据如T.Hara等在Thromb.Haemostas.71,314-319(1994)中的方法实施。
式Ⅰ化合物可以用作人类医学和兽医学中的药用活性化合物，特别是用于控制和预防血栓栓塞病如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄以及间歇性跛行。
本发明涉及式Ⅰ化合物及其盐和制备式Ⅰ化合物及其盐的方法，其特征在于：
a)通过溶剂分解剂或氢解剂处理一种它们的官能衍生物从而使其释放出来：
ⅰ)通过氢解从其噁二唑衍生物中释出脒基，
ⅱ)通过用溶剂分解剂或氢解剂处理，用氢取代常规的氨基保护基团，或释出受常规保护基团保护的氨基，或
b)通过如
ⅰ)将酯基水解为羧基，
ⅱ)将羟基化的脒基转变为脒基，
ⅲ)还原硝基，
ⅳ)酰化硝基，
将式Ⅰ化合物中的一个或多个基团Y、R1、R2、R3、R4和/或R5转变为一个或多个基团R1、R2、R3、R4和/或R5，并且/或
c)将式Ⅰ的碱或酸转变为一种其盐形式。
对于出现过许多次的所有基团(如R6)，它们的含义在所有情况下相互独立。
水合物被理解为如半、一或二水合物，溶剂合物被理解为如醇加成化合物(如用甲醇或乙醇)。
在以上结构式中，A为烷基，为直链或支链，含有1-20个碳原子，优选为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子。A优选为甲基以及乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可以为戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基、庚基、辛基、壬基或癸基。A还可以为如三氟甲基、五氟乙基、烯丙基或丁烯基。
COR6为酰基并优选甲酰基、乙酰基、丙酰基，还可为丁酰基、戊酰基或己酰基。COOR6优选为甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或丁氧羰基。
Hal优选为F、Cl或Br，但也优选为I。
R2、R3和R5在各种情况下相互独立优选为H、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、乙酰氨基、硫酰氨基、甲基硫酰氨基、苯基硫酰氨基、甲基硫代、乙基硫代、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基亚硫酰基、苯基磺酰基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羧甲氧基、甲氧羰基甲氧基、羧甲基、甲氧羰基甲基、氨基羰基甲氧基、氨基羰基甲基、N-苯基氨基羰基甲氧基或N-苯基氨基羰基甲基以及酰基或苯甲酰基。R2、R5尤其为H。R3尤其为如H、COOA或-OCH2COOR6，其中R6为H或含有1-4个碳原子的烷基。
R6为H、A或苄基，但尤其为H或含有1-4个碳原子的烷基。
X优选为如-CH2-、-CH=CH-、-CH2O-、-O-CH2-、-COO-、-OOC-、-CONH-或-NHCO-；尤其优选-CH2O-、-O-CH2-或-CH2-CH2-。
Ar优选为未取代的苯基或萘基，也优选为优选被以下基团一、二或三取代的苯基或萘基：如A、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、苄氧基、苯乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基亚硫酰基、苯基磺酰基、硝基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲酰胺、乙酰胺、丙酰氨基、丁酰氨基、甲基亚磺酰氨基、乙基亚磺酰氨基、丙基亚磺酰氨基、丁基亚磺酰氨基、苯基亚磺酰氨基、(4-甲基苯基)亚磺酰氨基、羧甲氧基、羧乙氧基、甲氧羰基甲氧基、甲氧羰基乙氧基、羟基甲氧基、羟基乙氧基、甲氧基乙氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氰基、苯氨基羰基、酰基或苯甲酰基，也优选为未取代的联苯基或如上取代的联苯基。
因此Ar优选为如邻、间或对甲苯基，邻、间或对乙苯基，邻、间或对丙苯基，邻、间或对异丙苯基、邻、间或对叔丁苯基，邻、间或对羟基苯基，邻、间或对硝基苯基，邻、间或对氨基苯基、邻、间或对(N-甲氨基)苯基，邻、间或对乙酰氨基苯基，邻、间或对甲氧基苯基、邻、间或对乙氧基苯基、邻、间或对羧基苯基，邻、间或对甲氧羰基苯基，邻、间或对-(N,N-二甲氨基)苯基，邻、间或对-(N-乙氨基)苯基，邻、间或对-(N,N-二乙氨基)苯基，邻、间或对乙酰苯基，邻、间或对甲酰苯基，邻、间或对氟苯基，邻、间或对溴苯基，邻、间或对氯苯基，邻、间或对甲基磺酰苯基，邻、间或对(苯基亚磺酰氨基)-苯基，邻、间或对-(甲基亚磺酰氨基)苯基，邻、间或对-甲基硫代苯基，还优选2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基，2,4-或2,5-二硝基苯基，2,5-或3,4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-苯基，2-氨基-3-氯-苯基，2-氨基-4-氯-苯基，2-氨基-5-氯-苯基或2-氨基-6-氯-苯基，2-硝基-4-N,N-二甲氨基苯基或3-硝基-4-N,N-二甲氨基苯基，2,3-二氨基苯基，2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基，2,4,6-三甲氧苯基，2-羟基-3,5-二氯苯基，对碘苯基，3,6-二氯-4-氨基-苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴-苯基，2,5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧苯基，3-氯-6-甲氧苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。
Ar’尤其为如苯基或萘基，还优选为如邻、间或对甲苯基，邻、间或对乙苯基，邻、间或对丙苯基，邻、间或对异丙苯基、邻、间或对叔丁苯基，邻、间或对羟基苯基，邻、间或对硝基苯基，邻、间或对氨基苯基、邻、间或对(N-甲氨基)苯基，邻、间或对乙酰氨基苯基，邻、间或对甲氧苯基、邻、间或对乙氧基苯基、邻、间或对羧基苯基，邻、间或对甲氧羰基苯基，邻、间或对-(N,N-二甲氨基)苯基，邻、间或对-(N-乙氨基)苯基，邻、间或对-(N,N-二乙氨基)苯基，邻、间或对乙酰苯基，邻、间或对甲酰苯基，邻、间或对氟苯基，邻、间或对溴苯基，邻、间或对氯苯基，邻、间或对甲基磺酰苯基。
因此，本发明尤其涉及那些式Ⅰ化合物，其中上述基团中至少一个具有上面提及的优选含义。化合物的一些优选基团可以用下面亚结构式Ia-Ii表示，它们对应式Ⅰ并且其中没有更详细指定的基团具有式Ⅰ的含义，但其中：
Ia中R1、R4在所有情况下相互独立为还可以被OH单取代的-C(=NH)-NH2，或为-CO-N=C(NH2)2；
Ib中R2、R5为H；
Ic中R1、R4在所有情况下相互独立为也可以被OH单取代的-C(=NH)-NH2，或为-CO-N=C(NH2)2，
R2、R5为H并且
R3为H或COOR6；
Id中R1、R4在所有情况下相互独立为也可以被OH单取代的-C(=NH)-NH2，或为-CO-N=C(NH2)2，
R2,R5为H并且
R3为H、COOR6或-O-(CH2)COOR6；Ie中X为-CH2-O-或-O-CH2-；If中R1、R4在所有情况下相互独立为也可以被OH单取代的-C(=NH)-NH2，或为-CO-N=C(NH2)2，
R2、R5为H，
R3为H、或COOR6并且
X为-CH2-O-或-O-CH2-；
Ig中R1、R4在所有情况下相互独立为也可以被OH单取代的-C(=NH)-NH2，或为-CO-N=C(NH2)2，
R2、R5为H，
R3为H、COOR6或-O-(CH2)COOR6并且
X为-CH2-O-、-O-CH2-或-CH2-CH2-；Ih中R1、R4在所有情况下相互独立为也可以被OH单取代的-C(=NH)-NH2，或为-CO-N=C(NH2)2，
R2、R5为H，
R3为H、COOR6、-O-CH2COOR6、CH2-COOR6、-O-CH2-CON(R6)2、CH2-CON(R6)2、-O-CH2-CONHAr或CH2-CONHAr，
X为-CH2-O-、-O-CH2-或-CH2-CH2-，
R6为H或A，并且
A为含有1-4个碳原子的烷基；Ii中R1、R4在所有情况下相互独立为也可以被OH单取代的-C(=NH)-NH2，或为-CO-N=C(NH2)2，
R2，R5为H，
R3为H、COOR6、-O-(CH2)COOR6、CH2-COOR6、-O-CH2-CON(R6)2或CH2-CON(R6)2，X为-CH2-O-、-O-CH2-或-CH2-CH2-，R6为H或A，并且A为含有1-4个碳原子的烷基。
式Ⅰ化合物以及用于制备它们的原料在其它情况下(otherwise)用为人熟知的方法即在提及的为人熟知和适合所提及反应的反应条件来制备，所述方法如文献所述(如在诸如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[Methods of Organic Chemistry],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart的标准著作中))。在这种情况下，可以使用各种变量，这些变量为人熟知，但在此没有作更详细地描述。
如果需要，还可就地生成原料，这样它们可以不用从反应混合物中分离出来，而是立即进一步反应来获得式Ⅰ化合物。
式Ⅰ化合物可以优选通过采用溶剂分解剂或氢解剂，从其一种官能衍生物释出式Ⅰ化合物来得到。
用于溶解分解或氢解的优选原料为在其它方面对应式Ⅰ、但含有相应的保护的氨基和/或羟基而不是一个或多个游离氨基和/或羟基的其它物质，优选携带氨基保护基团而非与N原子相连的H原子、特别是携带R’-N基团而非HN基团的物质(其中R’为氨基保护基团)和/或携带羟基保护基团而非羟基上的氢的物质，如对应式Ⅰ、但携带-COOR’而非-COOH(其中R”为保护基团)的物质。
优选的原料还有噁二唑衍生物，它们可以转变为相应的脒基化合物。
例如，通过使氰基化合物与羟胺反应以及与光气、碳酸二烷基酯、氯甲酸酯、N,N’-羰基-二咪唑或乙酐反应来引入噁二唑基团。
还可以有许多相同或不同的受保护的氨基和/或羟基存在原料分子中。如果存在的保护基团各不相同，那么在许多情况下它可以被选择性地脱除。
术语“氨基保护基团”通常为人熟知，并涉及适于保护(用于封闭)氨基不进行化学反应的基团，但在该分子的其它位置进行完所需的化学反应后容易脱除它们。典型的这类基团具体为未取代的或取代的酰基、芳基、芳烷氧甲基或芳烷基。由于氨基保护基团在所需反应(或反应序列)后脱除，因而它们的性质和大小在不同情况下不是关键；然而，它们优选含有1-20，尤其1-8个碳原子。术语“酰基”在本方法中将作最广泛的解释。它包括由脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸衍生而来的酰基，特别是烷氧羰基、芳氧羰基，尤其是芳烷氧羰基。这类酰基的实例为烷酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基如苯乙酰基；芳羰基如苯甲酰基或甲苯甲酰基；芳氧基烷酰基如POA；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、BOC(叔丁氧羰基)、2-碘乙氧羰基，芳烷氧羰基如CBZ(“苄酯基”)、4-甲氧苄氧羰基、FMOC；芳磺酰基如Mtr。优选的氨基保护基团为BOC和Mtr以及CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基团”同样通常为人熟知，并且涉及适于保护羟基不发生化学反应的基团，但它们在所述分子的其它位置的所需化学反应进行完后易于脱除。典型的这类基团为上面提到的未取代的或取代的芳基、芳烷基或酰基，以及烷基。它们的性质和大小不是关键，因为它们在所需化学反应或反应序列后又被脱除；这些基团优选含有1-20，特别为1-10个碳原子。羟基保护基团的实例具体是苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，尤其优选苄基和叔丁基。
根据使用的保护基团，如用强酸有利地使用TFA或高氯酸，还可使用其它无机强酸如盐酸或硫酸，强的有机羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸，从它们的官能衍生物释出式Ⅰ化合物。可以存在其它惰性溶剂，但通常不是必不可少的。合适的惰性溶剂优选有机溶剂如羧酸如乙酸，醚如四氢呋喃或二噁烷，酰胺如DMF，卤代烃如二氯甲烷，还有醇如甲醇、乙醇或异丙醇以及水。此外，上述溶剂的混合物也是可行的。在没有加入其它溶剂的情况下优选使用过量的TFA，混合物中的高氯酸乙酸和70％高氯酸之比为9∶1。裂解的反应温度可有利地约为0-50°；所述反应优选在15-30°(室温)下进行。
可以优选脱除BOC、OBut和Mtr，如在15-30°下，使用二氯甲烷中的TFA或使用二噁烷中约3-5N的盐酸，FMOC基团的脱除在15-30°下，使用约5-50％的二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液。
如通过在催化剂的存在下(如贵金属催化剂如有利地位于载体(如碳)的钯，或如湿的加入如乙酸的阮内镍)用氢气处理，可氢解脱除的保护基团(如CBZ、苄基或从其噁二唑衍生物释出脒基)可以被脱除。在这种情况下，合适的溶剂如上所述，尤其如醇如甲醇或乙醇或酰胺如DMF。原则是氢解在约0-100°，压力约1-200巴，优选在20-30°和1-10巴的条件下进行。氢解CBZ基团在20-30°的条件下，在如含有5-10％Pd/C的甲醇或使用甲醇/DMF中的Pd/C上的甲酸铵(不是氢气)进行。
式Ⅰ化合物(其中R1和R4为-C(=NH)-NH2)可以优选地由对应的氰基化合物获得。
通过与如羟胺的反应和随后在催化剂如Pd/C或阮内镍的存在下使用氢气还原N-羟基脒，将氰基转化为脒基。为制备式Ⅰ脒(R1=-C(=NH)-NH2)，还可将氨加入式Ⅰ腈(R1=CN)。所述加入通过已知的方式，优选分段进行：
a)使用H2S将腈转化为硫代酰胺，使用烷化剂如CH3I将硫代酰胺转化为对应的S-烷基亚氨硫代酸酯(imidothio ester)，对于其而言与NH3反应得到脒，
b)使用醇如乙醇在盐酸存在下将腈转化为对应的亚氨酸酯并用氨处理，或
c)使腈与双-(三甲基甲硅烷基)酰胺锂反应，然后对产物进行水解。
氰基化合物的制备按照已知的方法进行。
式Ⅰ化合物(R1和R4为-CON(=NH)-NH2)可以优选由对应的烷氧羰基化合物与胍反应获得。
还可以通过如将氨基酰化或将硝基还原(如通过在含有阮内镍或Pd/C的惰性溶剂如甲醇或乙醇的条件下氢化)为氨基，将R1、R2、R3、R4和/或R5中的一个或多个基团转变为R1、R2、R3、R4和/或R5中的一个或多个基团，从而将一种式Ⅰ化合物转变为式Ⅰ的另一种化合物。
酯可以被水解，如在0-100°下使用乙酸或使用水、水-THF或水-二噁烷中的氢氧化钠或氢氧化钾。
另外，有利地在温度为-60到+30°的惰性溶剂如二氯甲烷或THF中和/或在碱如三乙胺或吡啶的存在下，游离氨基可以常规的方式使用酰基氯或酸酐酰化或使用未取代或取代的烷基卤烷基化。
通常，在酸结合剂的存在下，优选碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属或碱土金属(优选钾、钠、钙或铯)的另一种弱酸盐，在惰性溶剂中进行所述反应。有机碱如三乙胺、二甲苯胺、吡啶或喹啉或过量的式Ⅱ氨基组分或式Ⅲ烷基化衍生物的加入也可能是有利的。根据使用的条件，所述反应时间为几分钟到14天，反应温度约为0-150°，通常为20°-130°。
合适的惰性溶剂为如烃如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚如二***、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚如乙二醇单甲醚或单***(乙二醇一甲醚或乙二醇一***)、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮如丙酮或丁酮；酰胺如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈如乙腈；亚砜如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸如甲酸或乙酸；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯如乙酸乙酯或上述溶剂的混合物。
例如通过等量的式Ⅰ碱与惰性溶剂如乙醇中的酸反应以及随后的蒸发，可以用酸将式Ⅰ碱转变为相关的酸加成盐。用于这个反应的酸为产生生理学可接受盐的那些酸。因此，可以使用无机酸如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，以及有机酸尤其是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的单或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘单或二磺酸、十二烷基硫酸。生理学不可接受的酸所成的盐如苦味酸盐可以用于式Ⅰ化合物的分离和/或提纯。
另一方面，使用碱(如氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钠或碳酸钾)可以将式Ⅰ化合物转变为相应的金属盐，尤其是碱金属或碱土金属盐或相应的铵盐。还可使用生理学可接受的有机碱如乙醇胺。
本发明还涉及使用式Ⅰ化合物和/或它们的生理学可接受的盐用于药用制剂的生产，尤其是以非化学的方式。在该方面，它们可以与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或辅料以及(如果合适的话)组合一种或多种其它活性化合物得到合适的剂型。
本发明还涉及包含式Ⅰ的至少一种化合物和/或其生理学可接受的盐的药用制剂。
这些制剂可以用于人类医学或兽医中的药物。可行的赋形剂为有机物或无机物，它们适于肠道(如口服)或胃肠外给药或局部施用并且与所述新化合物不反应，如水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、凡士林。片剂、丸剂、包衣片、胶囊、粉剂、颗粒剂、糖浆、汁剂或滴剂尤其用于口服给药，栓剂用于直肠给药，溶液，优选油性溶液或水溶液以及悬浮剂、乳剂或植入物用于胃肠外给药，软膏、霜剂或粉剂用于局部施用。所述新化合物还可冷冻干燥或将得到的冷冻干燥物用于如注射制剂的生产。所述制剂可被消毒并且/或可以含有辅料如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物、色料、调味剂和/或一种或多种其它活性化合物如一种或多种维生素。
式Ⅰ化合物及其生理学可接受的盐可以用于控制和预防血栓栓塞病如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄以及间歇性跛行。
在这个方面，本发明的这些物质的给药剂量通常优选约为1-500mg，尤其为5-100 mg每剂量单元。日剂量优选约为0.02-10 mg/kg体重。而每位病人的具体剂量取决于所有因素，如所用具体药物的效力、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药的时间和途径以及***速率、药物组合和治疗的具体疾病的严重性。优选口服给药。
上面和下面的所有温度均用℃表示。在下面的实施例中，“常规的后处理”是指如果需要，加入水，根据最终产物的成分，如果需要，调节所述混合物的pH为2-10，并用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离出有机相，用硫酸钠干燥并蒸发，并通过硅胶色谱和/或结晶对残余物进行纯化。质谱(MS)：EI(电子撞击电离)
M+
FAB(快速原子轰击)
(M+H)+
实施例1
含有2.06 g 3-溴苯甲腈和1.50 g 3-甲苯硼酸的50ml二甲氧基乙烷溶液用247 mg乙酸钯(Ⅱ)、335 mg三邻甲苯基膦、20 ml水和954 mg无水碳酸钠进行处理并在搅拌下于100℃加热18小时。所述混合物用常规方法进行后处理，使用石油醚/乙酸乙酯(9∶1)在硅胶柱上对所述残余物进行色谱处理，得到3’-甲基联苯基3-甲腈(“A”)无色固体，EI 193。
含有1.17 g“A”的10 ml四氯化碳溶液用1.09 g N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和60 mg偶氮二异丁腈进行处理并于70℃加热18小时。以常规方法对所述混合物进行后处理，使用石油醚/乙酸乙酯(9∶1)在硅胶柱上对所述残余物进行色谱处理，得到无色固体的3,-溴甲基联苯基-3-甲腈(“B”)。
含有500 mg“B”和238 mg 3-羟基苯甲腈的10 ml乙腈溶液用652mg碳酸铯进行处理并在室温下搅拌40小时。在常规后处理后，使用乙腈/水(65∶35)在反相柱中对残余物进行色谱处理。得到无色固体的3’-(3-氰苯氧甲基)联苯基-3-甲腈(“C”)，FAB 311。
含有90 mg“C”和125 mg氯化羟铵的10 ml乙醇溶液用1.2 g聚合物连接的二甲氨基吡啶(DMAP)处理并在室温下搅拌18小时。过滤出固体物，除去溶剂，得到无色固体的N-羟基-3’-[3-(N-羟基脒基(carbamimidoyl))苯氧甲基]联苯基-3-甲脒(“D”，FAB 377。
含有76 mg“D”的10 ml甲醇溶液用100 mg用水润湿的阮内镍和30 mg乙酸进行处理并在室温和大气压下氢化18小时。滤出固体物，除去溶剂，得到3’-(3-脒基苯氧甲基)联苯基-3-甲脒乙酸盐，EI327(M+-NH3),310(M+-2NH3)。
Figure 9980566100181
可以类比获得以下化合物：3’-(3-脒基苯氧甲基)联苯基-4-甲脒二乙酸盐，FAB 345；3’-(4-脒基苯氧甲基)联苯基-4-甲脒二乙酸盐，FAB 345；3’-(4-脒基苯氧甲基)联苯基-3-甲脒二乙酸盐，FAB 345；4’-(4-脒基苯氧甲基)联苯基-4-甲脒；4’-(4-脒基苯氧甲基)联苯基-3-甲脒；4’-(3-脒基苯氧甲基)联苯基-3-甲脒；和4’-(3-脒基苯氧甲基)联苯基-4-甲脒。
实施例2
类似于实施例1，通过3-溴苯甲腈与3-甲氧苯基硼酸的反应，得到化合物3’-甲氧联苯基-3-腈。随后通过在乙腈中用三碘化铝进行醚裂解以及与3-溴甲基-苯甲腈的反应，得到3’-(3-氰基苄氧基)联苯基-3-腈。
通过与羟胺的反应以及在阮内镍催化下用氢气进行还原，得到3’-(3-脒基苄氧基)联苯基-3-腈。
Figure 9980566100191
类似地得到4’-(4-脒基苄氧基)联苯基-4-甲脒二乙酸盐，FAB 345；4’-(3-脒基苄氧基)联苯基-4-甲脒二乙酸盐，FAB 345。
实施例3
类似于实施例1，通过3-氰基苯基硼酸与3-溴-5-甲基苯甲酸甲酯的反应，得到化合物3’-氰基-5-甲基联苯基-3-羧酸甲酯。用NBS进行溴化并与3-羟基苯甲腈反应，得到3’-氰基-5-(3-氰基苯氧甲基)联苯基-3-羧酸甲酯。与羟胺反应并用H2/阮内镍还原，得到化合物3’-脒基-5-(3-脒基苯氧甲基)联苯基-3-羧酸甲酯。用氢氧化钠水溶液水解所述酯，由此得到3’-脒基-5-(3-脒基苯氧甲基)联苯基-3-羧酸。
Figure 9980566100201
使用乙腈/水/TFA混合物在反相柱上进行色谱处理，得到3’-脒基-5-(3-脒基苯氧甲基)联苯基-3-羧酸双三氟乙酸盐。
类似地得到以下化合物：
4’-脒基-4-(4-脒基苯氧甲基)联苯基-3-羧酸甲酯，FAB 403；
4’-脒基-4-(3-脒基苯氧甲基)联苯基-2-羧酸甲酯，FAB 403；
3’-脒基-4-(4-脒基苯氧甲基)联苯基-2-羧酸甲酯，FAB 403；
3’-脒基-4-(3-脒基苯氧甲基)联苯基-2-羧酸甲酯，FAB 403；
4’-脒基-5-(3-脒基苯氧甲基)联苯基-4-羧酸甲酯，FAB 403；
3’-脒基-5-(3-脒基苯氧甲基)联苯基-4-羧酸甲酯，FAB 403。
实施例4
类似于实施例1，通过3-溴苯甲酸甲酯与3-甲苯硼酸的反应，得到3’-甲基联苯基-3-羧酸甲酯。用NBS进行溴化以及与3-羟基苯甲酸甲酯反应，由此得到3’-(3-甲氧羰基苯氧甲基)联苯基-3-羧酸甲酯。通过与甲醇钠的甲醇溶液中的盐酸胍反应，由此得到N-[3’-(3-胍基羰基苯氧甲基)联苯基-3-羰基]胍。类似地得到化合物N-[4’-(4-胍基羰基苯氧甲基)联苯基-4-羰基]胍。
实施例5
在室温下将含有7.0 g 3-溴-5-甲基苯酚和5.97 g溴代乙酸甲酯以及13 g碳酸铯的100 ml乙腈溶液搅拌过夜。常规后处理后，得到9.70g 3-溴-5-甲基苯氧乙酸甲酯(“AB”)。将含有2.0 g“AB”、100 mg四(三苯基膦)钯和0.85 g碳酸钠的50 ml甲苯悬浮物加热至沸腾。然后滴加含有2.94 g 3-氰苯基硼酸的30 ml甲醇溶液并将所述混合物在回流下加热14小时。用常规方法进行后处理，得到2.17 g 3’-氰基-5-甲基联苯基-3-氧乙酯甲酯(“AC”)。
在室温下用UV灯照射含有1.2 g“AC”和0.765 g NBS的50 ml四氯化碳溶液。常规后处理后，得到1.54 g 3’-氰基-5-溴甲基联苯基-3-氧基乙酸甲酯(“AD’)。
将含有185 mg“AD”、63.1 mg 4-羟基苯甲腈和172.7 mg碳酸铯的10 ml乙腈溶液在室温下搅拌4天。常规后处理后，得到3’-氰基-5-(4-氰基苯氧甲基)联苯基-3-氧基乙酸甲酯(“AE”)。
将含有60 mg“AE”、69.5 mg氯化羟铵和101 mg三乙胺的10 ml甲醇溶液回流下加热14小时。除去溶剂后，将残余物加入水中。分离出固体，得到70 mg 3’-N-羟脒基-5-(4-N-羟脒基苯氧甲基)联苯基-3-氧基乙酸甲酯(“AF”)。用H2/阮内镍进行还原，得到3’-脒基-5-(4-脒基苯氧甲基)联苯基-3-氧基乙酸甲酯(FAB 433)。
类似地得到以下化合物：
4’-脒基-5-(4-脒基苯氧甲基)联苯基-3-氧基乙酸甲酯，FAB 433
3’-脒基-5-(3-脒基苯氧甲基)联苯基-3-氧基乙酸甲酯，FAB 433
4’-脒基-5-(3-脒基苯氧甲基)联苯基-3-氧基乙酸甲酯，FAB 433。
第一阶段，如果溴代乙酸甲酯被溴代乙酸叔丁酯代替，那么最后阶段得到的叔丁酯可以用三氟乙酸裂解，并得到相应的羧酸：
3’-脒基-5-(4-脒基苯氧甲基)联苯基-3-氧基乙酸双三氟乙酸盐，FAB 419；
4’-脒基-5-(4-脒基苯氧甲基)联苯基-3-氧基乙酸；
3’-脒基-5-(3-脒基苯氧甲基)联苯基-3-氧基乙酸；
4’-脒基-5-(3-脒基苯氧甲基)联苯基-3-氧基乙酸。
实施例6
将5.0 g 3’-溴甲基联苯基-3-腈溶液与5 ml亚磷酸三乙酯混合并慢速加热至150°。在150°下搅拌所述混合物6小时，常规后处理后得到6.05 g 3’-氰基联苯基-3-基甲基-膦酸二乙酯(“BA”)。在冰冷和氮气的条件下将150 mg氢化钠加入含有1.0 g“BA”和3-氰基苯甲醛的乙二醇二甲醚溶液中。搅拌所述混合物4小时，常规后处理后得到0.93g 3’-[2-(3-氰基苯基)乙烯基]联苯基-3-腈(“BB”)。
用含有5％Pd-C的甲醇氢化360 mg“BB”后，得到360 mg 3’-[2-(3-氰基苯基)乙基]联苯基-3-腈(“BC”)。与氯化羟铵反应和用阮内镍氢化后，类似于实施例1得到化合物3’-[2-(3-脒基苯基)乙基]联苯基-3-甲脒，FAB 343。
Figure 9980566100231
类似地得到化合物3’-[2-(4-脒基苯基)乙基]联苯基-3-甲脒，FAB343。
以下实施例涉及药用制剂：实施例A：注射用管制瓶
用2N盐酸将含有100 g式Ⅰ活性化合物和5 g磷酸氢二钠的31双蒸馏水的溶液的pH调节为6.5，除菌过滤，分装到管制注射用瓶中，在无菌的条件下冷冻干燥并无菌密封。每个注射用管制瓶含有5mg活性化合物。
实施例B：栓剂
熔融20 g式Ⅰ活性化合物与100 g大豆卵磷脂和1400 g可可油的混合物，注入模具并使其冷却。每个栓剂含有20 mg活性化合物。
实施例C：溶液
制备含有1 g式Ⅰ活性化合物、9.38 g NaH2PO4·2H2O、28.48 gNaH2PO4·12H2O和0.1 g氯苄烷铵的940 ml双蒸馏水溶液。调节pH为6.8，补充至11并通过辐照消毒。这种溶液可以用于滴眼液。实施例D：软膏剂
在无菌的条件下将500 mg式Ⅰ活性化合物与99.5 g凡士林混合。
实施例E：片剂
用常规方法将1 kg式Ⅰ活性化合物、4 kg乳糖、1.2 kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片剂，使每份片剂含有10 mg活性化合物。
实施例F：包衣片
类比实施例E，用常规方法压制片剂，然后用含有蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶以及色料的糖衣进行包衣。
实施例G：胶囊
采用常规方法，将2 kg式Ⅰ活性化合物分装到硬明胶胶囊中，使每个胶囊含有20 mg活性化合物。
实施例H：安瓿
将含有1 kg式Ⅰ活性化合物的60 l双蒸馏水溶液进行除菌过滤，分装到安瓿中，在无菌的条件下冷冻干燥，并无菌密封。每个安瓿含有10 mg活性化合物。

Claims (9)

1．式Ⅰ化合物及其盐，
Figure 9980566100021
其中
R1、R4在各自情况下，相互独立为-C(=NH)-NH2，它们也可以被以下基团单取代：-COA、-CO-[C(R6)2]n-Ar、-COOA、-OH或常规的氨基保护基团、NH-C(=NH)-NH2、-CO-N=C(NH2)2、
Figure 9980566100022
R2、R3、R5在各自情况下，相互独立为H、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr、NHSO2A、NHSO2Ar、COOR6、CON(R6)2、CONHAr、COR6、COAr、S(O)nA、S(O)nAr、-O-[C(R6)2]m-COOR6、-[C(R6)2]p-COOR6、-O-[C(R6)2]m-CON(R6)2、-[C(R6)2]p-CON(R6)2、-O-[C(R6)2]m-CONHAr或-[C(R6)2]p-CONHAr，
X为-[C(R6)2]n-、-CR6=CR6-、-[C(R6)2]n-O-、-O-[C(R6)2]n-、-COO-、-OOC-、-CONR6-或-NR6CO-，
R6为H、A或苄基，
A为含有1-20个碳原子的烷基，其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子或-CR6=CR6-基团取代并且/或1-7个氢原子可被F取代，
Ar为苯基或萘基，它为未取代或被以下基团单、二或三取代：A、Ar’、OR6、OAr’、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr’、NHSO2A、NHSO2Ar’、COOR6、CON(R6)2、CONHAr’、COR6、COAr’、S(O)nA或S(O)nAr’，
Ar’为苯基或萘基，它为未取代或被以下基团单、二或三取代：A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR6、CON(R6)2、COR6或S(O)nA，
Hal为F、Cl、Br或I，
n为0、1或2，
m为1或2，
p为1或2。
2．根据权利要求1的化合物
a)3’-(3-脒基苯氧甲基)联苯基-3-甲脒；
b)3’-(3-脒基苄氧基)苯基-3-甲脒；
c)3’-脒基-5-(3-脒基苯氧甲基)联苯基-3-羧酸；
d)N-[3’-(3-胍基羰基(carbonal)苯氧甲基)联苯基-3-羰基]胍；
e)3’-脒基-5-(4-脒基苯氧甲基)联苯基-3-氧基乙酸甲酯；
f) 3’-脒基-5-(4-脒基苯氧甲基)联苯基-3-氧基乙酸及其盐。
3．根据权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐的制备方法，其特征在于：
a)通过溶剂分解剂或氢解剂处理一种它们的官能衍生物从而使其释放出来：
ⅰ)通过氢解从其噁二唑衍生物中释出脒基，
ⅱ)通过用溶剂分解剂或氢解剂处理，用氢取代常规的氨基保护基团，或释出受常规保护基团保护的氨基，或
b)通过如
ⅰ)将酯基水解为羧基，
ⅱ)将羟基化的脒基转变为脒基，
ⅲ)还原硝基，
ⅳ)酰化硝基，
将式Ⅰ化合物中的一个或多个基团Y、R1、R2、R3、R4和/或R5转变为一个或多个基团R1、R2、R3、R4和/或R5，并且/或
c)将式Ⅰ的碱或酸转变为一种其盐形式。
4．药用制剂的生产方法，其特征在于将根据权利要求1的式Ⅰ化合物和/或一种其生理学可接受盐与至少一种固体、液体或半液体赋形剂或辅料制成合适的剂型。
5．药用制剂，其特征在于它含有至少一种根据权利要求1的式Ⅰ化合物和/或一种其生理学可接受盐。
6．根据权利要求1的式Ⅰ化合物及其生理学可接受盐，用于控制血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄以及间歇性跛行。
7．用作凝血因子Xa抑制剂的、根据权利要求1的式Ⅰ药物及其生理学可接受盐。
8．根据权利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理学可接受盐在药物生产中的应用。
9．根据权利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理学可接受盐在控制血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄以及间歇性跛行中的应用。
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